Botulinum Toksininin Nörolojide Kullanım Alanları - Klinik GeliÅim
Botulinum Toksininin Nörolojide Kullanım Alanları - Klinik GeliÅim
Botulinum Toksininin Nörolojide Kullanım Alanları - Klinik GeliÅim
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>Botulinum</strong> <strong>Toksininin</strong><br />
Nörolojide Kullanım<br />
Alanları<br />
Zeliha MATUR, Yeşim GÜLŞEN PARMAN<br />
İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul<br />
<strong>Botulinum</strong> toksini (BoNT), gram pozitif anaerobik bir bakteri<br />
olan Clostridium <strong>Botulinum</strong> tarafından üretilen bir nörotoksindir.<br />
Gıda zehirlenmelerinin bir nedeni olarak 19.<br />
yy.’dan beri bilinen BoNT, son 30 yıldır çeşitli hastalıkların<br />
tedavisinde kullanılmakta ve yüz güldürücü sonuçlar alınmaktadır.<br />
Bilindiği üzere BoNT’un 7 alt tipi (A,B,C,D,E,F,G)<br />
vardır, günümüzde tedavide A ve B tipleri kullanılmaktadır.<br />
Türkiye’de A tipi botulinum toksini (BoNT-tip A) içeren 2<br />
ticari formu mevcuttur: BOTOX ® (Allergan, Irvine, CA),<br />
Dysport ® (Ipsen). Yakında kompleks proteinlerden arındırılmış,<br />
pür 150 kD A tipi nörotoksin içeren formu da [Xeomin<br />
® (Merz Pharmaceuticals GmbH, Frankfurt, Germany)]<br />
Türkiye ilaç piyasasına girecektir.<br />
Kısa tarihçe<br />
Clostridium <strong>Botulinum</strong> bakterisi 1895’te Emile Van Ermengem<br />
tarafından, BoNT-tip A ise 1928’de Herman<br />
Sommer tarafından ilk olarak izole edilmiştir. 1949’da<br />
toksinin nöromüsküler kavşağı bloke ettiği keşfedilmiştir.<br />
1973’te maymun deneylerinde kullanılmış, 1980’de<br />
ise ilk kez insanda strabismus tedavisinde denenmiştir. 1<br />
Daha sonra strabismus, blefarospazm ve hemifasyal<br />
spazm (HFS) tedavisinde kullanılmak üzere 1989’da<br />
FDA (Food and Drug Administration) onayı alınan toksinin<br />
kullanım alanı hızla genişlemiştir (Tablo I). 2<br />
Yapısı, etki mekanizması ve uygulama şekli<br />
BoNT-tip A, birbirine disülfit bağı ile bağlı 100 kDa ağır<br />
ve 50 kDa hafif olmak üzere iki polipeptit zincirinden<br />
oluşmuştur. Hafif zincir, çinkoya bağımlı bir proteaz<br />
enzimidir, nöromüsküler kavşakta asetilkolin vesiküllerinin<br />
presinaptik membrana demir atmasını sağlayan<br />
füzyon proteinlerine (SNAP-25, sintaksin, snaptobrevin)<br />
etki eder. 3-5 BoNT-tip A kasa enjekte edildiğinde nöromüsküler<br />
bileşkede presinaptik sinir ucundan endositozla<br />
alınır, füzyon proteinlerini etkileyerek asetilkolin<br />
salınımı inhibe eder, bu kimyasal denervasyon kasta<br />
gevşek paraliziye yol açar. 3-5 Genellikle etki 2 haftada<br />
maksimuma ulaşır, ortalama 3 ay kadar sürer ve 6 ayda<br />
reinnervasyon tamamlanmasıyla tam düzelme olur. 4,5<br />
BoNT-tip A aktivitesinin ölçümünde “mouse unit” (MU,<br />
LD50, U) birimi kullanılmaktadır. 1 “mouse unit” (MU)<br />
aktivitesi 18-20 gramlık Webster türü fare grubuna yapılan<br />
intraperitoneal BT enjeksiyonu ile farelerin %50’sini<br />
öldüren doz olarak tanımlanır. 6 Ülkemizde bulunan iki<br />
ticari formun hazırlanışları farklıdır. Botox ® ’un 1 flakonu<br />
içinde 100 MU, Dysport ® ’un içinde ise 500 MU<br />
nörotoksin bulunur. İnsanlarda kullanılan maksimum<br />
MU Dysport ® için 2000, Botox ® için 400’dür. Etkinlik<br />
açısından yaklaşık olarak 3-4 MU Dysport 1 MU Botox’a<br />
eşdeğerdir. İzotonik salin solüsyonu ile dilüe edilip intramüsküler<br />
olarak uygulanırlar. Kısa zaman aralıklarıyla<br />
(3 aydan az) ve yüksek dozlarda yapılan (300 MU Botox ®<br />
veya 1500 MU Dysport ® ’tan fazla) enjeksiyonlar antikor<br />
gelişimine ve etkinliğin kaybolmasına yol açabilir, bu<br />
nedenle bunlardan kaçınılmalıdır. 7<br />
Yan etkileri<br />
BoNT-tip A’nın başlıca yan etkileri toksinin etkisinden<br />
kaynaklanan uygun olmayan kaslarda ve/veya istenmeyen<br />
ölçüde zaaf ile kimyasal yapısından kaynaklanan<br />
alerjik reaksiyonlardır. Ayrıca yan etkileri yerel ve genel<br />
olmak üzere başlıca iki kısımda toplayabiliriz. Sık görülen<br />
yan etkiler tablo II’de özetlenmiştir. Etki gibi yan<br />
etkiler de geçicidir. En önemli yan etki nadir de olsa,<br />
jeneralize güçsüzlük, çabuk yorulma, disfaji ve solunum<br />
sıkıntısıyla seyreden botulizm tablosudur.<br />
Kontrendikasyonları<br />
BoNT-tip A’nın kesin kontrendike olduğu bir durum bilinmemektedir,<br />
ancak rölatif kontrendikasyonları vardır.<br />
Bunlar gebelik ve laktasyon, nöromüsküler kavşak hastalıkları,<br />
motor nöron hastalığı ve eş zamanlı aminoglikozit<br />
kullanımıdır.<br />
Nörolojide Kullanım Alanları<br />
BoNT-tip A’nın nörolojide tedavi amaçlı kullanımı oldukça<br />
geniştir (Tablo I). Tedavinin etkinliği ve kullanılan<br />
dozları birçok faktör belirler. Bunlar:<br />
<strong>Klinik</strong> Gelişim 121
1.<br />
2.<br />
3.<br />
4.<br />
5.<br />
Hastalığın şiddeti ve kronikliği<br />
Tutulan kasların sayısı<br />
Tedaviye daha önceki yanıt<br />
Eş zamanlı kullanılan diğer medikal tedaviler<br />
Enjeksiyonu yapan kişinin tecrübesidir<br />
Aşağıda sık rastlanılan bazı nörolojik bozukluklarda<br />
BoNT-tip A’nın etkileri tek tek ele alınmıştır.<br />
I. Distoniler<br />
Fokal distoniler, BoNT-tip A’nın tedavide kullanıldığı en<br />
yaygın hareket bozukluğu grubunu oluşturur. Bu grup<br />
içinde en sık servikal distoni, blefarospazm, el distonisi,<br />
oromandibüler distoni ve larengeal distoni tedavisinde kullanılır.<br />
Fokal distoni tedavisinde hedef hastanın postürünü,<br />
fonksiyonunu düzeltmek ve varsa ağrısını gidermektir. 8<br />
Jeneralize distoni de tüm distonik kaslara enjeksiyon<br />
yapmak mümkün değildir. Bu nedenle oral medikasyonun<br />
yanı sıra, hastanın fonksiyonel handikapı göz<br />
önünde bulundurulmalı ve öncelikle günlük yaşam aktivitelerini<br />
sürdürebilmesini sağlayacak kaslara enjeksiyon<br />
yapılmalıdır. 9<br />
I.1. Fokal el distonisi<br />
Belli işler sırasında el hareketinde hız ve akıcılığın kaybı<br />
ile ortaya çıkar. 8 En sık rastlanan fokal el distonisi yazı<br />
yazma sırasında ortaya çıkan yazıcı krampıdır (YK). Öncelikle<br />
parmaklardan başlayan, zamanla kola ve omuza<br />
da yayılabilen gerginlik hissi ve kasılma, yazı yazmayı<br />
kısmen veya tamamen engeller. 9,10 Daha çok 3, 4 ve 5.<br />
dekatlarda ve öğretmen, öğrenci, muhasebeci gibi sık<br />
yazı yazanlarda görülür. Genellikle tek taraflıdır; zamanla<br />
Tablo 1: <strong>Botulinum</strong> toksinin tıbbi tedavide kullanım alanları<br />
Fokal distoniler<br />
Distonik olmayan istemsiz<br />
hareket bozuklukları<br />
Spastisite<br />
Strabismus<br />
Lokalize kas spazmı ve ağrı<br />
ile seyreden tablolar<br />
Düz kas hiperaktivitesi ile<br />
seyreden bozukluklar<br />
Kozmetik<br />
Otonom sinir sistemi<br />
bozuklukları<br />
Servikal distoni<br />
Blefarospazm<br />
Laringeal distoni (spazmodik disfoni)<br />
Ekstremite distonileri (yazıcı krampı)<br />
Oromandibular distoni<br />
Orolingual distoni<br />
Trunkal distoni<br />
Hemifasyal spazm<br />
Tremor<br />
Tikler<br />
Myokimi and sinkinezi<br />
Myoklonus (palatal)<br />
İnme<br />
Travmatik beyin hasarı<br />
Serebral palsi<br />
Multipl skleroz<br />
Omurilik hasarı<br />
Herediter kas spazmı<br />
Kronik bel ağrısı<br />
Miyofasyal ağrı sendromu<br />
Artmış kas aktivitesi ile seyreden temporomandibular eklem bozukluklar<br />
Gerilim tipi baş ağrısı<br />
Migren<br />
Servikojenik baş ağrısı<br />
Detrusor-sfinkter dissinerjisi<br />
Benin prostatik hipertrofi<br />
Kardiya akalazyası<br />
Hirschsprung hastalığı<br />
Oddi sfinkterinin disfonksiyonu<br />
Hemoroidektomi sonrası<br />
Kronik anal fissürler<br />
Hiperkinetik fasyal çizgiler (alın çizgileri, kaz ayağı)<br />
Hipertrofik platisma<br />
Aksiller ve palmar hiperhidroz<br />
Frey sendromu, aurikulotemporal sendrom (parotis cerrahisi sonrası çiğnerken<br />
yanakta terleme)<br />
Siyalore<br />
Hiperlakrimasyon<br />
Alerjik rinit<br />
122<br />
<strong>Klinik</strong> Gelişim
yayılarak segmental ve jeneralize distoniye dönüşebilir.<br />
Bazı hastalarda, yakınmaların bir travma ve kaza sonrasında<br />
başladığı bildirilmiştir. <strong>Klinik</strong> özellikler çeşitlilik<br />
gösterir. YK’lı hasta kalemi eline alır almaz ya da birkaç<br />
kelime yazdıktan sonra parmaklarla birlikte bilekte veya<br />
dirsekte krampın ortaya çıkmasından yakınır. Kalemi<br />
çok sıkı kavrama, başparmağın ve işaret parmağının aşırı<br />
fleksiyonu, daha nadir olarak ekstansiyonu, bilekte ulnar<br />
deviyasyona yol açan el pronasyonu, bununla birlikte<br />
dirsek elevasyonu başlıca görülen klinik YK paternleridir.<br />
Bazı olgularda krampa tremor da eşlik edebilir. 10 YK’nın<br />
önemli özelliklerinden biri de medikal tedaviye kısıtlı<br />
cevap vermesidir. BoNT-tip A’nın yazıcı krampındaki<br />
etkinliği diğer fokal distonilerdeki kadar yüz güldürücü<br />
değildir. 11-13 BoNT-tip A tip A uygulanacak kasların seçimi<br />
klinik tabloya göre saptanır. Daha çok fleksör tipte<br />
kramp görülür. Ekstansör tipteki kramp daha nadirdir.<br />
Başlıca enjeksiyon yapılan kaslar, parmak ve el bileği fleksörleri<br />
ya da ekstansörleridir. Ayrıca pronatör, süpinatör<br />
veya proksimal kaslara da uygulama gerekebilir. Başlangıçta<br />
düşük dozda az sayıda kasa enjeksiyon yapılmalı,<br />
alınan cevaba göre optimal doz ve uygun kas/kaslar 2. ve<br />
3. seanslarda saptanmalıdır. Genel olarak ekstansörlere,<br />
pronator teres ve supinatör kaslara, fleksörlere göre daha<br />
düşük dozda uygulama yapılmalıdır. 11,12 Enjeksiyonlar<br />
elektromiyografi (EMG) eşliğinde yapılmalıdır. Sulandırma<br />
0.1 ml.’de 2.5-5 MU Botox ® veya 20 MU Dysport ®<br />
şeklinde yapılmalıdır. Tablo III’te en sık enjeksiyon yapılan<br />
kaslar ve dozlar özetlenmiştir. 9 En önemli yan etki,<br />
BoNT-tip A’nın komşu kaslara yayılmasıyla istenmeyen<br />
defisit/defisitlerin oluşmasıdır.<br />
I.2. Segmental distoni<br />
Segmental distoni birbirine yakın ya da komşu kas<br />
gruplarının distonik kasılmasıdır. Distonik kasılma en<br />
azından iki komşu vücut bölgesini etkiler: yüz ve boyun<br />
kasları, boyun ve üst ekstremite kasları ya da gövde<br />
ve bacak kasları gibi. 8 Üst ekstremitede el, ön-kol, kol,<br />
Tablo 2: A tipi botulinum toksin enjeksiyonunun sık görülen yan etkileri<br />
Yerel yan etkiler<br />
Genel yan etkiler<br />
Tablo 3: Yazıcı krampında en sık enjeksiyon yapılan kaslar<br />
Kaslar<br />
Fleksör digitorum sublimis<br />
Fleksör digitorum porfundus<br />
Fleksör pollisis longus<br />
Fleksör karpi ulnaris<br />
Ekstansör digitorum komünis<br />
Fleksör karpi radyalis<br />
Pronator teres<br />
Supinatör<br />
Enjeksiyon yapılan ya da komşu kaslarda geçici zaaf<br />
Enjeksiyon bölgesinde ağrı, kaşıntı, kızarıklık, ekimoz (periorbital)<br />
Disfaji<br />
Ağız ve göz kuruluğu<br />
Göz kapağında, kaşta düşüklük<br />
Alerjik reaksiyona bağlı cilt döküntüsü, anjioödem<br />
Grip benzeri tablo<br />
Jeneralize botulizm bulguları (yorgunluk, solunum sıkıntısı, disfaji)<br />
Dozlar<br />
10-25 U BOTOX® - 100-125 U DYSPORT®<br />
10-25 U BOTOX® - 100-125 U DYSPORT®<br />
10-20 U BOTOX® - 100 U DYSPORT®<br />
20-40 U BOTOX® - 125-250 U DYSPORT®<br />
10-20 U BOTOX® - 100 U DYSPORT®<br />
15-30 U BOTOX® - 100-125 U DYSPORT®<br />
15-20 U BOTOX® - 100 U DYSPORT®<br />
15-20 U BOTOX® - 100 U DYSPORT®<br />
Tablo 4: Segmental distonide üst ve alt ekstremitede sıklıkla enjeksiyon yapılan kaslar<br />
Kaslar<br />
Dozlar<br />
Üst ekstremite<br />
Latissimus dorsi<br />
Trapez<br />
Teres Majör<br />
Pectoralis major<br />
Deltoid<br />
Biseps<br />
Tibialis posterior<br />
Ekstansör hallusis longus<br />
Tibialis anterior<br />
Fleksör digitorum longus<br />
Fleksör digitorum brevis<br />
25-75 U BOTOX® - 125-375 U DYSPORT®<br />
25-75 U BOTOX® - 125-375 U DYSPORT®<br />
20-50 U BOTOX® - 125-250 U DYSPORT®<br />
25-50 U BOTOX® - 125-250 U DYSPORT®<br />
50 U BOTOX® - 250 U DYSPORT®<br />
25-50 U BOTOX® - 125-250 U DYSPORT®<br />
Alt ekstremite<br />
50-100 U BOTOX® - 250-500 U DYSPORT®<br />
25-50 U BOTOX® - 125-250 U DYSPORT®<br />
75-100 U BOTOX® - 375-500 U DYSPORT®<br />
50-75 U BOTOX® - 250-375 U DYSPORT®<br />
50 U BOTOX® - 250 U DYSPORT®<br />
<strong>Klinik</strong> Gelişim 123
omuz ve boynu tutan klinik tablolar görülebilir. En sık<br />
rastlanılan patern omuz elevasyonuyla birlikte kolun<br />
adduksiyonu ve internal rotasyonudur. Alt ekstremitede<br />
ise en çok bacağın internal rotasyonuyla birlikte başparmak<br />
ekstansiyonu görülür. Alt ekstremiteye ait distoni,<br />
çocukluk çağının jeneralize distonisinde görülebileceği<br />
gibi, Parkinson hastalığında erken belirti olarak ya da<br />
dopaya-bağlı diskinezilerde de ortaya çıkabilir. 9,13,14 Segmental<br />
distoninin tedavisi için BoNT-tip A uygulaması<br />
söz konusu olduğunda, enjekte edilecek kaslar kliniğe<br />
ve hastanın handikapına göre seçilmelidir. Hastanın<br />
günlük yaşam kalitesini arttıracak, fonksiyonel düzelme<br />
sağlayacak kaslara öncelik verilmelidir. Büyük kaslar enjekte<br />
edildiğinde yüksek dozlar tercih edilirken birçok<br />
noktadan enjeksiyon yoluna gidilmelidir. Sulandırma<br />
0,1 ml.’de 5 MU Botox ® veya 20 MU Dysport ® şeklinde<br />
yapılmalıdır. Tablo IV’te en sık enjeksiyon yapılan kaslar<br />
ve dozları özetlenmiştir. 9<br />
I. 3.Servikal distoni<br />
Boyun kaslarında istemsiz bükülme ve dönme ile seyreden<br />
bu tablo en sık görülen fokal distonidir. Tortikollis<br />
(boynun dönmesi), laterokollis (başın yana yatması),<br />
antekollis (boynun fleksiyonu), retrokollis (boynun<br />
ekstansiyonu), omuz elevasyonu veya kombine olabilir<br />
(Tablo V). 15 Genellikle idyopatiktir, daha az sıklıkta<br />
boyun travmasına, nöroleptik ilaç kullanımına (tardiv)<br />
ikincil olarak gelişebilir.<br />
Servikal distoninin günümüzde kesin bir tedavisi yoktur.<br />
Antikolinerjik ilaçlar sıklıkla ilk seçenek olarak<br />
kullanılabilirler. Ancak genellikle oral ilaç tedavileri (antikolinerjikler,<br />
baklofen, benzodiazepinler, dopamin boşaltıcı<br />
ajanlar) yeterli olmamaktadır. Ayrıca bu ilaçların<br />
sedasyon, ağız kuruluğu vs. gibi sık görülen yan etkileri<br />
vardır. BoNT-tip A’nın servikal distonide etkinliği birçok<br />
çalışmada gösterilmiştir. 16,17 BoNT-tip A tedavisine cevabın<br />
en önemli belirleyicisi etkilenen kasların doğru seçimidir.<br />
Hastanın otururken, yürürken farklı postürlerde<br />
baş-boyun hareketlerinin dikkatle gözlenmesi (Tablo V),<br />
boyun hareketlerinde kısıtlılık olup olmadığının, kaslarda<br />
kontraktür, hipertrofi ve ağrılı noktaların varlığının<br />
muayenesi gerekir. Hareketi belirgin olarak gözlenmeyen<br />
kasların EMG ile kontrolü uygundur. En sık enjeksiyon<br />
yapılan kaslar: sternokleidomastoid (SKM), trapez,<br />
splenius kapitis, levator scapula ve skalen kaslardır. Bir<br />
seansta 100-300 MU Botox ® , 500-1000 MU Dysport ®<br />
kullanılır. Botox ® , 2 ml, Dysport ® 2,5 ml izotonik salin<br />
solüsyonu ile dilüe edilir. Disfaji önlenemiyorsa yayılımı<br />
azaltmak için daha düşük dilüasyonlar (1 ml ile) önerilir.<br />
Ortalama 7 günde etki başlar, etki 3-4 ay sürer. Hastaların<br />
%90’ında değişen derecelerde iyileşme olduğu bildirilmiştir.<br />
8,15 En sık ortaya çıkan yan etkiler boyunda zaaf<br />
(%20-30), disfaji (%10-20) ve lokal ağrıdır. 8<br />
I.4. Blefarospazm<br />
Blefarospazm, göz kapaklarında aralıklı olarak ortaya çıkan<br />
istemsiz zorunlu kapanma ile seyreden bir fokal distonidir.<br />
İleri yaşlarda görülür, servikal distoniden sonra<br />
en sık görülen fokal distoni formudur. Işığa hassasiyet ve<br />
göz kuruluğu sık eşlik eden bulgulardır. Kasılarak kapanan<br />
göz kapağı fonksiyonel körlüğe yol açabilir. Spazm<br />
alt yüz yarısına yayılırsa Meige sendromu olarak adlandırılır.<br />
<strong>Botulinum</strong> toksini 1983’ten beri blefarospazm<br />
tedavisinde kullanılmaktadır ve ilk tedavi seçeneğidir. 8<br />
Orbikülaris oküli ve korrügatör kaslara enjeksiyon yapılır.<br />
Bir seansta her bir göze 15-20 MU Botox ® , 45-60<br />
MU Dysport ® uygulanır. Botox ® , 4 ml, Dysport ® 2,5 ml<br />
izotonik salin solüsyonu ile dilüe edilir. Ortalama 3-7<br />
günde etki başlar, etki 4 ay sürer. Hastaların %85-90’ı<br />
bu tedaviden yarar görür. En sık ortaya çıkan yan etkiler<br />
ptoz, lokal hematom, göz yaşarmasıdır. 8,18<br />
I.5. Oromandibuler distoni<br />
Oromandibuler distoni (OMD), alt yüz yarısı, çene ve<br />
dil kaslarında istemsiz, tekrarlayıcı anormal kasılmalarla<br />
seyreden bir distoni formudur. Çenede açılma, kapanma,<br />
deviasyon veya bunların kombinasyonu ve anormal dil<br />
hareketleri ile seyreder. Birçok olgu idyopatiktir, ancak<br />
nöroleptik ilaçlar da tetikleyebilir (tardiv OMD). Sıklıkla<br />
yüzde çekilme, dudak emme/ısırma, dilde protrüzyon/<br />
rotasyon, platismada kasılma, bruksizm gibi orobukkolingual<br />
diskineziler de eşlik eder. 19 OMD, konuşma,<br />
yutma ve çiğnemeyi bozarak yaşam kalitesini oldukça<br />
kötüleştirir. BoNT-tip A enjeksiyonundan %70-80 hasta<br />
değişen derecelerde fayda görür. 8 Tablo VI’da sıklıkla<br />
etkilenen kaslar ve neden oldukları hareket özetlenmiştir.<br />
En sık masseter, lateral ve medial pterigoidler ile dil<br />
kaslarına enjeksiyon yapılır. Etki yaklaşık 1 hafta sonra<br />
ortaya çıkar ve ortalama 3-4 ay devam eder. 8 Yan etki<br />
olarak disfaji, enjeksiyon bölgesinde ağrı görülebilir. 8,19<br />
Tablo 5: Servikal distonide anormal baş pozisyonuna neden olan kaslar ve klinik gösterileri (15.kaynaktan<br />
alınmıştır)<br />
Hareket<br />
Tortikollis (rotatokolis)<br />
Laterokollis<br />
Omuz elevasyonu<br />
Retrokollis<br />
Anterokolis<br />
*SKM=strenokleidomastoid kas<br />
Kaslar<br />
İpsilateral splenius/semispinalis kapitis, kontralateral SKM<br />
İpsilateral SKM, ipsilateral splenius/semispinalis kapitis, ipsilateral skalen kompleksi,<br />
ipsilateral levator skapula, ipsilateral posterior paravertebraller<br />
İpsilateral levator skapula, ipsilateral trapezius<br />
Bilateral splenius/semispinalis kapitis, bilateral üst trapez, bilateral derin<br />
postvertebral kaslar<br />
Bilateral SKM, bilateral skalen kompleksi, bilateral submental kompleksi<br />
124<br />
<strong>Klinik</strong> Gelişim
Tablo 6: Oromandibuler distonide en çok etkilenen kaslar ve neden oldukları hareket<br />
Kaslar<br />
Etki<br />
Masseter<br />
Çene kapama<br />
Temporal<br />
Çene kapama; anteriyor lifleri çene açma ve çene deviyasyonuna yardım eder<br />
İnternal pterigoid<br />
Çene kapama<br />
Digastrik<br />
Çene açma<br />
Eksternal pterigoid<br />
Çene açma; karşı tarafa çene deviyasyonu ve protrüzyon<br />
Genioglossus<br />
Dil protrüzyonu<br />
Hipoglossus<br />
Dil protrüzyonu<br />
Geniohiyoid<br />
Çene açma<br />
Milohiyoid<br />
Hiyoid elevasyonu; çene açma<br />
II. Spastisite<br />
Spastisite, istemsiz olarak tonik germe reflekslerinde, kas<br />
tonusunda hıza-bağımlı artış, canlı tendon reflekleri ile<br />
karakterize bir motor bozukluktur. 20 Patofizyolojisi tam<br />
anlaşılmamakla birlikte, genel olarak, alfa motor nöron<br />
üzerine etki eden eksitatör ve inhibitör girdilerin, hipereksitabiliteye<br />
yol açacak şekilde dengesinin bozulması<br />
durumunda ortaya çıkar. Serebral palsi, konjenital omurilik<br />
gelişim anomalileri, omurilik ve beyin hasarı, inme,<br />
multipl skleroz, herediter spastik parapleji, nörodejenaratif<br />
hastalıklar, tümörler veya periferik sinir hasarı gibi<br />
birçok nedene bağlı olarak gelişebilir. 21<br />
Spastisite, ağrıya, kas sertliği ve kas kramplarına, kontraktürlere<br />
ve eklem deformitelerine, ciltte bozulmaya,<br />
günlük yaşam aktivitelerini yerine getirme ve ambulasyonda<br />
güçlüklere, uyku bozukluklarına sebep olabilir.<br />
Eğer bu riskler söz konusuysa spastisite tedavi edilmelidir.<br />
20 Spatisite tedavisinin primer hedefleri: 1. Cilt ve<br />
eklem deformitelerinin gelişmesini önlemek, 2. Tonusu<br />
azaltmak, 3. Kas liflerinin boyunu korumak, kısalmış<br />
dokuları uzatmak, 4. Hareket açıklığını arttırmak/korumak,<br />
eklem pozisyonunu optimize etmek, 5. Ağrıyı<br />
azaltmaktır.<br />
Spastisite tedavisinde başlangıçta genellikle en düşük<br />
riski olan konservatif tedaviler denenir. BoNT-tip A tedavisi<br />
spastisitenin hemen tüm formlarında, erişkin ve<br />
çocuklarda, FDA onayı olmamasına rağmen, özellikle de<br />
serebral palsi ve inme sonrası ekstremite spastisitesinde<br />
çok çalışılmıştır. 22-24 BoNT-tip A, geçici olarak spastik<br />
kasın zayıflamasına yol açarak normal eklem pozisyonunun<br />
ve işlevin sağlanmasını kolaylaştırır. Ana amaç<br />
hastanın ve bakıcılarının yaşam kalitesini arttırmaktır.<br />
Enjeksiyonlar buna yönelik planlanır. Örneğin destekle/bağımsız<br />
yürüyebilen bir hastada enjeksiyon yapılacak<br />
kaslar fonksiyonu iyileştirecek ve fizik tedaviye yardımcı<br />
olacak şekilde planlanırken, geç dönemde gelen yaygın<br />
eklem deformiteleri ve kontraktür gelişmiş dışa bağımlı<br />
bir hastada, hastanın bir yerden bir yere naklini ve hijyenini<br />
kolaylaştırmaya yönelik enjeksiyonlar düşünülebilir.<br />
Spastisite genellikle üst ekstremitede, omuzda adduksiyon<br />
ve içe rotasyon, dirsekte fleksiyon, ön kolda pronasyon,<br />
el bileğinde ve parmaklarda fleksiyon paterninde; alt<br />
ekstremitede ise kalçada fleksiyon, uylukta adduksiyon,<br />
dizde fleksiyon/ekstansiyon, ekuinovarus, başparmakta<br />
ekstansiyon ve diğer parmaklarda fleksiyon paterninde<br />
ortaya çıkar. Enjeksiyon kaslar spastisite ve işlevsellik<br />
ölçekleri, hastayı en çok muzdarip kılan semptom dikkate<br />
alınarak planlanır. Sulandırma 0,1 ml.’de 2,5-5 MU<br />
Botox ® veya 20 MU Dysport ® şeklinde yapılmalıdır. Bir<br />
seansta toplam uygulanacak maksimum doz Botox ® için<br />
400 MU, Dysport ® için 1500 MU’yü geçmemelidir. Büyük<br />
kaslar enjekte edildiğinde yüksek dozlar tercih edilirken<br />
birçok noktadan enjeksiyon yoluna gidilmelidir.<br />
Spastisitede BoNT-tip A tedavisi fizyoterapi ile kombine<br />
edilerek kullanıldığında çok daha etkilidir. Tedavinin<br />
etkinliğini değerlendirmek için enjeksiyon öncesi ve<br />
enjeksiyondan 1 ay sonra hastanın video kayıtlarının<br />
karşılaştırılması, spastisite ve işlevsellik ölçeklerinin<br />
değerlendirilmesi faydalıdır. Genellikle 2-3 gün içinde<br />
etki başlar, 2 haftada maksimuma ulaşır, ortalama olarak<br />
3 ay devam eder. BoNT-tip A tedaivi güvenilir ve etkin<br />
olmakla birlikte 2008’de Kanada’dan jeneralize botulizm<br />
gelişmesi sonucu solunum yetmezliğine bağlı kaybedilen<br />
serebral palsili 4 çocuk bildirilmiştir. 24 Bu nedenle,<br />
çocuklarda, çok zayıf bireylerde, kadınlarda yüksek doz<br />
toksin yapılmasından kaçınılması, hastanın olası botulizm<br />
belirtileri konusunda bilgilendirilmesi önemlidir.<br />
III. Diğer hareket bozuklukları<br />
<strong>Botulinum</strong> toksini, HFS, faysal sinkinezi, palatal miyokloni,<br />
fokal miyokimi, baş, çene ve ekstremite tremorlarının<br />
tedavisinde de güvenle ve etkin olarak kullanılmaktadır.<br />
Aşağıda HFS ve tremor tedavisinden ayrıntılı olarak söz<br />
edilecektir.<br />
III.1. Hemifasyal spazm<br />
HFS, en sık rastlanılan kranyofasyal hareket bozukluklarından<br />
biridir. Faysal sinir tarafından innerve edilen<br />
mimik kaslarının tonik ve klonik özellikte intermitant<br />
olarak kasılmasıdır. Genellikle erişkin yaşta ortaya çıkar.<br />
Çoğunlukla faysal sinirin beyinsapında çıktığı bölgede<br />
vasküler bası/irritasyonu sonucu gelişir. Önce tek taraflı<br />
olarak periorbital bölgede başlar, zamanla alt yüz yarısına<br />
yayılır, nadiren iki yanlı olabilir. Başlıca, orbikülaris<br />
oküli, frontalis, zigomatikus (major ve minör), rizorius,<br />
<strong>Klinik</strong> Gelişim 125
orbikülaris oris ve platisma kasları etkilenir. 18 BoNT-tip<br />
A, periorbital kaslara ve spazmın görüldüğü yüz kaslarına<br />
uygulanır. İlk uygulamada az sayıda kasa düşük<br />
dozda enjeksiyon yapılmalıdır. Etki 2-3 günde başlar, 2<br />
haftada maksimuma ulaşır, ortalama 3-4 ay kadar sürer.<br />
Tedavi hastaların %80-90’ında olumlu sonuç verir. 18 Yan<br />
etki olarak, alt yüz yarısı enjeksiyonlarına bağlı faysal<br />
asimetri ve zaaf, yüz ifadesinin kaybı, salya akışı; üst yüz<br />
yarısı enjeksiyonlarına bağlı ptoz veya kaş kaldıramama<br />
görülebilir. 8<br />
III. 2. Tremor<br />
Medikal tedaviye kısıtlı yanıt veren, medikal tedavinin<br />
yan etkilerini tolere edemeyen aksiyon veya istirahat istirahat<br />
tremorlu olgularda BoNT-tip A uygulanabilir. 26,27<br />
En sık esansiyel tremora (ET) uygulandığı bilinmektedir.<br />
ET genellikle ellerde görülür. Parmaklarda adduksiyonabduksiyon,<br />
elde ise fleksiyon-ekstansiyon hareketinden<br />
oluşur, daha nadir olarak pronasyon ve supinasyon şeklinde<br />
de kendini gösterebilir. Ellerden başka başta (vertikal<br />
“yes-yes”, horizontal “no-no” tremoru) görülebilir.<br />
Kişinin günlük aktivitelerini büyük ölçüde etkileyen bu<br />
durum, hasta için hem fonksiyonel hem de sosyal açıdan<br />
önemli bir kısıtlılık oluşturabilir. El tremorunda BoNTtip<br />
A enjeksiyonu yapılacak kaslar tremorun kliniğine<br />
göre seçilir, EMG ile aktif olan kaslar belirlenerek uygulanmalıdır.<br />
El ya da ön-kol kaslarına uygulandığında,<br />
YK’da olduğu gibi, başlangıçta düşük dozlar tercih edilmeli,<br />
yanıta göre o hasta için en uygun doz daha sonraki<br />
seanslarda belirlenmelidir. Hastayı önemli handikaptan<br />
kurtarırken, BoNT-tip A’nın oluşturduğu defisit, hastanın<br />
günlük aktivitelerini etkileyecek düzeyde olmamalıdır.<br />
Baş tremoru için enjekte edilecek kaslar, tremorun tipine<br />
göre, 2 yanlı SKM ya da splenius kapitis kaslarıdır. Bu<br />
kaslar için uygulanan dozlar servikal distonideki gibidir.<br />
SKM kaslarına 2 yanlı uygulamada disfaji oluşabilir. Bu<br />
yan etki göz önüne alınarak doz seçimi yapılmalıdır. 9<br />
IV. Lokal kas spazmı ve ağrı ile seyreden tablolar<br />
<strong>Botulinum</strong> toksinin, migren dahil çeşitli baş ağrısı sendromları,<br />
yüz ağrısı, miyofasyal ağrı sendromu, temporomandibüler<br />
eklem ağrıları, sırt ağrısı gibi çeşitli ağrı<br />
sendromlarında etkili olabildiğine dair bildiriler vardır.<br />
BoNT-tip A’nın ağrı tedavisindeki etkisi, çizgili kas kasılmasını<br />
bloke ederek kas spazmını gidermesi, kas paralizisine<br />
ikincil bölgesel kan dolaşımının düzelmesi, kas kontraksiyonu<br />
nedeniyle bası altındaki sinirlerin rahatlaması<br />
ile açıklanabilir. Ancak buna ilaveten, analjezik etkide<br />
daha kompleks mekanizmalar da söz konusudur. Invitro<br />
kültür sistemlerinde, substans P ve glutamat salınımının<br />
bloke olduğu gösterilmiştir. Daha da önemlisi periferik<br />
olarak toksine maruz kalma ile nöronal stimülasyona<br />
cevap olarak oluşan, erken bir gen ürünü olan c-fos’un<br />
ekspresyonu önlenmiştir. Bu da BoNT-tip A’nın periferik<br />
sensitizasyonu önlediği ve dolayısıyla sentral sensitizasyonun<br />
azalmasına yol açtığını düşündürebilir. 28-32<br />
Baş ağrısı tedavisinde BoNT-tip A’nın etkinliği tartışmalıdır.<br />
Son yapılan, toplam 1601 hastayı içeren 8<br />
randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmanın dahil<br />
edildiği bir meta-analizde epizodik migrenin profilaktik<br />
tedavisinde, BoNT-tip A’nın plaseboya üstün olmadığı<br />
saptanmıştır. 33 Ancak atak sıklığı yüksek olanlarda, kronik<br />
günlük baş ağrısı olanlarda faydalı olabileceğine dair<br />
görüşler mevcuttur.<br />
Kaynaklar<br />
1.<br />
2.<br />
3.<br />
4.<br />
5.<br />
6.<br />
7.<br />
8.<br />
9.<br />
10.<br />
11.<br />
12.<br />
13.<br />
14.<br />
15.<br />
16.<br />
17.<br />
18.<br />
19.<br />
20.<br />
21.<br />
22.<br />
Erbguth FJ, Naumann M. Historical aspects of botulinum toxin:<br />
Justinus Kerner (1786-1862) and the “sausage poison”. Neurology.<br />
1999; 53(8): 1850-1853.<br />
Kedlaya D. <strong>Botulinum</strong> toxin, overview. http://emedicine.medscape.com/article/325451-overview.<br />
Turton K, Chaddock JA, Acharya KR. <strong>Botulinum</strong> and tetanus<br />
neurotoxins: structure, function and therapeutic utility. Trends<br />
in Biochemical Sciences 2002; 27: 552-558.<br />
Simpson LL. The origin, structure, and pharmacological activity<br />
of botulinum toxin. Pharmacol Rev. 1981; 33(3): 155-188.<br />
Rossetto O, Seveso M, Caccin P, et al. Tetanus and botulinum<br />
neurotoxins: turning bad guys into good by research. Toxicon.<br />
2001; 39(1): 27-41.<br />
Aoki KR. Pharmacology and immunology of botulinum toxin<br />
serotypes. J Neurol 2001; 248(Suppl 1): 3-10.<br />
Green P, Fahn S, Diamond B. Development of resistance to<br />
botulinum toxin type A in patients with torticollis. Mov Disord<br />
1994; 9: 213-217.<br />
Ramachandran TS. <strong>Botulinum</strong> Toxin (BOTOX (R)), Dystonia<br />
treatment. http://emedicine.medscape.com.<br />
Parman Y, Matur Z. <strong>Botulinum</strong> toksini ile ekstremite uygulamaları.<br />
Nöropsikiyatri Arşivi, 2006; 43(1-4): 20-23.<br />
Sheehy MP Marsden CD. Writer’s cramp:a focal dystonia. Brain<br />
1982; 10-5: 461-480.<br />
Cohen LG, Hallett M, Geller BD, Hochberg F. Treatment of focal<br />
dystonias of the hand with botulinum toxin injections. J Neurol<br />
Neurosurg Psychiatry 1989; 52: 355-363.<br />
Wissel J, Kabus C, Wenzel R, et al. <strong>Botulinum</strong> toxin in writer’s<br />
cramp: objective response evaluation in 31 patients. J Neurol<br />
Neurosurg Psychiatry 1996; 61: 172-175.<br />
Karp BI. Treatment of limb dystonia with Botilinum Toxin.<br />
American Academy of Neurology 2001 Syllabi-on-CD-Rom, Clinical<br />
Usefulness of Botilinum Toxin and Treatment of Dystonia,<br />
2SW.001.<br />
Yoshimura DM, Aminoff MJ, Olney RK. <strong>Botulinum</strong> toxin therapy<br />
for limb dystonias. Neurology 1992; 42: 627-630.<br />
Brashear A. Treatment of Cervical Dystonia with <strong>Botulinum</strong><br />
Toxin. Operative Techniques in Otolaryngology Head and Neck<br />
Surgery. 2004; 15(2): 122-127.<br />
Tsui JKC, Eisen A, Stoessl AJ, et al. Doubleblind study of botulinum<br />
toxin injections in spasmodic torticollis. Lancet 1986; 2:<br />
245-247.<br />
Comella CL, Brin MF, Jankovic J. <strong>Botulinum</strong> toxin in the clinical<br />
management of cervical dystonia. Neurology 2000; 55(Suppl 5):<br />
1-15.<br />
Parman Y, Matur Z. <strong>Botulinum</strong> toksini ile yüz uygulamaları: hemifasyal<br />
spazm ve blefarospazmın tedavisi. Nöropsikiyatri Arşivi,<br />
2006; 43(1-4): 24-26.<br />
Papapetropoulos S, Singer C. Eating dysfunction associated with<br />
oromandibular dystonia: clinical characteristics and treatment<br />
considerations. Head Face Med. 2006; 2: 47-50.<br />
http://www.mdvu.org/library/disease/spasticity.<br />
Moberg-Wolff EA. Spasticity. http://emedicine.medscape.com/article/318994-overview<br />
Russo RN, Crotty M, Miller MD, et al. Upper-limb botulinum<br />
toxin a injection and occupational therapy in children with<br />
hemiplegic cerebral palsy identified from a population register: a<br />
single-blind, randomized, controlled trial. Pediatrics 2007; 119:<br />
e1149-e1158.<br />
126<br />
<strong>Klinik</strong> Gelişim
23.<br />
24.<br />
25.<br />
26.<br />
27.<br />
28.<br />
Grazko MA, Polo KB, Jabbari B. <strong>Botulinum</strong> toxin A for spasticity,<br />
muscle spasms, and rigidity. Neurology 1995; 45: 712-717.<br />
Simpson DM. Clinical trials of botulinum toxin in the treatment<br />
of spasticity. Muscle Nerve Suppl. 1997; 6: S169-175.<br />
Barclay L. Respiratory compromise, death may be linked to <strong>Botulinum</strong><br />
Toxin. Medical alerts. [cited on 2008 Feb 8]. [accessed on<br />
2008 Mar 14]. Available from: http://www.medscape.com.<br />
Jankovic J. Schwartz K. Botilinum toxin treatment of tremors.<br />
Neurology 1991; 41: 1185-1188.<br />
Trosch RM. Pullman SL. Botilinum toxin A injections for the treatment<br />
of hand tremors. Movement Disorders 1994; 9: 601-609.<br />
Arezzo JC. Possible mechanisms for the effects of botulinum toxin<br />
on pain. Clin J Pain. 2002; 18(6 Suppl): S125-132.<br />
29.<br />
30.<br />
31.<br />
32.<br />
33.<br />
Blersch W, Schulte-Mattler WJ, Przywara S, et al. <strong>Botulinum</strong><br />
toxin A and the cutaneous nociception in humans: a prospective,<br />
double-blind, placebo-controlled, randomized study. J Neurol<br />
Sci. 2002; 205(1): 59-63.<br />
Mense S. Neurobiological basis for the use of botulinum toxin in<br />
pain therapy. J Neurol. 2004; 251 (Suppl 1): I1-17.<br />
Aoki KR. Evidence for antinociceptive activity of botulinum toxin<br />
type A in pain management.Headache.2003; 43 (Suppl 1): S9-15.<br />
Childers MK. <strong>Botulinum</strong> Toxin in Pain Management. http://emedicine.medscape.com/article/325574-overview.<br />
Shuhendler AJ, Lee S, Siu M, et al. Efficacy of botulinum toxin<br />
type A for the prophylaxis of episodic migraine headaches: a<br />
meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled<br />
trials. Pharmacotherapy. 2009; 29(7): 784-791.<br />
<strong>Klinik</strong> Gelişim 127
Change language