Kanser Genetiği - Klinik Gelişim

Tablo 1: Çeşitli ailesel kanserlerde ve sporadik tümörlerde inaktive olan tümör süpresör genleri. TSG, tümörsüpresör geniTümör süpresörgenin tipiGen Kalıtsal kanser Sporadik kanserRB1RetinoblastomaBir çok sporadik kanserHücre bölünmesikontrolü(Bekçi tipi TSG)DNA tamir genleri(Bakıcı tipi TSG)Apoptozis genleriVHLVon Hippel Lindau hastalığıBöbrek tümörü, merkezi sinir sistemihemanjiyoblastomasıNF1 Nörofibromatozis tip 1 Malin periferik sinir kılıfı tümörüNF2 Nörofibromatozis tip 2 MeningiomAPCMLH1, MSH2,MSH6, PMS2BRCA1, BRCA2Familyal adenomatözpolipozisHerediter non-polipoziskolon kanseriHerediter meme/overkanseriKolorektal kanserKolon, mide, endometriyum kanseriOver ve meme kanseriTP53 Li-Fraumeni sendromu Bir çok sporadik kanserP16 Ailesel melanoma Bir çok sporadik kanserY kromozomları üzerindeki genler bir yana bırakılacakolursa) her genin biri maternal (anne) diğeri de paternal(baba) kökenli iki kopyası (allel) bulunmaktadır. Sporadikretinoblastomada aynı retina hücresinde RB1 genininiki kopyasının arka arkaya somatik mutasyona uğramasıgereklidir. Ailesel olanda ise birey bu mutasyonlardanbirini germline yoluyla bir önceki kuşaktan almıştır. Dolayısıylavücudunun bütün hücrelerinde (göz de dahilolmak üzere bütün somatik dokular ve kendi germlinehücrelerinde) RB1 gen mutasyonunu doğuştan heterozigotdurumda taşımaktadır. Ancak tümör gelişimi için buyeterli olmayıp sağlam olan ikinci kopyanın da somatikbir mutasyonla etkisizleştirilmesi gereklidir. Görüldüğügibi retinoblastomanın her iki tipinde de kritik “ikia. Sporadik kanserNormalTSGYenimutasyonb. Kalıtsal kanserTSG’dekalıtılmışgermlinemutasyonBirinci vuruş(Somatik mut.)DelesyonBirinci vuruş İkinci vuruş(Germline mut.) (Somatik mut.)Delesyonİkinci vuruş(Somatik mut.)Tümör gelişimiTümör gelişimiŞekil 1: Knudson’ın iki vuruş hipotezi. Hem sporadik,hem de kalıtsal kanserde, tümör süpresör geninin heriki kopyası “iki vuruş”la inaktive olmaktadır. Kalıtsalolanın farkı, vuruşlardan ilkinin doğuştan itibaren(ve bütün hücrelerde) zaten mevcut olmasıdır. Tümörgelişimi için diğer kopyanın kaybı yeterli olacaktır.Sporadik olanda ise aynı hücrede doğumdan sonraarka arkaya iki vuruş olması gerekmektedir.vuruş” gereklidir. Aradaki fark, ailesel olanda gereklivuruşlardan birinin birey dünyaya geldiği sırada vücudununbütün hücrelerinde zaten gerçekleşmiş olması veherhangi bir retina hücresinde ikinci bir vuruşun gerçekleşmesiyletümörün yaşamın daha erken döneminde gelişebilmesidir(Şekil 1). Bu ikinci olay, nadir olmayarakbirden fazla hücrede ortaya çıkabildiğinden tümörler ikive/veya çok odaklı olabilmektedir. 46. Heterozigozite kaybı (loss of heterozygosity; LOH):Ailesel retinoblastomada, normal dokularında heterozigotolan (yani RB1 geninin hem mutant hem de normalallelini taşıyan) bireyler, tümör dokusunda yalnızcamutant RB1 allelini taşımakta ve normal allel saptanamamaktadır.Bunun nedeni, normal RB1 allelinin yer aldığı13q14 kromozomal bölgesinin onkogenez sırasındainterstisyel delesyona uğramasıdır. Bu durumda, tümördokusunda RB1 gen lokusunda moleküler yöntemlerleheterozigozite kaybı saptanmaktadır. İnterstisyel delesyondışında diğer önemli ikinci vuruş mekanizmaları mitotikrekombinasyon ve mitotik nondisjunction’a bağı kromozomaldelesyondur. İkinci vuruşun nokta mutasyonu yada epigenetik sessizleştirme ile olduğu durumlarda iseLOH saptanmaz. Sporadik retinoblastomada da tümördeRB1 gen lokusunda LOH saptanmaktadır.Retinoblastoma ile ilişkili yukarıdaki gözlemlerin, başkakanserler için de geçerli olduğu görülmüştür. Çeşitli sporadiktümörlerde, tümör süpresör genlerin bulunduğukromozomal bölgelerde LOH saptanmaktadır. Bu da“iki vuruş” mekanizmasının birçok tümörün gelişimindeönemli rol oynadığını düşündürmektedir. Örneğinmeme, kolon ve başka birçok kanserde TP53 tümörsüpresör geninin bulunduğu kromozom 17p bölgesindeLOH saptanmaktadır 3 (Tablo 2).7. Çok aşamalı bir süreç olarak onkogenez: Hücreyikanserleşmeye götüren yolda özel bazı genlerin mutasyonauğraması gereklidir. Bu genlerin işlevleri açısındanKlinik Gelişim 51