Kanser Genetiği - Klinik Gelişim

hemen daima ya bir proto-onkogen ya da bir tümörsüpresör geni olduğu anlaşılmıştır. Özellikle kolon kanserindeyapılan araştırmalar onkogenez için tek bir “genetikolay”ın yeterli olmadığını, tümör süpresör genlerNormal epitel hücresiAPC gen kaybıHücre çoğalmasında artışDNA hipometilasyonuErken evre adenomRAS gen mutasyonuOrta evre adenomDCC gen kaybı (Kromozom 18)Geç evre adenomTP53 gen kaybı (Kromozom 17)KarsinomPRL3 geni aşırı ekspresyonuMetastazŞekil 2: Kolon kanserinde moleküler düzeyde çokaşamalı gidiş. Normal bir kolon epitel hücresininkarsinom özelliğini kazanabilmesi ve metastazyapabilme yeteneğini kazanması bir dizi mutasyonabağlıdır. Normalde bu süreç uzun yıllar alabilmektedir.Ancak DNA tamir genlerindeki mutasyona bağlı olarakgenomik instabilite gelişirse söz konusu olaylar dizisihızlanabilir. 7ve proto-onkogenlerde bir dizi mutasyonun oluşmasıgerektiğini göstermiştir. Yani onkogenez, genetik açıdançok aşamalı (multistep) bir süreçtir (Şekil 2). 6 Bu süreçsırasında oluşan mutasyonlar kendiliğinden ya da mutajeniketkilere (örneğin radyasyon) bağlı olarak gelişebilir.O nedenle, yukarıda anlatılan “iki vuruş hipotezi”tarihsel önemine rağmen bu daha yeni bilgiler ışığındaonkogenezi anlatmakta yetersiz kalmaktadır.Kanserlerde Onkogen AktivasyonuBaşlıca onkogen aktivasyon mekanizmaları nokta mutasyonu,kromozomal yeniden düzenlenmeler, gen amplifikasyonuya da aşırı gen ekspresyonudur. Aşağıda sıkgörülen tipik bazı örnekler ele alınacaktır.Nokta mutasyonlarıRAS proto-onkogeni hücre proliferasyonunda rol oynayanve guanozin trifosfataz aktiviteli p21 isimli birprotein kodlamaktadır. RAS proto-onkogeninde belirlikodonlarda ortaya çıkan mutasyonlar proteinin devamlıaktif durumda kalmasına yol açarlar. Yani hücreyi proliferasyonyönünde uyaran sinyal yolu devamlı “açık”kalmaktadır. RAS mutasyonları kolon, akciğer ve pankreas;NRAS mutasyonları ise akut miyeloblastik lösemive miyelodisplastik sendromda sıktır. 8Kromozomal yeniden düzenlenmelerDengeli translokasyonlar, bazen bir proto-onkgonenin,başka bir kromozoma taşınmasına ve aşırı ekspresyonunayol açmaktadır. Örneğin Burkitt lenfomasında görülent(8;14) translokasyonunda, kromozom 8q24’te bulunanMYC proto-onkogeni kromozom 14q32’de bulunan immünglobülin ağır zincir loküsünün distaline yerleşmektedir.MYC bu yeni konumunda, transkripsiyonu arttırıcıbazı dizilerin etkisi altında kalmakta ve ekspresyonu artmaktadır.9,10 Kendisi de bir transkripsiyon faktörü olanMYC, hücre proliferasyonunda rol oynayan bazı genlerinekspresyonu üzerinde etkilidir. Bütün bu olayların netetkisi hücrede aşırı çoğalma eğiliminin belirmesidir.BCRBCRABLOnkogen aktivasyonuyla sonuçlanan kromozomal translokasyonlarakut ve kronik lösemilerde özellikle sıktır.Örneğin kronik miyelösiter lösemide (KML), kromozom9 ve 22 arasında gelişen ve Philadelphia kromozomuABL9. kromozom22. kromozomDerivatif kromozomPhiladelphiakromozomuŞekil 3: Dokuz ve 22. kromozomlar arasında gelişenkarşılıklı translokasyon sonucunda Philadelphiakromozomu oluşumu. Sonuçta dokuzuncukromozomdaki ABL geni 22. kromozomdaki BCRgeninin komşuluğuna gelmekte ve yeni bir füzyon geniortaya çıkmaktadır.Tablo 2: Çeşitli kanserlerde LOH saptanankromozomal bölgeler ve içerdikler tümörsüpresör genler. LOH: heterozigozite kaybı;TSG: tümör süpresör genLOH TSG İlişkili Kanser17p p53 Kolon, meme kanseri10q PTEN Prostat kanseri3pVHLMerkezi sinir sitemihemanjiyoblastomu5q APC Kolon kanseri13q RB1 Osteosarkom18q DCC Kolon kanseri52Klinik Gelişim