Kanser Genetiği - Klinik Gelişim

Telomerler ve Telomeraz OnkogeniKromozomların en uç bölümünü oluşturan bölgeler telomerolarak adlandırılmaktadır. Telomerler, insanda 6nükleotitten oluşan TTAGGG dizilerinin binlerce kopyasındanmeydana gelmektedir. DNA replikasyonu insandabidirekdiyonel ve yalnızca 5’-3’ yönünde yürüdüğünden,her bölünme sırasında belirli bir miktar telomer kısalmasıkaçınılmazdır. Diğer yandan normal hücre kültürlerindebelirli bir pasaj sayısından sonra bölünme durmakta vehücreler replikatif yaşlılık evresine girmektedir. “Hayflicklimiti” olarak da adlandırılan bu olgunun telomerlerdekikısalmayla paralellik gösterdiği saptanmıştır. 23,24Telomeraz enzimi bu kısalmayı önlemektedir. Bu enzimkatalitik bir protein (hTERT) ve kısa bir RNA molekülünden(hTER) oluşmaktadır. 25 hTERT, RNA-bağımlı birters transkriptaz olup hTER’den DNA sentezlemekte vebu şekilde telomerik kısalma önlenmektedir. Telomeraz(tahmin edileceği şekilde) yalnızca sürekli proliferasyonhalinde olması gereken lenfosit, bazal keratinosit, intestinalkript hücreleri gibi hücrelerde aktiftir. Normaldetelomeraz aktivitesi olmayan hücrelerden gelişen tümörlerdeise kontrolsüz çoğalmaya rağmen telomerikdizilerin kısalmadığı gözlenmektedir, bu tümörlerdetelomeraz aktivitesi saptanmıştır. 26 O halde telomerazbu tümörlerde bir tür onkogen etkisi göstermektedir.Bu bilgilerin kliniğe yansıması olarak, telomeraz aktivitesinibaskılamak üzere immünoterapi, gen tedavisi veoligonükleotit esaslı tedaviler deneme aşamasındadır. 27Doku örneklerinde telomeraz aktivitesinin saptanmasıve immünohistokimyasal boyama ile hTERT varlığınıngösterilmesinden kanser tanısı ve prognoz kestirimindeyararlanılabileceği de belirtilmiştir. 28Protein kodlamayan proto-onkogenler ve tümör süpresörgenleri: mikroRNA’lar (miRNA’lar). İnsan genomundabazı DNA dizilerinin RNA’ya transkripsiyonuyapılmakta, ancak bunlardan protein translasyonu yapılmamaktadır.Kodlayıcı olmayan bu RNA’lardan bazılarınıngen ekspresyonu regülasyonunda rol oynadığı anlaşılmıştır.Yirmi iki nükleotitlik kısa dizilerden oluştuklarıiçin mikroRNA (miRNA) olarak adlandırılan bu moleküllerinçeşitli tümörlerde aşırı eksprese oldukları ya daekspresyonlarının azaldığı saptanmıştır. 29 Örneğin, kroniklenfositik lösemide sıklıkla delesyona uğrayan 13q14bölgesinde miR-15a ve miR-16a genlerinin bulunduğu veolguların yaklaşık üçte ikisinde bu iki miRNA ekspresyonununazaldığı bulunmuştur. 30 Daha yakınlarda yapılanTablo 4: Akut miyeloblastik ve lenfoblastik lösemide sık görülen kromozomal anomaliler, ilişkili oldukları alttip ve prognostik anlamları.* Hiperdiploidi, normal diploid sayı olan 46’dan fazla kromozom sayısını ifadeeder. Ancak, >50 kromozom sayısı olumlu prognostik gösterge olarak kabul edilmektedirLösemiAkutmiyeloblastiklösemiOlumlu prognoz göstergesi anomali veilişkili olduğu alt tipOlumsuz prognoz göstergesi anomali veilişkili olduğu alt tipt(8;21)(q22;q22) M2 (Auer çubukları) -7 M1-M5t(15;17)(q22;q21) M3 del(7q) M1-M5inv(16)(p13q22) M4Eo -5 M1-M4del(16q)M4Eo11q23 bölgesini içerenyeniden düzenlemet(9;22)M5(M4)M1(M2)t(9;22)Pre-B-hücreliAkutlenfoblastiklösemiHiperdiploidi*L1 veya L2t(4;11)t(8;14)L1, L2Bifenotipik lösemiL3t(2;8)L3t(8;22)L3Tablo 5: Çeşitli kanserlerde “hedefe yönelik” olarak geliştirilmiş farmakolojik ajanlar. EGFR, epidermalbüyüme faktörü reseptörü; HER2, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2; VEGF, vasküler endotelyalbüyüme faktörüHedef Hedefin tipi İlaç KanserEGFR Reseptör tirozin kinaz Cetuximab Kolon kanseriHER2 Reseptör tirozin kinaz Trastuzumab Meme kanseriVEGF Reseptör tirozin kinaz Bevacumizab Metastatik kolon kanseriRas GTPaz Zanestra Kolon ve pankreas kanseriRAF-1 Tirozin kinaz Sorafenib Metastatik renal hücreli karsinomBCR-ABL Tirozin kinaz İmatinib mesilat KML ve GIST54Klinik Gelişim