Hipofiz Hastalıkları Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu - Türkiye ...
Hipofiz Hastalıkları Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu - Türkiye ...
Hipofiz Hastalıkları Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu - Türkiye ...
- No tags were found...
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
ISBN: 978-605-4011-11-7GENİŞLETİLMİŞ VE GÜNCELLEŞTİRİLMİŞ 5. BASKI
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ <strong>ve</strong> İZLEM KILAVUZU© Türkiye Endokrinoloji <strong>ve</strong> Metabolizma Derneği • 2011ISBN: 978-605-4011-11-7TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ <strong>ve</strong>METABOLİZMA DERNEĞİMeşrutiyet Cad., Ali Bey Apt. 29/12Kızılay 06420, AnkaraTel. (0312) 425 2072Faks (0312) 425 2098E_posta: president@temd.org.trwww.temd.org.trGrafik Tasarım <strong>ve</strong> Yayın HizmetleriBAYT Bilimsel AraştırmalarBasın Yayın <strong>ve</strong> Tanıtım Ltd. Şti.Ziya Gökalp Cad. 30/31Kızılay 06420, AnkaraTel. (0312) 431 3062Faks (0312) 431 3602BaskıMiki Matbaacılık San <strong>ve</strong> Tic. Ltd. Şti.Matbaacılar Sitesi 560 Sk. No: 27Yenimahalle, AnkaraTel. (0312) 3952128Baskı Tarihi: Ekim 2011
“BÜYÜK İŞLER, MÜHİM TEŞEBBÜSLER; ANCAK,MÜŞTEREK MESA-İ İLE KABİL-İ TEMİNDİR.”MUSTAFA KEMAL ATATÜRK, 1925
SUNUM5Değerli Meslektaşlarım,Tanı <strong>ve</strong> tedavi rehberleri, özellikle günümüz çalışma koşullarında güncelliteratürü devamlı <strong>ve</strong> ayrıntılı izleme fırsatı bulamayan meslektaşlarımıza,kanıta dayalı <strong>ve</strong>rilerin değerlendirmesiyle ülkemiz koşullarına da uygunolabilecek bir öneriler paketi sunmayı hedeflemektedir.Her hasta için ayrılan sürenin kısıtlı olduğu çalışma şartlarında bu rehberlerebaşvurmak işlerimizi çoğu zaman kolaylaştırmakta <strong>ve</strong> hata riskini azaltmaktadır.Türkiye Endokrinoloji <strong>ve</strong> Metabolizma Derneği Çalışma grupları üyelerininöz<strong>ve</strong>rili çalışmaları ile hazırlanan bu rehberler, tamamen derneğimiz olanaklarıile hazırlanmış <strong>ve</strong> yayımlanmış bulunmaktadır. Gıda <strong>ve</strong> ilaç endüstrisi gibi başkabir kaynaktan destek alınmadığından bir çıkar çatışması bulunmamaktadır.Yararlı olması dileği ile katkıda bulunan tüm üyelerimize teşekkür ederim.Saygılarımla,Prof. Dr. Ahmet Sadi GündoğduTEMD Başkanı
İÇİNDEKİLER7PROLAKTİNOMA 9-17AKROMEGALİ 18-24CUSHİNG SENDROMU 25-34HİPOPİTUİTARİZM 35-40ERİŞKİNDE GH TEDAVİSİ 41-45HİPOFİZ BEZİ FONKSİYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ 46-49KRANİOFARENJİOMA 50-51DİABETES İNSİPİDUS 52-58HİPOFİZER İNSİDENTİLOMALAR 59-64
HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 20119PROLAKTİNOMAProlaktin hormonunun (PRL) normalden daha yüksek miktarda salınımı olarak adlandırılan hiperprolaktinemiendokrinolojik tetkikler sırasında en sık rastlanılan patolojik durumdur. Erkekte normalPRL değeri 20 ng/ml’nin, kadında ise gebelik <strong>ve</strong> emzirme dışında 25 ng/ml’nin altındadır. Emzirenkadınlarda son emzirme saati ile kan alınması arasında en az 4 saat olmalıdır.Hiperprolaktinemi, sekonder amenore <strong>ve</strong>ya oligomenore ile başvurmuş hastaların % 15-20’sinde, galaktore<strong>ve</strong> infertiliteli hastaların % 30’unda <strong>ve</strong> amenore-galaktoreli hastaların % 75’inde tespit edilir.Erkeklerde en sık rastlanan yakınma libido azalması <strong>ve</strong>/<strong>ve</strong>ya erektil disfonksiyondur, jinekomasti <strong>ve</strong>galaktoreye nadiren rastlanmaktadırHiperprolaktineminin nedenleri arasında ilk üç sırada ilaçlar (özellikle antipsikotikler, antideprasanlar<strong>ve</strong> trankilizanlar), primer hipotiroidi <strong>ve</strong> prolaktinoma yer almaktadır (Tablo 1). Hiperprolaktinemiayırıcı tanısına her iki cinste ilaç kullanımı <strong>ve</strong> kadınlarda gebelik dışlanarak başlanmalıdır.Ardından tiroid, karaciğer <strong>ve</strong> böbrek fonksiyonları değerlendirilmelidir. Hiperprolaktinemide stresfaktörünü ortadan kaldırmak için hastaya kanül takılarak, yarım saat arayla 3 defa kan alınması <strong>ve</strong>ortalama PRL değerinin hesaplanması daha doğru olacaktır. Growth hormon sekrete eden tümörüolan hastaların %50 sinde prolaktinde yüksek olduğundan hiperprolaktinemili hastalarda akromegeliolup olmadığı da taranmalıdır. Prolaktinomalı hastalarda rastlanan semptomlar Tablo 2’de özetlenmiştir.Hiperprolaktineminin klasik semptomları olmayan bir hastada hipofiz adenomu olsun <strong>ve</strong>ya olmasınmakroprolaktinemi de akla gelmelidir. Prolaktin molekülü monomerik PRL (23 kDa), big PRL(50 kDa) <strong>ve</strong> big-big PRL (150-170 kDa; makroprolaktin)’den oluşur. Hiperprolaktinemilerin %8-34’ünü makroprolaktin oluşturur <strong>ve</strong> genellikle klinik semptom <strong>ve</strong> bulguya neden olmaz. Hiperpro-laktinemisi (25-150 ng/ml) bulunduğu halde klinik semptom <strong>ve</strong> bulgusu olmayan kişilerdegereksiz girişimlerden önce mutlaka makroprolaktinemi araştırılmalıdır. Makroprolaktin likid kromotografi<strong>ve</strong>ya polietilenglikol (PEG) ile çöktürme ile aranabilir. PRL ölçen bir çok yöntemin makroprolaktinile çapraz reaksiyon <strong>ve</strong>rebileceği, bu nedenle en pratik <strong>ve</strong> hassas ölçümün PEG ile çökmeyapıldıktan sonra Wallac Delfia Assay olduğu unutulmamalıdır. Klasik semptomları olan hastalardamakropro- laktin ölçümünün mutlaka yapılması <strong>ve</strong>ya yapılmaması kesinlik kazanmamıştır.PRL seviyelerine göre olası sebepler hakkında fikir yürütülebilinir (Tablo 3). Tümör boyutu <strong>ve</strong> PRLseviyeleri iyi korelasyon gösterir <strong>ve</strong> bir makroadenomda PRL seviyeleri genellikle 200 ng/ml <strong>ve</strong> üzeridir.500 ng/ml üzeri genellikle makroprolaktinoma için diagnostiktir. 250 ng/ml üzerinde prolaktinseviyesi genellikle prolaktinoma varlığını göstersede özellikle risperidon <strong>ve</strong> metoklopromidkullananlarda adenom olmasa da prolaktin 200 üzerine çıkabilir. Eğer hipofiz MR’da tespit edilenmakroadenom ile PRL seviyeleri arasında korelasyon yok ise adenom nonfonksiyonel bir adenomolabilir <strong>ve</strong> bu durumda PRL yüksekliği sap basısına bağlanır. Histolojik olarak doğrulanmış nonfonksiyone pitutier makroadenomlu 226 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada 94ng/ml üzerindeprolaktin düzeyi prolaktinoma ile non fonksiyone adenomu gü<strong>ve</strong>nilir bir şekilde ayırt etmiştir. Birdiğer olasılık ise “hook effect -kanca etki” dir. Laboratuvar yöntemiyle ilgili olan bu sorunda PRLseviyeleri yalancı olarak düşük çıkmaktadır. Bu durumda serumun 1:100 oranında sulandırılarakyeniden çalışılması uygun olur.
10 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUİlaçlara bağlı hiperprolaktinemilerde ise değer 25-100 ng/ml gibi geniş bir aralıkta bulunabilir. İlacabağlı hiperprolaktinemili hastaların bazıları asemptomatik kalsa da bazı kadınlarda galaktore <strong>ve</strong>amenore, erkeklerde de düşük libido <strong>ve</strong> erektil disfonksiyon olabilir. Antipisikotik ilaca bağlı hiperprolaktinemilihastalarda kemik kaybı riskinin arttığı da bildirilmişdir. Antipisikotiklere bağlıhiperprolaktinemisi olanların dopamin agonistleri ile tedavi edilip edilmemesi tartışmalıdır. Yapılançalışmalarda % 75 hasta da prolaktin düzeyin düzelttiği ancak bazı hastalarda altta yapatan psikotikhastalığı alevlendirdiği bildirilmiştir. İlaçlara bağlı PRL yüksekliği düşünülüyorsa, ilacı başlayanhekime de danışarak, ilacı 72 saat kesip tekrar PRL seviyelerine bakmak yeterli olur. Şekil 1(a, b)de hiperprolaktinemili hastaya yaklaşım <strong>ve</strong> tedavi akış şemaları özetlenmiştir. İnsülin hipoglisemisi,levodopa <strong>ve</strong> TRH gibi uyarı testlerinin prolaktinoma tanısında yararı yoktur.<strong>Tedavi</strong>Mikroprolaktinomada semptom yok ise tedavi şart değildir ancak izlenirler, semptomatik olduklarında tedavi <strong>ve</strong>rilir. Makroadenomlar mutlaka tedavi edilmelidir. <strong>Tedavi</strong> indikasyonları tümörünbasısına bağlı <strong>ve</strong>ya hiperprolaktineminin sebep olduğu infertilite, amenore/oligomenore, osteoporoz,rahatsız eden hirsutism <strong>ve</strong>ya galaktore gibi semptomlardır. Dopamin agonistleriyle tedavi prolaktinomalardabirinci seçenek tedavidir. Diğer özel durumlar <strong>ve</strong> tedavi seçenekleri Tablo 4’de özetlenmiştir.Medikal tedavi tümör çapı, gonad fonksiyonları <strong>ve</strong> fertilite isteğine göre düzenlenir. Bu amaçla ergotürevi (Bromokriptin; BRC), nonergo agonisti (Kabergolin; KAB) <strong>ve</strong> bu grubların dışında quinagolidkullanılır. Medikal tedavi ile PRL düzeyi 2-3 hafta içinde düşmeye başlar <strong>ve</strong> yaklaşık 1-2 haftacivarında tümör çapında küçülme gözlenebilir. Tümör boyundaki küçülme bazı vakalarda aylar sürebilir.Mikroadenomalarda %80 PRL düzeyleri normale döner <strong>ve</strong> %90’ın üzerinde fertilite sağlanır.Başlangıç BRC (2.5 mg tbl) dozu genellikle gece yatarken 0.625- 1.25 mg’dır, 3-5 gün <strong>ve</strong>ya haftadabir tedricen 1.25 mg arttırılır. Genellikle 5-7.5 mg/gün ikiye bölünmüş dozlar ile yeterli klinik cevapalınabilmektedir. Yaklaşık bir ay sonra PRL kontrolü yapılarak doz ayarlanabilir. En sık görülen yanetkiler bulantı, ortostatik hipotansiyon <strong>ve</strong> depresyondur. Yan etkiler nedeniyle ilacın yatmadan önceyiyecekle birlikte alınması önerilir. Oral alımda bromokriptini tolere edemeyen kadın hastalardaintravajinal kullanım bir seçenek oluşturur. Diğer dopamin agonistlerine kıyasla prolaktin seyisininormalize etmede ki yüksek başarısı <strong>ve</strong> tümörü küçültme sıklığında ki yükseklik nedeniyle kabergolintavsiye edilmektedir. Kabergolin (0.5 mg tbl) ile tedaviye haftada 0.25- 0.5 mg/1-2 kez başlanır,PRL normale dönene kadar doz ayda bir arttırılır <strong>ve</strong> genellikle maksimum doz haftada 7 mg’dır.Dopamin agonisti ilaçlardan biri tolere edilemediğinde ya da ilaca direnç oluştuğunda bir diğerinegeçilmelidir. Mikroadenomluların %10 u makroadenomluların %18 i kabergolin ile normal prolaktindüzeyine ulaşamaz. Erkekler kadınlara göre rezistansa daha yatkındırlar. Resistanla baş etmek içinbazı hastlarda kabergolin dozu haftada 11 mg a kadar arttırılabilr. Günlük en az 3mg kabergolin alanparkinsonlu hastalarda orta <strong>ve</strong> ciddi kardiyak kapak regürjitasyon riski ortaya konulmuştur. Standartkabergolin dozu (1-2mg/hafta) alan hastalarda muhtemelen tekrarlayan ekokardiyografi ye ihtiyaçolmayacaktır. Fakat kabergolin in yüksek dozlarına ihtiyaç duyulan hastalarda dikkatli olunmalı <strong>ve</strong>ekokardiyografi kontrolleri yapılmalıdır. Menopoza giren hiperprolaktinemili kadınlarda PRL normalleşebilir,hiperprolaktinemi tedavisinin devamı açısından yeniden değerlendirilir. Postmenopozaldönemde mikro adenomların tedavisi gerekmez, takibe alınırlar. İdyopatik hiperprolaktinemi semptomatikise medikal tedavi <strong>ve</strong>rilir yoksa takip edilir. Psikotik ilaçlara bağlı hiperprolaktinemide DAtedavi genellikle tavsiye edilmez, bu olgularda DA başlanmadan önce psikiyatri görüşü alınmalıdır.
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201111İlaca bağlı hiperprolaktinemi olan hastalarda ilk basamak tedavi mümkünse ilacın kesilmesidir. Eğerhasta alternatif bir ilaç kullanabiliyorsa dopamin antagonist etkisi daha düşük olan ilaçlara geçilmelidir<strong>ve</strong>ya hem dopamin agonisti hemde dopamin antagonisti etkisi olan aripiprazol ( antipsikotik ilaçtır) gü<strong>ve</strong>nle kullanılabilir.aripiprazol prolaktin seviyesini düşürebilir <strong>ve</strong> hiperprolaktinemi ile ilgilisemptomları geri çevirebilir. Eğer ilaç kesilemiyor <strong>ve</strong> hiperprolaktinemi başlangıcı şüpheli ilacın başlangıcıile aynı anda değilse hipofizde <strong>ve</strong>ya hipotalamusta kitle varlığı MR çekilerek araştırılmalıdır.İlaca bağlı hiperprolaktinoması olanlar asemptomatik ise tedavi edilmemelidirler. İlaca bağlı uzunsüreli hiperprolaktinemi nedeniyle uzun süreli hipogonadizmi olanlar da ( hipogonadal semptomlar<strong>ve</strong>ya düşük kemik kitlesi olanlar) östrojen <strong>ve</strong>ya testosteron kullanımı önerilir.Santral sinir sistemine yada santral sinir sistemi dışına yayılım gösteren malign prolaktinoma olgularınadirdir. Histolojik olarak adenom <strong>ve</strong>ya karsinomun ayrılması mümkün degildir. Patolojik birbiyomarkır da yoktur. Malign tömürün tedavisi zordur <strong>ve</strong>r sürvi genelde 1 yıldır. Cerrahi lezyonunbası etkisini azaltmak için gerekli olabilir. Kemoterapinin etkisi çok azdır. Birçok çalışma göstermiştirki alkilleyici bir ajan olan temozolomide eğer tümör dokusu metil guanin –DNA metil transferazeksprese etmiyorsa özellikle etkilidir.Şikayeti olmayan <strong>ve</strong> gebelik istemeyen mikroadenomlarda eğer osteoporozu da yoksa medikal tedavi<strong>ve</strong>rilmeyebilir. Yıllık serum PRL düzeyi mutlaka ölçülmelidir. Şayet PRL anlamlı olarak yükselmişya da adenomun büyümesine bağlı klinik semptomlar ortaya çıkmış ise hipofiz MR mutlaka çekilmelidir.Mikroadenomlar genellikle (%93) büyümezler, uzun dönemde makroadenoma dönme ihtimalleriçok düşüktür (%5-10) <strong>ve</strong> %30’unda hiperprolaktinemi kendiliğinden kaybolur. Dopaminagonistini 2 yıl boyunca kullananlarda normal prolaktin seviyesine ulaşılmışsa <strong>ve</strong> belirgin tümörvolüm azalması gerçekleşmişse gü<strong>ve</strong>nle kesilebilir <strong>ve</strong>ya azaltılabilir. Kesildikten sonra rekürrens riski%26-69 dur. Yapılan çalışmalar bu rekürrensi öngörmede başlangıçtaki PRL seviyesinin <strong>ve</strong> tümörboyutunun önemli olduğunu göstermiştir; rekürrens çok büyük ihtimalle ilaç kesildikten sonraki 1yıl içinde olur <strong>ve</strong> tümör kitlesinin her 1 mm si için %18 rekürrens riski vardır. İlaç kesilince ilk yıl3 ayda bir serum prolaktini ölçülmeli sonra da yıllık prolaktin ölçümleri yapılmalıdır. Takipte PRLnormalin üzerine çıkarsa kontrol MR inceleme yapılır.Gebelik isteyen mikroprolaktinomalı hastaya tedavi altında düzenli iki siklus sağlanana kadar kontrasepsiyonönerilir <strong>ve</strong> ardından gelişen amenorede hamilelik daha rahat araştırılabilir. BRC mikroadenomluhamilelerde abortus riskinde, ektopik gebelik <strong>ve</strong>ya konjenital malformasyonda artışlara nedenolmaz. Gebelikleri sırasında kabergolin alan hastalardaki sonuçlar da BRC alan gebelerin sonuçlarınabenzemektedir, fakat gebeliklerinde kabergolin kullanan hastaların sayısı BRC kullananlardan azdır.Kabergolinin kullanıldığı deney hayvanlarında artmış teratojenite yoktur. Bromokriptin <strong>ve</strong>ya kabergolinleartmış risk olmasa bile embriyoyu iaçlara olabildiğince az maruz bırakmak gerekir. Adetigeciken hastada gebelik varlığı belli olana kadar ilaçlar kesilmelidir. Gebe kalan mikroadenomlardaBRC kesilebilir. Gebelikte mikroadenomun semptomatik büyüme olasılığı çok düşük olduğundandüzenli görme alanı muayenesi gerekmez. Mikroadenomlu gebelerde rutin MR önerilmez. Makroadenomuolan gebelerde klinik tümör bulguları yoksa MR önerilmez ancak bu hastalarda daha sıkaralıklarla görme alanı muayenesi tavsiye edilebilir. Makroadenomu olan gebe kadınlarda kliniktümör büyüme bulguları ( yeni başlayan <strong>ve</strong>ya kötüleşen baş ağrısı, görme de değişiklik <strong>ve</strong>ya her ikisi)varsa acil görme alanı testi <strong>ve</strong> gadoliniumsuz MR çekilmelidir. Bunlarda laktasyonla da tümör büyümesibeklenilmediğinden doğumu takiben tekrar ilaç önerilmemektedir. Kabergolinin yarı ömür
12 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUuzun olduğundan PRL seviyeleri ilaç kesildikten 120 gün sonraya kadar düşük kalabilir. Gebelikboyunca prolaktin seviyesi ölçümü önerilmez. Makroadenomlu gebe kadınlarda semptomatik tümörbüyüme riski çok daha fazladır. Dopamin agonisti tedavisi altındaki makroadenomlu hastanın adenomuözellikle invazivse yada optik kiazmaya bitişikse <strong>ve</strong> bu hasta gebe kalmadan önce cerrahi yadaradyoterapi görmediyse bu hastada dopaminerjik tedavinin devamını önermek akıllıca olabilir. Bromokriptinalan 6000 den fazla gebelik bildirilmiştir <strong>ve</strong> konjenital malformasyon <strong>ve</strong> abortus riskindeartışa rastlanmamıştır. 9 yıllık çocuk takibinde de çocuklarda kötü bir etkiye rastlanmamıştır. Eğerhipofizdeki kitle gebelik boyunca semptom oluşturacak kadar büyürse medikal <strong>ve</strong>ya cerrahi tedaviönerilebilir. Fetüs terme yakınsa doğum akıllıca olabilir.Quinagolid’in kötü bir gü<strong>ve</strong>nirlilik profili vardır <strong>ve</strong> gebe kalmaya istekli kadınlara reçete edilmesitavsiye edilmez.Cerrahi tedaviKabergolinin yüksek dozlarını tolere edemeyen, dopamin agonistine yanıtsız hastaların başlıca endikasyonlarınıoluşturduğu cerrahi tedavi seçenekleri tablo 4 de özetlenmiştir.Makroprolaktinoması olup da DA ile tümörü küçülmeyen <strong>ve</strong> DA lerini tolere edemeyen kadınlaragebelikden önce cerrahinin yararları hakkında bilgi <strong>ve</strong>rilmelidirRadyoterapiRadyoterapi dopamin agonistlerine cevap alınmayan ya da cerrahi kür sağlanamayan agresif <strong>ve</strong>yamalign prolaktinomalı oldukça nadir hastalara uygulanır. Radyotrapi ile prolaktin seviyesinin normalleşmesiyaklaşık 3 de bir hastada gerçekleşir. Her ne kadar radyoterapi tümör büyümesini kontroledebilirse de maksimal etkisini göstermesi için 20 yıla ihtiyaç olabilir <strong>ve</strong> Prolaktin seviyesi de normalseviyeye gelmeyebilir. Yine radyoterapi ile hipopitutiarizm <strong>ve</strong> nadiren kranial sinir hasarı <strong>ve</strong>ya ikinciltümör oluşumu görülebilir.
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201113Tablo 1: Hiperprolaktinemi nedenleriA) Hipotalamus hastalıklarıTümörler: Kraniofaringioma, germinoma, 3.<strong>ve</strong>ntrikül tümörleri, glioma,hamartoma, metastaslarİnfiltratif hastalıklar: Sarkoidoz, tüberküloz, histiositozPsödotümör cerebriKranial ışınlamaB) <strong>Hipofiz</strong> hastalıklarıMikro-makroprolaktinomalarAkromegaliCushing hastalığı<strong>Hipofiz</strong> sapı kesisi<strong>Hipofiz</strong> sapı basısıBoş sella sendromuİnfiltratif hastalıklar: Dev hücreli granüloma, sarkoidozC) İlaçlarAntipsikotikler / NöroleptiklerFenotiazin (Chlorpromazin, Fluphenazin, Promazin, Thioridazin,Trifluoperazin,Thiethylperazin)Butirofenon (Haloperidol)Atipik antipsikotikler (Riperidone, Molindone, Quetiapine)Antidepresanlar:Trisiklik (Chlomipramine, Amitryptyline, Desipramine, Amoxapine,Maprotiline, Imipramine)MAO inhibitörleri (Clorgyline, Pargyline, Olanzapine)SSRI (Selektif serotonin re-uptake inhibitörleri; Fluoxetine)DiğerleriOpiatlarKokainAntihipertansifler: α-metildopa, rezerpin,kalsiyum kanal blokerleri (Verapamil)Gastrointestinal ilaçlar: Metoklopramid, domperidon, sulpirid,simetidin, H 2-reseptör blokerleri ?Proteaz inhibitörleri ?ÖstrojenlerD) Primer hipotiroidiE) Kronik böbrek yetmezliğiF) Kronik karaciğer hastalığıG) Nörojenik (Göğüs duvarı <strong>ve</strong> spinal kord lezyonları, meme uyarısı )H) Psikolojik <strong>ve</strong>ya fiziksel streslerI) Gebelikİ) İdiopatikMolitch, ME. Medication-induced hyperprolactinemia. Mayo Clinic Proceedings, 80:1050-1057, 2005 ;Ciccarelli A et al. The epidemiology of Prolactinoma. Pituitary 8:3-6, 2005.
14 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUTablo 2: Prolaktinomada klinik bulgularHiperprolaktinemiye bağlıKadınlardaAmenoreGalaktore (% 80)İnfertiliteSeksuel disfonksiyonKilo artışıHafif hirsutismOsteoporozAdonom basısına bağlıBaş ağrısıGörme alanı defektiHipopituitarismErkeklerdeLibido kaybıİmpotansİnfertiliteJinekomastiGalaktore (nadir)Tablo 3: Prolaktin seviyelerine göre tanı olasılıklarıProlaktin seviyesi (ng/ml)> 150 (genellikle)50-300200-5000 ( genellikle >250)25-10025-150 (nadiren >150)NedenProlaktinomaMikroprolaktinomaMakroprolaktinomaPsikoaktif ilaçlar, östrojen <strong>ve</strong>ya idiopatik,fiziksel <strong>ve</strong> psikolojik stresSap basısıNot: Bu tanısal değerlere rağmen yine de prolaktinomaların PRL seviyelerinde farklı yükselmelere yol açabileceğidikkatten kaçmamalıdır.
16 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUŞekil 1 a: Hiperprolaktinemide tanıHiperprolaktinemiİkincil sebeplerin <strong>ve</strong> teknik problemlerin dışlanmasıİlaçHipotiroidiKC <strong>ve</strong> böbrek yetmezliğiMakroprolaktinemi<strong>Hipofiz</strong> MRIİdiopatik hiperprolaktinemi <strong>ve</strong>yamikroprolaktinomaMakroprolaktinomaSemptomlarYokVarTEDAVİTAKİP
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201117Şekil 1b : Prolaktinomalarda önerilen tedavi şemasıDopamin Agonisti (DA)Kontrol altında Kontrol sağlanamadı İlaç intoleransıTakiptePRLGörme alanıMRDiğer bir DAKontrol sağlanamadıDA dozu düşürülür & kesilir ?CerrahiKontrol altındaNüks ederseKontrol sağlanamadıTakip edilir<strong>Tedavi</strong>yetekrar başlanırRadyoterapiYararlanılan KaynaklarŞekil 1a <strong>ve</strong> b : Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V, Bronstein MD, Brue T, Cappabianca P, Colao A,Fahlbusch R, Fideleff H, Hadani M, Kelly P, Kleinberg D, Laws E, Marek J, Scanlon M, Sobrinho LG, Wass JHA, GiustinaA. Guidelines of pituitary society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol 2006; 65: 265-273dan tercüme edilmiştir.Diagnosis&Treatment of Hyperprolactininemia:An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism 2011;96:273-288Schlechte J.A. Update in Pituitary 2010. Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism 2011;96:1-8
18 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUAKROMEGALİAkromegali, hipofiz bezinde büyüme hormonu salgılayan adenomun neden olduğu nadir görülenbir hastalıktır. İnsidansı milyonda 3-4/yıl olarak bilinir. Prevalansı ise milyonda 40 ile 70 arasındaseyreder. Nadiren MEN-1, McCune Albright sendromu, ailesel akromegali <strong>ve</strong> Carney kompeksi gibigenetik sendromlar ile birlikte görülür. Hastalığın başlaması ile tanı arasında geçen sürenin 6-10 yılakadar uzayabileceği bilinmektedir.Akromegali, büyüme hormon aşırı sekresyonunun oluşturduğu metabolik etkiler <strong>ve</strong> hipofiz adenomununoluşturduğu direkt kitle etkisi ile morbidite <strong>ve</strong> mortalitede artış ile seyreder. Akromegalikhastalarda kardiyovasküler hastalıklar, solunum hastalıkları <strong>ve</strong> kansere bağlı olarak mortalitenin 2-4kat kadar arttığı bilinmektedir. Büyüme hormon düzeylerinin tedavi ile 2.5 μg/L’den daha düşükdeğerlere indirilmesi sonucunda akromegalide artmış mortalite oranlarının, normal populasyonunmortalite oranlarına kadar azaldığı gösterilmiştir. IGF-1 değerlerinin normal değerlere indirilmesidemortalite riskini azaltmaktadır.Akromegalik hastalar genel olarak yüzde kabalaşma, ekstremitelerde büyüme, başağrısı, halsizlik,aşırı terleme <strong>ve</strong> gonadal disfonksiyondan yakınırlar. Volum yüklenmesi <strong>ve</strong> vasküler sistemdeki yapısaldeğişikliklerin etkisi ile oluşan hipertansiyon akromegalik hastaların %30’unda görülür. Akromegalidegenellikle kardiyak hastalıklar, hiperkinetik sendrom ile başlar. Aşikar kalp yetmezliği ise tedavisizkalan hastalarda hastalığın ileri dönemlerinde görülür. Büyüme hormonu (GH) <strong>ve</strong> IGF-1 düzeylerinintedavi ile azalması sonucunda kardiyak kitlede <strong>ve</strong> sol <strong>ve</strong>ntrikül fonksiyonlarında düzelme gözlenir.Akromegalik hastalarda görülen hipertansiyon <strong>ve</strong> diabetes mellitus’un koroner arter hastalığınıngelişimi <strong>ve</strong> ilerlemesine katkısı bulunmaktadır.Uyku apne sendromu akromegalik hastaların %90’unda tespit edilmekte <strong>ve</strong> horlama ile birlikte seyretmektedir.Synovial dokuda <strong>ve</strong> eklemlerde oluşan genişlemeler hipertrofik artropatiye neden olur.Karpal tunel sendromu akromegalik hastaların %20’sinde görülür. Akromegalide premalign kolonpolipi görülme sıklığı artmakta <strong>ve</strong> hastaların %30’unda tespit edilmektedir. Retrospektif çalışmalardaise kolon kanser görülme riskinin arttığı gösterilmiştir .TanıAkromegali tanısı klinik <strong>ve</strong> biyokimyasal sonuçlar eşliğinde konulmalıdır. Akromegaliden şüphelenildiğizaman, serum IGF-1 değerinin ölçümü ilk basamak olmalıdır. IGF-1 değerleri yaş <strong>ve</strong> cinsiyetgöz önüne alınarak değerlendirilmelidir. Akromegalik hastalarda artmış pulse sıklığı yüksek GHdeğerlerine neden olmakla birlikte, random GH ölçümü akromegali tanısında genellikle anlamlıdeğildir. GH <strong>ve</strong> IGF-1 ölçümünde kullanılan kitlerin hala gü<strong>ve</strong>nilir bir standardizasyonu oluşturulamamıştır.Elimiz de yeterli popülasyon datası yoktur.GH immünasseyleri arasındaki heterojinitenin nedenleri;1- Kalibrasyondaki varyasyonlar2- Seçilen antikorun epitop spesifitesindeki farklılıklar3- Serumda dolaşan farklı GH izoformlarının antikorlarca tanınmasının spesifitesindeki farklılıklar4- Dahası;
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201119a-) Kitle ünitlerinin kullanımı ( mcg /L )b-) İnternasyonel ünitlerin kullanımı ( mIU/L )c-) Birçok farklı dönüşüm (kon<strong>ve</strong>rsiyon ) faktörlerinin kullanımı arasında da standardizasyoneksikliği vardır.IGF-1 asseylerindeki problemler ;a- Assey performansının değişken kalitesib- Referans aralıklarının farklılıkları <strong>ve</strong> eksiklikleric- Yaşa göre klasifiye edilmiş normal <strong>ve</strong>rilerin bulunmamasıd- İnternasyonel referans reagentin belirsiz püritesi ( saflığı )• GH asseylerinin yorumunu geliştirmek için WHO nun internasyonel standardının kullanılmasıönerilir <strong>ve</strong> sonuçların mcg/L cinsinden <strong>ve</strong>rilmesi tavsiye edilir (SR) .Asseyler GH nun 22 kDa luk izoformunu ölçmek için de standardize edilmelidir yada GH nunmultipl izoformlarına standardize edilmelidir ( DR )• IGF-1 ölçümünün kalitesini artıracak diğer ölçümler yüksek spesifik antikorların kullanımı <strong>ve</strong>bağlayıcı proteinlerin karıştırıcı etkisinin eliminasyonunu içerir (DR).Önemli olarak dekatlara bölünmüş ( her dekattan en az 1000 örnek olmalıdır ) şekilde geçerli kontrolpopülasyonundan alınacak örneklerle toplumun normal datası oluşturulmalıdır.IGF -1 normal değerlerinin oluşturulmasında önemli olan yaşa göre düzenlemedir. Cinsiyet <strong>ve</strong> vücutkitle indeksinin etkisi bu hesaplanmalarda göz önüne alınmamalıdır. Bağlayıcı proteinlerden olan( örneğin IGF bağlayıcı protein 3 ) asit-labil subünitin ölçümü yada ghrelinin ölçümü akromegalitanısında <strong>ve</strong> yönetiminde IGF -1 üzerine farklı bir avantaj sunmaz.• Bazal GH >0.4 mcg/L , IGF-1 değeri yaşa göre yüksekse hastaya OGTT yapılmalıdırOGTT sırasında GH değerlerinin ölçülmesi, akromegali tanısında standart olarak kabul edilmektedir.Bu test 75 gr glikozun oral olarak <strong>ve</strong>rilmesi <strong>ve</strong> glikoz ile büyüme hormonu değerlerinin 0, 30, 60,90 <strong>ve</strong> 120 dakikalarda ölçülmesi ile yapılır. Akromegalik hastalarda OGTT sırasında, en düşük GHdeğeri 1 μg/L’den daha yüksek olarak tespit edilir. OGTT sırasında GH supresyonunun olmamasısadece akromegali için spesifik değildir. Puberte, gebelik, karaciğer <strong>ve</strong> böbrek hastalıkları, anorexianervosa <strong>ve</strong> diabetes mellitus’ta yetersiz GH supresyonu görülebilir. Akromegali tanısı için OGTTsonuçları yanında mutlaka klinik bulgular <strong>ve</strong> serum IGF-1 değerleri de göz önüne alınmalıdırGH <strong>ve</strong> IGF-1 değerleri ile klinik bulgular akromegaliyi desteklediği zaman hipofiz görüntülemesiMR ile yapılmalıdır.IGF-bağlayıcı protein-3 (IGFBP-3) düzeyleri akromegalide yükselir, fakat tanıda değeri yoktur.GHRH serum değerlerinin ölçülmesi ektopik akromegali tanısında faydalıdır. TRH <strong>ve</strong> GHRH stimulasyontestleri ise akromegali tanısında nadiren kullanılır.
20 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU<strong>Tedavi</strong>Akromegalide tedavi hedefleri1. GH <strong>ve</strong> IGF-1 değerlerinin normale gelmesi2. <strong>Hipofiz</strong> adenomunun kitle etkisinin kaldırılması (başağrısı <strong>ve</strong> optik sinir baskısı gibi)3. <strong>Hipofiz</strong> fonksiyonlarının korunması <strong>ve</strong> adenomun oluşturduğu endokrin yetersizliklerin ortadankaldırılması4. Hipertansiyon, kardiyomiyopati, uyku apnesi <strong>ve</strong> artrit gibi birlikte seyreden diğer hastalıklarınkontrol altına alınması5. <strong>Hipofiz</strong> adenomunun rekürrensinin önlenmesiCerrahi tedaviAkromegalik her hastada cerrahi tedavi ilk tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir. Görme kaybı <strong>ve</strong>yaçift görme gibi ciddi kitle etkisi olan hastalarda acil cerrahi tedavi gerekir. Kardiyomiyopati, kontrolsüzdiabetes mellitus, ciddi hipertansiyon <strong>ve</strong> solunum yolu problemleri nedeni ile anestezi riski taşıyanhastalar cerrahi tedavi için uygun durumda olmayabilirler. Cerrahi tedavi için uygun olmayan buhastalarda ilk olarak medikal tedavi uygulanabilir. Medikal tedavinin uygulanmasını takiben anestezi<strong>ve</strong> cerrahi riskleri azalan <strong>ve</strong> cerrahi girişim için uygun hale gelen bu hastalara cerrahi tedavi planlanır.Adenomun boyutu <strong>ve</strong> cerrahi tedavi öncesinde serum GH değerleri cerrahi remisyonu belirleyenkriterlerdir. Küçük invaziv olmayan tümörlerde (mikroadenom) cerrahi remisyon kolaylıkla sağlanabilir.Ayrıca, bazal GH değerlerinin 45 μg/L’den daha düşük olması cerrahi remisyonun sağlanabileceğinigösterir. Araştırmalarda cerrahi remisyonun diğer bir belirleyicisinin cerrah <strong>ve</strong> cerrahi ekibindeneyimi olduğu gösterilmiştir. Reoperasyonların minimal düzeye indirilmesi amacıyla deneyimlicerrahların seçilmesi önem taşımaktadır.Deneyimli hipofiz cerrahının aşağıdaki kriterleri sağlaması gerektiği bildirilmektedir.a. Daha önceden 100 hipofiz operasyonu yapmış olmalıb. Yılda 20’den fazla hipofiz cerrahisi yapıyor olmasıc. Endokrinolog, nöropatolog <strong>ve</strong> radyasyon onkologu ile birlikte ekip yaklaşımı halinde çalışıyorolmasıCerrahi tedavi sonrasında, klinik olarak düzelme günler içinde görülebilir. Başarılı adenom rezeksiyonundansonraki bir saat içinde GH değerleri normale döner. Post operatif kür’ün değerlendirilmesiiçin en uygun zaman cerrahiden sonraki 3. ay olarak kabul edilmektedir. Serum IGF-1 düzeylerigenel olarak post operatif 3. ayda stabilize olur fakat postoperatif 12. aya kadar da stabilizasyongecikebilir. Mikroadenomların cerrahi tedavi sonrasında biyokimyasal kür akromegalik hastaların%70’inde sağlanabilmektedir. Buna karşın makroadenomu <strong>ve</strong>ya invaziv adenomu olan hastaların%50’sinde cerrahi tedavi sonrasında GH hipersekresyonu devam etmektedir.Akromegalik hastalarda, hipotalamik-hipofiz-adrenal aksın <strong>ve</strong> posterior hipofiz fonksiyonlarının cerrahigirişimden hemen sonra değerlendirilmesi gerekir. Tiroid <strong>ve</strong> gonadal aksların değerlendirilmesiise postoperatif 4-12. haftalarda yapılabilir. Parsiyel yetersizliklerin tespiti için dinamik testlerin yapılmasıgerekebilir. Akromegali vakalarında remisyon değerlendirilmesi postoperatif 3. ayda bazalGH, IGF-1 <strong>ve</strong> OGTT ile GH supresyon testleri ile yapılır. Cerrahi tedavi uygulanan akromegalik
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201121hastaların yaklaşık üçte birinde OGTT sırasında en düşük GH değerleri 1 μg/L’den düşük olmasınarağmen kalıcı yüksek IGF-1 değerleri tespit edilebilmektedir. Cerrahi tedavi sonrasında normalIGF-1 <strong>ve</strong> düşük GH değerleri olan fakat GH düzeyleri OGTT sırasında 1 μg/L’nin altına düşmeyenhastaların kür olmadığı buna karşın akromegalinin kontrol altında olduğu kabul edilir.GH >1 mcg/L <strong>ve</strong> OGTT’de en düşük GH değeri 0.4 mcg/L <strong>ve</strong> üzeri IGF-1 yaşa göre yüksek klinikolarak aktif ise hastada halan aktif durumda akromegali mevcuttur. Biyokimyasal kontrol; yaşa<strong>ve</strong> cinsiyete göre normal IGF-1 <strong>ve</strong> OGTT boyunca GH%20 küçültür. SRL alan hastalarda tümör küçülmesi , yaş <strong>ve</strong> başlangıçtümör boyutundan bağımsızdır Akromegalik hastaların bazılarında, somatostatin analoglarına klinikyanıta rezistans gelişebilir. Bu rezistansın nedeni somatostatin reseptör subtiplerinin ekspresyondaazalma <strong>ve</strong>ya farklı subtip ekspresyonu olabilir. Somatostatin analogları geçici karın ağrıları, bulantı<strong>ve</strong> malabsorptif diareye neden olur. Klinik olarak önemli olabilecek şekilde safra çamuru <strong>ve</strong> safra taşıoluşumunu artırırlar. SRL alan hastalarda tedaviye yanıtı değerlendirmede OGTT yardımcı değildir.SRL <strong>ve</strong> DA alan hastalar GH <strong>ve</strong> IGF-1 düzeyi ile takip edilir.GH reseptörü ile GH’unun bağlanmasını engelleyen, GH reseptör antagonisti pegvisomant,GH’nun etkisini direkt olarak önlemekte <strong>ve</strong> IGF-1 düzeyleri azaltmaktadır. Klinik çalışmalarda
22 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU10-20 mg/ gün pegvisomant enjeksiyonlarının akromegalik hastaların %90’ında IGF-1 düzeyleriniazalttığı gösterilmiştir. Somatostatin analoglarına cevap <strong>ve</strong>rmeyen <strong>ve</strong> IGF-1 düzeyleri yüksek olanakromegalik hastalarda kullanılabilirler. Pegvisomant kullanan hastalarda karaciğer fonksiyon testleriilk altı ay boyunda her ay, daha sonra ise her altı ayda bir kontrol edilmelidir. Pegvisomant tedavisiile tümör büyümesi olabileceği için her altı ayda bir tümör boyutlarının takibi açısından hipofiz MRçekilmelidir. Günlük enjeksiyonlar şeklinde kullanılması, adenom boyutunu küçültmemesi <strong>ve</strong> maliyetikullanımını kısıtlayıcı etkenler olabilir.Dopamine 2-reseptör selektif antagonisti kabergolin, IGF-1 düzeylerini akromegalik hastaların%35’inde 300 ng/ml’ye kadar azaltabilmektedir. Buna rağmen dopamin agonistlerinin etkisi, somatostatinanaloglarına <strong>ve</strong> GH reseptör antagonistlerine göre daha azdır. Dopamin agonistleri akromegaliile birlikte hiperprolaktinemisi olan hastalarda daha etkilidir. Hastaların yarısında tümördeküçülme olduğu gösterilmiştir. Dopamin agonistleri gastrointestinal yan etkilere, başağrısına <strong>ve</strong> ortostatikhipotansiyona neden olabilmektedir.RadyoterapiRadyoterapi, cerrahi tedavi sonrasında rezidüel GH hipersekresyonu olan hastalarda, hastalığın kontroluiçin medikal tedavi ile birlikte adjuvan tedavi olarak uygulanır. Konvansiyonel fraksiyone radyasyontedavisinin, biyokimyasal <strong>ve</strong> tümör boyutu üzerindeki etkisinin tam olarak görülmesi 10-20yıla kadar uzayabilir. Gamma knife, proton beam <strong>ve</strong> Linac gibi sistemler ile daha yüksek radyasyon,lokal olarak hipofiz adenomu üzerine <strong>ve</strong>rilebilmektedir. Stereotaktik yöntemlerin kullanılması içinrezidü adenom ile optik sinir <strong>ve</strong>ya kiazma arasındaki mesafenin 5 mm’den daha fazla olması gerekir.Uzun süreli takipte konvansiyonel radyasyon tedavisi alan hastaların hemen tamamında hipopituitarismgelişmektedir. Gamma knife radyocerrahi ile hastaların %30’unda hipofiz hormon eksikliğigeliştiği gösterilmiştir. Radyoterapi sonrasında daha nadir olarak görme kaybı, sekonder malign tümör<strong>ve</strong> radyasyon nekrozu gelişebilir. Radyoterapi alan hastaların hipofiz fonksiyonlarının (hipopituitarismgelişimi) yaşam boyu takip edilmesi gerekir.MonitorizasyonAkromegalik hastalarda tarama amaçlı ekokardiyografi <strong>ve</strong> kardiyak stres testlerin kullanımı ile yeterli<strong>ve</strong>ri yoktur. Hipertansiyon <strong>ve</strong> diabetes mellitusu olan akromegalik hastalarda, kan basıncı, kan şekeri<strong>ve</strong> lipid düzeylerinin kontrolü için standart beslenme tedavileri <strong>ve</strong> tıbbi tedaviler kullanılmalıdır.Kolorektal kanserlerin <strong>ve</strong> kolon poliplerinin gelişimi açısından akromegalik hastaların tanı aldıklarızaman kolonoskopi ile değerlendirilmeleri gerekir. İlk kolonoskopide kolon polipi <strong>ve</strong>ya kanseri tespitedilmeyen hastaların her 5 yılda bir kolonoskopi ile değerlendirilmeleri gerekir. İlk kolonoskopidelezyon tespit edilen hastaların ise lezyonun sayısına, boyutuna <strong>ve</strong> histolojik sonucu göz önüne alınarakuygun şekilde tedavi <strong>ve</strong> düzenli takipleri yapılmalıdır. Son yıllarda akromegalik hastalarda tiroidkanser görülme riskinin artığını gösteren araştırmalar yayınlanmaktadır. Bu nedenle akromegalikhastalarda tiroid USG <strong>ve</strong> gereken nodüllere tiroid ince iğne aspirasyon biyopsilerinin yapılması uygunolur.
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201123Tablo 1: Akromegali tedavisinde kullanılan ilaçlarBaşlama dozuMaksimumdozYan ekiler Monitoriazyon EndikasyonOctreotid50 mikrog / 8saat subkutan200 mikrog /8 saatBulantı, karınağrısı, safta taşıGH, IGF-1USG (safra kesesi)Somatostatinanaloguna cevap<strong>ve</strong>ren adenomOctreotideLAR10 mg / 4 haftaintramuskuler30 mg / 4haftaBulantı, karınağrısı, safta taşıGH, IGF-1USG (safra kesesi)Somatostatinanaloguna cevap<strong>ve</strong>ren adenomLanreotid60 mg / 2 haftaintramüsküler120 mg /haftaBulantı, karınağrısı, safta taşıGH, IGF-1USG (safra kesesi)Somatostatinanaloguna cevap<strong>ve</strong>ren adenomLanreotidautojel60 mg / 4 haftaintramuskuler120 mg / 4haftaBulantı, karınağrısı, safta taşıGH, IGF-1USG (safra kesesi)Somatostatinanaloguna cevap<strong>ve</strong>ren adenomPegvisomant10 mg / günsubkutan40 mg / günBaşağrısı,halsizlik, KCFTbozulmaIGF-1Her yıl MRHer ay KCFT (ilk 6ay) sonra her 6 aydabir KCFTSomatostatinanaloguna cevap<strong>ve</strong>rmeyen yüksekIGF-1 değerleriKabergolin1 mg / haftaoral4 mg / haftaBulantı, karınağrısı, başağrısıGH, IGF-1GH <strong>ve</strong> PRLsalgılayanadenom
24 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUCerrahi kür beklentisi varsaGH salgılayan adenomPostoperatif hastalık devamıbekleniyorsaCerrahiSSA tedavisi başlaKontroldedeğilKontroldeKontroldeKontroldedeğilSSA medikal tedavi6 ayda bir takipDoz <strong>ve</strong> sıklığı artır<strong>ve</strong>ya kombinasyonKontroldedeğilKontroldedeğilVarMRI - kitle etkisiYokKontroldedeğilKontrolde değilRadyasyon tedavisiKontroldePegvisomantTakip etŞekil: Akromegalik hastalarda tedavi algoritmi(SSA: Somatostatin analogu)Guidelines for Acromegaly Management: An Update (J Clin Endocrinol Metab 94: 1509–1517,2009) adapte edilerek alınmıştır.A consensus on criteria for cure of acromegaly (J Clin Endocrinol Metab 95: 3141-3148, 2010)
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201125CUSHING SENDROMUTanımCushing sendromu (CS) adrenal korteksten aşırı miktarda üretilen glukokortikoide kronik olarakvücudun maruz kalması sonucu ortaya çıkar. Kadınlarda erkeklerden daha fazla görülür. En sık iyatrojenikform görülür. Endojen cushing daha nadir görülen bir durumdur. Dolayısıyla ilaç <strong>ve</strong> maddekullanımı ( ruhsatlı <strong>ve</strong> aktarlardan alınanlar dahil ) ayrıntılı bir şekilde sorgulanmalıdır.EtyolojiACTH-bağımlı CS %80-85Cushing hastalığı 80Ektopik ACTH sendromu 10Nedeni bilinemeyen 5ACTH-bağımsız CS %15-20Adrenal adenom 10Adrenal karsinom 5Makronodüler hiperplazi (AIMAH)
26 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUCS’da sık görülen bu klinik bulguların (* hariç) tanısal spesiviteleri düşüktür. Buna karşılık (*) işaretliolanlar CS’da en değerli klinik bulgular olup Psödo-Cushing sendromunun (klinik fenotipik bulgularınbenzerlik gösterdiği durumlar; nöropsikiyatrik hastalıklar, alkol bağımlılığı, yeme bozuklukları,kötü kontrollü diyabet, multipl skleroz, gebelik gibi) ayırıcı tanısında yardımcı olur.Proksimal miyopati oturup- kalkma <strong>ve</strong>ya merdi<strong>ve</strong>n inip-çıkma sırasında belirginleşir. Eski fotograflarınseri olarak değerlendirilmesi de tanıda yardımcı olabilir.Klinik fenotipte “plethora” kırmızı yüz daima görülmez, bulguların daha az olduğu durumlarda,özellikle kilo artışı, bozulmuş glukoz toleransı <strong>ve</strong> hipertansiyon yeni <strong>ve</strong> birlikte ortaya çıkmış iseCS’ndan şüphelenilmelidir. Özellikle genç metabolik sendromu olan <strong>ve</strong> konvansiyonel tedaviyedi- rençli hastalarda CS mutlaka taranmalıdır. Bunların yanısıra nedeni bulunamayan osteopeni,osteo- poroz <strong>ve</strong> kontrol edilemeyen tip 2 diabetes mellitus’ta gluokortikoid fazlalığı da araştırılmalıdır.Adrenal insidentilomalıların %20 sinde biokimyasal hiperkortizolizm vardır. Ancak cushingsendromunun kliniği <strong>ve</strong> görünümü yoktur. Medroksiprogesteron asetat ın yüksek dozlarında glukokortikoidetki gösterebildiğide hatırlanmalıdır. Oral kontraseptif alan kadınlarda östrojenin kortizolbağlayıcı globulin düzeyini artırması nedeniyle mümkünse testten 6 hafta önce kesilmesi önerilir.Tersine kritik hastalarda <strong>ve</strong>ya nefrotikm sendromlu hastalarda kortizol bağlayıcı globulin düşük olacağındanyine serum kortizol düzeylerinde düşme olabileceği bilinmelidirCushing sendromu kimlerde taranmalıdır ?1- Aşağıda sıralanan <strong>ve</strong> glukokortikoid fazlalığına işaret eden klinik bulguları olanlar:a. Anormal yağ dağılımı (özellikle supraklaviküler <strong>ve</strong> temporal bölgelerde)b. Proksimal kas güçsüzlüğü (miyopati)c. Stria (geniş >1cm, mor renkli)d. Yeni ortaya çıkan huzursuzluk, psikiatrik semptomlar algılamada-kavramada <strong>ve</strong> hafızadaazalmae. Oligoamenore / amenore, infertilite <strong>ve</strong>ya libido azalması/infertilitef. Çocuklarda kilo artışı ile birlikte boyuna büyümenin durması.2- Yaş grupları ile kıyaslandığında açıklanamayan <strong>ve</strong>ya mutad olmayan klinik bulguları bulunanlar:a. Osteopeni riski olmayan genç bir kişide nontravmatik kırık oluşumub. Hipertansiyonun genç yaşta ortaya çıkmasıc. Genç bir kişide cilt atrofisi (cildin incelmesi <strong>ve</strong> kolay ekimoz oluşumu)3- Metabolik sendrom tanısı konulanlar4- Sürrenal insidentaloması olanlar5- Tip 2 diyabeti kontrol altına alınamayan hastalar.Cushing sendromu biyokimyasal parametrelerindeki patern değişkenlikleri <strong>ve</strong> klinik bulgularınınnonspesifik olabilmesi nedeniyle tanı koymada klinisyenler için ciddi sorun yaratabilmektedir. EndojenCS’nun tanısına dikkatli bir anamnez ile başlanmalı (oral, parenteral, inhaler <strong>ve</strong> topikal kortikosteroidlerdışlanarak) <strong>ve</strong> fizik muayene titizlikle tipik bulgular araştırılarak yapılmalıdır. La- boratuvartetkiklerin genişliği klinik bulgulara göre düzenlenir. Ayrıca, bazı hastalarda aşırı kortizolsalınımının episodik (siklik CS) olabileceği bu nedenle taramaların periodik olarak tekrarlanması gerekliliğihatırda tutulmalıdır. Klinik olarak CS şüphelenilen ancak başlangıç tarama testleri normalolan vakalar mutlaka daha sonraki bir tarihte yeniden tetkik edilmeli <strong>ve</strong> başlangıçta invaziv işlemlermutlaka ertelenmelidir.
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201127Cushing sendromunda tanıBiyokimyasal olarak CS ‘nun iki karakteristik özelliği vardır. Biri hipofiz-adrenal aksın normal diürnalritminin kaybolması diğeri ise kortikosteroidin “feedback”ine karşı oluşmuş dirençtir. İlk basamaktarama testi olarak birkaç test kullanılmakta ise de bunların hiçbiri CS’unu kesinlikle ayırdedebilme kapasitesine sahip değildir.Cushing sendromu tanısında kullanılan testlerA)Tarama testleri ( başlangıç testleri) :Hastalıkta başlangıç testi olarak İSK (idrar serbest korktizolü-en az iki ölçüm), geç gece tükrükkortizolü( en az iki ölçüm), 1 mg deksametazon supresyon testi <strong>ve</strong> gece kortizolü bakılabilir. Eğerbaşlangıç testleri normalse muhtemelen cushing değildir. Takip de yeni semptomlar ortaya çıkar<strong>ve</strong>ya progresyon olursa testler 6 ay sonra tekrarlanmalıdır. Yüksek şüpheli durumlarda 2 farklı testinkullanılması uygun olur. İki farklı testi pozitif olan hastalarda cushing sendromunun nedenini ortayakoymak için kesin tanı testlerine geçilir. Nadir görülen siklik cushing şüphesi olan hastalarda ikibaşlangıç testinin negatif olabilmesine rağmen ileri testlerin yapılması önerilir.Düşük doz DXM supresyon testi: 1 mg dan daha yüksek dozlar (1,5-2 mg) test doğruluğunu dahafazla artırmaz.23 <strong>ve</strong>ya 24 00 de 1mg Dekort “ 2x0.5 mg tbl” <strong>ve</strong>rilip,08-0900 Kortizol < 5 μg/dl (RIA; normal) yalancı (+) %30< 1.8 μg/dl (HPLC; normal) sensitivite % 100, spesifite % 85İSK (idrar serbest kortizolü) : günde 5 litre <strong>ve</strong> üzeri sıvı alınması İSK miktarını artırır. İSK renalfiltrasyonu yansıttığı için orta-ciddi böbrek bozukluğunda düşük bulunur. Kreatinin klirensi 60 ınaltında ise yanlış negatif İSK görülebilir.10-45 μg /24 st (IRMA; normal)HPLC ölçüm “gold standard”> 4 x normalin üst sınırı (patolojik)> 250-300 μg /24 st (kesin tanı)Yaygın olarak kullanılmasına rağmen sensitivite düşük olduğundan hafif hastalığı atlar, genellikle3-4 ölçüm yapılmalıdır. !!!.Siklik- Cushing sendromunda (yalancı -)Kronik anksiyete, depresyon, alkolizm, gebelikte (hafif yüksek)Üni<strong>ve</strong>rsal olarak, tek başına tarama testi olarak kullanılmamaktadır !!!!!!!Faktisyöz CS” şüphesinde HPLC ölçümü idrarda sentetik glukortikoidleri tayin edebilir.Gece yarısı kortizolü (23-2400) < 1.8 μg/dl (HPLC; normal). Gece serum kortizolünun düşmesicushing sendromlularda görülmez <strong>ve</strong> durum testin temelini oluşturur.sensitivite %100, spesifite % 85> 1.8 μg/dl (uykuda cutt-of )>7.5 μg/dl (uyanık iken cutt-of )
28 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUCS tanı değeri % 95, sensitivite % 94, spesifite %100. Uyurken gece yarısı serum kortizolü iki günlükhospitalizasyondan sonra yapılırsa stres faktörünün azaldığı daha optimal şartlar sağlanmış olur.Kanül takılıp hastaya kan alınacağı söylenmemelidir.Gece yarısı tükrük kortizolü (2300) uyku siklusu normal olan bir kişide serum kortizolü gece 3-4de artmaya başlar sabah 7-9 da pik seviyeye ulaşır <strong>ve</strong> günün geri kalan zamanında eğer hasta stresaltında değilse çok düşük seviyelere iner. Tükrükteki kortizol, kandaki biyolojik aktif serbest kortizolile denge halindedir <strong>ve</strong> tükrük kortizol konsantrasyonu tükrük üretim hızından etkilenmemektedir.Dahası kan kortizolündeki bir artış tükrük kortizol konsantrasyonunda birkaç dakika içinde değişikliklesonuçlanır. Saat 23-24 esnasında tükrük kortizolü normal kişilerde 4nmol/L nin altındadır.tükrük bezi kortizolü kortizon a çeviren 11 beta hidroksi dehidrogenaz tip 2 enzimini salgılar. Likörkullanan <strong>ve</strong>ya tütün çiğneyen hastalarda bu enzim inhibe olarak gece tükrük kortizolünün yanlışolarak yüksek çıkmasına neden olabilir. Sigara içen kişilerde içmeyenlere göre daha yüksek gecetükrük kortizolü ölçülür. Sigaranın bu etkisinin süresi bilinmemekle birlikte tükrük toplanacağı günsigaradan kaçınmak akıllıca görülmektedir. Vardiyalı çalışanlarda tükrük toplanma zamanı uyumazamanlarına göre ayarlanmalıdır. Kan ile kontaminasyon tükrük kortizolünü artırabilir bu yüzdensert diş fırçalama, gingivit <strong>ve</strong>ya ağızdaki hasarın etkisi net değildir.Serum serbest kortizolü yansıtır <strong>ve</strong> midnight kortizole bir alternatiftir.Oda ısısında bir hafta stabil kalır.Normal değer aralığı ölçüme bağlıdır <strong>ve</strong> cut-of ‘u merkezlere göre farklılıklar gösterir.Tanısal sensitivite <strong>ve</strong> spesivite’si yüksektir.Tanıyı onaylamada <strong>ve</strong> ayaktan takipte yararlı olabilir. Türkiye de yapılmamaktadır.B) Tarama doğrulama tesiDüşük doz (2 gün 2 mg) DXM supresyon testi (klasik Liddle testi)(0900 dan itibaren 6 saatte bir 0.5 mg DXM / 2 gün )Normal3.gün (08-0900) Kortizol < 5 μg/dl (RIA)
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201129Düşük doz (2 gün 2 mg) DXM supresyon testi + CRH testiDXM testine 12.00 başlanır <strong>ve</strong> son doz 06. 00 alınır <strong>ve</strong> aynı gün 08. 00 CRH (100 μgr) İV yapılıp15 dk sonra serum kortizol > 1.4 μg/dl (=Cushing sendromu) sensitivite <strong>ve</strong> spesivite %100C) Ayırıcı tanı testleri ( lokalizasyon testleri ): ACTH, 8 mg DXM süpresyon, İPSS/ka<strong>ve</strong>rnöz sinüs örneklemesiACTH ölçümü (0900)< 10 pg/ml (ACTH-bağımsız) > 15 pg/ml(ACTH-bağımlı)Ektopik ACTH > 8 x hipofizer ACTH( >500 pg/ml) % 10 hipofizer !!!Endokrinolog için en zor kararlardan biride hipofizer (Cushing hastalığı) <strong>ve</strong> hipofizer olmayan (ektopik)ACTH ayırımını yapmaktır. ACTH salgılayan hipofiz dışı nöroendokrin tümörler (karsinoidtümörler) Cushing hastalığının klinik bulgularından bazılarını taklid edebilirler. Yüksek doz DXMsupresyon testi ile suprese olur <strong>ve</strong> hipofizer ACTH değerleri gösterebilirler. Ayrıca bu tümörler sıklıklaküçük ( %50 ; kortizol > %20 artış = (+) yanıtlıCushing hastalığı > % 90Ektopik ACTH sendromu(+) yanıt% 90 (- ) yanıt% 10 (+) yanıtBilateral inferior petrozal sinüs ornekleme (BİPSS) + CRH (100 μg İV) : Cushing de hiperkoagulabiliteyeeğilim oluştuğundan BİPSS sırasında heparin <strong>ve</strong>rilmesi önerilir.
30 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU(0., CRH- 2., 5., <strong>ve</strong> 10.dk ACTH )Santral/Perifer ACTH 0.dk (bazal) CRH sonrasıCushing hastalığı >2 >3Ektopik-ACTH sendromu %37 artış = Cushing hastalığı) kullanılmıştırancak yalancı (+) yüksekliğin fazlalığı <strong>ve</strong> gastrointestinal yan etkiler nedeni ile kısıtlı olarak ACTHbağımlı CS’nun ayırıcı tanısında kullanılmaktadır.Testler için özel durumlar <strong>ve</strong> öneriler:Gebelik: gebe kadının başlangıç değerlendirilmesi için deksametazon (DXM) supresyon testi önerilmez,İSK nin ölçülmesi önerilir. Östrojen kortizol bağlayıcı globulin düzeyini artırır. Bu yüzdenkadınların yüzde DXM süpresyon testi yanlış pozitif çıkabilir. Terme doğru idrar serbest kortizolatılımı normal gebede de 3 katına kadar artar <strong>ve</strong> bu cushing sendromlularda görülene benzer. Böylece2. Ve 3. Trimestır da sadece idrar serbest kortizolüne bakılarak tanı kesinleştirilemese de normalin 3katının üzerindeki degerlerde cushing sendromu için yol gösterici olabilir.Epilepsi: deksametazonun klirensini artırdığı bilinen antiepileptik ilaç kullanan hastalarda DXMsupresyon testinin önerilmez, kan- idrar-tükrük kortizolünün ölçülmesi önerilir.Renal yetmezlik: kreatinin klirensinin 60 ın altında olduğu hastalarda idrarda atılan kortizol seviyesiazalır, 20 nin altında ise çok azdır. Dolayısıyla ciddi renal yetersizliği olan hastalarda başlangıç testiolarak İSK yerine 1 mg DXM süpresyon testi önerilir.
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201131Siklik cushing sendroumu: çok nadirdir. Kortizol ün epizodik olarak aşırı salınımı söz konusudur.Pikler <strong>ve</strong> normal değerler arasında günler <strong>ve</strong>ya aylar olabilir. DXM supresyon testi normal olabileceğindenyerine İSK <strong>ve</strong>ya tükrük kortizolü kullanılabilir. Yüksek klinik şüphe varsa mümkünse kliniksemptom olduğu zamanlarda daha çok önerilmek üzere sık aralıklarla testin tekrarı yapılır.Adrenal insidentiloma: 1 mg DXM supresyon testi önerilir. İSK önerilmez. ACTH <strong>ve</strong>ya DHEA-s04ün başlangıç testine şart olmamakla birlikte adrenal hiperfonksiyonu gösterebilir.Cushing sendromunda görüntüleme<strong>Hipofiz</strong> MR (adenomların % 70 ‘ini gösterir)Ektopik ACTH sendromuToraks HRCT/Batın MROctreotid sintigrafiPETSürrenal BT/MRIBilateral hiperplazi, adenom <strong>ve</strong>ya karsinomPPNADBilateral makronodüler hiperplaziCushing sendromunda tedaviCushing hastalığıBaşarılı cerrahi için iyi prognostik faktörler:1- MR da mikroadenom2- Nazal dura yada ka<strong>ve</strong>rnöz sinüsü infiltre etmeyen tümör3- Histolojik olarak ACTH sekrete eden tümör4- Post op düşük serum kortizol düzeyleri5- Cerrahi sonrası uzun süreli adrenal yetersizlik olmasıTranssfenoidal adenomektomiRemisyon (0900 kortizol
32 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUMedikal tedaviye rağmen tümör aktif ise <strong>ve</strong>ya neden tam olarak tespit edilemediğinde bilateraladrenalektomi ile hiperkortizolemi hemen ortadan kaldırılır. Günümüzde Nelson sendromu için(tümörün periyodik MR taramalarının mümkün olması nedeniyle) profilaktik radyoterapi daha azkullanılmaktadır. Daha sonra gelişecek Nelson sendromuna cerrahi <strong>ve</strong>ya radioterapötik olarak yaklaşılabilir.Bilateral adrenalektomi: hiperkortizolemiyi hemen kontrol altına alır. Medikal tedaviye rağmen hiperkortizolemininpersiste etttiği <strong>ve</strong>ya farmokolojik ajanları tolere edemeyen <strong>ve</strong>ya RT sonrası uzun sürelimedikal tedaviye bir alternatif olarak <strong>ve</strong>ya fertilitesini sürdürmek isteyen kadınlarda bir seçenektir.Radyoterapi hastalıkta 3-5 yıl içinde %50-60 oranında hiperkortizolemiyi kontrol eder. Relapsı tespitiçin uzun dönem takip gereklidir <strong>ve</strong> bu relaps her iki tip ( konvansiyonel <strong>ve</strong> stereotaktik ) RT dede görülebilir. Stereotaktik radyocerrahi ( gamma knife ) daha düşük tümör volümünde <strong>ve</strong> MR dalezyonu daha iyi görünen hastalarda uygulanmaktadır. Yan etkisi daha az olmakla beraber antisekretuaretkinliği konvansiyonel radyoterapiye göre daha azdır. Her iki yönteminde handikapı etkisininyavaş başlaması, hipopituitarizm <strong>ve</strong> ikincil tümör oluşumudur. Konvansiyonel RT sonrası ikinciltümör %1-2 oranında tespit edilmiştir.Ektopik ACTH sendromundaTespit edilen primer tümörün (steroid koruma altında) çıkarılmasıdırTümör tespit edilemediğinde- Ağır hastalarda bilateral sürrenalektomi- Kliniği ağır olmayanlarda <strong>ve</strong>ya “siklik Cushing sendromu” nda steroid hormon sentezini blokeeden ilaçlar <strong>ve</strong>rilerek görüntüleme takipleri yapılabilir.Cushing sendromundaEtyolojiye göre tek taraflı <strong>ve</strong>ya bilateral sürrenalektomi uygulanır.Cushing sendromunda ameliyat sırasında <strong>ve</strong> sonrasında takipAmeliyat günü (tüm etyolojik nedenlere yönelik) hastalar steroid korumasına alınır. Hidrokortizon200-300 mg iv/gün/dort doza bölünerek, <strong>ve</strong>ya eşdeğeri metilprednizolon (20 mg hidrokortizon = 4mg metilprednizolon) <strong>ve</strong>rilir. Ancak bilateral sürrenalektomide glukokortikoid <strong>ve</strong> mineralokortikoidetkinin eşitliği nedeniyle hidrokortizon <strong>ve</strong>rilmelidir.Ameliyat sonrası parenteral doz her gün %50 azaltılarak 50 mg hidrokortizona inildiğinde <strong>ve</strong> oral beslenmeyegeçildiğinde eşdeğer prednizolon dozuna geçilir. Bu süre zarfında steroid eksikliği bulguları(halsizlik, ateş, hipotansiyon, bulantı, kusma, artralji, iştahsızlık, deride pullanma gibi) yakından izlenmeli,semptomatik olanlara bir önceki doza tekrar geri dönülerek daha sonra azaltma yapılmalıdır.Başarılı transfenoidal adenomektomi sonrası HPA aksın toparlanması ~ 6-8 ay sürer (12 aya uzayabilir)bu nedenle hastanın kortizol düzeyleri yakın takip edilmelidir. Replasman altında kortizol değerizaman zaman ölçülmeli <strong>ve</strong> 10 μg/dl tespit edildiğinde replasman kesilmelidir.
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201133Bilateral sürrenalektomili hastalarda ise hidrokortizon dozu 100 mg/gün altına inildiğinde mineralokortikoidetkisinin kaybolduğu bilinmektedir. Bu hastalarda oral prednisolona geçildiğinde replasman tedavisine mineralokortikoid (9α-Fluorohidrokortizon; 0.1 mg Astonin-H <strong>ve</strong>ya Florinef tbl)ila<strong>ve</strong> edilmelidir.Bilateral sürrenalektomili hastalara stres durumlarında (infeksiyonlar, gastroenterit,ameliyatlar gibi)almakta olduğu replasman dozunun kendilerine yeterli olmayacağı <strong>ve</strong> mutlaka doktoru ile temasageçmesi gerektiği vurgulanmalıdır. Hatta mümkünse hastalığına ait bir bilgiyi yanında taşımasıdaönerilmelidir.Medikal tedavi: prolaktinoma <strong>ve</strong>ya growth hormon sekrete eden adenomlara oranla cushing hastalığındamedikal tedavi daha eskidir <strong>ve</strong> son zamanlarda önemli bir alan edinmiştir. Medikal tedavicerrahiden önce, prosedürün anestezi riskini azaltmak için sıklıkla kullanılır <strong>ve</strong> ciddi hiperkortizolizminkötü etkilerini kontrol eder. Yine cerrahinin semptomları kontrol etmede yetersiz kalmasıdurumunda esansiyel tedavi seçeneği olur <strong>ve</strong> bilateral adrenalektomi uygulanmasından önce denenmesigerekir. RT de etki için 10 yıl <strong>ve</strong> daha fazla süre gerektiğinden bu ara zamanda medikal tedaviuygulanır. İlaçlar iki gruba ayrılır.1- Adrenolitik ajanlar2- Nöromodülatör ilaçlarAdrenolitik ajanlar: halen en başarılı kullanılan ilaçlardır.Ketoconazole ( 2 x 300-600 mg/gün ): hipertansiyon <strong>ve</strong> diabetes mellitusu hızla geri döndürebilir.Remisyon oranı ortalama %70 dir (25-93). Serum transaminazlarında geçici olark artış ciltte raşGİS rahatsızlıkları yapabilir. Ciddi hepatik hasar 1/15000 dir. Seks steroidlerini inhibe ettiğindenhirsutizm kadınlarda daha çok tercih edilir. Diğer yönden erkek de libido azalması <strong>ve</strong> jinekomastiyapabilir. İlacın kolesterol sentezini inhibe ettiğide bilinmektedir.Metyrapone ( 2-4 gr/gün): 11 beta hidroksilazı bloke eden bu ilaç kortizolde kısmi azalma yaparkendiğer adrenal androjenleri <strong>ve</strong> aldosteron sentezini artırabilir. Etkisi uzundur. RT sonrası metirapondenen bir çalışmada 27 aylık takipde %83 oranında kortizol kontrolü sağlamıştır. Ana yan etkisihirsutizm dir. Akne yapabilir. En önemli potansiyel problem hipoadrenalizdir. Artmış mineralokortikidlerebağlı hipokalemi, ödem <strong>ve</strong> hipertansiyon sık olmasada tedavinin kesilmesini gerektirir.Aminoglutethimide (3 x 250 mg/gün): kolestrolün pregnenolona dönüşümünü önler. Böylece sadecekortizolü degil östrojen <strong>ve</strong> aldesteron üretiminide engeller. Günümüzde sınırlı etkinliği nedeniyleilacın toksisitesini azaltmak amacıyla doz azaltmak için metirapona yandaş olarak kullanılır. Primeryan etkisi jeneralize kendi kendini sınırlayan kaşıntılı raşdır. İlaç tiroid hormon sentezini inhibeettiğinden hipotiroidizme yol açabilir. Nadiren kemik iliği süpresyonu <strong>ve</strong> kolestaza neden olabilir.Beraber kullanıldığında deksametazonun metabolizmasını artırdığından kortizol ihtiyacında hidrokortizontercih edilir.Mitotane (3-6 gr /gün, oral, 4 doza bölünerek): ilacın metaboliti adrenokortikal hücre mitekondirilerindekimakroproteinlere bağlandığından <strong>ve</strong> toksik etkiye sahip olduğundan primer kullanımıadrenokortikal kanserli olgulardır. Son çalışmalarda ilaç kesildikten sonra bile etkisinin devam ettiğigörülmüştür.
34 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUNöromodülatör ajanlar: somatostatin anologları <strong>ve</strong> dopamin agonistleridir. Klinik çalışmalardaoctreotid <strong>ve</strong> lanreotidin cushing hastalığında etkili olmadığı gözlensede nelson sendromunda octreotideyanıtın olabileceği söylenmektedir. Pasireotid ile yapılan son çalışmada günde iki kez 600 mcg15 günde bir kullanıldığında hastaların % 76 sında İSK düzeyleri azalmış <strong>ve</strong> %17 sinde de normalizeolmuştur. Pasireotid tedavisi boyunca plazma ACTH seviyesinde <strong>ve</strong> serum kortizol seviyesinde deazalma görülmüştür. Başlangıç İSK seviyesi ne kadar azsa pasireotide yanıt o kadar fazladır. Pasireotidebağlı en sık yan etki GİS bozukluğudur (%54). İnsülüni suprese eder ancak glukogan seviyesineetki etmez ( hiperglisemi %36). GH <strong>ve</strong> IGF-1 seviyesini belirgin baskılar.Dopamin agonistleri: bromokriptine yanıt olarak cushinglilerin % 50 sinde ACTH düzeyinde başlangıçtadüşüş olsa da uzun dönemde bu başarı ancak küçük bir hasta yüzdesinde sürdürülebilir.Buna kıyasla kabergolin D2 reseptörüne daha iyi bağlanır <strong>ve</strong> daha uzun etki süresine sahiptir. 1-3mg/haftalık standart dozlarda kabergolin 3 ay <strong>ve</strong>rilince %60 hastada İSK de belirgin düşme %40ında da İSK de normalizasyon sağlanmıştır. 24 ay 1-7mg /hafta dozda kabergolin ile tedavi edilenhastaların %40 ında kortizol sekresyonunun kontrolünü sürdürdüğü %20 hastada tümör küçülmesiniindüklediği gösterilmiştir. Yine kabergolin kortizol seviyesinin normalizasyonuna bakılmaksızıncushingteki hipertansiyonu <strong>ve</strong> glukoz intoleransını azaltmıştır.Kombine tedavi: insan kortikotrop adenomunda hem somatostatin hem dopamin reseptörü olduğunagöre SRL + dopamin agonisti kullanımı(pasireotid+kabergolin) yada somatostatin- dopaminşimerik bileşenlerinin ( BIM-23A760) kullanımı akla yatkın bir yaklaşım olarak görülmektedir.PPAR-gama agonisti: ACTH sekrete eden hipofiz tümörlerinde PPAR-gama reseptörü saptanmıştır.Rosiglitazon ile farelerde sağlanan başarı insan çalışmalarında elde edilememiştir.Retinoik asidin antiproliferatif etkiiyi artırması ektisinden faydalanılması düşünülmektedir.Glukokortikoid reseptör antagonisti misepriston ile belirgin bir deneyim yoktur. Yapılan çalışmalardaciddi hipokalemi <strong>ve</strong> hipertansiyon oluşturmuştur.Kaynaklar1. Mancini T , Porcelli T , Giustina A . Treatment of Cushing disease:O<strong>ve</strong>rview and recent findings.Therapeutics anc clinicalrisk management 2010;6:505/516.2. Guignat L , Bertherat J , The diagnosis of cushing’s syndrome:an endokrine society clinical practice guidline:commentaryfrom a european perspecti<strong>ve</strong>.European Journal of Endocrinology 2010;163:9133. The diagnosis of cushing’s syndrome:an endocrine society clinical practice guidline.Journal of clinical endocrinology &metabolism 2008;93:15261540.
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201135TanımTablo 1. Hipopituitarizmin kalıtsal nedenleriHİPOPİTUİTARİZMHipopitüitarizm (hipofiz bezi yetersizliği) bir <strong>ve</strong>ya daha fazla hipofiz hormonunun yetersiz yapımı<strong>ve</strong> salınımı sonucu gelişen bir klinik sendromdur. Bir <strong>ve</strong>ya birkaç hipofiz hormonun eksikliği kısmi(parsiyel) hipopitüitarizm, tüm hipofiz hormonlarının eksikliği ise panhipopitüitarizm olarak bilinir.Bir hipofiz hormonun eksikliğine izole hipopitüitarizm adı <strong>ve</strong>rilir. Hipopitüitarizm hipofiz bezipatolojilerine bağlı gelişirse primer, hipotalamus patolojilerine bağlı gelişirse sekonderdir. Hipopitüitarizmprevalansı 45/100.000, insidansı yaklaşık 4/100.000/yıl vaka olduğu <strong>ve</strong> vakaların yaklaşıkyarısında üç ile beş hormon eksikliği rapor edilmiştir. Normal bireylere göre hipopitüitarizmli hastalardamortalite oranı 1.2 ile 2.2 kat arttığı gösterilmiş.Hipopitüitarizm nedenleriHipopitüitarizm kalıtsal (tablo 1) <strong>ve</strong> edinsel (tablo 2) bozukluklara bağlı gelişebilir.Gelişimsel nedenGenetikKAL mutasyonuPrader-Willi sendromuLawrence-Moon-Biedl sendromuReseptörMelanokortin reseptörüGHRH reseptörüCRH reseptörüGnRH reseptörüLeptin <strong>ve</strong> leptin reseptör defektiYapısalPituiter aplaziPituiter hipoplaziSSS kitleleri, ensefaloselTranskripsyon faktör defektiPITX2Prop1Pit-1(POU1F1)HESX1LH3DAX1Hormon mutasyonuGH-1Bioinaktiv GHFSH bLH bPOMCTSH bEksik olan hormonFSH, LHFSH, LHFSH, LHGHACTHFSH, LHLH, FSHHerhangi biriHerhangi biriHerhangi biriGH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTHPRL, GH, TSHGH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTHGH, PRL, TSH, LH, FSHAdrenal, LH, FSHGHGHFSHLHACTHTSH
36 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUTablo 2. Hipopitüitarizmin edinsel nedenleriTravmatikCerrahi rezeksiyonRadyoterapiye bağlı hasarKafa travmalarıİnfiltratif/İnflamatuvarPrimer hipofizitLenfositikGranülomatözKsantomatözSekonder hipofizitSarkoidozisHistiositozis XİnfeksiyonlarWegener granülomatosisTakayasu hastalığıHemokromatosisİnfeksiyonlarTüberkülozPnömosistis kariniFungal (histoplazmosis, aspergilosis)Parazitler (toksoplazmosis)Viral (sitomegalovirüs)VaskülerGebelikle ilişkiliAnevrizmaApopleksiDiyabetHipotansiyonArteritisOrak hücre hastalığıEpendimomaGliomaKranyofaringiomaHipotalamik hamartoma, gangliositomaPitüiter metastazlarHematolojik malignitelerLösemiLenfomaFonksiyonelNütrisyonelKalori kısıtlamasıMalnütrisyonAşırı egzersizKritik hastalıklarAkut hastalıklarKronik böbrek yetersizliğiKronik karaciğer yetersizliğiHormonelHiperprolaktinemiHipotiroidizmCushing hastalığının tedavisi sonrasıİlaçlarAnabolik steroidlerGlukokortikoid fazlalığıGnRH agonistleriEstrojenDopaminSomatostatin analoglarıTiroid hormon fazlalığıNeoplastikPituiter adenomParasellar kitleRathke kistiDermoid kistMeningiomaGerminoma
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201137Klinik özeliklerKlinik bulgular eksik olan hormona, hormon eksikliğinin derecesine <strong>ve</strong> ortaya çıkış zamanına göredeğişir. <strong>Hipofiz</strong> kompresyonuna <strong>ve</strong>ya yıkıma bağlı gelişen hipopitüitarizmde hormon yetmezliği sıralamasızaman içinde GH, FSH, LH, TSH <strong>ve</strong> ACTH yetmezliği şeklinde gerçekleşir. PRL sekresyonuen geç etkilenir. Çocukluk çağında başvuru nedeni büyüme geriliği iken, erişkinde hipogonadizm enerken semptomdur.Çocuklarda GH eksikliği büyüme <strong>ve</strong> gelişme geriliğine neden olurken, erişkinlerde anormal vücutkompozisyonu, azalmış kas kitlesi <strong>ve</strong> gücü, halsizlik, azalmış kemik mineral yoğunluğu <strong>ve</strong> artmışkardiovasküler risk görülür.Gonadotropin eksikliği kadında menstrüel bozukluklara (oligo/amenore), meme atrofisine, infertiliteye,erkekte erektil disfonksiyona, kas kitlesinde azalma, genel kuv<strong>ve</strong>tsizlik, infertilite, testis atrofisi<strong>ve</strong> seksüel kıllarda azalma gibi bulgulara neden olur. Her iki cinste de kemik mineral yoğunluğundaazalma tespit edilir.<strong>Hipofiz</strong>er yetmezliğin sonraki dönemlerinde TSH <strong>ve</strong> ACTH eksikliği ortaya çıkar. TSH eksikliğiçocukta büyüme geriliğine, çocuk <strong>ve</strong> erişkinde hipotiroidide görülen belirti <strong>ve</strong> bulgularına nedenolur. ACTH eksikliği sekonder adrenal yetmezliğe neden olur <strong>ve</strong> glukokortikoid eksikliğine mineralokortikoideksikliği eşlik etmez. PRL eksikliği laktasyon yetmezliğine yol açar. Vazopressin yapımı<strong>ve</strong> salgılanması azaldığında ise diabetes insipidus gelişir.TanıHipopitüitarizm (hipofizer apopleksi <strong>ve</strong> Sheehan sendromu gibi durumlar dışında) genellikle yavaşbir gelişim gösterir. Subklinik formlar kolaylıkla gözden kaçabilir. Bu nedenle hipotalamik <strong>ve</strong> hipofizkitlesi, kraniofasyal anormalikleri, beynin inflamatuvar <strong>ve</strong> granülomatöz hastalıkları, baş <strong>ve</strong> boyunbölgesine radyoterapi öyküsü, kafa travması, hipofiz <strong>ve</strong> komşu bölgelerin cerrahisi, yeni saptanmışboş sella, doğum sırasında aşırı kanama gibi durumlarda hastalar hipofiz bezi yetersizliği yönündendeğerlendirilmelidir. Hipopitüitarizm şüphesi olan her hasta;a) sellar <strong>ve</strong> parasellar bölgede yer kaplayan oluşumb) pitüiter disfonksiyon belirti <strong>ve</strong> bulgularıyönünden ayrıntılı öykü <strong>ve</strong> fizik muayene ile değerlendirilmelidir. Tanı laboratuar olarak da desteklenmeli<strong>ve</strong> izlenmelidir. Laboratuar değerlendirme bazal trofik <strong>ve</strong> hedef endokrin bez hormonlarınıneşzamanlı ölçümü ile başlamalıdır.TSH - serbest T3 (sT3), serbest T4 (sT4)ACTH - kortizolGH - IGF-1FSH, LH - E 2(kadınlarda), testosteron (erkeklerde)PRLTanı, hem hipofiz hem de hedef bez hormon düzeylerinin düşük saptanması ile konulur. Düşük sT 3<strong>ve</strong> sT 4düzeyine uygunsuz olarak normal <strong>ve</strong>ya düşük TSH düzeyi eşlik etmesi primer hipotiroidiyiekarte ettirerek santral hipotiroidiyi düşündürür. TRH stimulasyon testi rutin olmamakla birliktebazen sekonder (hipofizer nedenli) <strong>ve</strong> tersiyer (hipotalamik nedenli) hipotiroidinin ayırımındakullanılabilir.
38 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUACTH <strong>ve</strong> kortizol salınımı pulsatil olup karakteristik bir diürnal ritm izler. Normal bazal koşullarda(sabah saat 6.00 ile 8.00 arası) ölçülen düşük kortizol düzeyine, uygunsuz normal <strong>ve</strong>ya düşük ACTHdüzeyinin eşlik etmesi, ACTH rezervinin azaldığını gösterir. Sabah ölçülen serum kortizol düzeyi18 μg/dl <strong>ve</strong> üzerinde ise hipotalamo-hipofiz aksın intakt olduğu, 3 μg/dl altında bir kortizol düzeyiise adrenal yetmezliğin kesin kanıtı olduğu olarak ifade edilir. 3-19 μg/dl arasındaki kortizoldeğerlerinde dinamik testlerin yapılması önerilir. ACTH rezervini değerlendirmek için kullanılandinamik testler aşağıda özetlenmiştir.ACTH stimülasyon testiACTH stimülasyon testinde 250 μg ACTH (cosyntropin) i.v. olarak <strong>ve</strong>rilir. Serum kortizol düzeyi0., 30. <strong>ve</strong> 60. dakikalarda alınan kan örneklerinde ölçülür. 18 μg/dl <strong>ve</strong> üzerinde ölçülen kortizoldeğerleri ACTH rezervinin iyi olduğunu gösterir. Kortizol cevabı yeterli demek için pik kortizoldeğerinin 20 μg/dl <strong>ve</strong> üzeri olarak da kabul edenler vardır.Ülkemizde bulunan, synacten 1 mg ampul ile intramüsküler olarak yapılabilecek ACTH uyarı testi,yurtdışından intra<strong>ve</strong>nöz formu getirtemeyen merkezlerde uygulanabilir. Synacten depot ampul(tetracosactin) 1 mg intramüsküler olarak uygulanır. Serum kortisol değerleri 0., 6. saat <strong>ve</strong> 24. saatkan örneklerinde ölçülür, serum kortizol değeri >20 μg/dl ise test sonucu normal kabul edilebilir.ACTH stimulasyon testi adrenal bezin fonksiyonel durumunu direk, hipotalamo-hipofizer aksı iseindirekt olarak değerlendirir. Yeni ACTH yetmezliği gelişmiş vakalarda, adrenal bezlerde henüz atrofigelişmediği için dışardan <strong>ve</strong>rilen ACTH’ya kortizol cevabı yeterli olabilir <strong>ve</strong> bu vakalar atlanabilir.1. Düşük doz (1 μg) ACTH stimülasyon testiVerilen 250 μg ACTH suprafizyolojik bir doz olduğu için subklinik pitüiter <strong>ve</strong> adrenal yetmezlikvakaları için düşük doz (1 μg) ACTH stimülasyon testi gündeme gelmiştir. Düşük doz ACTH stimülasyontesti hipotalamo-hipofiz-adrenal aksın değerlendirmesinde daha duyarlı olduğu gösterilmiştir.2. İnsulin tolerans testi (İTT)İTT hipotalamo-hipofiz-adrenal aksın <strong>ve</strong> GH rezervinin değerlendirilmesinde “altın standart” olarakkabul gören bir testtir. İTT’de 0.1-0.15 U/kg i.v. bolus regüler insulin <strong>ve</strong>rilerek hipoglisemioluşturulur. Hipoglisemi semptomları ile birlikte glukoz düzeyi 40 mg/dl’nin altına düştüğündebelirli aralarla glukoz, kortizol <strong>ve</strong> gerekirse GH için kan örnekleri alınır. Hipotalamo-hipofizer aksınnormal olduğunu söyleyebilmek için hipoglisemi anındaki pik kortizol değeri 20 μg/dl <strong>ve</strong> üzerindeolmalıdır. İTT hekim gözetiminde yapılmalıdır. Yaşlılarda, kardiovasküler hastalığı <strong>ve</strong> epilepsisiolanlarda yapılmamalıdır.3. Metirapon testiMetirapon 11-deoksikortizolü kortizole çeviren 11-β hidroksilaz enzimini inhibe eder. Normal kişilerdebu enzimin inhibisyonu ile kortizol düzeyi azalır, 11-deoksikortizol düzeyi ise 7 μg/dl <strong>ve</strong> üzerindebir artış gösterir. Düşük kortizol düzeyi ACTH sekresyonunu artırır. Artmış 11-deoksikortizolglukokortikoid aktivitesi olmadığından ACTH’yı baskılayamaz. ACTH rezervi olmadığı durumlardaise 11-deoksikortizol düzeyinde yeterli artış olmaz. Metirapon testinde yeterli enzim inhibisyonuolduğunu söyleyebilmek için test sonunda kortizol düzeyi 5 μg/dl’nin altında olmalıdır. Metiraponülkemizde yoktur.
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201139Hipogonadotropik hipogonadizm (gonadotropin yetersizliği) tanısı erkeklerde düşük testosteron,premenopozal kadınlarda düşük estradiol düzeyine normal <strong>ve</strong>ya düşük gonadotropin düzeylerinineşlik etmesi ile konulur. Menstrüel siklusu normal olan bir kadında hipofiz-gonad aksının değerlendirilmesiönerilmez. Postmenopozal kadınlarda yüksek olması beklenen gonadotropin düzeylerinin,düşük saptanması gonadotropin yetersizliğini düşündürür. Hiperprolaktineminin bir hipogonadizmnedeni olduğu unutulmamalıdır. Erişkinlerde GnRH testi ek bilgi sağlamadığı için önerilmemektedir.Primer hipotalamo hipofizer hastalığı, radyoterapi <strong>ve</strong> beyin travması öyküsü, çocukluk çağında büyümehormonu eksikliği öyküsü olması durumunda erişkinde büyüme hormonu eksikliği düşünülmeli<strong>ve</strong> laboratuar olarak kanıtlanmalıdır. Tanı için konsensusa göre hipotalamo-hipofizer hastalığı<strong>ve</strong> bir <strong>ve</strong>ya daha fazla hipofiz hormon eksikliği olan erişkinlerde bir GH stimülasyon testi gerekirken,izole GH eksikliği düşünülenlerde tanı için iki test gereklidir. GH noksanlığının tanısında kullanılantestler aşağıda sıralanmıştır:1) İTT2) Kombine GHRH + arginin testi3) Glukagon stimülasyon testi4) Arginin stimülasyon testiErişkinde GH eksikliğinin tanısında IGF-1 düzeyinin ölçülmesi de yardımcı olabilir. Ancak malnütrisyon,karaciğer hastalıkları, diabetes melitus, hipotiroidizm gibi durumların düşük IGF-1 düzeyineneden olduğu unutulmamalıdır. GH eksikliği tanısında, IGF-1 düzeyi genç erişkinlerde dahayararlıdır. Yaşın ilerlemesi ile IGF-1 düzeyinin GH eksikliğinde azalmış olarak bulunması daha düşükolasılık olduğu <strong>ve</strong> 65 yaş üzerinde, ağır GH eksikliği olanların sadece % 17’sinde IGF-1 düzeyininnormal değerlerin altında olduğu gösterilmiştir.Poliüri (idrar volümü>3 L/gün <strong>ve</strong>ya 40 mL/kg/gün), polidipsi antidiüretik hormon eksikliğini(ADH), yani diabetes insipidusu düşündürür. Tanıda plazma osmolaritesi, idrar dansitesi <strong>ve</strong> osmolaritesiyanında, 8 saatlik su kısıtlama testi <strong>ve</strong> test sonunda vazopressine <strong>ve</strong>rilen cevabın değerlendirilmesiyaygın olarak kullanılır. Ön hipofiz hormon eksikliğinin diabetes insipidus bulgularınımaskeleyebileceği unutulmamalıdır.Pitüiter yetmezliğin nedenine yönelik görüntüleme yöntemleri <strong>ve</strong> diğer testlerKlinik <strong>ve</strong> laboratuar hipopitüitarizm varlığında hipotalamo-hipofiz bölgesine yönelik manyetik rezonansgörüntüleme (MR) istenmelidir. Serum <strong>ve</strong> beyin-omurilik angiotensin kon<strong>ve</strong>rting enzim(nörosarkoidoz yönünden), serum ferritin (hemokromatozis), insan korionik gonadotropin (HCG)(germ hücre tümörü) gibi tetkikler yardımcı testler olarak etyolojiyi aydınlatmada ek bilgi sağlayabilir.İzole/multipl pitüiter hormon eksikliği sendromlarında genetik testler de yararlı olabilir.Hipopitüitarizmin tedavisi<strong>Tedavi</strong> 1) altta yatan nedene yönelik <strong>ve</strong> 2) hormonal eksikliğe yönelik olarak iki başlık altında incelenebilir.
40 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU<strong>Hipofiz</strong> <strong>ve</strong> parasellar bölge tümörlerin tedavisi nedene yöneliktir. Hipopitüitarizmde hormon replasmantedavisi fizyolojik hormon salgısını taklit edecek <strong>ve</strong> homeostazı sağlayacak şekilde <strong>ve</strong>rilmelidir.<strong>Tedavi</strong>de GH, ADH <strong>ve</strong> fertilite sağlanması için kullanılan gonadotropinler dışında hedef endokrinbez hormonları kullanılır. Her hipopitüitarizmli hasta, hastalığı <strong>ve</strong> tedavisi konusunda bilgilendirilmeli<strong>ve</strong> eğitilmelidir. ACTH yetersizliği olan hastalar, hastalıklarını tanıtan bilgiyi içeren kimlik,kolye <strong>ve</strong>ya künye taşımalıdır. Stres durumlarında glukokortikoid replasman dozunun arttırılması gerektiğihastaya söylenmeli <strong>ve</strong> hasta bu konuda eğitilmelidir. ACTH eksikliği ile birlikte TSH eksikliğide olan hastalarda tedavide öncelik ACTH eksikliğinin tedavisine <strong>ve</strong>rilmelidir. Hipopitüitarizm’dehormon replasman tedavisi tablo 3’te özetlenmiştirTablo 3. Hipopitüitarizmde hormon replasman tedavisiHormon eksikliği Replasman DozGH GH 0.27-0.7 mg s.c. akşamACTHHidrokortison <strong>ve</strong>yaPrednison10 mg sabah, 5 mg öğle, 5 mg akşam üstü5 mg sabah (gerekirse 2.5 mg aksam)TSH L-tiroksin 75-150 μg / günGonadotropinlerKadınErkekKonjüge estrojen<strong>ve</strong>yaEstradiol valerateTransdermal estradiolTestosteron0.625-1.25 mg /gün oral1-2 mg/gün oral25-100 μg/24 saat250 μg i.m. 2-3 haftada bir <strong>ve</strong>ya 50 mg/gün transdermal jelPRL - -ADH Desmopressin 10-40 μg / gün, 2-3 bölünmüş dozdaintranazal300-600 μg/gün , 2-3 bölünmüş dozda,oral
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201141ERİŞKİNDE GH TEDAVİSİErişkinde GH tedavisinin gerekçeleri <strong>ve</strong> amaçlarıFDA 1996’da erişkinde GH tedavisi uygulamasını onaylamış olup GH tedavisinin nasıl <strong>ve</strong> ne dozdauygulanacağı konusundaki tartışmalar kılavuzlara rağmen halen devam etmektedir. GH eksikliğierişkinlerde başlıca şu bozukluklara sebep olmaktadır.a) Vücut kompozisyonunda değişiklik (kas kitlesinde azalma, yağ dokusunda artış)b) Lipid profilinde değişiklik- HDL-kolesterolde azalma- LDL-kolesterolde artışc) Kemik mineral dansitesinde azalmad) Kardiyovasküler mortalitede <strong>ve</strong> ilgili diğer risk faktörlerinde artışe) Quality of life (QoL)’da bozulmaErişkinde uzun süreli GH tedavi uygulaması ile bu bozukluklardaki düzelme farklı çalışmalarla gösterilmiştir.Erişkin GH eksikliği sebepleriGH eksikliğinin erişkinlerdeki sebepleri üç grup altında sınıflandırılabilir:a- Çocuklukta başlayıp erişkin dönemde de devam eden GH eksikliği (konjenital-genetik)b- Yapısal lezyonlar <strong>ve</strong>ya travmaya sekonder olarak gelişen erişkin GH eksikliğic- İdiyopatik GH eksikliğia. Çocuklukta başlayıp (konjenital-genetik) erişkin dönemde de devam eden GH eksiklikleriizole olabileceği gibi çoklu hormon eksikliği şeklinde de görülebilir. Bunlar mutasyonlara,otozomal geçişli hastalıklara <strong>ve</strong> konjenital anatomik anomalilere bağlı olabilir. Çeşitli infiltratifhastalıklar, tümörler, cerrahi müdahaleler de GH eksikliğine neden olabilir. Bilinenmutasyonu, multipl hormon eksikliğine yol açan embriyopatik lezyonları yada irre<strong>ve</strong>rsibl yapısallezyonlar-hasarlar olmadıkça bu geçiş dönemi hastalarına erişkin çağda GH yetmezliğiaçısından tekrar test yapılması önerilir.b. Yapısal lezyonlara <strong>ve</strong>ya travmaya bağlı GH eksikliği erişkinde en sık görülen sebeptir. Bunlarara- sında en çok rastlanan hipofiz adenomları <strong>ve</strong> buna bağlı bir cerrahi müdahale <strong>ve</strong> radyoterapisonucu ortaya çıkan GH eksikliğidir. Makroadenomlarda %30-60 oranında bir <strong>ve</strong>yadaha fazla hormon eksikliği ortaya çıkabilir. Bunların dışında postpartum hipofiz nekrozu(Sheehan Sendromu) <strong>ve</strong> trav- matik beyin hasarı (TBH)’da GH eksikliği sebeplerindendir.c- Erişkin idiyopatik GH eksikliği nadir görülür. Kabul edilebilir, kesin bir kriteri olmamaklabir- likte, GH’nın patolojik olaylardan ilk etkilenen hormon olması önemlidir. Klinik olarakizole idiyo- patik GH eksikliğinden şüphelenmek <strong>ve</strong> GH stimülasyon testlerinde yetersizcevap almak yardımcı olabilir. Düşündüren klinik bulguların yokluğunda tek bir GH uyarıtestine yanıtın belirgin yanlış pozitiflik oranı yüksek olduğundan bu tanıyı koymadan önce 2farklı testin yapılması önerilir. Düşük IGF-1 varlığıda bu tanının doğruluğu ihtimalini arttırır.Panhipopituitarizm ihtimalide göz önüne alınarak GH eksikliği testleri yapmadan önce diğerhormonların değerlendirilmeside yapılmalı <strong>ve</strong> varsa hormon eksiklikleri replase edilmelidir.
42 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUErişkin GH eksikliğinin teşhisia) Klinik bulgular: Kas kitlesinde azalma, yağ kitlesinde artış, hayat kalitesinde azalma, anksiyete,emosyonel bozukluk, depresyon, halsizlik, isteksizlik, terlemede azalma, trunkal obezite,bel-kalça oranında artış, libido da azalma v.b.b) Bazal hormon ölçümleri: IGF-1 <strong>ve</strong> IGF-BP3 seviyesi: Erişkinde GH eksikliklerini ekarteettirmez.c) Dinamik testler:- İTT (İnsülin Tolerans Testi): Altın standart olarak kabul edilir. Pik GH < 3 ng/ml’ dir.- Arginin + GHRH: Son yıllarda üzerinde en çok durulan testlerdendir. Bununla birlikte son 10yıl içindeki hipotalamik nedenli GH eksikliğinde ( örneğin radyasyon ) GHRH testi yanıltıcıolabilir. GHRH ye ulaşılamıyorsa <strong>ve</strong> İTT yapılması kontrendike <strong>ve</strong>ya uygun değilse Glukagonstimülasyon testi uygun olabilir.- Arginin- Klonidin - Levodopa- Arginin + Levodopa - GHRH+GHRP-6- Glukagon testi* İki <strong>ve</strong>ya daha fazla hipofiz hormon eksikliği ile birlikte IGF seviyesinin
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201143* GH dozlamasında cinsiyet, östrojen durumu <strong>ve</strong> yaş göz önüne alınmalıdır. Çalışmalar östrojeninkaraciğerde GH etkisinin spesifik non kompetitif post reseptör inhibitörünü stimuleettiğini göstermiştir. Dolaşan IGF-1 düzeyinin %85 i karaciğer kaynaklı olduğu oral östrojeniçin IGF-1 düzeylerinin stimulasyonunu süprese etmede daha büyük bir etkiye sahiptir <strong>ve</strong>genelde kadınlar aynı IGF-1 düzeyine ulaşmak için daha yüksek GH dozlarına ihtiyaç duyarlar.Bununla birlikte kadınlar <strong>ve</strong> erkekler benzer IGF-1 yanıtlarına ulaştırıldıklarında bileGH nun klinik son noktalar üzerine ( vucut yağı, LDL kolesterol seviyesi <strong>ve</strong> kemik turno<strong>ve</strong>rmarkırları) etkileri kadınlarda hala körlenmiş durumdadır. Oral östrojen replasman tedavisialan kadınlar içinde bu durum geçerlidir.* Kadınlarda östrojen tedavisi kesildiğinde <strong>ve</strong>ya oral östrojen ,transdermal östrojen tedavisinegeçildiğinde GH dozunun azaltılması gerekebilir. Yaşla birlikte GH replasman tedavisinindozu azaltılmalıdır.* GH erişkin replasman tedavisinde daha çok tercih edilen kişiye göre doz uygulaması rejimidir.Buna göre doz 0.6 -1.2 IU/gün = 0.2 - 0.4mg/gün arasında uygulanır. Düşük dozbaşlanıp IGF-1’in yaşa göre normal değerleri kriter alınarak yan etkilere göre doz arttırılabilir(0.1-0.2 mg/gün, 1-2 ayda bir).* GH sekresyonu normal olarak yaşla azalır <strong>ve</strong> yaşlı hastalar GH ile ilişkili yan etkilere dahahassastırlar. Dolayısıyla GH doz rejimlerine yaşlı hastalarda daha düşük başlanmalı <strong>ve</strong> dahauzun aralıklarla doz artırılmalıdır.* 30-60 yaşları arasındaki hastalar için başlangıç dızu 0.2-0.3 mg/gün <strong>ve</strong> genelde bu doz yanetki ile ilişkili değildir. Günlük doz her 1-2 ayda 0.1-0.2 mg artırılır amaç uygun klinik yanıtaulaşmak yan etkilerden kaçınmak <strong>ve</strong> IGF-1 düzeyini yaş ile ilişkili referans aralığında tutmaktır.Sık kullanılan bir hedef IGF-1 için normal referans aralığın üst yarısına ulaşmaktır.* 60 yaş üstü hastalarda daha düşük dozla başlanmalı ( 0.1-0.2mg/gün) <strong>ve</strong> artış daha yavaşolmaldır.* 30 yaş altı genç hastalar daha yüksek başlangıç dozundan (0.4-0.5 mg/gün) fayda görebilir.* Pediatrik tedaviden dönüştürülen hastalar için daha da yüksek dozdan başlamak uygun olabilir.* Birkaç ayda bir doz artırıldıktan sonra istenilen doza varıldığında, altı ayda bir düzenli takipyapılmalıdır. Yan etkiler, IGF-1 seviyesi, lipid profili, kan şekeri <strong>ve</strong> kemik dansitometrisi(1-2 yılda bir) gibi parametreler kontrol edilmelidir. <strong>Tedavi</strong> başlangıcında diğer hipofiz hormonlarının(tiroid, adrenal, gonadal) eksikliği de gözden geçirilmeli, gerekirse onlara yöneliktedavi de yapılmalıdır. Bel çevresi <strong>ve</strong> yaşam kalitesinin değerlendirilmesi de tedaviye yanıtınizlenmesinde ek bilgi sağlayabilir.* IGF-1 ölçümü erişkinde GH eksikliğinin tanısı için iyi bir gösterge olmamasına karşılık GHreplasman tedavisinin takibinde <strong>ve</strong> monitorizasyonunda çok değerlidir.* GH replasman tedavisi ne kadar süre <strong>ve</strong>rilmelidir? İstenilen hedefe varıldığında <strong>ve</strong> fayda sağlandı-ğında tedavi kesilmeli midir? Bu konu henüz açık değildirBir yıllık tedavi ile GH replasmanı ile objektif <strong>ve</strong> beklenilen fayda sağlanmamışsa tedavi kesilmelidir.* Çocuklukta başlayıp erişkin döneme geçen <strong>ve</strong> GH eksikliği olan hastalarda tedavi kesilmişsetekrar incelenip, somatik durumu <strong>ve</strong> diğer parametreler dikkate alınarak tedaviye tekrar başlan-malıdır. Bu safhada doz 0.2-0.5mg/gün ile başlanır <strong>ve</strong> yaş-cinse spesifik IGF-1 değerlerinegöre doz ayarlanır. Genellikle 2 mg/gün üzerindeki doza gerek kalmaz. Bu vakalarda 6ayda bir IGF-1 seviyesi kontrol edilmelidir. IGF-1 yanıtlarının çocuk başlangıçlı grupta daha
44 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUdüşük olabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır.* IGFBP-3 seviyesi ölçümü şu andaki bilgilere göre GH tedavisinin takibinde çok anlamlıdeğil- dir.Erişkin GH tedavisinin faydalı etkileria. Vücut kompozisyonu <strong>ve</strong> egzersiz kapasitesi üzerine GH tedavisi belirgin klinik faydalar sunar.- Yağ kitlesinde azalma (özellikle abdominal bölgede)- Bel-kalça oranında azalma- Kaslı vücut kitlesinde artış- Total vücut suyunda artışKalıcı GH eksikliği tespit edildikten sonra çocukluktan erişkinliğe geçiş periyodu boyunca tam biriskelet/kas matürasyonu elde etmek için adult kilosunun tamamlanmasından sonrada GH tedavisinedevam edilir.b. Kardiyovasküler risk faktörleri üzerine- LDL-kolesterolde azalma - Total kolesterolde azalma- HDL-kolesterolde artış- Kardiyak output <strong>ve</strong> stroke volümünde artış- Diyastolik fonksiyonlarda düzelme- Sol <strong>ve</strong>ntrikül kitlesinde artış- Arterial intima media kalınlığında azalma- İnflamatuar belirteçlerde azalma (C-RP <strong>ve</strong> IL-6)- Kardiyak otonomik tonüste düzelmec- Yaşam kalitesi üzerineGH tedavisi birçok hastada yaşam kalitesini arttırır. yaşam kalitesindeki artış tedavinin 3.ayı ile 1.yılıarasında fark edilir hale gelir.Erişkin GH replasman tedavisi yan etkileri <strong>ve</strong> riskleri* Yapılan çalışmalarda GH replasman tedavisinde doz arttırıldıkça yan etkilerin arttığı gösterilmiştir.* Doza bağlı yan etkilerin en önemlisi sıvı retansiyonudur (%5-18). Bunun dışında parestezi,eklem sertliği, periferik ödem, artralji <strong>ve</strong> miyalji olabilir. Karpal tünel sendromuna % 2 oranındarastlanmaktadır. Bu yan etkilere yaşlılarda, obezlerde <strong>ve</strong> kadınlarda daha sık rastlanıldığıbildiril- mektedir. Yan etkiler genellikle doz azaltılınca kaybolmakta <strong>ve</strong>ya azalmaktadır. Sıvıretansiyonuna bağlı olarak bazı hastalarda kan basıncında artış görülebilir.* İnsülin rezistansı <strong>ve</strong> tip 2 diabetes mellitus gelişimi nadirdir. Bu daha çok yaş, vücut kompozisyonu<strong>ve</strong> genetik yatkınlık ile ilgili olabilir. Uygun doz rejimleri ile risk azaltılabilir. Diğeryandan GH replasman tedavisinin risk faktörleri üzerine olumlu etkileri de insülin sensitivitesiniarttırmaktadır. Bunları dikkate alarak GH replasmanı yapılacak diyabetik hastalardaantidiabetik tedavi iyi takip edilmeli <strong>ve</strong> düzenlemeler yapılmalıdır.* Retinopati GH replasman tedavisinde nadir görülen ciddi komplikasyonlarındandır. Çocuklardabenign intrakraniyal hipertansiyon bildirilmiştir.* Yaşlılarda <strong>ve</strong> yüksek doz GH <strong>ve</strong>rilenlerde nadiren jinekomasti rapor edilmiştir.
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201145* Erişkinde GH replasman tedavisine bağlı olarak intrakranial <strong>ve</strong> ekstrakranial tümör rekürrensinigösteren bulgular en azından 10 yıllık tedavi dönemi için gösterilememiştir. Ancak aktifmaliginite mevcudiyetinde GH tedavisi kontrendikedir.* GH tedavisi sırasında sT4 <strong>ve</strong> serum kortizol seviyesinde azalma rapor edilmiştir. Bu açıdantedavi sırasında T4 seviyesi takip edilmeli, gerekirse T4 tedavi dozu arttırılmalıdır. Diğeryandan hipotalamo-hipofizer-adrenal aks GH replasman tedavisi öncesi iyi bir şekilde değerlendirilmeli,gerekirse glukokortikoid replasmanı yapılmalıdır.Sonuç olarak yapılan birçok çalışmada GH replasman tedavisinin faydaları <strong>ve</strong> etkinliği ortayakoyulmuştur. En azından 10 yıllık tedavi tecrübesinde önemli bir yan etkisi olmadığı bildirilmektedir.Bütün bunlar dikkate alındığında uygun teşhis edilen hastalara, minimum etkili dozda maksimumfaydayı sağlayacak şekilde tedavi uygulandığında maliyet açısından da tercih edilebilir birtedavi olacaktır.
46 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUHİPOFİZ BEZİ FONKSİYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİACTH, TSH, LH, FSH düzeylerinin düşük değerleri ile ile birlikte hedef organın düşük hormondüzeyleri bulunduğunda sekonder yetersizlik tanısı kolayca konulabilir. Örneğin klinik hipogonadizmsemptomlarıyla birlikte düşük gonadotropin <strong>ve</strong> düşük testosteron <strong>ve</strong>ya östrojen düzeyleri sekonderhipogonadizm düşündürür. Hipotalamik nedenlerle hipofizer nedenleri birbirinden ayırtetmek için spesifik hipofiz uyarı testleri gereklidir. Bununla birlikte birçok vakada tedavileri farklıolmadığı için hipofizer nedenlerle hipotalamik nedenleri birbirinden ayırt etmenin pratik önemiolmamaktadır.<strong>Hipofiz</strong>er uyarı testleriI. TSH Aksı<strong>Hipofiz</strong>er hastalığı olan bireylerde, serum TSH değerleri düşüktür <strong>ve</strong> direkt olarak tirotrof hücreleriuyaran intra<strong>ve</strong>nöz TRH uygulaması sonrası artmaz. Hipotalamik hastalığı olan hastalarda isehipotiroidi varlığında TSH düşük, normal <strong>ve</strong>ya hatta hafifçe yüksek olabilir. TRH uygulandıktansonra normal boyutta fakat gecikmiş TSH yükselmesi görülür. Normal <strong>ve</strong>ya artmış TSH düzeylerinerağmen paradoksal olarak hipotiroidi varlığı bu hastalarda TSH biyoaktivitesinin düşük olması ileaçıklanır. TSH molekülünün tam biyolojik aktivite gösterebilmesi için endojen TRH gerekli görünmektedir.TRH testiAmaç: <strong>Hipofiz</strong>er TSH salınım yetersizliğin olup olmadığını tanımlamada kullanılırYapılışı:Yorumlama:a. Bazal TSH için kan örneği alınırb. Sentetik TRH 200-400 µg intra<strong>ve</strong>nöz uygulanırc. TRH uygulandıktan 30 <strong>ve</strong> 60. dakikalarda TSH için kan örnekleri alınır.TRH uygulaması sonrası TSH normal bireylerde 5 mIU <strong>ve</strong>ya daha fazla artar. Erişkindeortalama tepe yanıt TRH uygulandıktan 20-40 dakika sonra, 15-16 mIU civarındadır.40 yaş üzeri erkeklerde yanıt daha az olabilir. Bu grupta bazale göre 2 mIUartışlar normal kabul edilebilir.II. Gonadotropin AksıSentetik GnRH, gonadotroflar için direkt bir uyarıcıdır. İntra<strong>ve</strong>nöz olarak injekte edilir; LH <strong>ve</strong> FSHyanıtları değerlendirilir. <strong>Hipofiz</strong>er harabiyeti tam olan hastalarda bazal serum LH <strong>ve</strong> FSH düzeyleridüşüktür <strong>ve</strong> GnRH injeksiyonu sonrası artış olmaz. Hipotalamik hastalığı olan bireyler genel olarakGnRH’ya yanıt <strong>ve</strong>rir. Bazen tam yanıt elde etmek için uzun sureli uygulamak (400µg , 5 gün süreyle)gerekebilir.Gonadotropin rezervi, kompetetif östrojen antagonisti olan oral klomifenle de değerlendirilebilir.Normal erişkin erkek <strong>ve</strong> kadında klomifen uygulaması gonadal steroidlerin hipotalamus üzerine
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201147inhibe edici feedback etkilerini bloke ederek hem LH hem de FSH düzeylerinin artışına yol açar.Önemli bir araştırma aracı olmasına karşın klomifen testi pratikte seyrek uygulanmaktadır.Gonadotropin-releasing hormon (GnRH) testiAmaç: <strong>Hipofiz</strong>er gonadotropin salınımını değerlendirmekYapılışı:a. Kadın hastalarda menstruel siklusun erken folliküler fazında (1-7 gün) yapılmasıtercih edilmelidir.b. Gonadotrpinlerin pulsatil salınıyor olmasından dolayı GnRH uygulanmadan 15dk <strong>ve</strong> hemen öncesinde en az 2 kan örneği alınmalıdır. Bu iki örnekten yapılanLH <strong>ve</strong> FSH ölçümlerinin ortalaması bazal değer olarak kabul edilmelidir.c. GnRH 100µg bolus intra<strong>ve</strong>nöz injeksiyon olarak <strong>ve</strong>rilir.d. GnRH injeksiyonu sonrası 30, 60, 90 <strong>ve</strong> 120 dakikalarda kan örnekleri alınır.Tepe yanıtı elde etme zamanının değişken olmasından ötürü ek 15 <strong>ve</strong> 45 dk örneklemelertestin gü<strong>ve</strong>nilirliğini artırır.Yorumlama:GnRH uygulamasına LH yanıtı FSH yanıtına göre genellikle daha erken <strong>ve</strong> abartılı olmaktadır.Normal erişkinlerde LH tepe değeri 15-45 dakikalar arası, FSH tepe değeriise sonraki dakikalarda gözlenir. Erişkinlerde GnRH uygulaması sonrası LH değerlerien azından iki katı <strong>ve</strong> fazlası artar. Kadınlarda GnRH’ya LH yanıtı (fakat FSH yanıtıdeğil) menstruel siklus değişkenliğinden etkilenmekte olup luteal fazda daha fazla LHuyarısı oluşmaktadır. Erişkinlerde FSH değerlerinde 1.5-2 kat atış genelde görülmektedir.Fakat normal bireylerde bile FSH değerlerinde az bir değişiklik görülmesi nadirdeğildir.GnRH testi erişkinde hipofizer gonadotrpinlerin fonksiyonel kapasitesini <strong>ve</strong> yanıtınıdeğerlendirmede faydalıdır. Fakat bazal <strong>ve</strong> GnRH ile uyarılmış gonadotropin düzeyleritipik olarak düşük olan prepubertal çocuklarda faydalı değildir. Test hipofizer <strong>ve</strong>yahipotalamik nedenlere bağlı yetersiz yanıt elde edilen vakaları birbirinden ayırt etmedefaydalı değildir. Bilinen hipotalamik <strong>ve</strong>ya hipofizer hastalığı olan hastalarda yanıtsızlık,yetersiz yanıt <strong>ve</strong>ya normal yanıt elde edilebilir. Bununla birlikte normal yanıt hipofizinuyarıldığında gonadotropin salınım yeteneğine sahip olduğunu gösterir. Erkeklerdeprimer hipogonadizm, kadınlarda polikistik o<strong>ve</strong>r sendromunda GnRH’ya aşırı LHyanıtı gözlenir.III. ACTH AksıACTH ölçümlerinin zor <strong>ve</strong> pahalı olması nedeniyle, ACTH salgısının yeterli olup olmadığı genellikleindirekt yollarla yapılmıştır.Son yıllarda ACTH radyoimmunassay yöntemlerindeki gelişmeler plazma ACTH ölçümlerinindaha yaygın kullanımına yol açmıştır. İndirekt değerlendirme yöntemleri olarak plazma kortizolü,
48 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU<strong>ve</strong>ya idrarda serbest kortizol düzeyi <strong>ve</strong> kortizol metabolitleri (17-hidroksisteroidler) kullanılabilir.Belirgin adrenal yetersizliği olan hastalarda primer <strong>ve</strong> sekonder adrenal yetersizlik ayrımı ACTH’ninen yüksek olduğu sabah 08:00-10:00 saatlerinde ölçümü yapılarak anlaşılabilir. Primer adrenal yetersizliğiolan hastalarda düşük kortizol ölçümleriyle birlikte plazma ACTH artmıştır. Sekonder adrenalyetersizliği olanlarda ise plazma kortizol düzeyi düşük iken ACTH düzeyi düşük <strong>ve</strong>ya normalin altsınırı değerlerdedir.Uyarıcı testleri: İnsulin hipoglisemisi <strong>ve</strong>ya metirapon testi ACTH rezervindeki daha hafif düzeydekidefektleri ortaya koymaya yardımcı olur.- İnsulin hipoglisemisi sonrası plazma kortizol düzeyi 20 µg/dl üzerine genellikle en az 10 µg/dl üzeribir artış göstererek yükselir.- Kısa (bir gecelik) metirapon testi oral metirapon (vücut ağırlığı>60 ise 3 gr, vücut ağırlığı 7µg/dl ise yanıt normal kabuledilir. 11-deoksikortizol düzeyinde artış normalin altında bulunursa aynı örnekte serum kortizoldüzeyine bakılarak yeterli enzimatik blokajın yapılıp yapılmadığına incelenmelidir. Serum kortizoldüzeyi 5µg/dl üzerinde bulunursa metiraponun iyi emilmediği <strong>ve</strong> testin daha yüksek ilaç dozuylatekrarlanması önerilir.- ACTH uyarı testi indirekt olarak ACTH salgısını değerlendirmek için kullanılmaktadır. KronikACTH eksikliği “cosyntropin” injeksiyonu [(sentetik ACTH, 1-24 amino asit) (250 intra<strong>ve</strong>nöz bolus)]sonrası 30. <strong>ve</strong> 60. dk serum kortizol yanıtının azalmasına yol açar. Bu testin sonuçları insulinhipoglisemi uyarı testiyle yakın korelasyon gösterir. Normal bireylerde serum kortizol düzeyi uyarısonrası 20 µg/dl üzerine çıkar. Son yıllarda “cosyntropin” 1µg dozuyla yapılan uyarının bozulmuşACTH rezervini değerlendirmede daha yüksek bir hassasiyete sahip olduğu gösteren önemli araştırmalarolmasına karşın henüz yaygın olarak kullanılmamaktadır.CRH uyarı testiAmaç: <strong>Hipofiz</strong>er ACTH salınımını değerlendirmekYapılışı:Yorumlama:a. 1 µg/kg (100 µg standart doz) ovine CRH intra<strong>ve</strong>nöz olarak saat 08:00’da <strong>ve</strong>rilirb. 0, 15, 30, 60, 90 <strong>ve</strong> 120 dakikalarda ACTH <strong>ve</strong> kortizol için kan örnekleri alınırNormal bireylerde bazal ACTH 2-4 kat artar, 20-100 pg/ml arası tepe değerine ulaşır.Kortizol değerleri 20-25 µg/dl üzerine çıkar.Primer adreal yetersizliği olan hastaların bazal ACTH değerleri yüksektir; <strong>ve</strong> CRH’yaabartılı yanıt <strong>ve</strong>rir. Pituiter kortikotrof hücre kaybı olan sekonder adrenal yetersizliğiolan hastalarda CRH’ya ACTH yanıtı olmaz. Bununla birlikte hipotalamik disfonksiyonuolan hastalarda CRH’ya ACTH yanıtının tepe değeri gecikmiş olarak, uzamış<strong>ve</strong> abartılı olarak gözlenir.
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201149İnsulin-hipoglisemi uyarı testiAmaç: Hipotalamo-hipofizer-adrenal aksı değerlendirmekYapılışı:a) Test bir gecelik açlık sonrası sabah saatlerinde yapılır.b) Damar yolu açılır <strong>ve</strong> gerektiğinde kullanılmak üzere %30-50 glukoz solusyonu hazırbulundurulur.c) Glukoz <strong>ve</strong> kortizol için kan örnekleri test öncesi <strong>ve</strong> insulin injeksiyonu sonrası 15,30, 60, 90, 120 dakikalarda alınır.d) 0.1 U/kg dozda insulin intra<strong>ve</strong>nöz injekte edilir. Obezite, akaromegali, hipofizerCushing hastalığı olan insulin direnci olan bireylerde daha yüksek dozlar (0.15 U/kg<strong>ve</strong>ya 0.2 U/kg) uygulanır. Hipopituitarizmden kuşkulanılan hastalarda daha düşükdozlar tavsiye edilir.e) Bu test arginin tolerans testi ile ardışık yapılabilir. TRH <strong>ve</strong> LHRH testi ile bir aradayapılabilir.Yorumlama:<strong>Hipofiz</strong>er-adrenal aks değerlendirmesinde kan şekeri değerinin 40 mg/dl altına düşürülmesiACTH / kortizol salınımı için yeterli uyarı oluşturur. Tepe kortizol değerinin 18-20µg/dL üzerine çıkması intakt hipofizer/adrenal yanıt olduğunu gösterir. Subnormal yanıtprimer <strong>ve</strong>ye sekonder adrenal yetersizliği gösterir. Bu test özellikle daha önce glukortikoidtedavi öyküsü olan hastalarda gü<strong>ve</strong>nilirdir.Yüksek plazma <strong>ve</strong> üriner kotikosteroid düzeyleri olan <strong>ve</strong> nispeten deksametazonla supresyonadirençli ağır depresyonu olan hastalarda insulin hipoglisemisi ile uyarılan plazmakortizol yanıtı korunur. Cushing sendromlu hastalarda kortizol yanıtı gözlenmez.Uyarılar:Özellikle hipofizer-adrenal aks bozulmuş ise ciddi hipoglisemi oluşabilir. Bu nedenle yakınmonitorizasyon gereklidir <strong>ve</strong> testin sonlandırılması ile birlikte öğün <strong>ve</strong>rilmelidir. Bu testepilepsi <strong>ve</strong> koroner arter hastalığı olan hastalarda yapılmamalıdır. Ellibeş yaş üzeri hastalardagizli iskemik hastalık riskinden sakınarak alternatif testler tercih edilmelidir.IV. GH AksıSerum GH düzeyleri erişkinde gün boyunda normaldir. Egzersiz, uyku, stres <strong>ve</strong> postprandial dönemdeartar. En faydalı uyarı testleri insulin-hipoglisemi uyarı testi, anginin infüzyon <strong>ve</strong>ya L-DOPAtestidir. Erişkinde GH eksikliği inkomplet olabilir. Farklı kitlerin kullanımı ile aynı serum örneklerininkullanımı halinde bile birbirinden farklı sonuçlar elde edilebilir. Her bireyde uyarı testlerinetest tekrarı halinde aynı yanıt elde edilemeyebilir. Buna karşın normal erişkin bireyde uyarı testlerisonrasında serum GH değerleri en az 3-5 ng/ml üzerine çıkar. İnsulin hipoglisemi en gü<strong>ve</strong>nilir uyarandır.Serum IGF-I <strong>ve</strong> IGF binding protein 3 (IGFBP-3) tüm hastalarda düşük bulunmayabilir.Yetersiz GH salınımı için tek başına bir kriter olmayabilir. Hipotiroid <strong>ve</strong>ya obez hastalarda GH-uyarıtestlerine yanıt bozulmuştur.
50 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUKRANİOFARENJİOMA<strong>Hipofiz</strong>in embriyonal gelişimi rathke kesesi olarak adlandırılan bir doku parçasından olmaktadır.Kraniofarenjiomalar, rathke kesesi kalıntılarından köken alan oldukça nadir tümörlerdir. Rathkekesesi tümörü <strong>ve</strong>ya adamantinoma olarak da adlandırılır. Görülme sıklığı yılda, bir milyonda 1-2yeni olgudur. Benign olan bu tümörler solid, kistik (kolesterol kristalleri içeren yoğun bir sıvı iledolu) <strong>ve</strong>ya miks solid-kistik olabilir <strong>ve</strong> kalsifikasyon sık görülür. Ancak kraniofarenjiomaların çoğundatek büyük bir kist <strong>ve</strong>ya çok sayıda kistik oluşuma rastlanır. Görülme sıklığı özellikle yaşamın ikidöneminde artış gösterir. Bu dönemlerden biri 5-15 yaş dönemi, diğeri ise 5. dekaddır. Çocuklardabeyin tümörlerinin %9’unu oluştururken, erişkinlerde bu oran %1’dir. Yavaş büyüyen tümörlerdir,büyümeleri semptomların ortaya çıkışından önceki birkaç yılı kapsayabilir.Kraniofarenjiomalar sıklıkla hipofiz sapının suprasellar kısmından <strong>ve</strong> optik kiyazmaya yakın bölgedengelişirler <strong>ve</strong> oldukça büyük boyutlara ulaşabilirler. Bu nedenle hipofiz sapına, çevre dokulara,suprasellar sisterne doğru büyüyerek bu bölgelerde basıya yol açarlar. Çocuklarda genel olarak büyüme<strong>ve</strong> gelişme geriliğine yol açarken erişkin yaş grubunda erkeklerde impotans <strong>ve</strong> libido kaybı,kadınlarda amenoreye neden olurlar. Kraniofarenjiomalar nadiren intrasellar gelişebilir <strong>ve</strong> erişkindehem suprasellar hem de intrasellar sellar bölgelerin birlikte tutulumu daha sıktır. Santral hipotiroidihastaların yaklaşık %40’ında <strong>ve</strong> sekonder adrenal yetmezlik hastaların yaklaşık %25’inde görülür.Santral diabetes insipidus hastaların %10-20’sinde saptanır. Bu nedenle cerrahi öncesi hastaların endokrinolojikdeğerlendirilmesi <strong>ve</strong> uygun şekilde hormon replasman tedavisinin hayati önemi vardır.Erişkinlerde her iki cinsde psikiyatrik yakınmalar, hafıza kaybı, uyku hali, depresyon, apati, inkontinansgörülebilir. Kraniofarenjiomalara bağlı olarak ortaya çıkan semptom <strong>ve</strong> bulgular şu şekildesınıflandırılabilir:1. <strong>Hipofiz</strong>e <strong>ve</strong> hipofiz sapına olan bası sonucu hormon sentez <strong>ve</strong> salınımının kesintiye uğramasınedeniyle ortaya çıkan bulgular:- Çocukta büyüme <strong>ve</strong> gelişme geriliği- Puberte gecikmesi- Adet düzensizliği- Halsizlik, yorgunluk- Cilt kuruluğu, soğuğa tahammülsüzlük, kabızlık- Hipotansiyon- Galaktore2. Optik kiazma <strong>ve</strong> görme sinirine bası sonucu görme kaybı (bitemporal hemianopsiden tamgörme kaybına kadar değişebilir): Tanı anında hastaların %40-70’inde çeşitli derecelerde görmealan kaybı mevcuttur <strong>ve</strong> geç fark edildiğinden dolayı çocuklarda daha ileri düzeydedir.3. Hipotalamusa bası sonucu; diabetes insipidus, özellikle karbonhidrat açlığının olduğu kontrolsüziştah artışı (hiperfaji) <strong>ve</strong> buna bağlı hızlı kilo alımı, vücut ısı regülasyonunun bozulması,uyuklama hali, depresyon,4. Diğer semptomlar; tipik olarak sabah olan baş ağrisi, bulantı <strong>ve</strong> kusma gibi artmış kafa içibasıncını gösteren bulgular, davranış değişiklikleri,
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201151TanıKraniofarenjiomaların tanısı magnetik rezonans görüntüleme (MRG) <strong>ve</strong>ya bilgisayarlı tomografi(BT) ile kitlenin görüntülenmesi yoluyla konur. Genellikle kalsifikasyon içermeleri nedeniyle kafatasıradyografileri <strong>ve</strong> BT görüntüleri tipik görüntü <strong>ve</strong>rir. Kraniofarenjiomalı hastaların yaklaşık%80’inde suprasellar bölgede kalsifikasyon <strong>ve</strong> %75’inde en az bir kist bulunur. Yani radyolojik olarakparasellar bölgede saptanan kistik kalsifiye lezyonlar büyük olasılıkla kraniofarenjiomadır. Ayırıcıtanıda suprasellar bölgeyi tutan hipofiz makroadenomları, menenjioma, optik glioma, teratoma,sistemik histiyositoz, sarkoidoz <strong>ve</strong> metastazlar gibi diğer parasellar bölge kitleleri dikkate alınmalıdır.Ek olarak rathke kleft kisti <strong>ve</strong> araknoid kist gibi nonneoplastik kistik oluşumları da ayırıcı tanıdadüşünmek gerekir. Yukarıda bahsedilen klinik özellikle <strong>ve</strong> tipik radyolojik görünüm ile kraniofarenjioma<strong>ve</strong> diğer tümörler genellikle ayırılır. Tanıda kitleyi görüntülemek yanında hipotalamo-hipofizeraksı değerlendirmek amacıyla hipofiz hormonlarının kontrolü, görme durumunu değerlendirmeküzere görme alanı muayenesi yapılmalıdır. Ayrıca biyokimyasal parametreler de değerlendirilmelidir.Diabetes insipidus kliniği olan hastalarda gereğinde susuzluk testi yapılabilir.<strong>Tedavi</strong> <strong>ve</strong> takip<strong>Tedavi</strong> öncelikle cerrahidir. Tümör hipofiz bölgesinde sınırlı ise transsfenoidal yol kullanılabilir. Ancaktümör, çoğu zaman olduğu gibi, hipofizer alanda kalmayip çevre dokulara yayılım göstermişsekraniyotomi uygulanır. Transsfenoidal yolla operasyon uygulandığında anterior <strong>ve</strong> posterior hipofizhasarı, intrakraniyal arterlerde, görme sinirinde hasar, serebrospinal sıvı sızıntısı ortaya çikabilir.Transkraniyal operasyon ise karotislerde, koku <strong>ve</strong> görme sinirinde, hipotalamusda hasara yol açabilir.Bazen hidrosefali nedeniyle şant da uygulanabilmektedir. Kraniofarenjiomaların oldukça büyük tümörlerolmaları nedeniyle operasyon sonrasında genellikle rezidü adenom kalmaktadır. Bu nedenleoperasyon sonrası radyoterapi tercih edilmektedir. Radyoterapi ile tümör dokusunun küçültülmesi,büyümesinin önlenmesi, normal hipofiz fonksiyonunun korunabilmesi, görmenin korunması amaçlanır.Gerek cerrahi, gerekse RT sonrası hastalar hipopituitarizm gelişmesi açısından izlenmelidir.İzlem başlangıçta birkaç ayda bir, daha sonra yılda 1-2 kez yapılmalıdır. Gereğinde glukokortikoid,tiroid hormonu, gonadal steroid <strong>ve</strong> büyüme hormonu replasmanı yapılmalıdır. Diabetes insipidustablosu bulunuyorsa desmopressin tedavisi uygulanmalıdır.Hastalar tedavi sonrasında tümör büyüme olasılığı nedeniyle yıllık olarak <strong>ve</strong>ya BT ile takip edilmelidirler.<strong>Tedavi</strong> sonrası nüks olasılığının özellikle cerrahi tedaviyi takip eden ilk 3 yıl içinde fazlaolduğu, ancak bunun daha sonraki yıllarda da olabileceği unutulmamalıdır. Cerrahi sonrası RT uygulananlardanüks olasılığı düşüktür.
52 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUDİABETES İNSİPİDUSHipotalamusta supraoptik <strong>ve</strong> para<strong>ve</strong>ntriküler nukleuslardan kalkan aksonlar hipofiz sapı içinde arkahipofize uzanırlar. Vazopressin (AVP) <strong>ve</strong>ya antidiüretik hormon (ADH) <strong>ve</strong> oksitosin ayrı gangliyonhücrelerinde yapılır <strong>ve</strong> nörohipofizde depolanır. AVP su tutulmasını kontrol eder <strong>ve</strong> aktivitesi susamamerkezince koordine edilir.VazopressinAVP anterior hipotalamusta magnosellüler nöronlarda sentezlenir. AVP idrar konsantrasyonunu sağlayaraksu tutar. Özellikle kollektör kanallarda distal tübüler epitelin kontraluminal yüzeyindeki V 2reseptörlerine bağlanır. Burada AVP, lümenden medüller interstisyuma hidroosmatik akışı artırır.Böylece vücut sıvılarının osmolalite <strong>ve</strong> volüm stabilitelerini sağlar. AVP yüksek konsantrasyonlardaV 1reseptörleri ile etkileşir <strong>ve</strong> şiddetli hipotansiyonlarda cevap olarak vazokonstriksiyon sağlar. Özofagusvaris kanamalarında vazopressin infüzyonu bu nedenle tedavi amacıyla kullanılır.AVP konsantrasyonlarını idrar <strong>ve</strong> plazmada ölçmek mümkündür. Normal şartlarda periferal plazmaAVP konsantrasyonu 1.3-6 ng/L arasında değişir. AVP kanda gece <strong>ve</strong> sabah erken saatlerde en yüksekseviyesine ulaşır.AVP salınımının kontrolüOsmoregülasyon: Normal şartlarda AVP salınımı hipotalamustaki osmeroreseptörlerle kontrol edilir.Hipertonik salin solüsyonu infüzyonunu takiben, AVP plazma osmolitesi 287.3 mmol/kg oluncasalınmaya başlar. %1 kadar plazma osmolalitesinde artış olunca susama uyarılır <strong>ve</strong> AVP salınır. Normalplazma osmolalitesi 287 mmol/kg’dur.Volüm Regülasyonu : Hafif volüm kayıplarının ADH salınımı üzerine etkisi azdır ama % 10 üzerindevolüm kaybı ADH’ı önemli derecede arttırır. Plazma volümündeki azalma sol artrium <strong>ve</strong> pulmoner<strong>ve</strong>nlerdeki gerilim reseptörleri aracılığı ile AVP’nin salınımına yol açar. Ayrıca ciddi hipotansiyonsonucu aktivite olan baroreseptör regülasyonun da rolü vardır. Nörotransmitter <strong>ve</strong> nöropeptidler denöroregülasyonda AVP sentezinde rol alırlar. Hipovolemide renin stimüle olur <strong>ve</strong> anjiyotensin yapılır.Anjiyotensin II’ninde susamayı <strong>ve</strong> ADH sekresyonunu stimüle edici rolü vardır. Stress, emezis,ağrı, cerrahi <strong>ve</strong> hipnozlarda da yüksek merkezlerin muhtemel etkisi sonucu antidiüretik etki görülür.Yaşla beraber de AVP salınımı artar. Nikotin, morfin, vinkristin, vinblastin, siklofosfamid, klofibrat,klorpropamid, trisiklik antidepresanlar, antikonvülzanlar AVP salınımını uyarır. Etanol <strong>ve</strong> narkotikantagonistler diüretik etki gösterir. Plazma osmolalitesi 292 mmol/kg’a gelince susama merkezi uyarılır.Adrenal korteks hormonları ile arka hipofiz arasında su atılımı açısından antagonist etkileşimvardır. Gebelikte ADH salınım eşiği düşer.Santral Diabetes İnsipidusPatofizyoloji: AVP salınımını kontrol eden fizyolojik mekanizma çeşitli kademelerdeki lezyonlarabağlı olabilir. Dört tip santral diabetes insipidus (DI) tarif edilmiştir. Birinci tipinde AVP salınımı hiçyoktur. İkinci tipinde osmoreseptör defekti vardır. Ancak ciddi dehidratasyonlarda AVP sekresyonu
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201153mümkün olur. Üçüncü tipinde kısmi AVP salınımı vardır. Bunlarda AVP salınımı için osmotik eşikyükselmiştir, reseptör yüksek derecelerde uyarılabilir <strong>ve</strong> cevapta çok yeterli değildir. Dördüncü tipindenormal plazma osmolalitesinde bile AVP salınır ancak miktar olarak normalin altında salınmavardır. İkinci, üçüncü <strong>ve</strong> dördüncü tipler yeterli <strong>ve</strong> uygun stimülasa cevap <strong>ve</strong>rebilirler <strong>ve</strong> hafif poliürinedeniyle asemptomatik kalabilirler.Etyoloji1. Hipotalamus <strong>ve</strong> hipofizin neopalastik <strong>ve</strong>ya infiltratif lezyonları (<strong>Hipofiz</strong> adenomları, kraniyofarinjiyoma,germinoma, pinealoma, metastatik tümörler, lösemi, histiositozis x, sarkoidoz).<strong>Hipofiz</strong> adenomları büyük olsalar bile Diabetes İnsipitusa yol açmaları nadirdir.Hipotalamik tümörler (kraniyofarinjioma gibi) <strong>ve</strong>ya buranın infiltratif <strong>ve</strong> invazif lezyonlarıdaha sık yol açar. Bu lezyonlar hipofiz sapını tahrip ederek yani hipotalamik nörohipofizyelsinir bağlantısını keserek <strong>ve</strong>ya direkt ADH sentezleyen hipotalamik nöronları tahrip ederekDiabetes İnsipidusa yol açar.2. <strong>Hipofiz</strong> <strong>ve</strong>ya hipotalamus cerrahisi sonrası: Operasyondan 1-6 gün sonra ortaya çıkar <strong>ve</strong>genellikle birkaç gün içinde iyileşir. Bu iskemiye bağlıdır (%5). Ancak tam hasar varsa 1-5günlük aradan sonra tekrar başlar <strong>ve</strong> kronik hale geçer (%2). Kalıcı diabetes insipidus ancakhipofiz sapının yüksek seviyelerindeki kesilerinde gelişebilir. Bunlarda supraoptik nukleustaretrograd olarak nöron dejenerasyonu gelişir. Cerrahiden sonra uygunsuz ADH sendromu dagörülebilir (%7).3. Ciddi kafa travması : Spontan olarak aksonların rejenerasyonuna bağlı 6 ay içinde remisyonolabilir.4. İdyopatik : Genellikle çocuklukta başlar. İdyopatik demek için tümör <strong>ve</strong>ya başka bir lezyonolup olmadığını önceden dikkatlice incelemek gerekir. Ön hipofiz yetersizliği, hiperprolaktinemi<strong>ve</strong>ya sellar lezyona işaret eden radyolojik bulgu şüphesi varsa hasta 3-12 ay aralarlaizlenmelidir. Bu vakalarda supraoptik <strong>ve</strong> para<strong>ve</strong>ntriküler nukleuslar azalmış <strong>ve</strong>ya nukleuslarakarşı antikor gelişmiş olabilir. Nadiren kalıtsal olarak geçebilir <strong>ve</strong>ya otomozal ressesif bir hastalıkolan DIDMOAD (DI, DM, optik atrofi, sağırlık) <strong>ve</strong>ya diğer adıyla Wolfram Sendromuile birlikte olabilir. Şok, kardipulmoner arrest, hipertansif ensefalopati, zehirlenmeler <strong>ve</strong>menenjitler gibi travmatik olmayan ensefalomalazilerde neden olabilir. Gebelik sırasında DIgelişebilir. Gebelik sırasında AVP’ye rezistan DI’da oluşabilir. Bunlarda plasental vazopressinazseviyeleri artmıştır. Desmopressin tedavisine cevap <strong>ve</strong>rirler.Nefrojenik Diabetes İnsipidusADH’ya renal cevap yoktur. ADH normal <strong>ve</strong>ya yüksektir. Nedenleri Tablo 1’de <strong>ve</strong>rilmiştir. Böbreğinözellikle medulla <strong>ve</strong> kollektör kanallarını tutan kronik renal hastalıklar nefrojenik Diabetes İnsipidusaneden olur. Hipokalemi <strong>ve</strong> hiperkalsemi gibi elektrolit bozuklukları da yol açabilir. Lityum,demeklosiklin gibi ilaçlarla da oluşabilir. Nadiren herediter formları da görülebilir.Primer PolidipsiPsikojenik <strong>ve</strong>ya susama regülasyonunun (osmotik <strong>ve</strong>ya nonosmotik) değişikliğe uğramasına bağlısusama bozukluğudur. Günde 5 L’yi geçen aşırı su içimi vardır. ADH baskılanır <strong>ve</strong> poliüri olur.
54 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUTablo 1: Majör poliürik sendromlarI. Primer su alım <strong>ve</strong> atılımına bağlıA. Aşırı su alımı1. Psikolojik polidipsi (primer)2. Hipotalamik3. İlaçlara bağlıThioridazineKlorpromazinAntikolinerjiklerB. Tubuler reabsorbsiyon yetersizliği1. AVP yetersizliği2. AVP’ye cevapsızlıkNefrojenik (Konjenital)(Akkiz)a. Kr. Renal hastalıklarObstrüktif üropati sonrası, unilateral arter stenozu, renal transplantasyon sonrası,akut tubuler nekroz sonrasıb. Potasyum eksikliğic. Kronik hiperkalsemid. İlaçlara bağlıLityumMetoksifluran anestezisiDemoklosikline. Çeşitli hastalıklarMultiple myelomaAmiloidozSickle cell anemiSjögren sendromuII. Osmotik diürezGlukoz (Diabetes Mellitus)Sodyum kloridNikotinIII. KarışıkPsikozHipotiroidiGlukokortikoid yetmezliğiPostoperatifİdyopatikKlinikPoliüri, aşırı susama hissi <strong>ve</strong> polidipsi ile karakterizedir. Genellikle akut başlar. İdrar miktarı günde16-24 L’ye ulaşabilir. Tüm gün <strong>ve</strong> gece boyunca 30-60 dakikada bir miktürasyona ihtiyaç duyulur.Sıklıkla idrar miktarı 2.5-6 L arasındadır. Ciddi vakalarda idrar konsantrasyonu (290 mOsm’dır.Serum osmolalitesinde hafif artış olur <strong>ve</strong> susama merkezleri uyarılır. Soğuk içeceklere karşı istekartar. Kaybedilen su polidipsi ile yerine geldiğinden dehidratasyon aşikar değildir. Eğer su alımı yeterliolmazsa dehidratasyon <strong>ve</strong> hipernatremi yükselerek ciddi boyutlara ulaşır. Halsizlik, ateş, pisişik
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201155bozukluklar <strong>ve</strong> ölüm olur. Normalde şuur açıksa <strong>ve</strong> susama merkezi tahrip olmazsa dehidratasyonolmaz. Operasyonda anestezi etkisi ile <strong>ve</strong> kafa travması sonucu şuur kapalı olacağından dikkatliolmak gerekir.TanıPolidipsi <strong>ve</strong> poliüri vardır. Ciddi vakalarda idrar konsantrasyonu 290 mmol/kg su altındadır. İdrarosmolalitesi ölçerek tanı konur. İdrar plazmaya göre daha az konsantredir. Plazma osmolalitesi normaldenyüksektir. Primer polidipside ise hem idrar hem plazma osmolalitesi düşüktür. Bu randomölçümlerin sensitivitesi düşüktür. Tanı için susuzluk <strong>ve</strong> vazopressin testine ihtiyaç vardır. PlazmaAVP tayini pahalı, zaman alıcı <strong>ve</strong> gerekli değildir. Nadiren tanı için AVP ölçümü gerekebilir.Dehidratasyon testi (Susuzluk testi): Dehidratasyon testi öncesi <strong>ve</strong> sonrası idrar osmolalite düzeyleriile vazopressin <strong>ve</strong>rildikten idrar osmolalitesinin takibi hem tanıyı koydurur hem de vazopressineksikliğinin diğer poliüri nedenlerinden ayrılmasını sağlar.Poliüri 10 litreden fazla ise sabah erken teste başlanır. Testten önceki gece bolca sıvı alımına izin<strong>ve</strong>rilir. Hasta test boyunca yakın gözlem altında tutulur. Bu ağır vakalarda dehidratasyon hastanınhayatını tehdit edeceğinden, primer polidipside de hastanın gizli su alımını önlemek için gereklidir.Hafif vakalarda teste gece yarısı başlanılabilir. 12-18 saat sıvı alımına izin <strong>ve</strong>rilmez. Kuru yiyecekleralabilir. Hasta her saat başı tartılır. Hastanın testin başlangıcındaki kilosunun % 3’ünden fazlasınıkaybetmesine izin <strong>ve</strong>rilmez, aksi halde hastanın hayatı tehlikeye girer. İdrar volüm <strong>ve</strong> osmolalitesi(imkan yoksa dansitesi) saat başı ölçülür. İki saatte bir plazma osmolalitesi <strong>ve</strong> gerekirse AVP içinkan örneği alınır. İdrar dansitesi <strong>ve</strong>ya osmolalitesi eğer son 3 ölçümde stabilleşir <strong>ve</strong> değişmezse 4µg desmopressin intramuskuler (nazal yoldan 10 µg desmopressin) <strong>ve</strong>rilir <strong>ve</strong> aşırı olmamak şartıylayemesine <strong>ve</strong> içmesine izin <strong>ve</strong>rilir. 1,3,5 <strong>ve</strong> 16. saatte idrar osmolalite <strong>ve</strong>ya dansitesi ölçülür. 5 <strong>ve</strong> 16.saatlerde osmolalite ölçmek için kan örneği alınır.Normal kişide idrar volümü azalır, dansite artar. Diabetes insipidus’lu hastada ise idrar dansitesi1005’in altında kalır. Normal kişilerde vazopressin <strong>ve</strong>rildikten sonra idrar osmolalitesi % 9’dan fazlaartmaz, santral DI’da % 50’den fazla artar. Nefrojenik DI’da susuzluktan sonra hafif artış olur, amadesmopressine cevap <strong>ve</strong>rmez. Primer polidipside susuzluk testine geç cevap <strong>ve</strong>rir <strong>ve</strong> eksojen <strong>ve</strong>zopressindensonra da %9’dan az cevap <strong>ve</strong>rir. Plazma osmolalitesi aşağıdaki formülle hesaplanabilir.Ayırıcı tanıBUN ng/dL KŞ mg/dL2 (Na mEq + K mEq) + ————— + ——————2.8 18DI’un nefrojenik DI <strong>ve</strong> primer polidipsi (psikojenik’den) ayrılması gerekir. Ayrıca osmotik diürezdeayırıcı tanı da önemlidir. Majör poliürik sendromlar tablo 1’de gösterilmiştir. Su dengesi susamamekanizmasıyla su alımının artırılması <strong>ve</strong> ADH’un kontrol ettiği su atılımıyla tam olarak kontroledilir. Ortalama su kaybı günde 2.5-3 L’dir. Günde ortalama idrarla 1500 mL, deri yoluyla 600 mL,akciğerler yoluyla 400 mL, feçesle 100 mL su kaybolur. Normal idrar miktarı günde 1.5 L <strong>ve</strong> osmolalite600 mosm/kg’dur. Tablo 2 <strong>ve</strong> 3’de ise tanıda kullanılan test sonuçları gösterilmiştir.
56 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU<strong>Tedavi</strong>Santral DI tedavisinde desmopressin kullanılır. Günlük doz intramuskuler kullanılırsa 1-4 µg, intranazalyolla ise günde 2-3 kez <strong>ve</strong> 10-20 µg (0.1-0.2 cc)’dir. Nazal sprey tercih edilen yoldur. Üstsolunum yolu enfeksiyonu <strong>ve</strong> allerjik rinitte nazal emilim bozulur. Oral formları da vardır. Serumsodyum <strong>ve</strong> osmolalitesi takip edilir. Kısmi AVP eksikliği olan vakalarda AVP stimülanı klorpropamidkullanılabilir (200-500 mg/gün). Hipoglisemik bir ajan olduğundan dikkatli kullanılmalıdır. Karbamazepindebu amaçla kullanılabilir (200-400 mg/gün).Nefrojenik DI’da ise tiyazid <strong>ve</strong>ya diğer diüretik kullanılır, tuz kısıtlanır. Prostaglandin sentez inhibitörleride kullanılabilir. Böylece hasta hafif sodyum eksikliğinde tutulur. Böbrekteki solüt yüküazalır <strong>ve</strong> dolayısıyla proksimal tübüler reabsorpsiyon artar. Distal tübüler akımın azalması sodyumkonsantrasyonunu arttırır <strong>ve</strong> böylece su kaybı azalır. Şuurları kapalı hastaların sıvı kayıplarınındikkatlice hesaplanması <strong>ve</strong> hipernatreminin göz önüne alınması gerekir. Su kaybı aşağıdaki formüllehesaplanabilir.Su kaybı : 0.6 x Beden ağırlığı x ([Na]-140)/140Ciddi hipernatremisi olanlarda serebral ödeme yol açmamak için tedaviye normal salinle başlanır.Hafif vakalarda <strong>ve</strong>ya daha sonra hipotonik sıvılar <strong>ve</strong>rilebilir.Uygunsuz Antidiürez SendromuUygunsuz antidiürez sendromu (SIAD) önemli bir hiponatremi nedenidir. Hiponatremi nedenleritablo 4’de gösterilmiştir. SIAD’de total su miktarı artmasına rağmen klinik bulgu <strong>ve</strong>rmez. Su intrasellüler<strong>ve</strong> ekstresellüler bölümlere dağılmıştır. Tanı kriterleri tablo 5’de <strong>ve</strong>rilmiştir. Tanıda vazopressin(AVP) ölçümü yardımcı olmaz. Diğer hiponatremi nedenlerinin % 90’ında da AVP seviyeleriyüksek bulunabilir. SIAD nedenleri Tablo 6’da gösterilmiştir. Dört tipi vardır.Tip I : En sık bu tipine rastlanır. Plazma osmolalitesinden etkilenmeyen ileri derecede AVP sekresyonumevcuttur. Genellikle neoplastik vakalarda görülür. Bunlarda çeşitli mekanizmalar ilerisürülmüştür. Ektopik salınım, hızla oynayan osmotik olmayan stimuluslar <strong>ve</strong>ya nörohipofizde elektrikidengesizlik AVP sekresyonun artışına neden olabilir.Tip 2’de osmoregülatuvar defekt vardır.Tip 3’de plazma sadece hipotonik olduğu zaman osmoregülasyon bozulmuştur. Sürekli AVP sekresyonuvardır. Büyük ihtimalle nörohipofizdeki bir hasar sonucu AVP kaçışı söz konusudur.Tip 4 nadir görülür. AVP regülasyonu normaldir. AVP dışında diğer antidiüretik etkili hormonlarınetkisi olduğu ileri sürülmektedir <strong>ve</strong>ya böbrekte bir defekt olabilir.<strong>Tedavi</strong>Hafif vakalar tedavi gerektirmeyebilir. SIAD’ye yol açan neden tedavi edilmelidir. Sıvı kısıtlamasıyapılır, loop diüretikleri (furasemid) kullanılır <strong>ve</strong>ya AVP inhibitörleri (demoklosiklin, lityum, fenitoin)kullanılır. Hiponatreminin düzeltilmesi gerekir. Hızlı tedavi uygun değildir. Sodyum yavaşartırılmalıdır.
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201157Tablo 2: Poliürik sendromlarda tanı testleriNörojenik DI Nefrojenik DI Psikojenik Polidipsi- Plazma osmolalitesi* Y Y D- İdrar osmolalitesi* D D D- Susuzluk testinde İdrarosmolalitesi-Vazopressin <strong>ve</strong>rildiktensonra idrar osmolalitesiDeğişiklik yok Değişiklik yok YükselirYükselir Değişiklik yok Yükselir- Plazma vazopressin D N,Y DY: Yüksek D: Düşük N: normal * : RandomTablo 3: Susuzluk testinin yorumuİdrar osmolalitesi (mosm/kg)Dehidratasyondan sonra Desmopressinden sonra Tanı> 750 > 750 Normal< 300 > 750 SDI< 300 < 300 NDI300-750 < 750 Parsiyel SDI, NDI, PPSDI : Santral DI NDI : Nefrojenik DI PP: Primer polidipsiTablo 4 : Hiponatreminin sınıflandırılmasıTip Hipervolemik Normovolemik HipovolemikMekanizma- Ekstrasellüler Na +artmış- Vücut sıvısı artmış- Ekstrasellüler Na +normal- Vücut sıvısı artmış- Ekstrasellüler Na +azalmış- Vücut sıvısı hafifazalmışÖrnekKalp yetmezliğiSirozNefrotik sendromRenal yetmezlikSIADKortizol EksikliğiHipotiroidiGIS kayıpTerlemeAddisonRenal kayıpTablo 5 : SIAD’da tanı- Plazma hipotonisitesi (< 280 mosm/kg), hiponatremi- İdrar osmolalitesi > plazma osmolalitesi- İdrarla aşırı sodyum kaybı (> 40 mEq/L)- Volüm kaybı yok, ödem yok- Renal, adrenal <strong>ve</strong> tiroid fonksiyonları normal
58 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUTablo 6 : Uygunsuz Antidiüretik Hormon Sendromu nedenleri.TümörlerKanserler –özellikle akciğerTimomaSarkomaMezotelyomaSolunum sistemi hastalıklarıPnömoniTüberkülozAmpiyemPnömotoraksAstmaPozitif- basınç <strong>ve</strong>ntilasyonuSantral sinir sistemi bozukluklarıMenenjitEnsefalitKafa travmasıBeyin tümörüSubaraknoid kanamaSerebral trombozGuillain-Barre sendromuAkut infermittan porfiriaİlaçlarVazopressinOksitosinVinkristinVinblastinSiklofosfamidKlorpropamidKarbamazepinKlofibratTiazidlerMAO inhibitörleriFenotiyazinlerSerotonin reuptake inhibitörleriHİV
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201159TanımHİPOFİZER İNSİDENTİLOMALAR<strong>Hipofiz</strong>er insidentiloma; İlişkisiz bir nedenle yapılan görüntülemede ( Görüntüleme çalışması ;görme kaybı, hipopitutiarizm <strong>ve</strong>ya aşırı hormon salınımını düşündüren semptomlar <strong>ve</strong> bulgularnedeniyle yapılmış olmamalıdır.) saptanan, daha önceden varlığından şüphelenilmeyen hipofizeradenom <strong>ve</strong>ya kistik bir lezyondur(1). <strong>Hipofiz</strong>er insidentilomanın sınıflamasında;1cm’den küçük lezyonlarMikroinsidentiloma, 1 cm <strong>ve</strong> üzeri lezyonlar makroinsidentiloma olarak isimlendirilir.Etyolojiİnsidentilomalar nadiren cerrahiye gittiğinden bir çoğunun gerçek patolojik tanısı bilinmemektedir.Bir cerrahi seride %91i pitutiar adenom, % 9 u ise kraniofarengiom <strong>ve</strong> rathke kesesi kisti gibi pitutiardışı olarak değerlendirilmiştir(2).Etyolojinin bu cerrahi seriye benzer olup olmadığı bilinmemektedir. Bir diğer çalışmada 29 insidentilomalıhastanın değerlendirilmesinde 23 adenom, 4 rathke kesesi kisti, 2 tane kraniofaringiomasaptanmıştır(3,4,5). Bu 23 adenomun 20 sinin histokimyasal analizinde; % 50 sinin herhangi birhormon salgılamadığı, %20 sinin birden çok hormon salgıladığı , %15 gonadatrop pozitif <strong>ve</strong>%10‘da büyüme hormonunun (GH) pozitif bulunduğu bildirilmiştir(3,4,5). Aşikar semptomlarıolmayan 139 kitle lezyonlu diğer bir seride çoğu rathke kesesi kisti <strong>ve</strong>ya kraniofaringioma olan 73kistik lezyon bulunurken(6), kistik olmayan insidentilomaların tümü fonksiyonel olmayan hipofizeradenom olarak saptanmıştır(7,8).Epidemiyoloji<strong>Hipofiz</strong>er insidentiloma pre<strong>ve</strong>lansı ya otopsi serilerinde yada CT-MR çekilen hasta sonuçlarındantahmin edilmektedir. Otopsi serilerinde ortalama pitutiar adenom sıklığı %10,6 dır(9). Bu insidentilomalaryaş <strong>ve</strong> cinsiyet olarak eşit dağılmıştır <strong>ve</strong> neredeyse tümü mikroadenomdur. <strong>Hipofiz</strong>er hastalıkdışı herhangi bir nedenle görüntüleme yapılan hastallarda; CT de % 4-20 (10,11,12) , MR dada %10-38 oranında hipofizer insidentiloma bulunur(13). Yine BT ile %0,2 makroinsidentilomatespit edilirken(14) MR da %0,16 makroinsidentiloma saptanır(15). Tüm çalışmalardan elde edilenhavuz <strong>ve</strong>rilerinden insidentilomaların %45 nin makroinsidentiloma %55 inin ise mikroinsidentilomaolduğu anlaşılmaktadır(16,17,18,19,20).Tanı <strong>ve</strong> Klinik-Laboratuvar DeğerlendirmeTüm hastalara semptom içermese bile hormon hipersekresyonu açısından klinik <strong>ve</strong> laboratuvardeğerlendirmesi yapılmalıdır. Başlangıç değerlendirmesi hormon sekresyonu <strong>ve</strong> hipopitutiarizminvarlığını araştırmalıdır(21). Hipersekresyonun değerlendirilmesi için : ACTH, Prolaktin, GH ölçülmelidir.Bulgular tüm olgularda önceliği prolaktin’in değerlendirilmesine <strong>ve</strong>rmektedir. Büyükmakroinsidentilomalılar için prolaktin kanca etkisi nedeniyle dilüe serumla çalışılmalıdır. Prolaktinomalar, hipofizer insidentilomalar içinde en yaygın grubu oluşturabilir. Hiperprolaktinemili hastasap basısına bağlı hafif orta hiperprolaktinemiyi ayırmak amacıyla dopamin agonisti tedavisine alınmalıdır.Sap basısı olanlarda dopamin agonisti ile küçülme olmaz <strong>ve</strong> insidentiloma ilaca rağmen halabüyüyebilir. Bu durumda görüntüleme tekrarı gerekir.
60 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUSessiz GH sekrete eden tümörler nadirse de değerlendirme önerilir. Prospektif bir çalışamada 11makroinsidentiolamalı hastanın birinde growth hormon <strong>ve</strong> IGF-1 değerinin yüksek çıktığı bildirilmiştir(22).Muhtemel bir kortikotrop üretimi nedeniyle kortizol aşırılığının değerlendirilmesi ancakklinik şüphe varlığında önerilmektedir. İnsidentilomalılarda rutin plazma ACTH ölçümü önerilmez.Ancak ailede MEN sendorumu varsa ACTH istenmelidir. Özetle; insidentilomada1-Prolaktin seviyesinin taranması mutlaka önerilir.2- GH <strong>ve</strong> IGF-1 değerlendirilmesi önerilir ( erken tanı <strong>ve</strong> cerrahi açısından )3- Glukokortikoid hipersekresyonunun taranması ancak klinik şüphe varlığında önerilmektedir.İnsidentilomada Hipopitutiarizmİnsidentilomada hipopituitarizm sıklığını araştıran çeşitli çalışmalarda mikroinsidentilomalı 66hastanın 7’sinde(6), makroinsidentilomalı 46 hastanın 19’unda(4) hipopitutiarizm saptanmıştır.Bunlarda ; Gonadotropin defisiti %30 (4,16,22), ACTH-kortizol defisiti %18 (4,22), Tiroid aksdefisiti %28(4,22), GH defisiti ise %8 kadarında saptanmıştır(17).Hipopituitarizm için başlangıç değerlendirmesinde serbest T4, sabah kortizolu <strong>ve</strong> testosteron düzeyleriölçülür. Eğer bunlar anormal çıkarsa FSH, LH, ACTH <strong>ve</strong> IGF-1 ölçümü de önem kazanır.Makroinsidentilomalarda hipopituitarizmin araştırılmasına yönelik testlerin rutin olarak yapılması önerilmektedir.Yine 6-8 mm den daha büyük mikroinsidentilomalar içinde test yapılması önerilirken 6 mmden küçük mikroinsidentilomalar için tarama gereksizdir. Kimi yazarlar hipopituitarizmin değerlendirilmesindeGH <strong>ve</strong> IGF -1 ölçümünü sadece GH replasmanından fayda sağlanacaksa önermektedirler.Görme ile ilgili semptomları olmasa bile lezyonu optik sinir <strong>ve</strong>ye kiazmaya bitişik tüm hastalaragörme alanı testi uygulanmalıdır.Sella MR kontrastlı çekilmelidir <strong>ve</strong> gadolinium öncesi renal fonksiyonlardeğerlendirilmelidir.TakipAsemptomatik, klinik olarak nonfonksiyonel insidentilomada tedavi seçeneği konservatiftir. Cerrahiolmadan takip edilebilir. Makroinsidentilomada takip eden yıllarda hipopituitarizm riskinedeniyle endokrin testler düzenli olarak tekrarlanmalıdır. Genelde hipopituitarizm gelişenlerintümünde tümörde de büyüme saptanmıştır. Bir metaanalizde her yıl, yıl başına hastaların %2,4ünde yeni bir endokrin yetersizlik gelişmektedir. Tespit edilen hızlı büyüme yeni hipopituitarizmriskinide artırmaktadır. Klinik görünümü değişmeyen mikroinsidentilomalar için rutin endokrinolojiklaboratuvar testleri tekrarları gerekli değildir. Çünkü yeni hipopituitarizm gelişme riskison derece düşüktür.Makroinsidentilomalar için MR takibi önerilmektedir. Çünkü genelde yavaş büyüyen bu lezyonlarınbazıları zaman içinde genişleyip semptomatik hale geçerler. Makroinsidentilomanın % 24 ündegenişleme saptanmıştır. Zaman içinde hastaların % 28 inde görme alanı defektleri <strong>ve</strong> %2 sinde dehipofizer apopleksi gelişir. Mikroinsidentiloma için ise yıl başına genişleme %1,7 olarak bulunmuş<strong>ve</strong> bu hastaların hiçbirinde yeni görme alanı bozukluğu gelişmemiştir.<strong>Tedavi</strong>Konservatif yaklaşımla cerrahi arasında tercih için bir kriter yoktur. Lezyonların büyük çoğunluğubüyümez, çok azıda apopleksiye gider. Cerrahi sonuçları spesifik olarak araştıran makale çok azdır.
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 201161İNSİDENTİLOMANIN DEĞERLENDİRİLMESİ, TAKİBİ, TEDAVİSİ<strong>Hipofiz</strong> fonksiyonların değerlendirilmesiHiperfonksiyone (semptom var)Semptom yokProlaktinomaDiğermikroinsidentilomamakroinsidentilomaDopaminagonistiCerrahi <strong>ve</strong>yaMedikal tedavigörme alanı testihipopituitarizm anormalsedeğerlendirilmesicerrahinormalseMR tekrarıMR tekrarı<strong>Hipofiz</strong> fonksiyonlarıGörme alanıTümör büyümesi, görme alanında daralmaCerrahiŞekil açıklamaları: Tekrarlayan MR mikroadenoma grubunda teşhisten sonraki 1. Yıl <strong>ve</strong> sonra 3 yıl boyunca yılda bir keredaha sonra lezyonda değişme yoksa daha uzun aralarla, makroinsidentilomada ise teşhisten sonraki 6. Ayda sonra 3 yıl boyuncayılda bir <strong>ve</strong> daha sonra lezyon boyunda değişme yoksa daha uzun aralıklarla yapılmalıdır.Şekil, Molitch ME. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3-6 dan modifiye edilmiştir.Bu nedenle cerrahiye başlangıçta yer <strong>ve</strong>rme kararı bireyselleştirilmelidir. Kiazmaya bitişik <strong>ve</strong>ya bellimesafede yakın olan fakat görme alanı bozukluğu yapmayan tümörlerde cerrahi uygulamanın riskinerağmen deneyimler bu hastalarda gelecekte belirgin görme bozulmasının cerrahi gerektirdiğini göstermiştir.Değerlendirmede hastanın yaşı da önemlidir. Cerrahi gençlerde tercih sebebidir.Apopleksi <strong>ve</strong> görme alanında bozulma olanlarda cerrahi endikedir. Görme alanındaki <strong>ve</strong> endokrinfonksiyonlardaki değişimlere <strong>ve</strong> sonuç beklentisine göre cerrahi önerilmelidir. İnsidentilomada büyümenedeniyle cerrahi tedavinin lehine <strong>ve</strong>ya aleyhine öneri yapmak zordur. Tekrarlayan görüntülemelerdeönemli bir büyüme varsa görme problemi riski nedeniyle cerrahi önerilir. Böyle lezyonlartipik olarak büyümeye devam ederler <strong>ve</strong> cerrahi daha küçük lezyonlar için daha efektif olduğundanbüyüme eğilimindeki lezyonu tespit edip çıkartmak önemlidir.Cerrahi için lezyonun büyüklüğü ile ilgili bir kesme (cut off) değeri yoktur. Çünkü bazı büyük insidentilomalaroptik sinire <strong>ve</strong>ya kiazmaya uzak olduğundan sorun oluşturmazlar. Mutlaka cerrahitedavi gerekiyor dedirtecek bir büyüme oranı <strong>ve</strong>ya boyut değişikliğine ait <strong>ve</strong>ri yoksa da insidenti-
62 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBUlomadaki büyüme eğilimi cerrahi açısından daha önemli olarak değerlendirilmektedir. Hızlı büyüyen(1-2 yıllık periyotta) <strong>ve</strong> /<strong>ve</strong>ya optik kiazmaya ulaşmış <strong>ve</strong> yakın gelecekte görmeyi tehdit edecekşekilde büyüyenler cerrahiye <strong>ve</strong>rilmelidir. Yine hipopituitarizm varlığı nedeniyle cerrahi lehine yada aleyhine bulgular sınırlıdır. Bazı cerrahi serilerde hipopituitarizmin cerrahi ile düzeltilebileceğinigöstersede bu <strong>ve</strong>riler insidentilomaya uygulanamayabilir <strong>ve</strong> sonuç olarak hipopituitarizm cerrahi içinsadece rölatif bir endikasyon olarak düşünülebilir. Baş ağrısı kitlenin çıkarılması ile durabilir <strong>ve</strong>yadurmayabilir dolayısıyla cerrahi endikasyon için kanıt yetersizdir. Gebelik planlayan bazı hastalareğer tümör optik kiazmaya yakınsa cerrahiden fayda görebilir.<strong>Hipofiz</strong>er insidentilomalardaki cerrahi endikasyonlar aşağıda özetlenmiştir:Aşağıdakiler varsa insidentilomalı hastalar bir cerraha refere edilmelidir:- Lezyona bağlı görme alanı kaybı- Diger görme anormallikleri : oftalmoplaji <strong>ve</strong>ya lezyon tarafında kompresyona bağlı olaraknörolojik bulguların oluşması- Lezyon MR da optik sinir <strong>ve</strong>ya kiazmaya bitişik yada bası yapıyorsa- Görmede bozulma ile birlikte hipofizer apopleksi- Prolaktin dışındaki hipersekresyon yapan tümörlerİkinci derece de cerrahi düşülebilecekler- <strong>Hipofiz</strong>er insidentilomada klinik olarak belirgin büyüme- Akslarda fonksiyon kaybı- Optik kiazmaya yakın lezyon <strong>ve</strong> gebe kalma planı- Geçmeyen, sürekli baş ağrısıMedikal <strong>Tedavi</strong>İnsidentilomalı <strong>ve</strong> hiperprolaktinemi birlikteliğinde tümörün sap basısını göz önüne almalıdır.Semptomatik hiperprolaktinemililere dopamin agonisti ile tedavi önerilir. Çok nadiren dopaminagonisti ile tümör küçülebilir. Tümörü küçültme amacıyla dopamin agonisti kullanılmaz ancak sapbasısıyla gerçek hiperprolaktinemiyi ayırmada yardımcı olabilir. İnsidentilomada medikal tedavi sistematikolarak çalışılmamıştır. Cerrahi sonrası rezidü tümörlerde prolaktin yüksekliği devam ediyorsakabergolin <strong>ve</strong>ya bromokriptin ile tedavi <strong>ve</strong>rilebilir. Hastaların %8-45 inde düşük derecelerdetümör küçülmesi( volümde %10-62 yada 3-14 mm ) tespit edilmiştir (23,24,25).Somatostatin anologlarından Oktreotid ile 1 yıldan daha uzun olmayan bir çalışmada tümörde %5-25küçülme, tersine %12 büyüme tespit edilmiş, %83 ünde de tümörde stabilizasyon sağlandığı tespitedilmiştir(26,27,28,29). Medikal tedavinin rutin kullanımını öneren yeterli data bulunmamaktadır.Kaynaklar1- Fernandez-Balsells MM, Murad MH, Barwise A et al. Natural History of Nonfunctioning Pituitary Adenoas and Incidentalomas:A Systematic Review and Metaanalysis. J Endocrinol Metab 2011; 96: 905-9122- Freda PU, Post KD D ifferential diagnosis of sellar masses. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28:81–1173-. Sanno N, Oyama K, Tahara S, Teramoto A, Kato Y A sur<strong>ve</strong>y of pituitary incidentaloma in Japan. E ur J E ndocrinol2003;149:1231274- Fainstein Day P, Guitelman M, Artese R, Fiszledjer L, Chervin A, Vitale NM, Stalldecker G, De Miguel V, Cornaló D,Alfieri A, Susana M, Gil M Retrospecti<strong>ve</strong> multicentric study of pituitary incidentalomas. Pituitary 2004;7:145–1485- Donovan LE, Corenblum B The natural history of the pituitary incidentaloma. Arch Intern Med 1995 ;155:181–183
HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU 2011636- Arita K, Tominaga A, Sugiyama K, Eguchi K, Iida K, Sumida M, Migita K, Kurisu K N atural course of incidentallyfound nonfunctioning pituitary adenoma, with special reference to pituitary apoplexy during follow-up examination. JNeurosurg 2006;104:884–8917- Zada G, Lin N, Ojerholm E, Ramkissoon S, Laws ER Craniopharyngioma and other cystic epithelial lesions of the sellarregion: a review of clinical, imaging, and histopathological relationships. Neurosurg Focus 28:E48- Kanter AS, Sansur CA, Jane Jr JA, Laws Jr ER Rathke’s cleft cysts. Front Horm Res 2006;34:127–1579- Molitch ME N onfunctioning pituitary tumors and pituitary incidentalomas. E ndocrinol Metab Clin N orth A m2008; 37:151–17110- Wolpert SM, Molitch ME, Goldman JA, Wood JB Size, shape, and appearance of the normal female pituitary gland. AJRAm J Roentgenol 1984 ;143:377–38111- Chambers EF, Turski PA, LaMasters D, Newton TH Regions of low density in the contrast-enhanced pituitary gland:normal and pathologic processes. Radiology 1982;144:109–11312- Peyster RG, Adler LP, Viscarello RR, Hoo<strong>ve</strong>r ED, Skarzynski J CT of the normal pituitary gland. N euroradiology1986;28:161–16513- Hall WA, Luciano MG, Doppman JL, Patronas NJ, Oldfield EH Pituitary magnetic resonance imaging in normalhuman volunteers: occult adenomas in the general population. Ann Intern Med 1994;120:817–82014- Nammour GM, Ybarra J, Naheedy MH, Romeo JH, Aron DC I ncidental pituitary macroadenoma: a populationbasedstudy.AmJ Med Sci 1997;314:287–29115- Yue NC, Longstreth Jr WT, Elster AD, Jungreis CA, O’Leary DH, Poirier VC Clinically serious abnormalities foundincidentally at MR imaging of the brain: data from the Cardiovascular Health Study. Radiology 1997;202:41–4616- Feldkamp J, Santen R, Harms E, Aulich A, Mödder U, Scherbaum WA I ncidentally disco<strong>ve</strong>red pituitary lesions: highfrequency of macroadenomas and hormonesecreting adenomas—results of a prospecti<strong>ve</strong> study. Clin Endocrinol (Oxf)1999;51:109–11317- Igarashi T, Saeki N, Yamaura A L ong-term magnetic resonance imaging follow-up of asymptomatic sellar tumors—their natural history and surgical indications. N eurol Med Chir (Tokyo) 1999; 39:592–598; discussion 598–59918- Karavitaki N, Collison K, Halliday J, Byrne JV, Price P, Cudlip S, Wass JA What is the natural history of nonoperatednonfunctioning pituitary adenomas? Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 67:938–94319- Dekkers OM, Hammer S, de Keizer RJ, Roelfsema F, Schutte PJ, Smit JW, Romijn JA, Pereira AM The natural courseof nonfunctioning pituitary macroadenomas. Eur J Endocrinol 2007;156:217–22420- Nishizawa S, Ohta S, Yokoyama T, Uemura K Therapeutic strategy for incidentally found pituitary tumors (“pituitaryincidentalomas”). N eurosurgery1998; 43:1344–1348; discussion 1348–135021- Mark E. Molitch MD. Pituitar incidentalomas. Best Practice&Research Clinical Endocrinology & Metabolizm.2009;23 :667-67522- Reincke M, Allolio B, Saeger W, Menzel J, Winkelmann W The ‘incidentaloma’ of the pituitary gland. I s neurosurgeryrequired? JAMA 1990;263:2772–277623- Greenman Y, Tordjman K, Osher E, Veshchev I, Shenkerman G, Reider-Groswasser II, Segev Y, Ouaknine G, SternN Postoperati<strong>ve</strong> treatment of clinically nonfunctioning pituitary adenomas with dopamine agonists decreases tumourremnant growth. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63:39–4424- Lohmann T, Trantakis C, Biesold M, Prothmann S, Guenzel S, Schober R, Paschke R Minor tumour shrinkage innonfunctioning pituitary adenomas by longterm treatment with the dopamine agonist cabergoline. Pituitary 2001;4:173–17825- Pivonello R, Matrone C, Filippella M, Cavallo LM, Di Somma C, Cappabianca P, Colao A, Annunziato L, Lombardi GDopamine receptor expression and function in clinically nonfunctioning pituitary tumors: comparison with the effecti<strong>ve</strong>nessof cabergoline treatment. J Clin Endocrinol Metab 2004 ;89:1674–168326- Shomali ME, Katznelson L Medical therapy of gonadotropin- producing and nonfunctioning pituitary adenomas.Pituitary 2002; 5:89–9827- Merola B, Colao A, Ferone D, Selleri A, Di Sarno A, Marzullo P, Biondi B, Spaziante R, Rossi E, Lombardi G E ffectsof a chronic treatment with octreotide in patients with functionless pituitary adenomas. Horm Res 1993; 40:149–15528- de Bruin TW, Kwekkeboom DJ, Van’t Verlaat JW, Reubi JC, Krenning EP, Lamberts SW, Croughs RJ Clinically nonfunctioningpituitary adenoma and octreotide response to long term high dose treatment, and studies in vitro. J ClinEndocrinol Metab 1992;75:1310–131729- Colao A, DiSomma C, Pivonello R, Faggiano A, Lombardi G, Savastano S Medical therapy for clinically nonfunctioningpituitary adenomas. E ndocr Relat Cancer 2008;15:905–915
Change language