Karaciğer Fonksiyon Bozukluklarına Klinik Yaklaşım

İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri
TÜRKİYEDE SIK KARŞILAŞILAN HASTALIKLAR II
l Sindirim Sistemi Hastalıkları
l Akciğer Kanserine Güncel Yaklaşım
Sempozyum Dizisi No:58 l Kasım 2007; s. 69-78
Karaciğer Fonksiyon Bozukluklarına
Klinik Yaklaşım
69
Prof. Dr. Abdullah Sonsuz
Karaciğer hastalıklarının tanısında kullanılan laboratuar bulguları genel anlamda
“karaciğer hastalığının varlığını araştıran testler” ile “karaciğer hastalığının nedenini
araştıran testler” olarak iki grupta incelenebilir. Birinci grupta yer alan testler yanlış, ancak
yerleşmiş bir tanımlamayla karaciğer fonksiyon testleri olarak ifade edilirler. Gerçekte
bu laboratuar bulgularının bir kısmı karaciğerdeki yapısal değişiklikleri, bir kısmı biliyer
sisteme ilişkin patolojileri bazıları ise karaciğerin sentez kapasitesini göstermekte olup bu
yönüyle bir karaciğer hastalığının varlığını, niteliğini ve bir ölçüde de ağırlığını yansıtan
testlerdir. Karaciğer fonksiyon testleri denildiğinde genel kapsamıyla aşağıdaki testler ifade
edilmektedir. (Tablo-1)
Tablo-1: Karaciğer fonksiyonlarını değerlendirmekte kullanılan testler
ALT Bilirubin
AST Albumin(Protein elektroforezi)
GGT Protrombin zamanı
Alkali Fosfataz
Bu testlerden ALT ve AST hepatoselüler hasarı, GGT ve AF kolestazı göstermekte
öncelikliyken bilirubin her iki nedenle de artabilir, albumin düzeyi ve protrombin aktivitesi
ise karaciğerin sentez kapasitesini yansıtan testlerdir. Karaciğer hastalıklarının bir çoğunda
bu iki grup testin birlikte bozulmuş olduğu görülür. Karaciğerin mikroskobik anatomisinde
hepatositler ile biliyer sistemin yakın ilişkisi düşünüldüğünde böyle olması da doğaldır.
Hastalığın niteliğine göre bir grup test diğerlerinden daha fazla etkilenmiş olarak bulunabilir.
(Şekil-1)

Prof. Dr. Abdullah Sonsuz
Şekil-1: Karaciğer hastalığında laboratuar bulguları
AMİNOTRANSFERAZLAR (Transaminazlar):
Alaninaminotransferaz (ALT, eski deyimle SGPT) ve aspartat aminotransferaz (AST,
eski deyimle SGOT) vücutta bir çok organ ve dokuda yaygın olarak bulunan hücre içi
enzimlerdir. ALT öncelikle karaciğer ve böbreklerde bulunup, kalp ve iskelet kasında
daha az miktarda mevcut iken, AST daha çok kalp kası, karaciğer ve iskelet kaslarında
bulunur. Karaciğerdeki ALT seviyesi serumdan 3000 kat, AST aktivitesi ise yaklaşık 7000
kat daha fazladır. ALT hücre stoplazmasında bulunurken AST hem stoplazmada hem de
mitokondirada bulunur. ALT nin yarı ömrü 47 ± 10 saat, AST nin yarı ömrü ise 17 ± 5
(mitokondrial AST nin yarı ömrü daha uzundur) saattir (1).
Klinik pratikte çok yaygın olarak kullanılan bu testlerin değerlendirilmesi belirli bir bilgi
birikimi ve deneyimi gerektirir. Konuya karaciğer hastalıkları bakımından yaklaşıldığında
unutulmaması gereken en önemli konu, aminotransferaz düzeylerinin normal olmasının
karaciğer hastalığı bulunmadığı anlamına gelmeyeceğidir. Bu testleri değerlendirirken dikkate
alınması gereken bazı özellikleri aşağıdaki Tablo-2 de gösterilmiştir (Tablo-2).
70

Karaciğer Fonksiyon Bozukluklarına Klinik Yaklaşım
Tablo-2: Aminotransferaz düzeyini etkileyen koşullar (Labratory Guidelines for Screening Diagnosis
and Monitoring of Hepatic Injury. DufourDR, et al: National Academy of Clinical Biochemistry,
Laboratory Medicine Practice Guidelines. Volume 12/2000 den sadeleştirilerek alınmıştır.)
Faktör AST ALT Açıklama
Günlük zamanı Öğlenden sonra en yüksek,
akşam en düşük
Günden güne Birgünden diğerine %
5-10 değişim
Irk/Cinsiyet Siyah amerikalı
erkeklerde % 15
yüksek
Body mass
index
Şişmanlarda daha
yüksek
Birgünden diğerine %
10-30 değişim
Şişmanlarda daha yüksek
Yiyecekler Etkisiz Etkisiz
Ekzersiz Ağır ekzersizle artar
Hemoliz Önemli artışa neden
olur
Hafifi artışa neden olur
Aminotransferaz yüksekliği olan hastada klinik tanıya yönelirken bu artışın bazı özelliklerini
dikkate almak yararlıdır. Aminotransferazların normale göre ne kadar arttığı yol
gösterici olabilir. Bu konuda kesin bir sınır ve kural olmamakla birlikte sık rastlanılan
bazı karaciğer hastalıklarında saptanmış olan değerler Şekil-2 de gösterilmiştir. Buradan
çıkarılacak pratik sonuç referans sınırlarını 10 kat aşan aminotransferaz düzeylerinin daha
çok viral, toksik, veya iskemik hepatitlerde görüleceği, alkolik hepatit ve otoimmun hepatitlerde
bu sınırın üzerinde veya altında değerlerin ölçülebileceği, kronik hepatitler veya
karaciğer sirozunda ise genelde normali 1-5 kat aşan değerlerin görüldüğü ancak bütünüyle
normal değerlerle karşılaşılmasının da mümkün olabileceğidir. Bu bilgiler çerçevesinde
klinikte aminotransferaz artışına yaklaşım:
1. < 5 kat artış
2. 5-10 kat artış
3. >10 kat artış şeklinde gruplandırılarak araştırmada farklı hastalıklara öncelik
verilebilir.
71
Sağlıkta ve
karaciğer
hastalıklarında
gözlenir
Siyah
amerikalı
kadınlarda fak
yok

Prof. Dr. Abdullah Sonsuz
Şekil-2: Çeşitli hastalıklarda aminotransferaz seviyeleri (3)
Aminotransferaz artışı saptanan bir hastayı değerlendirirken önemsenmesi gereken
diğer husus ALT veya AST den hangisinin daha fazla artmış olduğudur. ALT karaciğer
hastalıkları için AST den daha spesifik olmakla birlikte bazı karaciğer hastalıklarında
AST’nin daha fazla artış göstermesi mümkündür. Bu konuda en iyi bilinen örnek alkolik
karaciğer hastalığıdır. Alkolik karaciğer hastalığında AST’nin daha fazla artmasının nedeni
alkolün mitokondrial AST aktivitesini artırması ve bu hastalarda sık görülen pyridoxine
eksikliğinin ALT sentezini azaltmasıdır. Alkolik karaciğer hastalığında AST/ALT çoğu defa
2’nin üzerindedir. Diğer nedenlere bağlı kronik hepatitlerde böyle bir oran olağan dışıdır.
Unutulmaması gereken bir konu karaciğer hastalığının ileri evrelerinde(sirotik dönemde)
de AST artışının ALT den daha fazla olabileceğidir (4).
Aminotransferaz artışı hastalığın ağırlığı veya aktivite derecesinin doğrudan ifadesi
değildir. Ancak seri takipler ve diğer laboratuar bulgularının birlikte yorumlanması ile belirli
bir fikir edinilebilir. Bazı koşullarda aminotransferaz düzeylerinin başka faktörlerden
de etkilendiğinin (hemodiyaliz hastalarında ALT ve AST aktiviteleri düşüktür) bilinmesi
yararlıdır (5).
Aminotransferaz yüksekliğinden klinik tanıya yaklaşımda sıklıkla yapılan bir hata
araştırmaları karaciğer hastalıkları ile sınırlı tutmaktır. Bu yaklaşım hem tanıda gecikmeye
hem de gereksiz sağlık harcamalarına neden olmaktadır. Doğru olan bütün olasılıkların
belirli bir sıra ve program içerisinde düşünülmesidir. Bu sistematik yaklaşım sadece
aminotransferaz yüksekliği için değil tüm karaciğer fonksiyon bozuklukları için
uygulanmalıdır.
1. Spesifik karaciğer hastalıklarına bağlı aminotransferaz artışı
72

2. Karaciğeri etkileyerek aminotransferaz artışına neden olan sistemik hastalıklar
3. Aminotransferaz artışının hastanın temel klinik probleminden bağımsız ancak daha
önce tanısı konulmamış bir karaciğer hastalığına bağlı olması
4. Başka hastalıkları nedeniyle kullandığı ilaçların etkisi
5. Karaciğer dışı dokulardan kaynaklanan aminotransefraz artışları
1. Aminotransferaz artışının nedeni olarak spesifik karaciğer hastalıkları:
Burada birinci aşamada araştırılması gereken hastalıklar ve bunlar için yapmamız gereken
laboratuar incelemeleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (Tablo-2). Eğer normalin üst
limitini 10 kat veya daha fazla geçen bir artış söz konusu ise öncelik akut hepatit nedenlerinin
düşünülmesidir. Diğer durumlarda bu tablodaki yaklaşım geçerliliğini koruyacaktır.
Tablo2: Aminotransferaz artışında birinci aşama tetkikleri
o HBsAg
o Anti HBs
o Anti HCV
Karaciğer Fonksiyon Bozukluklarına Klinik Yaklaşım
o US
o Hepatotoksik ilaç anamnezi (bitkisel ilaç ve çevresel toksinler de sorgulanmalı)
Bu incelemelerden sağladığımız bilgiler ile kronik viral hepatitler (Hepatit B ve Hepatit
C), karaciğer yağlanmaları ve muhtemel bir toksik hepatit araştırılmış olacaktır. Bu
aşamada tanıya varılamadı ise bundan sonraki incelemelerin önceliği hastanın klinik durumu
ve diğer bazı laboratuar bulgularının gösterdiği özelliklere göre belirlenecektir. Aminotransferaz
yüksekliğindeki ikinci aşama incelemeleri Tablo-3 de görülmektedir.
Tablo3: Aminotransferaz artışında ikinci aşama tetkikleri
o Otoantikorlar ( ANA, SMA, LKM,AMA ve diğerleri)
o Demir, Demir bağlama, Ferritin
o Seruloplazmin, Serum ve idrar bakır düzeyi
o Diğer viral hepatitler (CMV, EBV, HSV..)
o Diğer karaciğer hastalıkları
Araştırma önceliğinin belirlenmesinde hekimin bilgi birikimi ve deneyimi son derece
önemlidir. Bu yaklaşımı bir algoritma içerisinde sunmak olanaksızdır, ancak bazı özel
örnekler verilebilir. Genç bir hastada karaciğer hastalığının yanı sıra bazı nörolojik bulgular
73

Prof. Dr. Abdullah Sonsuz
var ise araştırma önceliğiniz Wilson hastalığı, yüksek globulin seviyeleri dikkatinizi çekti
veya başka sistemlere ilişkin otoimmun hastalıkları gözlediyseniz otoimmun karaciğer
hastalıkları, immunitesi baskılanmış bir hasta ile karşı karşıya iseniz CMV ve diğer viral
hepatit nedenleri olacaktır.
Belirli bir tanıya ulaşılamamışsa ve hastada olumsuz bir klinik gidişin işaretleri yok
ise 2-4 hafta sonra bu testlerin tekrarlanması yararlı olur. Bu kontrolde aminotransferazlar
normale gelmiş veya anlamlı bir şekilde azalmış ise takip sürdürülür, artış olmuş veya ilave
klinik ve laboratuar bulguları ortaya çıkmış ise hastalar karaciğer biyopsisi de dahil olmak
üzere kapsamlı bir incelemesi yapılmak üzere ileri araştırma merkezlere yönlendirilmelidir.
2. Aminotransferaz yüksekliğinin karaciğeri etkileyen bir sistemik hastalıktan
kaynaklanması
Sistemik hastalıklarda karaciğer hastalıklarına ilişkin laboratuar bulgularının (aminotransferazlar
ve diğerleri) görülmesi değişik nedenlere bağlı olabilir.
o Karaciğerin doğrudan tutulumu
o İki hastalığın birlikte bulunma buluma olasılığının artmış olması
o Sistemik hastalığın karaciğeri çeşitli şekillerde etkilemesi:
. Nonspesifik reaktif hepatit
. Karaciğer yağlanması
. Granülomatöz hepatit
. Spesifik tipte lezyonlar
Karaciğerin doğrudan tutulumuna örnek hastalıklar, amilodoz, malign tümörlere bağlı
metastazlar veya tümöral infiltrasyon sayılabilir.
Bazı sistemik hastalıkların varlığının ise belirli karaciğer hastalıklarının bulunma
olasılığını artırdığı bilinmektedir. İnflamatuvar bağırsak hastalığı ile izlenen bir olguda
sklerozan kolanjit olasılığının artması, diyabetiklere karaciğer yağlanmasının sık görülmesi
vaya sjögren sendromu, sistemik skleroz gibi romatolojik hastalıklarda PBC (Primer
Biliyer Siroz) sıklığının artması gibi örnekler verilebilir (6-8).
Nonspesifik reaktif hepatit: Histopatolojik olarak portal mononuclear infiltration(daha
çok lenfositik), yağlanma, focal hepatosit nekrozu, lobular inflammation, Kuppfer hücrelerinde
hipertrofi ve hiperplazi, Lobular makrofaj ve lenfositik aggregatlar ile karakterize bir
bulgudur. Enfeksiyon hastalıklarında, inflamatuvar hastalıklarda ve diğer birçok koşulda
görülebilir (9,10).
3. Aminotransferaz artışının hastanın temel klinik probleminden bağımsız ancak
daha önce tanısı konulmamış bir karaciğer hastalığına bağlı olması
Önemsiz bir ayrıntı gibi görünmesine rağmen bu başlıkta toplayacağımız aminotransfe-
74

az yükseklikleri hekimlik pratiğimiz bakımından en ciddi sonuçlara yol açabilecek olanların
başında gelmektedir. Karaciğer hastalığının biyokimyasal bulguları hastaneye başvuran her
hastada bakılan rutin birer test haline gelmiştir. Böyle olmasının henüz klinik belirtileri
ortaya çıkmamış karaciğer hastalıklarını saptamak bakımından büyük yararı vardır. Ancak
bu yaygın kulanım bazen istenmeyen sonuçlara da yol açabilmektedir. Spesifik bir karakter
taşımayan ve ön planda karaciğer hastalığını da düşündürmeyen bazı yakınmalar ile
hekime başvuran bir hastada aminotransferaz yüksekliğinin saptanması, temel sorunu unutturarak
araştırmaları karaciğer hastalığına yönlendirebilmektedir. Eğer bu aşamada spesifik
bir karaciğer hastalığına ilişkin herhangi bir laboratuar bulgusu da saptanmış ise bundan
sonra hastanın temel başvuru nedeni bütünüyle gözden kaçırılabilir. Aşağıdaki olgu kendi
klinik materyalimiz içerisindeki çok sayıdaki örneklerden birisidir:
58 yaşında erkek hasta, halsizlik, iştahsızlık, nefes darlığı, ateş yakınmaları ile bir hastaneye
başvurarak tetkik için yatırılmıştır. Burada yapılan muayenesinde: Hepatomegali (3
cm) ve splenomegali (2 cm) saptanmış. Laboratuar incelemelerinde ALT: 48 U/L, AST: AST:
52 U/L, Albumin: 3.5 g/dl, Globulin: 4.2 g/ dl, Hct: % 29, WBC: 11 200/mm3 bulunmuş.
Serolojik incelemelerde Anti HCV (+) saptanmış. Bu yönde tetkikleri sürdürülen hastada
nefes darlığında artma ve genel durumunda bozulma ortaya çıkması üzerine hastanemize
sevk edilmiş. Kliniğimizde yapılan incelemelerde hastaya “bakteriyel endokardit” tanısı
konulmuştur. Buradaki temel yaklaşım hatası hastanın yakınmaları arasında yer alan ateş
ve nefes darlığının bulunan karaciğer hastalığı ile izah edilemeyecek birer bulgu olduğunun
düşünülmemesidir.
4- Başka hastalıklar nedeniyle kullanılan ilaçların etkisi
Günlük klinik pratikte yaygın olarak kullanılan ilaçların bir çoğu gelip geçici transaminaz
yükselmelerinin nedeni olabilir. Bu durumun tipik bir toksik hepatit tablosu içerisinde
olması da gerekli değildir. Bu tip subklinik aminotransferaz yükseklikleri de yanlış olarak
temel klinik problemden uzaklaşıp karaciğer hastalığına yönelmemize neden olabilir.
ALKALİ FOSFATAZ ve GGT
Karaciğer Fonksiyon Bozukluklarına Klinik Yaklaşım
Alkali fosfataz karaciğer, kemik, plasenta, böbrek ve ileal mukazada yüksek miktarlarda
bulunan bir enzimdir. Yarı ömrü 3 gün kadardır. Klinik pratikte karşılaşılan A.
Fosfataz yükseklikleri büyük ölçüde karaciğer veya kemik kaynaklı yüksekliklerdir. A.
Fosfaztaz düzeyi yaş ile yakından ilişkilidir. Osteobalstik aktiviteye bağlı olarak büyüme
çağındaki çocuklarda yüksek bulunur (Şekil-3). Alkali fosfataz artışının kaynağını laborauvar
yöntemleri iel (ısı inaktivasyonu vs) güçtür. Bu tür testlerin ayrım kapasitesi sınırlıdır.
Kolestaz varlığında hepatositlerin A. Fosfataz sentezi uyarılır, safra tuzları ve diğer yüzey
aktif moleküllerde hücreden A. Fosfataz salınışını arıtırılar (11).
75

Prof. Dr. Abdullah Sonsuz
Karaciğer hastalıklarında A. Fosfataz artışı:
İntrahepatik ve ekstrahepatik koestaz
Karaciğerde yer kaplayan lezyonlar
İnfiltratif karaciğer hastalıkları
A. fosfataz artışına neden olan hastalıklar arasında sayılabilir.
GGT (Gamma-glutamyltransferase) renal proksimal tubuluslarda, karaciğerde, pankreasta
ve ince bağırsaklarda bulunan bir enzimdir. Serum GGT aktivitesi çok büyük ölçüde
karaciğerin GGT aktivitesini yansıtır, yarı ömrü 28 gündür (12). Kolestazda A. Fosfataza
benzer bir mekanizma ile artış gösterir. A. Fosfatazdan biraz daha sensitif bir kolestaz
göstergesidir. Öncekinden farklı olarak gebelik (plasenta) ve kemik kökenli nedenlere
bağlı olarak artış göstermez. Vücut kitle indeksi 30 dan büyük olanlarda normalden %
50 kadar daha yüksektir, sigara kullanımı %10 kadar artış nedeni olabilir. carbamazepine,
cimetidine, furosemide, heparin, isotretinoin, methotrexate, oral contraceptives, with phenytoin,
phenobarbital, phenytoin, valproic acid gibi ilaçları kullananlarda normalden 2-5
kat daha yüksek bulunabilir. Kronik alkol kullanımı da GGT yi yükseltmektedir, alkolün
bırakılmasından haftalar sonra normal değerlerine dönebilir.
BİLİRUBİN
Şekil-3: A. Fosfataz düzeylerinin yaş ile değişimi
Gerek hepatoselüler hasara, gerekse kolestatik karaciğer hastalıklarına bağlı olarak
bilirübin artışı da görülür. Ancak bazı durumlarda karaciğer hastalığının diğer bulguları
olmaksızın hiperbilirubinemi saptanması da mülkündür. Bu gibi durumlarda yüksekliğin
nedeni bilirubin metabolizmasının diğer basmaklarında aranmalıdır (Şekil-4). Burada
76

öncelikle hangi tür bilirubinin arttığı belirlenir. Çoğu defa olduğu gibi indirekt bilirubin
artışı görülmüşse başlangıçta hemolizle seyreden hastalıkların dışlanması önemlidir. Bundan
sonraki aşamada indirekt bilirubin yüksekliği yapan hastalıklar ayırıcı tanıya alınır. En
muhtemel neden Gilbert sendromudur. Bu tür izole bilirubin artışına yol açan hastalıklar
direlt ve indirekt bilirubin için ayrı ayrı olarak Tablo-4 de görülmektedir.
Şekil-4: Karaciğer hastalığı dışı bilirubin yüksekliğine yaklaşım
Tablo-4: Hiperbilirubinemi nedenleri
Karaciğer Fonksiyon Bozukluklarına Klinik Yaklaşım
77

Prof. Dr. Abdullah Sonsuz
ALBUMİN DÜZEYİ ve PROTROMBİN ZAMANI
Albumin karaciğerde sentezlenen bir proteindir. Yarı ömrü 20 gün kadardır. Albumin
düzeyindeki, azalma kronik karaciğer hastalıklarının iyi bilinen bir bulgusudur. Karaciğer
sirozunda buna globulin düzeyindeki artışın da eşlik ettiği dikkati çeker. Otoimmun hepatitlerde
siroztik evreye geçmeden önce de yüksek globulin düzeyleri görülebilir. Hipoalbuminemi
karaciğer hastalığı dışında kayıplar (Nefrotik sendrom, protein kaybettiren enteropati),
yetersiz protein alımı (malnutrisyon), katabolik durumlar, steroid kullanımı gibi
koşullarda da görülebilir.
Protrombin zamanı karaciğerde sentezlenen Faktör X, VII, V, II (prothrombin) and I
(fibrinogen) gibi koagulasyon faktörlerine bağımlıdır. Bu faktörlerin yarı ömrünün kısa
olması nedeniyle akut karaciğer yetersizliklerinin takibinde albuminden daha yararlıdır.
KAYNAKLAR
1. Lott JA, Wolf PL. Alanine and aspartate aminotransferase (ALT and AST). Clinical enzymology:
a case-oriented approach.
Chicago, Year Book Medical Publishers, 1986,111-138.
2. Dufor R(ed): Laboratory Guidelines for Screening, Diagnosis, and Monitoring of Hepatic Injury.
Laboratory Medicine
Practice Guidelines. The National Academy of Clinical Biochemistry. Volume 12/2000.
3. Giannini EG, Testa R, Savarino V. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians. CMAJ 2005;
172:367–79.
4. Giannini E, Risso D, Botta F, Chiarbonello B, Fasoli A, Malfatti F, Romagnoli P, Testa E, Ceppa P,
Testa R: Validity and clinical utility of the aspartate aminotransferase-alanine aminotransferase ratio
in assessing disease severity and prognosis in patients with hepatitis C virus-related chronic liver
disease. Arch Intern Med. 2003;163(2):218-24.
5. Allman MA, Pang E, Yau DF, Stewart PM, Tiller DJ, Truswell AS: Elevated plasma vitamers of
vitamin B6 in patients with chronic renal failure on regular hemodialysis. Eur J Clin Nutr 1992;
46:679-683.
6. Broome U, Bergquist A.: Primary sclerosing cholangitis, inflammatory bowel disease, and colon
cancer. Semin Liver Dis. 2006;26(1):31-41.
7. Neuschwander-Tetri BA: Fatty liver and the metabolic syndrome. Curr Opin Gastroenterol.
2007;23(2):193-8.
8. Matsumoto T, Kobayashi S, Shimizu H, Nakajima M, Watanabe S, Kita- mi N, Sato N, Abe H,
Aoki Y, Hoshi T, Hashimoto H. The liver in collagen diseases: pathologic study of 160 cases with
particular reference to hepatic arteritis, primary biliary cirrhosis, autoimmune hepatitis and
nodular regenerative hyperplasia of the liver. Liver 2000: 20: 366–373.
9. Ersoz G: Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2006, 2(16):85-89).
10. Trauner M, Fickert P, Stauber RE: Inflammation-induced cholestasis. J Gastroenterol
Hepatol. 1999;14(10):946-59.
11. Moss DW. Physicochemical and pathophysiological factors in the release of membrane-bound
alkaline phosphatase from cells. Clin Chim Acta 1997;257:133-140.
12. Price CP, Alberti KGMM: Biochemical Assessment of Liver Function. in Wright R, Alberti KGMM,
Karran S, Millward-Sadler GH (eds.): Liver and Biliary Disease – Pathophysiology, Diagnosis,
Management. London: W.B. Saunders, 1979,381-416.
78