süleyman demirel üniversitesi tıp fakültesi hastanesinde izole

T.C. 

SÜLEYMAN DEMİREL ÜNİVERSİTESİ 

TIP FAKÜLTESİ 

SÜLEYMAN DEMİREL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ 

HASTANESİNDE İZOLE EDİLEREK TİPLENDİRİLEN 

CANDİDALARDA VİRULANS FAKTÖRLERİNİN 

ARAŞTIRILMASI VE ANTİFUNGAL DUYARLILIKLARININ 

BELİRLENMESİ 

Dr. Ayşe AYNALİ 

MİKROBİYOLOJİ VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ ANABİLİM DALI 

UZMANLIK TEZİ 

DANIŞMAN 

Doç. Dr. Selçuk KAYA 

Bu tıpta uzmanlık tezi Süleyman Demirel Üniversitesi Araştırma Fonu 

tarafından 1861-TU-09 proje numarası ile desteklenmiştir. 

ISPARTA - 2010

ÖNSÖZ 

Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Buket Cicioğlu Arıdoğan başta olmak 

üzere eğitimim süresince katkı ve desteklerini esirgemeyen tüm öğretim üyelerine; 

tez çalışmamda ve uzmanlık eğitimim süresince, bilgi ve deneyimlerinden 

faydalandığım tez danışmanım Doç. Dr. Selçuk Kaya’ya; uzmanlık eğitimimde 

büyük emeği ve katkısı olan, yardımlarını, bilgi ve deneyimlerini bizden 

esirgemeyen Doç. Dr. Emel Sesli Çetin’e ve şu anda Isparta dışında görevini icra 

eden Doç. Dr. Mustafa Demirci’ye teşekkür ederim. 

Uzmanlık eğitimim ve tez çalışmalarımda, yardım ve desteklerini gördüğüm, 

birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum asistan arkadaşlarıma ve Mikrobiyoloji 

Anabilim Dalı çalışanlarına teşekkür ederim. 

Desteklerini her zaman yanımda hissettiğim anneme, babama ve 

kardeşlerime; paylaşımları, sabır ve anlayışı için sevgili eşime; sevgileriyle bana güç 

veren biricik oğluma ve kızıma; hiçbir zaman desteklerini bizden esirgemeyen 

kayınvalideme ve kayınpederime, bu günlere gelmemde emeği olan bütün herkese 

teşekkür ederim. 

ii 

Dr. Ayşe AYNALİ 

Isparta-2010

İÇİNDEKİLER 

ÖNSÖZ........................................................................................................................ii 

İÇİNDEKİLER .........................................................................................................iii 

KISALTMALAR ....................................................................................................... v 

TABLOLAR DİZİNİ ...............................................................................................vii 

ŞEKİLLER DİZİNİ .................................................................................................vii 

RESİMLER DİZİNİ ................................................................................................vii 

1.GİRİŞ VE AMAÇ ................................................................................................... 1 

2. GENEL BİLGİLER............................................................................................... 3 

2.1. Tarihçe .............................................................................................................. 3 

2.2. Candidaların Genel Özellikleri ......................................................................... 3 

2.3. Candidaların Klinik Önemi............................................................................... 4 

2.4. Candida İnfeksiyonlarında Patogenez ve Virulans Faktörleri .......................... 5 

2.5. Candida İmmünolojisi..................................................................................... 10 

2.6. Candidaların Laboratuvar Tanısı..................................................................... 12 

2.6.1. Primer İzolasyon ...................................................................................... 12 

2.6.2. İdentifikasyon........................................................................................... 12 

2.6.3. Serolojik Testler....................................................................................... 17 

2.6.4. Moleküler Tanı Yöntemleri...................................................................... 17 

2.7. Candida İnfeksiyonlarının Tedavisinde Kullanılan Antifungal Ajanlar ......... 18 

2.7.1. Polyenler .................................................................................................. 19 

2.7.2. Azoller...................................................................................................... 20 

2.7.3. Ekinokandinler ......................................................................................... 22 

2.8. Candida Türlerinde Antifungal Duyarlılık Testleri......................................... 22 

3. GEREÇ VE YÖNTEM........................................................................................ 26 

3.1. İzolasyon ve İdentifikasyon ............................................................................ 26 

3.1.1. Primer İzolasyon ...................................................................................... 26 

3.1.2. İdentifikasyon........................................................................................... 26 

3.1.2.1. Germ Tüp Testi ................................................................................. 26 

3.1.2.2. Mısır unu-Tween 80 Agar Besiyerinde Mikroskobik Görünümün 

İncelenmesi .................................................................................................... 27 

iii

3.1.2.3. Kromojenik Besiyeri ......................................................................... 27 

3.1.2.4. ID 32C Sistemi.................................................................................. 28 

3.2. Virulans Özelliklerinin Test Edilmesi............................................................. 29 

3.2.1. Asit Proteinaz Deneyi .............................................................................. 29 

3.2.2. Fosfolipaz Deneyi .................................................................................... 29 

3.2.3. Biyofilm Deneyi....................................................................................... 30 

3.3. Antifungal Duyarlılık Testleri......................................................................... 31 

3.3.1. Besiyerinin Hazırlanması......................................................................... 31 

3.3.2. Antifungal Stok Solüsyonlarının Hazırlanması ....................................... 31 

3.3.3. Mikroplağın Hazırlanması ....................................................................... 32 

3.3.4. İnokülasyon İşlemi................................................................................... 32 

3.3.5. MİK Değerlerinin Saptanması ................................................................. 33 

3.4. İstatistiksel Değerlendirme.............................................................................. 34 

4. BULGULAR ......................................................................................................... 35 

5. TARTIŞMA .......................................................................................................... 46 

6. SONUÇLAR ......................................................................................................... 55 

ÖZET......................................................................................................................... 57 

SUMMARY .............................................................................................................. 58 

KAYNAKLAR ......................................................................................................... 59 

iv

KISALTMALAR 

AB : Amfoterisin B 

AIDS : Acquired immunodeficiency syndrome 

ALP : Alkalen fosfataz 

BOS : Beyin omurilik svısı 

CLSI : Clinical and Laboratory Standards Instıtue 

CS : Kaspofungin 

Derma : Dermatoloji 

DMSO : Dimetil sülfoksit 

DYB : Dahiliye yoğun bakım 

EIA : Enzyme immun assay 

ELISA : Enzyme linked immunosorbant assay 

End : Endokrin 

FL : Flukonazol 

FTR : Fizik tedavi ve rehabilitasyon 

Gastro : Gastroenteroloji 

GC : Genel cerrahi 

Gğs H : Göğüs hastalıkları 

Hemato : Hematoloji 

HIV : Human immunodeficiency virus 

IgA : İmmünglobülin A 

IgG : İmmünglobülin G 

İnf : İnfeksiyon hastalıkları 

Kardiyo : Kardiyoloji 

KBB : Kulak burun boğaz 

KD : Kadın doğum 

KYB : Koroner yoğun bakım 

MİK : Minimum inhibitör konsantrasyon 

MOPS : 3- (N-morfolino) propansülfonik asit 

NCCLS : National Committee for Clinical Laboratory Standards 

Nefro : Nefroloji 

v

NRŞ : Nöroşirurji 

NYB : Nöroloji yoğun bakım 

Onk : Onkoloji 

PCR : Polymerase Chain Reaction 

P gastro : Pediatrik gastroenteroloji 

P İnf : Pediatrik infeksiyon 

Pls C : Plastik cerrahi 

PVC : Polivinil klorür 

PYB : Pediatrik yoğun bakım 

Pz : Prespitasyon zonu 

RIA : Radio immun assay 

Romato : Romatoloji 

SAP : Salgısal asit proteinaz 

SDA : Sabouraud dekstroz agar 

TA : Trakeal aspirat 

VO : Vorikonazol 

YB : Yoğunbakım 

YDYB : Yenidoğan yoğun bakım 

YEPD : Yeast extract peptone dextrose 

vi

TABLOLAR DİZİNİ 

Tablo 1. Mantarların mikroskobik morfolojileri ve biyokimyasal özellikleri........... 16 

Tablo 2. Antifungal Ajanlar ve Etki Mekanizmaları................................................. 19 

Tablo 3. Antifungal duyarlılık testleri....................................................................... 25 

Tablo 4. Candidalarda in vitro duyarlılık testlerinin yorumu.................................... 33 

Tablo 5. İzole edilen candida türlerinin klinik örneklere göre dağılımları ............... 35 

Tablo 6. Candida türlerinin proteinaz, fosfolipaz ve slime aktivitesi oranları .......... 39 

Tablo 7. Tüm kökenlerin virülans özellikleri ve antifungal duyarlılıkları ................ 41 

Tablo 8. Tüm kökenlerin MİC 50 ve MIC 90 Değerleri ........................................... 45 

ŞEKİLLER DİZİNİ 

Şekil 1. Maya ve Maya Benzeri Mantarların İlk İdentifikasyonunda Pratik 

Yaklaşım .................................................................................................................... 13 

RESİMLER DİZİNİ 

Resim 1. Germ Tüp Pozitif........................................................................................ 14 

Resim 2. Germ Tüp Negatif....................................................................................... 14 

Resim 3. C. albicans.................................................................................................. 15 

Resim 4. C. krusei...................................................................................................... 15 

Resim 5. C. glabrata.................................................................................................. 15 

Resim 6. C. tropicalis................................................................................................ 15 

Resim 7. Candida ID2 agar besiyerinde candidaların görünümü (sağda C.albicans, 

solda C.parapsilosis)(çalışmamızdan) ....................................................................... 28 

Resim 8. Proteinaz aktivitesi pozitif suş (çalışmamızdan) ........................................ 36 

Resim 9. Proteinaz aktivitesi negatif suş (çalışmamızdan) ....................................... 37 

Resim 10. Fosfolipaz aktivitesi pozitif suş (çalışmamızdan) .................................... 38 

Resim 11. Fosfoipaz negatif suş (çalışmamızdan) .................................................... 38 

Resim 12. Modifiye tüp aderans yöntemi ile (soldan sağa) slime faktör negatif, 

zayıf pozitif, orta derecede pozitif, kuvvetli pozitif suşların gösterilmesi 

(çalışmamızdan) ......................................................................................................... 39 

vii

1. GİRİŞ VE AMAÇ 

Candidalar; cansız yüzeylerde, birçok hayvan ve insanın deri ve mukozasında 

yaşayan fırsatçı patojenler olup özellikle hastanede yatan immun sistemi zayıf 

hastalarda yüzeyel ve derin mikozlara yol açarlar. Normal flora elemanı olan 

mantarların, çoğu klinik örnekte üretilmesi zaman zaman gereksiz tedavilere neden 

olmaktadır (1). Steril vücut sıvılarında veya doku örneklerinde üremeleri anlamlıdır 

fakat klinik belirtiler olmadan balgam, idrar, feçes ve vajen gibi örneklerde az sayıda 

ürediklerinde genellikle tedavi edilmezler (2,3). 

Candida türleri 200’den fazla olup bunlardan C.albicans, C.guilliermondii, 

C.krusei, C.parapsilos C.tropicalis, C.glabrata gibi sık izole edilenler ile C.kefyr, 

C.lusitaniae ve C.dubliniensis gibi nadir izole edilen kökenlerin patojen olduğu kabul 

edilmektedir (3). 

Yenidoğan ve yetişkin yoğun bakım ünitelerinde genel durumu bozuk 

hastaların daha fazla izlenmesi, geniş spektrumlu ve çoklu antibiyotik kullanımının 

artması, büyük cerrahi girişimlerin ve yapay protez kullanımının yaygınlaşması 

sonucu fungal infeksiyonlarda artış görülmüş ve fırsatçı patojenler arasında en 

önemli yeri mantarlar almıştır (4). 

İmmunsupresiflerde en sık ve en önemli fungal patojenlerin mayalar olduğu; 

bunlar arasında da en sık candidalara rastlandığı bilinmektedir (5). Son yıllarda 

hastane kaynaklı dolaşım sistemi infeksiyonları arasında kandidemi insidansının beş 

kat arttığı ve candidaların en sık saptanan dördüncü etken olduğu belirtilmektedir 

(6,7). Antifungal tedavi seçeneklerinin artmasına rağmen, hastane kaynaklı 

kandidemili hastalarda mortalite oranları halen % 33- 75 arasındadır (8). 

Genellikle candida infeksiyonlarına karşı "doğal direnç" vardır. Konak hücre 

hasarını candidaların virulans faktörleri ve savunma mekanizmaları aracılığı ile 

verilen konak immun yanıtı belirler (9). Bağışıklığı yenmek için türe ve kökene bağlı 

bazı faktörler birlikte rol oynarlar. Patojenite kriterleri denilen bu faktörler 

candidaların virulansını belirler (10,11). Yapılan araştırmalarda candida 

infeksiyonlarında proteaz, esteraz, fosfolipaz ve slime üretimi gibi virülans faktörleri 

araştırmacıların dikkatini çekmiştir (12). Bunlardan en önemlilerinin, konak hücre ile 

1

yapay yüzeylere adezyon için gerekli olan slime faktör ve epitel hücrelerine girerek 

derin dokulara doğru ilerlemede rol oynayan proteinaz ve fosfolipaz enzimleri 

olduğu ileri sürülmektedir (13). İnfeksiyonların patogenezini açıklamak için birçok 

invitro test geliştirilmiş ve hayvan modellerinde oluşturulan infeksiyonlar ile konak 

savunması ve virülans faktörlerinin önemi ortaya konmuştur. Böylece tedavi için 

yeni alternatifler geliştirilmeye başlanmıştır (14). 

Son yıllarda azol grubu antifungallerin profilaksi ve tedavide sık kullanılması; 

patojenitesi daha düşük fakat daha dirençli olan C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, 

C. parapsilosis gibi türler ile kolonizasyon ve sistemik infeksiyonları arttırmıştır 

(15). Bütün bunlar antifungal tedavi seçiminde in vitro duyarlılığı ölçen testlerin 

geliştirilmesine yönelik çalışmaları arttrmıştır. 

Klinik olarak önemli mantarların kontrolü ve önlenmesi açısından bu 

mantarların patogenezi ve stratejileri ile ilgili araştırmalara ihtiyaç duyulmuş ve buna 

bağlı olarak infeksiyonlardan sıklıkla izole edilen candidaların patogenezinde rol 

alabilecek olan virülans faktörlerinin araştırıldığı kapsamlı çalışmalarda artış 

meydana gelmiştir. 

Genel olarak hastanelerin mikrobiyoloji laboratuvarına gelen klinik 

örneklerde üreyen candidaların tür dağılımları, türe göre virulans faktörlerinin varlığı 

ve antifungallere duyarlılık profillerinin belirlenmesi önemlidir. Çalışmamızda 

Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Mikrobiyoloji laboratuvarına 

gönderilen çeşitli klinik örneklerden izole edilen C.albicans ve albicans dışı candida 

kökenlerinde asit proteinaz, fosfolipaz ve slime faktör üretimi gibi mantar 

infeksiyonlarının patogenezinde rol alan virulans faktörlerinin araştırılması ve çeşitli 

morfotipler ile bunların antifungal duyarlılıklarının belirlenmesi amaçlanmıştır. 

2

2.1. Tarihçe 

2. GENEL BİLGİLER 

M.Ö. dördüncü yüzyılda yaşayan Hippocrates ve Galen dönemlerinden beri 

ağızdaki pamukçuk lezyonları bilinmektedir. 

1771’de Rosen von Rosenstein ağızdaki pamukçuğun akciğerlerde invaziv 

olarak yerleşebildiğini bildirmiştir. 

1839’da Almanya’da Bernhard Rudolph Conrad von Langenbeck, tifo 

nedeniyle ölen bir hastanın özefageal mukozasından soyutladığı organizmayı parazit 

olarak tanımlamış ve bu etkenin tifo ile ilişkili olduğunu düşünmüştür. 

1841’de Emil Berg, pamukçuğun mantara bağlı geliştiğini ortaya koymuştur. 

1842’de Gruby, Langenbeck’in soyutladığı bu organizmanın Sporotrichum 

türü olduğunu bildirmiş, 1842’de Berg tarafından deneysel olarak oral aft modeli 

oluşturularak bu konudaki ilk ve en önemli adım atılmıştır. 

1847’de Robin, mantarı Oidium albicans olarak sınıflandırmıştır. 

1849’da Frank ve Wilkinson, ağızdaki lezyonun genital organlarda da 

bulunabileceğini ortaya koymuştur. 

1888’de Hansen, bu mantarı Monilia olarak sınıflamıştır. 

1890’da Zopf, Monilia albicans adını vermiştir. 

1923’te Roth Berkhout, pamukçuk etkeni olan mikroorganizmanın bir 

Monilia türü olmadığını bildirmiş ve jenerik isim olarak Candida’yı önermiştir. 

1940’lı yıllardan itibaren antibiyotiklerin kullanımının yaygınlaşması ile 

candida infeksiyonlarının sıklığı ve konuyla ilgili çalışmalar artmıştır (16,17). 

2.2. Candidaların Genel Özellikleri 

Ökaryot, klorofilsiz, absorbsiyonla beslenen mikroorganizmalar olan 

mantarlar genellikle yuvarlak ya da oval şekillidirler. Sert hücre duvarları kitin ve 

selüloz içerir. Tek ya da çok hücreli olup genellikle birden fazla nukleusları bulunur. 

3

Tomurcuklanarak ürerler ve çekirdekleri mayozla bölünür. Morfolojileri maya veya 

küf formundadır(3). 

Mayalar germ tüp, blastospor, klamidospor, artrospor ve kapsül gibi yapılar 

oluştururlar. Düşük oksijen basıncında ya da dokuda; hif ve/veya pseudohif meydana 

getirebilirler. Krema kıvamında, yuvarlak, sınırları düzenli kolonileri vardır. Kapsülü 

olanların ise kolonileri mukoiddir. Makroskobi, mikroskobi ve biyokimyasal 

özelliklerine göre tür düzeyinde identifiye edilebilirler. Üreme özelliklerine göre iki 

gruba ayrılırlar. Gerçek veya tam mayalar seksüel olarak üreyip askospor ya da 

basidiospor geliştirirler. Kusurlu veya maya benzeri mantarlar ise sadece aseksüel 

ürerler (3). 

1987’de Berlin’de 14. Ulusal Botanik Kongresinde, Dixon ve Fromling 

tarafından yapılan fungus sınıflamasına göre Candidalar, Deuteromyces sınıfı 

içindeki üç takımdan birisi olan Cryptococcales takımında yer almıştır. Bu takımda 

Candida ile birlikte Cryptococcus, Trichosporum ve Pitryrosporum cinsleri de 

bulunmaktadır (3). 

Candidalar yaklaşık 200 tür olup bunlardan tıbbi öneme sahip olanlar: C. 

albicans, C. tropicalis, C. guilliermondii, C. krusei, C. parapsilosis, C. 

pseudotropicalis (C. kefyr), C. glabrata, C. lusitaniae, C. rugosa, C. haemulonii, C. 

lipolytica, C. norvegensis, C. utilis, C. ciferrii, C. zeylanoides, C. pulcherrima ve C. 

stellatoidea’dır. (18). 

2.3. Candidaların Klinik Önemi 

Hafif yüzeyel infeksiyondan, ağır sistemik infeksiyona kadar çeşitli klinik 

tablolara yol açarlar. Floralı bölgelerde fizyolojik koşulların değişmesi, hormonal 

dengenin bozulması, immun sistemi baskılayan ilaçların kullanılması, kanser veya 

AIDS gibi immun yetmezliğe yol açan hastalıklar candida infeksiyonlarını 

kolaylaştırır (19-21). 

Cilt florasında özellikle nemli kat yerlerinde daha çok C. parapsilosis, C. 

guilliermondii ve daha az sıklıkta C. tropicalis ve C. krusei’ye ve ender olarak C. 

albicans’a rastlanır. Sıkı giyim ve lokal antibiyotik kullanımı kolonizasyonu arttırır 

(19-21). 

4

Gastrointestinal sistem florasındaki candidalar üzerine diyet, bakteri florası ve 

laktik asitin denetleyici etkisi vardır. Sağlıklı kişilerde ağızda %30, jejenum ve 

ileumda %55 ve gaitada %65 oranında kolonizasyona rastlanır (22). Ağız florasında 

%75 C. albicans, %8 C. tropicalis, %6 C. krusei ve %2-6 C. glabrata görülür. 

Bozulmuş ağız hijyeni, diş protezi uygulanması, sigara içilmesi gibi durumlarda ve 

diabetiklerde sayılarında artış görülür. Geniş spektrumlu antibiyotiklerin uzun süre 

kullanılması da gastrointestinal kolonizasyonu arttırır. Anorektal ve dışkı florasında 

candidaların %50’ si C. albicans, %20’ si ise C. tropicalis ve C. glabrata’dır. (19, 

21, 22). 

Sağlıklı kadınların %5-30’unda vajinal flora üyesi olarak candidalara rastlanır 

fakat gebelik ve oral kontraseptif kullanımı gibi faktörler ile bu oran değişir (19). 

Vajinitlerin üçte birinde etken olup, erişkin kadınların %75’inin yaşamları boyunca 

en az bir kere vajinal candida infeksiyonu geçirdiği bilinmektedir (23). 

AIDS’lilerde candida infeksiyonları morbidite ve mortalitenin önemli bir 

nedenidir. Prototipik belirtisi mukokutanöz kandidiazistir. Bu grupta, candidaya bağlı 

% 41,8 oranında orofaringitis ve %9,4 özefajit görülmektedir. Ayrıca candida vajiniti 

de önemli bir problemdir. İnvaziv veya hematojen dissemine kandidiazis nadir 

olmakla birlikte nötropeni ve/veya intravenöz kateter varlığında ortaya çıkabilir (24). 

İmmün yetmezliklilerde topikal mikozlar sonucunda genellikle hematojen 

infeksiyonlar gelişmektedir. Nozokomiyal sepsis olgularında hematojen kandidoz 

sıklığı yaklaşık % 6-15’dir (25,26). 1980’li yıllarda risk faktörlerinin değişmesiyle 

hematojen kandidoz sıklığı belirgin olarak artmıştır. Yetişkinlerde C. albicans damar 

içi ya da peritoneal kateterle, C. tropicalis bunlara ek olarak genitoüriner sistem 

kaynaklı infeksiyonla, C. parapsilosis ise hiperalimentasyon sıvıları ve damar içi 

basınç monitörleriyle salgınlara neden olmaktadır (27). 

2.4. Candida İnfeksiyonlarında Patogenez ve Virulans Faktörleri 

Floradaki mantarlar genellikle önce artarak kolonizasyon ve sonra buna bağlı 

olarak infeksiyon meydana getirirler. Yüzeyel mikozlarda, deri veya mukozanın 

bütünlüğünün bozulduğu yerlerden yalancı hifleri ile doku içine giren candida 

tomurcuklanarak oluşturduğu blastokonidyumlarıyla dokuya yayılır. Derin veya 

5

sistemik mikozlarda ise genellikle önce gastrointestinal sistem kolonizasyonu 

meydana gelir, sonra mukozayı geçerek kana ulaşır. Fagositik etkinlik yetersizse 

hemen hemen her organ ve sisteme yerleşebilir (28). 

Dermis ya da kan dolaşımına geçen candidalara karşı polimorfonükleer 

lökositler savunmaya katılırlar. Monosit ve eozinofiller fagositozda rol alırlar. Ayrıca 

doku makrofajları ve retiküloendotelyal hücreler de candidaları öldürebilirler (21). 

Fagositlerin candidaları öldürmelerindeki başlıca mekanizmalar: myeloperoksidaz, 

hidrojen peroksit ve süperoksit anyon sistemleri olup kimotripsin benzeri katyonik 

proteinler üretip membran geçirgenliğini arttırarak da etki ederler. Isıya duyarlı ve 

dirençli opsoninler de candidaların fagositozunu kolaylaştırırlar (18,21). 

Floradaki bakteriler, besin maddelerini hızla tüketip toksik maddeler üreterek 

candidaların çoğalmasını engellerler (19). Candidalara karşı humoral ve hücresel 

bağışıklık gelişir fakat hücresel bağışıklığın rolü daha fazladır. Yüzeyel deri 

infeksiyonlarında hücresel bağışıklığın, sistemik infeksiyonlarda ise doğal direncin 

yanında humoral bağışıklığın öne çıktığı söylenebilir (21,29). 

Candida infeksiyonlarının patogenezindeki majör virulans faktörleri konak 

epitel ve endotel hücrelerine adezyon, germ tüp oluşumu ve proteinaz üretimidir. 

Ayrıca fosfolipaz, toksinler, fenotip değişimi, hücre duvarı ve yüzey değişimi, 

hidrofobisite gibi faktörler de virulans ve patogenezde rol alır (13,30). 

Adezyon (konak hücre yüzeyine tutunma): Hücre duvarı mannan ve 

protein komponentleri ile epitele yapışma invazyonda önemlidir (31). Diğer yüzey 

karbonhidrat yapıları olan beta glukan ve kitine karşılık; konakta bunların 

bağlanabileceği fukos, N- asetilglukozamin ve sialik asit bulunur (9). C.albicans 

aderansı en fazla olan türdür (11). Karbon kaynağı olarak yüksek konsantrasyonda 

şeker (özellikle galaktoz) içeren ortamda üreyen C.albicans kökenlerinin epitelyuma 

daha iyi bağlandığı ve daha virulan olduğu gösterilmiştir (32). 

Hücre duvarı, yüzey değişimi ve hidrofobisite: Adezyondaki rolü hücre 

duvarı ve zarının virulans ile ilgili en önemli görevidir (10). Moleküler çalışmalarda, 

epitelyum ve endotele bağlanmada rol alan ligandın C. albicans’ın yüzeyindeki hücre 

duvarı moleküllerinden mannoprotein olduğu anlaşılmıştır (33). Antijen olarak 

konağa sunulan mannoprotein immunomodülatör etkilidir. C. albicans’ın germ tüp 

6

oluşumu döneminde hücre yüzey hidrofobisitesi değişir, plastik yüzeylere ve 

epitelyuma bağlanma yeteneği artar (13). C. albicans yüzey özelliklerine göre iki 

gruba ayrılır. Birinci grup, yüksek şeker konsantrasyonuyla yüzey kompozisyonunu 

değiştirebilir ve karbonhidratdan zengin diyetle beslenenlerde oral kandidoz 

gelişmesi bu şekilde açıklanabilir. İkinci grup, yüzeyini değiştirme özelliğini 

kaybetmiştir ve patojenik potansiyelleri çok düşüktür (18). 

Germ tüp - hif oluşumu (dimorfizm): Candidalarda aktif semptomatik 

infeksiyon, hif şekilleri ile ilişkilidir (34). Miselyum (küf) üreterek çoğalabildiği 

bilinen tek tür C. albicans’tır (34). Hifler uzarken ortamdaki topoğrafik 

değişikliklere göre yön değiştirebilmektedir. Tigmotropizm adı verilen bu olay, in 

vitro koşullarda C. albicans’ın yapay membranlarda üremesi sırasında gözlenmiştir. 

Membranda minör bir açıklık veya por oluştuğunda hif, uzadığı yönü değiştirerek bu 

porlara yönelmektedir. Tigmotropizmin, hifin lokal yaralara invazyonunda rol alan 

bir faktör olabileceği düşünülmektedir (35). Hif şeklinin maya şekline göre dokuya 

elli kez daha fazla yapışması ve plastik yüzeylere tutunmayı sağlayan fibriler bir 

tabaka oluşturması candidaların patogenez ve virulanstaki rolünü göstermektedir. 

Tomurcuklu hücreden germ tüpe geçişte hücre yüzey bileşiminde değişiklikler 

meydana gelir ve çeşitli adezinler oluşur (30,34). Nötrofiller C. albicans 

blastosporlarını germ tüp ve uzun hiflere göre daha iyi fagosite eder (9). Bazı 

araştırmacılar, infeksiyon geliştirebilme açısından iki şeklin de patojenite de önemli 

olduğunu vurgulamışlardır. Dimorfizmin biyofilm oluşumundaki önemini incelemek 

için yapılan bir çalışmada, maya formunun (iç tabaka) yüzeye yapışmada önemli 

olduğu, hif formunun (dış tabaka) da kalınlık sağladığı bildirilmiştir (11). 

Toksinler: Maya fazında C. albicans hemolizin ve endotoksin benzeri 

maddeler üretir. Glikoprotein yapıdakiler ve kanditoksin yüksek molekül ağırlıklıdır. 

Glikoprotein yapıdaki toksinler; glikoz, mannoz gibi karbonhidratlar ve protein 

içerir. Iwata ve arkadaşları tarafından virulan bir C. albicans kökeninden izole edilen 

kanditoksinin hücre öldürücü ve infeksiyon arttırıcı etkisinin olduğu gösterilmiştir. 

Ayrıca kanditoksin üreten bir C. albicans kökeninde düşük molekül ağırlıklı 

toksinler saptanmış bunların da altı çeşidinin olduğu gösterilmiştir (36). 

7

Fenotipik değişim: C. albicans’lardan bazıları fenotipik değişimle özgül 

sentetik besiyerinde farklı görünümde koloniler meydana getirirler. İnvaziv 

infeksiyona sebep olanların, kommensal kökenlere göre daha sık fenotipik değişiklik 

yaptığı ve invazyon için optimal fenotipi seçtiği sonucuna varılmıştır (37). 

Slime faktör ve biyofilm oluşturma: Slime faktör ilk kez 1982’de 

Christensen tarafından tanımlanmıştır (38). Candidalar tarafından da oluşturulan 

slime; visköz, ekstrasellüler bir madde olup, mikroorganizmanın plastik yüzeylere 

yapışması ve prostetik materyallere kolonizasyonunda görevlidir (39). Tıbbi 

gereçlerin implantasyonunu takiben öncelikle; tükrük, mukus, serum veya kan gibi 

vücut sıvılarındaki çeşitli makromoleküller (fibrinojen, fibronektin, kollajen ve 

laminin vb.) yüzey üzerinde birikerek hazırlayıcı bir film tabaka oluştururlar. 

Mikroorganizmalar genellikle bu film tabakasına tutunurlar. İlk adezyon geri 

dönüşümlü ve gevşek olup ekzopolimer üretimi ile sıkı bir tutunmaya dönüşür. 

Ekzopolimerler, makromoleküllerin oluşturduğu katmanı saran slime (glikokaliks) 

tabakasını oluşturur. Slime tabakası içinde çoğalan mikroorganizmalar ekstraselüler 

matriks salgılamaya devam ederek kalın bir film tabakasına yol açarlar, buna 

biyofilm denir (40). Olgun biyofilmin yaklaşık %15’i hücrelerden ve %85’i matriks 

materyalinden oluşur (41). Matriks yapısında; karbonhidrat, protein, heksozamin, 

fosfor ve uronik asit bulunur ve oranları türe göre değişir (42). Nozokomiyal 

infeksiyonlar arasında candidaların sıklığı artmaktadır ve çoğunlukla implante 

gereçler sorumlu olup gerecin yüzeyinde biyofilm saptanmaktadır (40). Farklı 

candida türlerinin, hatta farklı C. albicans suşlarının biyofilm oluşturma kapasiteleri 

de farklıdır. Ortamdaki artmış glukoz miktarı biyofilm oluşumunu hızlandırmaktadır. 

Hafif akımın olduğu ortamlarda (dolaşım ve üriner sistem gibi) statik ortamlara göre 

biyofilm oluşumu daha fazladır. Yüzeyin kimyasal yapısı da biyofilm oluşum hızını 

etkilemektedir ve PVC’ye oranla lateks yüzeylerde daha fazla görülürken, poliüretan 

ve %100 silikonda ise azalmış olarak saptanmıştır (40). Biyofilm, 

mikroorganizmanın implante gereçlere yapışıp çoğalarak, sürekli bir infeksiyon 

kaynağı olmasına sebep olur. Mikroorganizmayı opsonizasyon, fagositoz ve 

kemotaksis gibi vücudun savunma mekanizmalarından koruduğu bildirilmiştir (43). 

En önemli özelliklerinden biri de antifungal ajanlara direnç gelişimine sebep 

olmasıdır (40). 

8

Salgısal aspartik proteinaz (Sap): C. albicans’ın proteinaz enzimi ilk kez 

1965 yılında Staib tarafından bulunmuştur (44). Kimyasal özelliklerinden dolayı 

salgısal asit proteinaz ve karboksil proteinaz isimleri de kullanılır (45). Asit pH’ta 

(pH: 2,5- 4) aktif olup hücre dışına salınan enzimlerdendir (10). Asit proteinaz 

sekresyonu uygun glukoz konsantrasyonuna bağlıdır ve proteinazı indükleyen kritik 

glukoz konsantrasyonu türler arasında değişir. Diabetiklerin kandidoza yatkınlığında, 

yüksek glukoz miktarı ile fungal proteinazın indüklenmesinin rolünün olduğu 

düşünülür (44). Bu enzimin albumin, immunoglobulin, laktoferrin, laktoperoksidaz, 

musin gibi substratları sindirdiği in vitro çalışmalarda tespit edilmiştir (46). Birçok 

substrata etki eden salgısal asit proteinazın patojenitedeki rolü kesindir (47). IgA’yı 

sindirme yeteneğinden dolayı sindirim sistemi ve mukozal yüzeylerde kolonizasyonu 

kolaylaştırdığı düşünülmektedir. Proteinaz salgılayan suşların, fagositoza ve hücre içi 

öldürmeye karşı daha dirençli oldukları gösterilmiştir (48). Salgısal asit proteinazlar, 

10 farklı gen tarafından kodlanmaktadır ( SAP 1-10) (44). SAP gen ekspresyonunun 

mayadan hife geçiş (dimorfizmi) ve fenotip değişimi ile ilişkili olduğu bulunmuştur. 

SAP1-3 genlerinin yalnızca maya hücrelerinde, SAP4-6’nın ise hif hücrelerinde 

eksprese olduğu; SAP1’in C. albicans’ın opak fenotipinde, SAP2 ve SAP3’ün ise 

hem opak hem de beyaz fenotipte eksprese olduğu belirtilmiştir (11). 

Fosfolipaz enzimleri: İlk kez 1960’larda Costa tarafından rapor edilmiştir. 

Werner, yumurta sarısı ve lesitinli katı besiyerinde mayaları üreterek lipid yıkım 

ürünlerini analiz etmiştir. Gliserofosfolipidlerdeki bir ya da daha fazla ester bağını 

hidrolize etme yeteneği olan enzimlerdir. Fosfolipidleri kullanırlar fakat, her enzim 

spesifik bir ester bağına etki eder. Hedefleri olan spesifik ester bağına göre A,B,C ve 

D şeklinde sınıflandırılırlar (50). C. albicans tarafından salgılananlarla epitelyal 

hücre membranı parçalanarak hifal yapının sitoplazmaya girmesi sağlanır. 

Fosfolipazlar kandidozdaki konak doku invazyonunda önemli bir rol üstlenir (51,52). 

Fosfolipaz üretme yeteneğini değerlendirmek için yapılan yumurta sarısı bazlı testler 

önceleri yalnızca C. albicans’ın ekstraselüler fosfolipaz ürettiğini göstermiş, bunun 

tersine, son zamanlarda albicans dışı candidaların da fosfolipaz üretimini gösteren 

çalışmalar mevcuttur (50). Ayrıca fosfolipaz aktivitesinin maya formlarında miçel 

formlarına göre daha yüksek olduğu saptanmıştır (51,52). 

9

Esteraz: İlk kez 1978 yılında Rudek, Tween 80 opasite testi ile mayaların 

lipolitik aktivite gösteren esteraz enzimi salgıladığını göstermiştir (53). Bazı 

candidaların, fosfolipazın yanı sıra esteraz salgılayarak lipolitik aktivite gösterdikleri 

belirtilmiştir (54). Ekstrasellüler esterazın fosfolipazdan farkı, sadece karbon kaynağı 

olarak tween 80 içeren bir ortamda aktive olmasıyla anlaşılmıştır. Ancak, 

indüklenebilir ekstrasellüler esterazın in vitro şartlarda üreme için mutlak gerekli 

olmadığı saptanmıştır (55). Stratum korneum tabakasında yüksek oranda bulunan 

triaçilgliserol ve monoaçilgliserol, lipolitik enzimlerin aktivitesi ile parçalanarak, 

mikroorganizmanın invazyonu ve kolonizasyonu kolaylaşmaktadır. Esteraz 

üretimleri incelendiğinde, türler arasında farklar olduğu, bu enzimin aynı zamanda 

üreme sürecinde de rol aldığı gösterilmiştir (56). 

2.5. Candida İmmünolojisi 

Ökaryot olan mantarlar kitin, glukan ve mannan gibi kompleks 

polisakkaridlerden zengin rijid bir hücre duvarına sahiptir. Mantarlar antifungal 

ilaçların ciddi yan etkileri ve onaylı bir aşının olmaması nedeni ile özellikle immün 

sistemi baskılanmış kişilerde hayatı tehdit eden ciddi infeksiyonlara neden 

olmaktadır. Maya cinsi mantarlar konak fagositleri tarafından fagosite edilebilecek 

büyüklüktedir. Hifa yapıları ise Ekstrasellüler öldürme mekanizmalarına gereksinim 

gösterir. Bazı patojenik mantarlar dimorfik özellikte olduğu için iki faza da ihtiyaç 

duymakta ve immün sisteme virulans faktörlerin farklılığı açısından çeşitli 

problemler oluşturmaktadır. 

Mantarlara karşı immün cevapta anahtar rolü nötrofil, makrofaj ve bu 

hücrelerin aktive ettiği TH1 hücreler oynamaktadır. Bu nedenle mantarlara karşı 

oluşan immünite doğal bağışıklık ve kazanılmış bağışıklık olarak iki başlık altında 

incelenmektedir. 

Doğal bağışıklık cevapları Defensinler ve Fagositleri kapsar. Defensinlerin 

hem antifungal özellikleri vardır hemde mantarları fagositoz için opsonize ederler. 

Özellikle oksijen redüksiyon yolu defektif olan durumlarda Defensinlerin mantar 

infeksiyonlarından korunmada önemli rolleri bulunmaktadır. 

10

Fagosit hücrelerden özellikle nötrofil ve makrofajlar mantarların öldürülmesi 

için gereklidir. Hücre duvarı, mantara fiziksel koruma sağlar, onu kompleman aracılı 

lizis gibi konak savunmalarına karşı dirençli kılar. Mantar hücre duvarı 

komponentlerini tanımak ve yanıt geliştirmek için, Toll-like reseptör (TLR) ailesi de 

β-glukan reseptörü, mannoz reseptörleri ve kompleman resptörleri ile bu süreçte 

önemli rollere sahiptir (57,58). 

C. albicans hücre çeperindeki manan, fosfolipomannan ve glukan yapıları 

farklı TLR ye bağımlı sinyal yolaklarını aktive edebilir. Fungal β-glukanlar candida 

hücrelerinin maya formlarında bulunur ve dektin–1 bağımlı inflamatuvar yanıtı 

tetikler. Dektin–1, bir lektin reseptörüdür ve glukanlara bağlanır. (57, 59) 

Nötrofil ve monositler; sitokinler, kemokinler ve kompleman bileşenlerinin 

aktivasyonu ile infeksiyon bölgesine toplanırlar (58). Monositik öldürme, invitro 

olarak polimorfonükleer öldürmeden çok daha etkilidir. Ayrıca eozinofiller candidayı 

fagosite ederek öldürürler ve plateletler de antikandidal aktiviteye sahiptir (60). 

Nötrofil ve monositlerdeki anormallikler sistemik kandidiyazisle birliktedir. 

Lenfoma, lösemi, kronik granülomatöz hastalık ve nötropeni ile sonuçlanan kanser 

kemoterapisi alanlar dissemine infeksiyon için artmış risk altındadırlar (58). 

Komplemanı klasik ve alternatif yoldan aktive ederler ve fungal hücre 

yüzeyinde C3 birikir. Kompleman aktivasyonu infekte dokulara fagositlerin 

toplanmasını kolaylaştırır antikandidal aktivitelerini artırır (58). 

Mantarlara karşı bağışıklıkta T Hücre aracılı immünite reaksiyonları ana rolü 

oynamaktadır. Mantarların çoğu yüksek derecede immunojeniktir ve güçlü antikor 

cevaplarını ve T hücre aracılı İmmün cevapları uyarırlar. Hücresel cevap tiplerinde 

örneğin candida antijenleri T hücrelerine sunulur. Beraberinde gelişen sitokin sentezi 

ile bu hücrelerin proliferasyonu sağlanır. Antijen ile duyarlaşmamış CD4+ TH0 

hücre öncüsünden antijenin tipi ve salınan sitokin profiline göre Th1 ve Th2 hücreler 

meydana gelir Th1 tipi sitoksinler Fagositlerin fonksiyonlarını artırırken; Th2 tipi 

sitokinler ise fagositik fonksiyonları bozarlar. Ciddi dissemine infeksiyonlarda IL–4 

ve IL–10 gibi Th2 tipi sitokinlerin yüksek düzeyleri tespit edilmektedir.(57,59, 61) 

Antikora bağımlı humoral immünitenin rolü ise tartışmalıdır. Kandidozlu 

bireylerde, kontrollere göre, C. albicans’a karşı oluşmuş antikorların düzeyi 

11

genellikle daha yüksek bulunur. Antikorlar maya hücrelerini aglütine ederler ve 

infeksiyonu sınırlandırarak defansa katıda bulunurlar. C. albicans’a karşı antikorlar 

güçlü opsoninlerdir. Fakat opsonik antikorlar fagositoz için mutlaka gerekli değildir, 

çünkü mayalar, kompleman sistemini aktive edebilirler. Spesifik IgG C. albicans 

üremesini direkt etkilemez, ancak hifal antijene karşı oluşmuş Fab fragmanı germ tüp 

oluşumunu inhibe edebilir. C. albicans’a karşı oluşan antikorlar, serumda 

immünosupresif polisakkarit antijenleri bağlayabilir, böylece fungal ürünlerin 

nötralizasyonunda rol oynar (62). Ancak dissemine fungal infeksiyon gelişme riski 

açısından T hücre yetersizlikleri antikor yapımındaki bozukluktan daha fazla önem 

arz etmektedir(57). 

2.6. Candidaların Laboratuvar Tanısı 

Flora elemanlarından olduğu için, karşılaşılan en büyük problemlerden birisi 

örneklerdeki üremelerin klinik bir anlamının olup olmadığını belirlemektir. Bunun 

için iyi bir klinik laboratuvar işbirliği olmalıdır (63). 

2.6.1. Primer İzolasyon 

Sabauroud Dekstroz Agar (SDA) primer izolasyonda en sık kullanılan 

besiyeridir. Besiyerlerinin bileşimine bakterilerin ve küflerin üremesini baskılayacak 

antimikrobikler eklenebilir (Sikloheksimid, gentamisin, kloromfenikol gibi). Ayrıca 

Mycobiotic Agar (Difco) gibi ticari olarak hazırlanmış seçici besiyerleri de 

kullanılabilir (64). Kültür için alınan örnekler uygun besiyerine ekilerek 26 ve 37 

°C’de ayrı ayrı inkübe edilirler. Patojen olanlar genellikle 26 ve 37 °C’de birkaç 

günde ürerler, 37 °C’de üreyememe saprofitliği gösterir (65). 

2.6.2. İdentifikasyon 

Koloni morfolojisi, germ tüp testi, klamidyospor oluşumu, mısır unlu agarda 

morfoloji, karbonhidrat asimilasyonu ve fermentasyonu ile daha pek çok 

biyokimyasal analiz ile türler belirlenir (66). Kökenlerin tanımında en hızlı ve 

güvenilir kanıtlar germ tüp deneyi ve klamidosporların görülmesidir (67). Şekil 1’de 

maya ve maya benzeri mantarların identifikasyonunda izlenecek yol kısaca 

özetlenmiştir (68). 

12

Şekil 1. Maya ve Maya Benzeri Mantarların İlk İdentifikasyonunda Pratik Yaklaşım 

Germ tüp (çimlenme borusu) deneyi: İdentifikasyonda ilk basamaktır. Hızlı 

sonuç veren, basit ve değerli bir testtir. C. albicans kökenlerinin %95-97’si germ tüp 

oluşturur. Ayrıca C. stellatoidea da germ tüp üretir. C. tropicalis, C. kefyr, C. 

krusei’de pseudo germ tüp görülebilir (65, 69, 70). Blastospordan orjin alır ve 

başlangıç noktasında hiç daralma olmayan, uzunluğu boyunca hiç kabarıklık 

yapmayan bir flament olarak gözlenir. Pseudo germ tüp de ise hif ile bağlantısı 

belirgin olan daha büyük bir blastospor vardır (69). 

Test için 0,5- 1,0 ml. Steril koyun, sığır veya insan serumuna-antikandidal 

antikorlar bulunabileceği için dikkatli olunmalıdır- maya kolonisinden alınarak 

süspansiyon yapılır. 37°C’de 2,5- 3 saat inkübe edilir. Bir damla alınıp lam-lamel 

arası mikroskopta incelenir. Maya hücrelerinin çimlenip çimlenmediğine bakılır ve 

13

fasulye filizi gibi kısa uzantılar görülmesi testin pozitif olduğunu gösterir (67, 70, 

71). Germ tüp testi pozitif ve negatif candidalar resim 1-2’de görülmektedir. 

Resim 1. Germ Tüp Pozitif (72) Resim 2. Germ Tüp Negatif (72) 

Klamidospor oluşumu: Maya hücreleri besince fakir olan ortamlarda yedek 

besin depolayan klamidosporlar oluştururlar. Geçek veya yalancı hifin bir yerinde, 

sitoplazma yoğunlaşır, burası hifin çapından daha geniş olacak şekilde şişer ve 

duvarı kalınlaşır. Büyük, yuvarlak ve kalın duvarlı bu oluşumlar, açlığa ve diğer 

şartlara karşı canlılığın korumasını sağlarlar. Hiflerin içinde (ara), kenarında (yan) 

veya uçlarında (uç) klamidospor gelişebilir (67). 

Mısırunlu, pirinçli- Tween 80 agar gibi besiyerlerine ekilerek 25 °C’de 72 

saat inkübe edilen C. albicans izolatlarının % 90’dan fazlası karakteristik 

klamidospor oluşturur ve bu özellik germ tüp oluşumu kadar tipiktir. C. tropicalis ise 

25 °C’de 72 saat inkübe edildikten ve bir haftadan uzun süre +4 °C’de bırakıldıktan 

sonra klamidospor oluşturabilir. C. tropicalis klamidosporları kalın bir duvarının 

olmaması ve sitoplazma içerisinde yansıma yapan globüllerinin bulunmamasıyla 

farklılık gösterir (67,71). 

Bazı candida türlerinin Mısırunu-Tween 80 agardaki mikroskobik 

görünümleri resim 3-6’da gösterilmiştir. 

14

Resim 3. C. albicans (73) Resim 4. C. krusei (73) 

Resim 5. C. glabrata (73) Resim 6. C. tropicalis (73) 

Karbonhidrat asimilasyon ve fermentasyon testleri: Asimilasyon, 

mayaların oksijen varlığında karbon kaynağı olarak spesifik bir karbonhidratı 

kullanmasını, fermentasyon ise karbonhidratların CO2 ve etanol üretimiyle 

sonuçlanan anaerobik kullanımını gösterir (65). Karbonhidratların fermentasyonu 

sonucu oluşan asit, besiyerine eklenen fenol kırmızısı gibi pH indikatörleri 

yardımıyla ortaya çıkan renk değişimleri ile saptanır. Besiyerinin sarı renk olması 

reaksiyonun pozitifliğini, kırmızı renkte kalması karbonhidratların fermente 

olmadığını yani reaksiyonun negatifliğini gösterir (74). 

15

16 

Tablo 1. Mantarların mikroskobik morfolojileri ve biyokimyasal özellikleri (75) 

ASİMİLASYON FERMANTASYON 

Üreaz KNO Askospor 

Kapsül 

Germ 

Klamidospor 

Tüp 

Pseudo/ 

Gerçek hif 

TÜRLER 

D M S L G M S İ K R T D D M S L G 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

+ 

+ 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

+ 

- 

- 

+ 

+ 

- 

- 

+ 

- 

- 

- 

- 

- 

+ 

- 

+ 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

- 

- 

+ 

- 

F 

F 

F 

- 

- 

- 

F 

- 

- 

F 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

+ 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

F 

F 

- 

- 

- 

- 

F 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

F 

F 

- 

- 

- 

F 

- 

- 

F 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

F 

F 

- 

- 

F 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

F 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

F 

F 

- 

- 

F 

F 

F 

F 

F 

- 

F 

F 

- 

F 

- 

F 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

F 

F 

- 

- 

- 

+ 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

+ 

+ 

+ 

+ 

- 

- 

- 

- 

- 

+ 

- 

+ 

+ 

- 

- 

- 

- 

+ 

+ 

- 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

- 

- 

+ 

+ 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

+ 

+ 

+ 

+ 

- 

+ 

+ 

+ 

- 

+ 

- 

+ 

+ 

+ 

- 

+ 

- 

+ 

+ 

+ 

+ 

- 

- 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

- 

+ 

+ 

+ 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

+ 

+ 

+ 

+ 

+- 

- 

- 

- 

+ 

- 

- 

+ 

+ 

- 

- 

- 

+ 

- 

- 

+ 

- 

- 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

- 

+ 

+ 

- 

- 

+ 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

+ 

+ 

+ 

- 

- 

- 

- 

- 

+ 

- 

+ 

+ 

+ 

- 

- 

- 

+ 

+ 

+ 

+ 

- 

- 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

- 

- 

- 

+ 

+ 

- 

+ 

- 

- 

- 

- 

+ 

- 

+ 

+ 

+ 

- 

- 

- 

+ 

+ 

- 

+ 

- 

- 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

- 

+ 

+ 

- 

- 

- 

- 

+ 

+ 

- 

+ 

- 

- 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

- 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

+ 

+ 

+ 

- 

+ 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

+ 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

+ 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

+ 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

- 

+ 

+ 

C. albicans 

C. guilliermondii 

C. kefyr 

C. krusei 

C. lambica 

C. lipolitica 

C. Iusitaniae 

C. parapsilosis 

C. rııgosa 

C. tropicalis 

C. zeynaloides 

Torulopsisglabrata 

Cryptococcus neoformans 

C'ryptococcusalbidııs 

Cryptococcus laurentii 

Cryptococcus luteolus 

Cryptococcus terreus 

Rhodotorula glutini 

Rhodotorularubra 

Saccharomyces cerevisiac 

Hansenulaanoınala 

Trichosporon beigelii 

Geotrichum candidum 

(D: Dekstroz, M: Maltoz, S:sukroz, L: Laktoz, G: Galaktoz, M*: Melibiyoz, S*: Selobiyoz, I: İnozitol, K: Ksiloz, R: Rafinoz, T: Trehaloz, D*: Dulsitol) 

16

Üreaz Testi: Üreaz enzimi bulunan mikorganizmalar, üreyi amonyak ve 

karbondioksite parçalarlar. Amonyak alkali ortama sebep olur. Besiyerinde üreme 

olduğunda, üreaz enziminin varlığı, amonyağın sebep olduğu alkali ortamda fenol 

kırmızısının koyu pembe renge dönüşmesiyle saptanmaktadır. Klinik önemi olan 

türlerin büyük çoğunluğu üreaz negatiftir (71). 

2.6.3. Serolojik Testler 

Kandidozlarada antijen ölçümü, antikor ölçümüne göre daha faydalıdır (76). 

Antijen saptanması: İlk kez 1976’da invaziv kandidozlarda, dolaşımda 

hücre duvarı mannan antijenlerinin varlığı gösterilmiştir. Bu antijeni tespit etmek için 

EIA, RIA, lateks aglütinasyon testleri ve monoklonal antikorların kullanıldığı “dot 

immunobinding” yöntemi geliştirilmiştir. (76). 

Antikor saptanması: Flora üyesi olduğu için kandida infeksiyonlarında bu 

testler başarısızdır. Candida antijenlerinin immünojenitesinin düşük olması ve 

candida infeksiyonlarının sık görüldüğü hasta grubunun immun yetmezlikli olması 

nedeniyle yeterli antikor cevabı oluşamamaktadır (77). 

İnvaziv kandidozluların serumlarında ELISA ile IgG sınıfı antikorların 

saptanması, yüzeyel infeksiyonlardan ayrımda kullanılır. 

Radyoimmuno- assay (RIA) ve ELISA ile hücre duvarı mannan antijenine 

karşı oluşan antikorlar invaziv infeksiyonlular kadar, sağlıklı insanların serumunda 

da gösterilmiştir. Bu testlerdeki en yüksek duyarlılık %65 olarak bildirilmiştir (76). 

Antikor testlerinde 1/32 veya üzeri ya da üç hafta arayla dört kat ve üzeri titre 

artışı hastalığın tanısı için değerlidir. Daha düşük titreler ve uygulanan testlerde dört 

katın altında artış olması, erken infeksiyonu veya nonspesifik çapraz reaksiyonu 

gösterir (3). Doku invazyonu olup kan kültüründe üremesi olmayanlarda erken 

dönemde antikorun gösterilmesi tanı ve tedavi yaklaşımı açısından önemlidir (76). 

2.6.4. Moleküler Tanı Yöntemleri 

Direkt örnekten C. albicans’ın saptanabilmesi için 5S rDNA, kromozomal 

DNA’daki transkripte edilmeyen bölgenin primer olarak kullanıldığı bir “Polymerase 

17

Chain Reaction” (PCR) yöntemi tanımlanmıştır. Kandan C. albicans’ın tespiti için, 

hedef DNA’daki türe spesifik 125-bp’lik bir bölgeyi çoğaltmayı hedefleyen PCR 

çalışması da bildirilmiştir. (71, 77). Kültür ve serolojik tanının yetersiz, fungal yükün 

çok az olduğu evrede, PCR temelli tanı yöntemlerinin daha etkin olacağı 

düşünülmektedir (77). 

Ajanlar 

2.7. Candida İnfeksiyonlarının Tedavisinde Kullanılan Antifungal 

İlk kez 1903 yılında bir sporotrikoz vakasında iodidlerin ve 1939’da 

dermatofitler için griseofulvinin kullanılmasından sonra, 1950’li yıllara kadar 

antifungal tedavide pek fazla gelişme olmamıştır. 1950’de nistatin, 1956’da 

amfoterisin B, 1964’de flusitozin ve 1960’ların sonlarında da azoller antifungal 

tedavide kullanılma girmiştir (68). 

1970’li yılların sonlarında intravenöz mikonazol ve oral ketokonazol tedaviye 

girmiştir. 1980’lerde triazoller ile sistemik antifungal tedavi seçenekleri artmıştır. 

Günümüzde yeni triazoller, amfoterisin B’nin lipozomal türevleri, ekinokandinler, 

nikkomisinler, pradimisin ve analogları gibi yeni antifungaller de geliştirilmiştir. 

Antifungallerin ve immunodülatör ajanların birlikte kullanımı da fungal infeksiyon 

tedavisinde gündeme gelmiştir. Ayrıca, antifungallerin yaygın kullanımıyla dirençli 

fungal patojenler ortaya çıkmıştır (68). 

Mantarların insan hücreleri gibi ökaryot olması ve fungal hücrelere selektif 

toksik etkili ajan bulunmasındaki güçlükten dolayı fungal infeksiyonların tedavisi 

bakteriyel infeksiyonların tedavisinden daha zordur. İnfeksiyonun patogenezini daha 

iyi anlayabilmek için potansiyel hedefleri belirlemek gerekir. İnsan hücrelerine zarar 

vermeden maya hücrelerini selektif olarak inhibe edebilen antifungal ajanlar 

geliştirilmiştir (68). Antifungal ajanlar ve etki mekanizmaları tablo 2’de verilmiştir. 

18

Tablo 2. Antifungal Ajanlar ve Etki Mekanizmaları (68) 

Antifungal ajanlar Etki mekanizması 

Poliyenler 

(Nistatin, amfoterisin B, AB Lipit 

Kompleks (ABLC), AB colloidal 

dispersion(ABCD), Lipozomal AB) 

Azoller 

(ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, 

vorikonazol) 

Allilamin ve tiyokarbamatlar 

(naltifin, terbinafin, tolnaftat) 

19 

Mantar hücre duvarı ergosterolüne 

bağlanarak hücre duvarı geçirgenliğini 

artırır ve özellikle hücre içi K+ kaybı 

hücrenin canlılığını yitirmesine neden olur. 

Lanosterol 14α demetilaz inhibisyonu, 24 

metilen dihidro lanosterol demetilaz 

inhibisyonu 

Oksidoskualen siklaz inhibisyonu 

Morfolin, amorolfin Sterol 14 redüktaz ve 7- 8 izomeraz 

İnhibisyonu 

Pirimidin (Flusitozin) 5 florourasile dönüşerek RNA’nın, timine 

dönüşerek DNA’nın yapısını bozar. 

Ekinokandinler 1- 3 beta D-glukan sentetaz inhibitörü 

Polyoxinler Hücre duvarında kitin sentez inhibitörü 

Pradimisinler Mannan sentez inhibitörleri 

2.7.1. Polyenler 

Nistatin; topikal tedavide, amfoterisin B ve lipid formülasyonları ise sistemik 

fungal infeksiyonların tedavisinde kullanılır. Fungal hücre membranındaki major 

sterol olan ergosterole bağlanarak etki eden Amfoterisin B; hücre içindeki potasyum, 

magnezyum, şekerler ve metabolitlerin hücre dışına sızmasına yol açarak, 

membranın ozmotik bütünlüğünü bozmakta ve hücrenin ölümüne neden olmaktadır. 

Amfoterisin B, patojenik mantarların çoğuna etkili olup bunların içinde candidaların 

birçok suşu, Cryptococcus neoformans, Aspergillus türleri, Mucor türleri, 

Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ve 

Paracoccidioides brasiliensis bulunmaktadır. C.guilliermondii, C.lusitaniae, 

C.krusei ve Aspergillus terreus gibi bazı türler, amfoterisin B’ye karşı azalmış 

duyarlılığa veya potansiyel dirence sahip olabilir. Amfoterisin B’nin en önemli yan 

etkisi nefrotoksisite olup tedavi sırasında ateş, titreme, myalji, hipotansiyon,

onkospazm ve tromboflebit, gelişebilir. Parenteral form olan amfoterisin B 

deoksikolat, çok fazla nefrotoksik olduğundan lipid formülasyonları geliştirilmiştir. 

Lipid formülasyonların avantajı, nefrotoksisite başta olmak üzere yan etkilerinin 

önemli ölçüde azaltılmış olmasıdır (78). 

Nadiren amfoterisin B’ye intrensek direnç, C. lusitaniae suşlarında; sekonder 

direnç ise C. albicans, C. tropicalis ve C. parapsilosis türlerinde görülür. Yıllarca 

intrensek dirençli kabul edilen C. lusitaniae izolatlarının çoğunda duyarlıdan dirençli 

fenotipe geçmesine yol açan bir mekanizmanın bulunduğu bildirilmiştir (79). Hedef 

membran lipidlerinin, özellikle sterollerin değişimi veya plasmalemmadaki 

ergosterol miktarının düşmesiyle amfoterisin B’nin bağlanmasında azalma ile direnç 

meydana gelmektedir. Daha çok ergosterol sentezi ile ilgili mutasyonlara sekonder 

olarak steroller değişmekte ve mantar ergosterol yerine benzeri bileşikler 

yapmaktadır. Ayrıca fosfolipidlerin yapısının bozulması, değişimi ve katalaz 

aktivitesinin artması da diğer direnç mekanizmalarıdır (80). 

2.7.2. Azoller 

Yüzeyel ve derin mikozların tedavisinde kullanılırlar. Ergosterol sentezini, 

sitokrom p450’ye bağımlı 14-α lanosterol demetilaz inhibisyonu ile engellerler. Azol 

halkasında iki ya da üç nitrojen bulunmasına göre imidazoller (örn. ketokonazol, 

mikonazol, klotrimazol) ve triazoller (örn. flukonazol, itrakonazol) olarak 

sınıflandırılırlar. İmidazoller daha çok yüzeyel mikozların, triazoller ise özellikle 

sistemik mikozların tedavisinde kullanılırlar. İkinci kuşak azoller (birinci kuşak 

triazoller) olan flukonazol ve itrakonazol klinik olarak etkin ve güvenli olduğundan 

sıklıkla amfoterisin B’nin terapötik alternatifi olmuşlardır. Bunlar çeşitli funguslar 

tarafından meydana gelen invaziv infeksiyonlara dramatik etki ederler. Fakat çok 

yaygın kullanılmaları, azollere direnç gelişimi problemini ortaya çıkarmıştır. Yeni 

üçüncü kuşak azoller (ikinci kuşak triazoller) geniş etki spektrumu ve düşük 

toksisiteye sahiptir. Etki mekanizmaları benzer olan bu triazoller, flukonazole 

dirençli ve duyarlı funguslara güçlü bir antifungal etki göstermektedirler. İkinci 

kuşak triazol bileşikleri, vorikonazol, posakonazol ve ravukonazoldür (81). 

Vorikonazol, klinik kullanımdadır ve posakonazolün de bazı endikasyonlarda 

kullanımı onaylanmıştır. Ravukonazol, faz II-III aşamasında olup albakonazolün ise 

20

faz I-II çalışmaları devam etmektedir (82). Flukonazol, çoğu candidaya ve C. 

neoformans’a etkilidir. C. krusei ise flukonazole intrensek direnç gösterir. C. 

glabrata suşlarının duyarlılığı değişken olup bazıları flukonazole doza bağımlı 

duyarlı iken, yaklaşık %15 kadarı gerçek direnç göstermektedir. Herhangi bir 

candidada da flukonazole direnç saptanabilir. Özellikle, AIDS’lilerde uzamış 

flukonazol profilaksisi ile C. albicans izolatlarında dahi kazanılmış direnç 

görülebilmektedir (78). Vorikonazolün etki spektrumu geniş olup candida türleri 

(flukonazole dirençli bazı izolatlar dahil), C.neoformans, Trichosporon türleri, 

Blastoschizomyces capitatus, Aspergillus türleri, Fusarium türleri, Scedosporium 

apiospermum, Scedosporium prolificans, B. dermatitidis, H. capsulatum, C. immitis, 

P. marneffei ve dermatofitleri kapsar. Flukonazole dirençli candidalarn büyük bir 

kısmında, çapraz reaksiyon sonucu, ketokonazol, itrakonazol ve vorikonazole de 

direnç görülmektedir (78). Vorikonazol, özofageal kandidiyazis, nonnötropenik 

kandidemi ve hepatosplenik kandidiyazis dahil yaygın infeksiyonların tedavisinde 

kullanılır (78,83). 

Azol grubu antifungallerin hedefi ERG11 geni tarafından kodlanan 14-α- 

demetilaz enzimi olup direnç birçok mekanizma ile ortaya çıkmaktadır. İlacın 

hücreye alımında bozukluk ya da pompa sistemleri ile atılımının artması sonucu 

hücre içinde ilaç birikiminde azalma ortaya çıkabilir (84). ERG11 geninde ilaç 

bağlanmasını bozan yapısal değişikliklere yol açan, Erg11p’nin afinitesini azaltan 

nokta mutasyonlar ile Erg11p’nin azollere afinitesinde azalma görülür. ERG11 

geninin fazla ekspresyonu ile 14-α-demetilaz enziminin sentezi aşırı miktarda 

artmakta bu şekilde ilaç etkin bile olsa enzimin fazlalığı ile ergosterol sentezi devam 

etmekte ve ilacın etkisi kaybolmaktadır (80). Azollere dirençli mayaların sterol 

yapılarının incelenmesi sonucu, ERG3 ile kodlanan ve ergosterol biyosentezinde 14- 

α- demetilaz’dan önceki bir basamakta etki eden Δ5,6 desaturaz enziminin 

inaktivasyonu ile biyosentez yolunun değiştirildiği görülmüştür. Bu enzimdeki 

mutasyonlar, membran sterolünün yapısında değişikliğe yol açmakta, ergosterol 

yerine, 14-α metil fekosterol birikimi ile azol direnci ortaya çıkmaktadır (79). 

21

2.7.3. Ekinokandinler 

Kimyasal olarak modifiye edilmiş mantar moleküleri olup kaspofungin, 

mikafungin ve anidulafungini içerir. Memeli hücresinde bulunmayan ve mantar 

hücre duvarının esas bileşeni olan β-(1,3)-D-glukan sentezini nonkompetitif inhibe 

ederek mantar hücre duvarı oluşumunu engellerler. İnsan hücrelerine toksik etkileri 

yoktur. Azol ve polyen antifungaller ile aralarında çapraz direnç görülmez. Candida 

türlerinin çoğuna fungisidal, Aspergillus türlerine karşı fungistatik etkileri vardır. 

Türe bağlı direnç saptanmamıştır fakat bazı yayınlarda C.parapsilosis, C.glabrata ve 

C. albicans’larda direnç bildirilmiştir. Hücre duvarında glukan içermeyen 

Cryptococcus neoformans ve Zygomycetes’lere etkileri yoktur (85). Kaspofungin, 

insanlarda invaziv fungal infeksiyonların tedavisi için FDA’dan (Amerikan Gıda ve 

İlaç Dairesi) 2001’de onay alan ilk ekinokandindir (86). Özofageal kandidoz, invaziv 

kandidiyazis, ve invaziv aspergillozis tedavisinde kullanılabilir. Diğer antifungallere 

dirençli gösteren suşlar dahil olmak üzere candidalara etkilidir. Flebit, transaminaz 

ve ALP yüksekliği, hemoglobin düşüklüğü en sık görülen yan etkileridir (87). 

Ekinokandinler C. parapsilosis suşlarına daha az etkilidir. Klinik kullanıma 

yeni geçildiği için, direnç laboratuvar kökenli mutantlarda incelenmiştir. S.cerevisia, 

C.albicans ve A.fumigatus türlerinde, glukan sentazı kodlayan genlerdeki 

bozukluklar ya da mutasyonların dirence yol açtığı belirtilmiştir (80). 

2.8. Candida Türlerinde Antifungal Duyarlılık Testleri 

Mantar infeksiyonları, özellikle fırsatçı mikozlar, 1980’lerden itibaren 

immunsupresiflerde göreceli bir artışla birlikte büyük önem kazanmıştır. Bu durum 

“antifungal ilaçlara direnç” kavramını da beraberinde getirmiş, antibiyotikler için 

olduğu gibi antifungaller için de primer ve kazanılmış (sekonder) direncin söz 

konusu olabildiği anlaşılmıştır. Böylece antifungal duyarlılık testlerine ihtiyaç 

duyulmaya başlamış ve standart testler için ilk çalışmalar 1982’de NCCLS (National 

Committee for Clinical Laboratory Standards) tarafından başlatılmıştır (88). 

CLSI (NCCLS)’nın antifungal duyarlılık testleri alt komitesi tarafından, 

1997’de candidalar için M27-A rehberi hazırlanmış, 2002’de değişikliklerle M27-A2 

rehberi yayınlanmıştır. Bu kitapçık metodoloji, makrodilüsyon ve mikrodilüsyon 

22

yöntemlerini standardize eder (89). Son olarak 2008 yılında M27-A3 yönergesi 

kullanıma sunulmuştur (90). 

Antifungal duyarlılık test yöntemleri: 

1) Dilüsyon temeline dayalı yöntemler: 

a) Buyyon makrodilüsyon yöntemi: Genellikle pH indikatörlü RPMI 1640 

besiyeri kullanılmaktadır. Antifungal ilaçlar önce uygun çözeltiler içerisinde 

sulandırılıp filtrelerden süzülerek steril edilirler. Mayanın steril SF içerisinde 

süspansiyonu hazırlanır. Hazırlanan antimikotiklerden 0,1 ml, üzerine de maya 

içeren solüsyondan 0,9 ml deney tüplerine eklenir ve karıştırılır. 35°C’de 46- 50 saat 

inkübasyon sonunda ilaçlı besiyeri tüpleri, üreme kontrol tüpleri ile kıyaslanarak 

görsel olarak değerlendirilirler (91). 

b) Buyyon mikrodilüsyon yöntemi: Makrodilüsyon yöntemine benzer. 

Fakat yapılması daha kolay, daha ucuz ve daha az zaman alıcı olup 24 saatte sonuç 

alınabilir. Önce ilaçların ve mantarlarının uygun sulandırımları hazırlanır. Deneyler 

U tabanlı 96 kuyucuklu steril mikroplaklarda çalışılır. Kuyucuklara 100’er μl ilaç 

solüsyonu ve 100’er μl maya solüsyonu dağıtılır. Plaklar 35°C’de 24- 48 saat inkübe 

edilir. Test çukurları üreme kontrol çukuru ile görsel olarak değerlendirilir. Elde 

edilen bulanıklık 0’dan 4’e kadar rakamla ifade edilir: 

0: Bulanıklık yok 

1: Hafif bulanık (kontrole göre % 0- 25 bulanıklık ) 

2: Bulanıklıkta belirgin azalma (kontrole göre %25- 50 bulanıklık) 

3: Bulanıklıkta hafif azalma (kontrole göre %75- 100 bulanıklık) 

4: Bulanıklıkta azalma yok (kontrole göre %100 bulanıklık) 

Bu kriterler göz önüne alındığında MİK değeri amfoterisin B için hiç 

bulanıklığın olmadığı 0 değeri, azoller için ise 2 değeridir (91). 

c) Agar dilüsyon yöntemi: Agar besiyeri hazırlanırken içerisine 1/10 

oranında ilaç dilüsyonları ilave edilir. Üreme kontrolü için de ilaçsız besiyeri 

hazırlanır. Maya solüsyonu diğer yöntemlerdeki gibi hazırlanır. Besiyerine 1- 3 μl bu 

solüsyonlardan ekim yapılır. Ekimler 30°C’de 24 saat inkübe edildikten sonra 

23

değerlendirilir. Koloninin üremesini inhibe eden en düşük ilaç konsantrasyonu MİK 

değeri olarak belirlenir (91). 

2) Difüzyon yöntemleri: 

a) Disk difüzyon yöntemi: Kolay, hızlı, ucuz bir yöntem olup candida ve 

diğer mayalara karşı flukonazol ve vorikonazol için direnç durumunu belirlemede 

kullanılır (89). 

b) E-test yöntemi: Antifungalin çeşitli konsantrasyonlarının emdirildiği 

stripler ile çalışılır. Pahalı fakat uygulaması kolay, ek malzemeye ihtiyaç olmadan 

MİK değerlerini saptayabilen bir yöntemdir (91). 

3) Akımsitometri (Flowcytometry) temeline dayanan yöntemler: DNA’ya 

bağlanan vital boyalar ile ölü ve canlı hücre ayırma temeline dayanır. Ortama 

eklenen floresanlı boyalar hücrelerde ilaca bağlı membran hasarı oluştuğunda hücre 

içine girmektedir. Bu şekilde antifungal ilaçların etkinliği ve MİK değerleri 

belirlenebilmektedir (91). 

4) Diğer yöntemler: 

a) CLSI ile yüksek uyumlu olan ergosterol biyosentezinin engellenmesini 

ölçen test, azoller için kullanılır. 

b) Üreme olup olmamasına göre XTT, MTT gibi tetrazolyum bromür, 

tetrazolyum hidroksit boyalarının kolorimetrik ayraç olarak renk değiştirmelerine 

dayanan testlerdir. 

c) İlacın etkinliğini hücre içi ATP yoğunluğunu ölçerek belirleyen testtir (89). 

Tablo 3’te antifungal duyarlılığı belirlemek amacıyla kullanılan yöntemler 

kısaca özetlenmiştir (92). 

24

Tablo 3. Antifungal duyarlılık testleri (92) 

Dilüsyon temeline dayanan 

Yöntemler 

• Makrodilüsyon* 

• Mikrodilüsyon* 

• Spektrofotometrik yöntemler 

• Kolorimetrik yöntemler 

• Agar dilüsyon 

• Yarı katı agar yöntemi 

• Agar tarama yöntemi 

* : CLSI’ın referans kabul ettiği yöntemler 

Difüzyon temeline 

dayanan yöntemler 

• Disk difüzyon 

• E test 

Diğer yöntemler 

• Ergosterol sentezinin 

kantitasyonu 

• Akımsitometrik yöntem 

25

3. GEREÇ VE YÖNTEM 

Bu çalışma için Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi 

mikrobiyoloji laboratuvarına gönderilen çeşitli klinik örneklerden izole edilerek 

etken kabul edilen 100 candida suşu değerlendirmeye alındı. Bunların 48’i (%48) 

idrar, 18’i (%18) kan, 13’ü (%13) balgam, 4’ü (%4) parasentez, 4’ü (%4) vajen, 3’ü 

(%3) trakeal aspirat, 2’si (%2) boğaz, 2’si (%2) kateter, 2’si (%2) yara, 2’si (%2) 

tırnak, 1’i (%1) abse, 1’i (%1) kulak örneği idi. 

3.1. İzolasyon ve İdentifikasyon 

3.1.1. Primer İzolasyon 

Laboratuvarımıza gönderilen örnekler, rutin besiyerlerine ekilerek 24- 48 saat 

etüvde inkübe edildi. Gram boyaması yapılarak, Gram (+) maya hücresi saptanan 

kültürlerden SDA besiyerine pasaj yapıldı. Bactec 9120 Becton Dıckınson otomatize 

kan kültürü sisteminde üreme gösteren kan kültürü şişelerinden yapılan ekimler 

sonucu maya üremesi gösteren örnekler aynı şekilde SDA besiyerine pasajlandı. 

Çalışmada kullanılacak suşlar %15 gliserinli buyyon içeren eppendorflara ekim 

yapılarak -20°C’de saklandı. 

3.1.2. İdentifikasyon 

3.1.2.1. Germ Tüp Testi 

Maya kolonisinden öze ile bir miktar alınarak 0,5 ml koyun serumu içerisinde 

süspansiyon yapıldı ve 37°C’de 3 saati geçmeyecek şekilde inkübe edildikten sonra 

bir damla alınarak lam-lamel arasında ışık mikroskobunda 40x objektifle incelendi. 

Maya hücresinden çıkan, maya hücresinin yarısı kadar genişlikte, 3- 4 katı uzunlukta 

olup, başlangıç noktasında boğumlanma bulunmayan ve uzunluğu boyunca belirgin 

kabarıklık göstermeyen filament şeklindeki uzantılar germ tüp olarak değerlendirildi. 

Germ tüp oluşturan maya suşları ise C. albicans olarak tanımlandı (93). 

26

İncelenmesi 

3.1.2.2. Mısır unu-Tween 80 Agar Besiyerinde Mikroskobik Görünümün 

Dalmau tekniğine uygun olarak mısır unu-Tween 80 agara iğne uçlu özeyle 

maya kolonilerinden alınarak birbirine paralel dört çizgi şeklinde ekim yapıldı. Ekim 

çizgilerinin üzerine lamel kapatılarak 26°C’de 72 saat inkübe edildi. İnkübasyon 

sonunda ekimler ışık mikroskobunda 10x ve 40x objektifle incelendi (94). 

Yalancı ve gerçek hifler, yalancı hiflerin boğumları çevresinde kümeler 

oluşturmuş yuvarlak blastokonidyumlar ile hif uçlarında türe özgü kalın duvarlı, tek 

veya birkaç klamidospor görülmesi C.albicans; yalancı hif boyunca tek veya küçük 

kümeler şeklinde dizilmiş blastokonidyumlar ve arada iri hifler C. parapsilosis; 

yalancı hif boyunca tek veya küçük kümeler oluşturmuş yuvarlağımsı 

blastokonidyumlar, bazen yalancı hif uçlarında klamidospora benzer ancak ince 

duvarlı hücreler C. tropicalis; yalancı veya gerçek hif oluşturmayan, küçük, oval, 

tomurcuklanan blastokonidyumlar C. glabrata; yalancı hifler ve uzun ağaca benzer 

dizilim gösteren blastokonidyumlar C. krusei lehine değerlendirildi (28). 

3.1.2.3. Kromojenik Besiyeri 

Candida ID2 (CAN2,CAID2) (bioMérieux, Marcy l’Étoile, France) agar 

besiyeri kullanıldı. Ekimler 37°C’de 10 güne kadar inkübe edildi. Günlük olarak 

kolonilerdeki renk değişimi incelendi. Firmanın önerileri doğrultusunda, mavi renkli 

koloniler C. albicans, pembe renkli koloniler C. tropicalis, C.lusitaniae ve C. kefyr, 

beyaz renkli koloniler ise diğer türler olarak değerlendirildi (95). 

27

Resim 7. Candida ID2 agar besiyerinde candidaların görünümü (sağda C.albicans, 

solda C.parapsilosis) (çalışmamızdan) 

3.1.2.4. ID 32C Sistemi 

Biyokimyasal özelliklerine göre identifikasyon için yarı otomatize ID 32C 

(bioMérieux, Marcy l’Étoile, France) sistemi, kullanıldı. Striplerde, 32 kuyucuk olup 

her birinde bir dehidrate karbonhidrat maddesi bulunur ve mayaların üremesine göre 

değerlendirme yapılır. 

Maya kolonilerinden bir miktar alınarak, bulanıklığı 2 McFarland olacak 

şekilde Suspension Medium içerisinde karıştırıldı. Bu süspansiyonun 250 μl’si C- 

Medium içine eklendi. Bu karışımdan, stribin her kuyucuğuna 135 μl dağıtıldı. 

Stribin kapağı kapatılarak 30°C’de, nemli ortamda, 24- 48 saat inkübe edildikten 

sonra değerlendirildi. 

ID32C stribinde Sorbitol, Galaktoz, D-Xylose, Actidione, Riboz, Sükroz, 

Gliserol, N-asetil glukozamin, Ramnoz, D2-laktat, Palatinoz, Arabinoz, Eritritol, 

Sellobiyoz, Melibiyoz, Rafinoz, Glukuronat, Maltoz, Melezitoz, Trehaloz, Glukonat, 

2Keto-Glukonat, Levulinat, α-metil-O-Glurozid, Glukoz, Mannitol, Sorbaz, Laktoz, 

Glukozamin, İnozitol, Eskülin, Kontrol bulunur. 

28

3.2. Virulans Özelliklerinin Test Edilmesi 

3.2.1. Asit Proteinaz Deneyi 

Candida suşlarının salgısal asit proteinaz aktivitelerini saptamak için %1 ‘lik 

sığır serum albumin içeren katı besiyeri hazırlandı. 

1 gr maya özütü, 2 gr pepton, 2gr dekstroz, 100 ml distile su karıştırılarak 

YEPD (Yeast extract peptone dextrose) buyyon hazırlandı ve otoklavda 121 °C’de 

15 dakika steril edildi. 

2 gr dekstroz, 0,1 gr KH2PO4, 0,05 gr MgSO47H2O, 2 gr agar, 100 ml distile 

su ile hazırlanan temel besiyeri otoklavda 110 °C’de 15 dakika steril edilerek, sitrik 

asit çözeltisi ile pH 5‘e ayarlandı ve 50 °C’lik su banyosuna konuldu. 

100 ml distile su ve 1 gr sığır serum albumininden oluşan karışım manyetik 

karıştırıcıda çözüldükten sonra, 0,2 μm’lik membran filtreden geçirilerek steril edildi. 

Hazırlanan protein çözeltisi, temel besiyerine %^20 oranında eklendi ve 90 mm çaplı 

petri kaplarına 10'ar ml döküldü. 

37 ºC’de 24- 48 saat inkübasyon sonrası SDA‘da üreyen maya kolonilerinden 

YEPD buyyona pasaj yapılarak 30 ºC‘de 4 saat inkübe edildi. İnkübasyondan sonra 

bulanıklık 0,5 McFarland’a ayarlandı ve 10 μl alınarak, katı besiyerine yerleştirilmiş 

olan 6 mm çapındaki steril kağıt disklere damlatıldı. 30 ºC‘de 6 gün inkübasyon 

sonrasında, disklerin çevresinde oluşan, besiyerindeki proteinin parçalandığını 

gösteren erime zonlarının genişlikleri ölçülerek, proteolitik aktivitenin düzeyi 

belirlendi. Erime zonu olmayan kökenler asit proteaz aktivitesi yönünden (-), erime 

zonu diskin en fazla 1- 2 mm açığındaki alana yayılmış olan kökenler ılımlı (+), 

erime zonu diskin 3- 5 mm açığındaki alana yayılmış olan kökenler ise kuvvetli (++) 

olarak değerlendirilildi (96). 

3.2.2. Fosfolipaz Deneyi 

1,25 gr pepton, 2,5 gr glukoz, 2,5 gr agar, 7,3 gr NaCl, 0,14 gr CaCl26H2O, 

115 ml distile su ile ana besiyeri hazırlandı ve otoklavda 121 °C’de 15 dakika steril 

edilerek 50 °C’lik su banyosuna konuldu. 

29

Sulandırılmış çamaşır suyunda 1 dakika bekletildikten sonra steril gazlı bezle 

kurulanan yumurtalar steril koşullarda kırılarak sarısı steril bir şekilde ayrıldı. 

Yumurta sarısının üzerine eşit hacimde steril serum fizyolojik eklendi ve steril 

boncuklar bulunan bir balonda iyice karıştırıldı. Karışım 24 saat buzdolabında 

bekletildikten sonra steril cam tüplere alınarak 2000 rpm‘de 30 dakika santrifüj 

edildi. Santrifüj sonrası üst kısımdan alınan 10 ml sıvı ile 125 ml sitrik asit- 

disodyum fosfat tamponu, ana besiyerine eklendi ve karışım 90 mm çaplı petrilere 

10‘ar ml döküldü (97). 

37 ºC’de 18- 24 saat inkübasyon sonrası SDA‘da üreyen maya kolonilerinden 

steril serum fizyolojik kullanılarak 0,5 McFarland bulanıklığına göre süspansiyonlar 

hazırlandı. Her bir petriye bu süspansiyonlardan, ölçülü özeyle (0,001 ml) besiyeri 

yüzeyine değdirilmek suretiyle ekim yapılarak 37 ºC‘de 4 gün inkübe edildi. 

İnkübasyon sonrasında koloni çevresinde oluşan belirgin halka şeklindeki 

prespitasyon zonu (Pz) ölçülerek ve koloni çapının, koloni çapıyla presipitasyon 

zonunun çapının toplamına oranı hesaplanarak değerlendirildi (97). 

Koloni çapı 

Pz = ———————————————— 

Koloni çapı + Presipitasyon zonu çapı 

Bu hesaplamaya göre, Pz = 1 değeri fosfolipaz aktivitesinin negatif olduğunu 

gösterir. Presipitasyon zonunun çapı arttıkça hesaplanan Pz değeri küçülecek ve 

fosfolipaz aktivitesi artacaktır. Çalışmamızda, Pz değeri 0,9 – 1,00 olanlar (+); 0,89 – 

0,8 olanlar (++); 0,79 – 0,7 olanlar (+++); < 0,69 olanlar (++++) olarak 

değerlendirildi (98). 

3.2.3. Biyofilm Deneyi 

Biyofilm üretimi için modifiye tüp aderans yöntemi kullanıldı. SDA‘da 24- 

48 saat inkübasyon sonrası oluşan kolonilerden bir öze dolusu alınarak, son glukoz 

konsantrasyonu % 8 olan Sabouraud buyyon(SB) içeren 10 ml’lik polistiren falkon 

tüplerine inoküle edildi ve 35 °C’de 48 saat inkübe edildi. İnkübasyon tamamlanınca 

tüplerin içerikleri boşaltılarak iki kez distile su ile yıkandı ve sonra %1‘lik safranin 

ile boyama yapıldı. Tüpler havada kurutulduktan sonra iç çeperde bulunan renkli 

30

film tabakasının varlığı biyofilm pozitif olarak değerlendirildi. Oluşan tabakanın 

kalınlığına göre biyofilm pozitifliği, zayıf pozitif (+), orta pozitif (++) ve kuvvetli 

pozitif (+++) olarak değerlendirildi (99). 

3.3. Antifungal Duyarlılık Testleri 

CLSI tarafından yayınlanmış ve mayalar için referans metodu belirleyen 

M27- A3 yönergesine uyularak buyyon mikrodilüsyon yöntemi kullanıldı (90). 

Flukonazol 64- 0,125 μg/mL, amfoterisin B ve vorikonazol 16-0,03 μg/mL, 

kaspofungin 8-0,015 μg/mL aralığındaki dilüsyonlarda çalışıldı. 

3.3.1. Besiyerinin Hazırlanması 

900 mL distile suda 10,4 g RPMI 1640 (glutaminli, bikarbonatsız ve pH 

indikatörü olarak fenol kırmızısı içeren) (Sigma) toz besiyeri çözüldü. Sonra 34,53 gr 

MOPS (3- [N-morfolino] propansülfonik asit)(Sigma) eklenerek çözülene kadar 

karıştırıldı. 1 mol/L NaOH kullanılarak oda ısısında besiyerinin pH derecesi 7’ye 

ayarlandı. Son hacim 1 L olacak şekilde distile su eklendikten sonra 0.22 μm’lik 

filtre ile sterilize edilerek kullanılana kadar 4°C’de saklandı. 

3.3.2. Antifungal Stok Solüsyonlarının Hazırlanması 

Flukonazol (Sigma), amfoterisin B (Sigma), vorikonazol (Pfizer) ve 

kaspofungin (Merck)’in etken maddeleri kullanıldı. Çözücü olarak flukonazol ve 

kaspofungin için distile su, suda çözünmeyen amfoterisin B ve vorikonazol için ise 

DMSO (dimetil sülfoksit) (Sigma) kullanıldı. Stok solüsyonları hazırlanırken, 

antifungal ilaç miktarları aşağıdaki formüle göre hesaplandı. 

Hacim (mL) x Konsantrasyon (μg/mL) 

Ağırlık (mg) = ——————————————————————— 

Potens (μg/mg) 

Antifungal stok solüsyonları, membran filtreden geçirilerek 1mL’lik 

hacimlere bölünüp steril eppendorf tüplerine kondu ve kullanılıncaya kadar -80°C’de 

saklandı. Amfoterisin B, ışıktan korunacak şekilde kaplandı (100). 

31

3.3.3. Mikroplağın Hazırlanması 

U tabanlı, 96 kuyucuklu steril mikroplağın her yatay sırası boyunca, ilk 

kuyucuk boş bırakılarak 11. kuyucuğa kadar 100 μL RPMI besiyeri konuldu. Maya 

inokülasyonu yapılmayacak olan 12. kuyucuklara, besiyeri sterilite kontrolü için 200 

μL RPMI konuldu. Çalışmaya başlamadan önce ilaç stok solüsyonları oda ısısına 

getirildi ve her biri RPMI besiyeri ile sulandırılarak 2x final konsantrasyonları 

hazırlandı. Flukonazol stok solüsyonundan, final konsantrasyonları 64-0.125 μg/mL 

olması için 128 μg/mL; amfoterisin B stok solüsyonundan, final konsantrasyonları 

16-0.03 μg/mL olması için 32 μg/mL; vorikonazol stok solüsyonundan, final 

konsantrasyonları 16-0.03 μg/mL olması için 32 μg/mL ve kaspofungin stok 

solüsyonundan, final konsantrasyonları 8-0.015 μg/mL olması için 16 μg/mL olacak 

şekilde final konsantrasyonlarının iki katı dilüsyonlar hazırlandı. Mikroplakların her 

sırasının boş bırakılmış olan ilk kuyucuklarına hazırlanmış olan 2x final 

konsantrasyonundaki antifungal solüsyonundan 200 μL kondu. Daha sonra ilk 

kuyucuktan başlayarak, 100 μL hacminde aktarımlarla 10. kuyucuğa kadar seri 

dilüsyon yapıldı. 11. ve 12. kuyucuklara ilaç solüsyonu konmadı. Bu şekilde plaklar, 

maya inokülasyonu için hazır hale gelmiş oldu. 

3.3.4. İnokülasyon İşlemi 

Suşların SDA besiyerindeki 24 saatlik kültürleri kullanıldı. Yaklaşık 1 mm 

çapında 5 tane koloni alınarak 5 mL steril serum fizyolojik içinde (% 0.85) 

süspanse edildi ve 15 saniye vortekslendi. Daha sonra steril serum fizyolojik 

kullanılarak bulanıklığı 0.5 McFarland değerine ayarlandı (yaklaşık 1 x 10 6 - 5 x 10 6 

hücre/mL). Bu süspansiyon RPMI besiyeri kullanılarak, önce 1/50 oranında, daha 

sonra tekrar 1/20 oranında sulandırıldı. Sonuçta maya stok süspansiyonu 1/1000 

oranında sulandırılmış ve 2x test inokülasyon konsantrasyonuna getirilmiş oldu (1 x 

10 3 - 5 x 10 3 hücre/mL). Mikroplak kuyucuklarına, 12. kontrol kuyucuğu hariç, 

1/1000 oranında sulandırılmış olan maya süspansiyonundan 100’er μl dağıtıldı. 

Böylece ilaçların konsantrasyonları final değerlerine ulaştı. Maya inokulumu da son 

konsantrasyonuna ulaşmış oldu (0.5 x 10 3 – 2.5 x 10 3 hücre/mL). Mikroplaklar 

alüminyum folyoya sarılarak 35°C’de inkübe edildi. 

32

3.3.5. MİK Değerlerinin Saptanması 

Kaspofungin 24 saat sonra; flukonazol, amfoterisin B ve vorikonazol 48 saat 

sonra değerlendirildi. Mikroorganizma üreme kontrol kuyucuğunda (11. kuyucuk) 

üreme olduğu ve besiyeri kontrol kuyucuğunda (12.kuyucuk) üreme olmadığı tespit 

edildikten sonra MİK değerleri CLSI kriterlerinee göre saptandı. Kontrol için 

C.parapsilosis ATCC 22019 kökeni kullanıldı. Değerlendirme, deney çukurları, 

üreme kontrol çukuru ile görsel olarak karşılaştırılarak ve oluşan bulanıklık derecesi 

aşağıdaki skalaya göre skorlanarak yapıldı: 

0: Hiç bulanıklık yok (optik olarak berrak) 

1: Hafif bulanık 

2: Bulanıklıkta belirgin azalma (kontrole göre %50 bulanıklık) 

3: Bulanıklıkta hafif azalma 

4: Bulanıklıkta azalma yok (üreme kontrol kuyucuğu ile aynı) 

Amfoterisin B için 0, flukonazol, vorikonazol ve kaspofungin için 2 değerini 

veren konsantrasyonlar MİK değeri olarak kabul edildi. CLSI’de, antifungaller için 

geçerli olan değerler tablo 4’te verilmiştir (101). 

Antifungal 

Ajan 

Tablo 4. Candidalarda in vitro duyarlılık testlerinin yorumu 

Duyarlı 

(S) 

Doza bağlı 

duyarlı (S- DD) 

Intermediate 

(I) 

Dirençli 

(R) 

33 

Duyarlı değil 

Kaspofungin ≤2 - - - >2 

Flukonazol ≤8 16-32 - ≥64 - 

Vorikonazol ≤1 2 - ≥4 - 

(NS) 

Amfoterisin B için CLSI tarafından bir direnç sınır değeri belirlenmemiş 

olmakla birlikte, MİK değeri >1 olan suşlar dirençli kabul edilmektedir (90). C. 

krusei, flukonazole doğal dirençlidir. C. krusei için elde edilen MİK değerlerinin 

yorumlanmasında direnç sınır değerleri kullanılmaz. MİK değeri ne olursa olsun, 

tüm C. krusei izolatları flukonazole dirençli kabul edilir (101).

3.4. İstatistiksel Değerlendirme 

Verilerin istatistiksel analizi Fisher’s Exact Testi Instat programı kullanılarak 

yapıldı. İstatistiksel anlamlılık için p

4. BULGULAR 

Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma ve Uygulama 

Hastanesi Mikrobiyoloji laboratuvarına gönderilen çeşitli klinik örneklerden izole 

edilerek etken kabul 100 candida suşu değerlendirmeye alındı. 

İzole edilen 100 candida suşunun 48’i (%48) C. albicans, 16’sı (%16) C. 

parapsilosis, 13’ü (%13) C. tropicalis, 11’i (%11) C.glabrata, 7’si (%7) C. kefyr, 

2’si (%2) C. famata, 1’i (%1) C. krusei, 1’i (%1) C. lusitaniae, 1’i (%1) C. 

inconspicua olarak identifiye edildi. Tablo 5’de izole edilen türlerin klinik örneklere 

göre dağılımları gösterilmiştir. 

Tablo 5. İzole edilen candida türlerinin klinik örneklere göre dağılımları 

Klinik Örnek 

C.albicans 

C.parapsilosis 

C.tropicalis 

C.glabrata 

İdrar 22 3 10 6 5 1 - - 1 48 

Kan 6 8 1 1 - 1 - 1 - 18 

Yara 1 1 - - - - - - - 2 

Balgam 11 - - 1 1 - - - - 13 

Trakeal aspirat 2 - 1 - - - - - - 3 

Boğaz - - 1 - 1 - - - - 2 

Abse - 1 - - - - - - - 1 

Tırnak 1 - - 1 - - - - - 2 

Parasentez 1 2 - - - - 1 - - 4 

Vajen 2 - - 2 - - - - - 4 

Kateter 1 1 - - - - - - - 2 

Kulak 1 - - - - - - - - 1 

Toplam 48 16 13 11 7 2 1 1 1 100 

C.kefyr 

C. famata 

C.krusei 

C.lusitaniae 

C. inconspicua 

35 

Toplam

Virülans deneyleri ile ilgili bulgular: 

Proteinaz aktivitesi: 

Proteinaz enzim aktivitesi incelenen 100 suşun 44’ü (%44) proteinaz olumlu 

olarak tespit edildi (resim 8). 48 C. albicans kökeninden 38’inin (%79) proteinaz 

aktivitesi pozitif olup bunların 13’ü (%27) kuvvetli pozitif (2+), 25’i (%52) zayıf 

pozitif (1+) olarak bulundu. 52 Albicans dışı candidanın 6’sı (%11,5) proteinaz 

aktivitesi yönünden olumlu olarak tespit edildi. Proteinaz olumlu 6 albicans dışı 

candidanın 1’i (%2) kuvvetli pozitif (2+), 5’i (%9,5) zayıf pozitif (1+) olarak 

saptandı. C. albicans ve C. parapsilosis dışındaki tüm suşların proteinaz aktivitesi 

negatif bulundu (resim 9). Candidaların, proteinaz aktivitesi yönünden dağılımları 

Tablo 6’da verildi. C. albicans suşlarının proteinaz aktivitesi, albicans dışı candida 

suşlarına oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (r=33.22, 

p

Resim 9. Proteinaz aktivitesi negatif suş (çalışmamızdan) 

Fosfolipaz aktivitesi: 

İncelenen 100 suşun 32’si (%32) fosfolipaz aktivitesi yönünden olumlu 

bulundu. 48 C. albicans kökeninin 32’sinin (%66) fosfolipaz aktivitesi olumlu 

bulundu (resim 10). Bunların 1’i (%2) 2(+), 5’i (%10) 3(+), 26’sı (%54) 4(+) 

fosfolipaz aktivitesine sahipti. Albicans dışı candidalarda fosfolipaz aktivitesine 

rastlanmadı (resim 11). Candidaların, fosfolipaz aktivitesi yönünden dağılımları 

Tablo 6’da verildi. C.albicans kökenlerinin fosfolipaz aktivitesi albicans dışı 

kökenlere oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (r=206.8, 

p

Resim 10. Fosfolipaz aktivitesi pozitif suş (çalışmamızdan) 

Slime aktivitesi: 

Resim 11. Fosfoipaz negatif suş (çalışmamızdan) 

Çalışmaya alınan suşların slime aktivitelerinin tespitinde, modifiye tüp 

aderans yöntemi kullanıldı. İncelenen 100 suşun 16’sında (%16) slime aktivitesi 

olumlu olarak bulundu (Resim 12). Albicans dışı 52 suştan 16’sının (%30) slime 

aktivitesi pozitif olup 8’i (%15) zayıf pozitif, 4’ü (%7,5) orta düzeyde pozitif, 4’ü 

(%7,5) kuvvetli pozitif slime aktivitesine sahipti. C.albicans suşlarında slime 

aktivitesine rastlanmadı. Candida türlerinin, slime aktivitesi yönünden dağılımları 

38

Tablo 6’da verildi. Albicans dışı kökenlerin slime aktivitesi C.albicans suşlarına 

oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (r=0.228, p

Antifungal duyarlılık deneyleri ile ilgili bulgular: 

Çalışmada çeşitli klinik örneklerden izole edilen 100 candida suşunun 

antifungal duyarlılık testleri CLSI’ye uyularak buyyon mikrodilüsyon yöntemiyle 

yapıldı. Candida kökenlerinin, amfoterisin B, flukonazol, vorikonazol ve 

kaspofungine karşı in vitro duyarlılıklarını belirlemek için MİK değerleri saptandı. 

İncelenen 100 candida suşu içerisinde amfoterisin B için dirençli (≥2 μg/mL) 

suşa rastlanmadı. MİK değerleri 0,03- 1 μg/mL aralığında bulundu. 

İncelediğimiz 100 suşun flukonazol MİK değerleri 0,125- 64 μg/mL 

aralığında olup 5 (%5) suş flukonazole dirençli ( ≥64 μg/mL) bulundu. Bu 5 suş 

içinde yer alan C.krusei izolatının MİK değeri 32 μg/mL olarak tespit edildi. C.krusei 

suşu flukonazole karşı intrensek dirençli olduğundan in vitro şartlarda saptanan MİK 

değerlerine bakılmaksızın flukonazole dirençli kabul edildi. C.krusei dışındaki 

flukonazole dirençli 4 suşun 2’si C.albicans, 1’i C.tropicalis, 1’i C.glabrata, olarak 

saptandı. Suşların 3’ü (%3) doza bağlı duyarlı (16- 32 μg/mL) olarak tespit edildi. 

Bunların da 2’si C.albicans, 1’i C.tropicalis olarak saptandı. 

Değerlendirilen 100 izolatın vorikonazol MİK değerleri 0,03- 2 μg/mL 

aralığında olup dirençli (≥4 μg/mL) suşa rastlanmamıştır. Çalışmadaki tüm 

izolatların vorikonazol MİK değerleri incelendiğinde 2 C.glabrata suşu (%2) doza 

bağlı duyarlı (2 μg/mL) bulunmuştur. 

Kaspofunginin MİK değerleri 0,015- 2 μg/mL aralığında olup dirençli suşa 

rastlanmamıştır. 

Tablo 7’de tüm kökenlerin virülans özellikleri ve antifungal duyarlılıkları, 

Tablo 8’de ise tüm kökenlerin MIC 50 ve MIC 90 değerleri verilmiştir. 

40

41 

Tablo 7. Tüm kökenlerin virülans özellikleri ve antifungal duyarlılıkları 

Virulans Faktörleri Antifungal MİK Değerleri 

No Tür Örnek Tipi Bölüm 

Proteinaz Fosfolipaz Slime Faktör FL AB VO CS 

1 C.albicans İdrar Geriatri 1(+) 4(+) Ng(-) 64® 0,03 0,5 0,03 

2 C.albicans İdrar YB 1(+) 4(+) Ng(-) 0,125 0,03 0,03 0,015 

3 C.albicans İdrar YB 1(+) Ng(-) Ng(-) 0,125 0,03 0,03 0,015 


5 C.albicans İdrar İnf Ng(-) 4(+) Ng(-) 0,5 0,03 0,03 0,015 

6 C.albicans İdrar YB 1(+) 3(+) Ng(-) 0,125 0,03 0,03 0,015 

7 C.albicans İdrar Üroloji 2(++) Ng(-) Ng(-) 4 0,5 0,5 0,03 

8 C.albicans İdrar Geriatri 1(+) 4(+) Ng(-) 0,5 0,5 0,5 0,03 

9 C.albicans İdrar NRŞ 1(+) 4(+) Ng(-) 0,5 0,06 0,03 0,015 


11 C.albicans İdrar Üroloji 1(+) 4(+) Ng(-) 1 0,25 0,03 0,015 

12 C.albicans İdrar Üroloji 2(++) 4(+) Ng(-) 1 0,03 0,03 0,015 

13 C.albicans İdrar Gğs H 1(+) Ng(-) Ng(-) 2 0,125 1 0,03 

14 C.albicans İdrar Pls C 1(+) 4(+) Ng(-) 1 0,06 0,03 0,015 

15 C.albicans İdrar Nefro 1(+) Ng(-) Ng(-) 1 0,03 0,5 0,03 

16 C.albicans İdrar GC 2(++) 4(+) Ng(-) 1 0,03 0,06 0,06 

17 C.albicans İdrar NYB 1(+) 4(+) Ng(-) 2 0,125 0,25 0,25 

18 C.albicans İdrar Gastro 1(+) Ng(-) Ng(-) 1 0,03 0,25 0,03 

19 C.albicans İdrar YB 2(++) Ng(-) Ng(-) 2 0,03 0,5 0,03 

20 C.albicans İdrar YB 1(+) 4(+) Ng(-) 1 0,03 0,5 0,03 

21 C.albicans İdrar GC 2(++) Ng(-) Ng(-) 0,125 0,25 0,03 0,015 

22 C.albicans İdrar Pls C 2(++) 4(+) Ng(-) 0,125 0,25 0,25 0,03 

23 C.albicans El tırnağı Derma 1(+) Ng(-) Ng(-) 64® 0,06 0,5 0,03 41

42 

24 C.albicans Yara Romato Ng(-) 4(+) Ng(-) 32(DD) 0,06 0,25 0,03 

25 C.albicans Kan YB Ng(-) Ng(-) Ng(-) 8 0,03 1 0,03 

26 C.albicans Kan Gastro 1(+) 4(+) Ng(-) 32(DD) 0,125 0,5 0,06 

27 C.albicans Kateter YB 2(++) 4(+) Ng(-) 8 0,5 0,5 0,03 

28 C.albicans Vajen KD 2(++) 4(+) Ng(-) 8 0,5 0,5 0,03 

29 C.albicans Balgam Kardiyo 2(++) 4(+) Ng(-) 1 0,06 0,5 0,03 

30 C.albicans TA NRŞ Ng(-) Ng(-) Ng(-) 0,25 0,125 0,25 0,06 

31 C.albicans Balgam Gastro 2(++) 4(+) Ng(-) 0,5 0,25 0,5 0,03 

32 C.albicans Vajen KD Ng(-) Ng(-) Ng(-) 8 0,25 1 0,03 

33 C.albicans Balgam Gğs H 2(++) 4(+) Ng(-) 0,25 0,125 0,03 0,015 

34 C.albicans Balgam Gğs H 2(++) 3(+) Ng(-) 0,25 0,06 0,03 0,015 

35 C.albicans Balgam Gğs H Ng(-) 4(+) Ng(-) 0,125 0,125 0,03 0,015 

36 C.albicans Balgam Gğs H 1(+) 4(+) Ng(-) 8 0,06 0,125 0,06 

37 C.albicans Kan PYB 1(+) 4(+) Ng(-) 2 0,03 0,25 0,03 

38 C.albicans Parasentez Gastro 1(+) 4(+) Ng(-) 2 0,03 0,25 0,06 

39 C.albicans Balgam P İnf Ng(-) 4(+) Ng(-) 4 0,03 0,125 0,06 

40 C.albicans Balgam FTR 1(+) 2(+) Ng(-) 0,5 0,03 0,03 0,015 

41 C.albicans Kan YB 1(+) Ng(-) Ng(-) 0,25 0,06 0,03 0,015 

42 C.albicans Balgam Hemato Ng(-) 4(+) Ng(-) 1 0,03 0,03 0,015 

43 C.albicans Balgam Gğs H 1(+) 3(+) Ng(-) 0,125 0,06 0,03 0,015 

44 C.albicans Balgam İnf Ng(-) 3(+) Ng(-) 2 0,06 0,06 0,06 

45 C.albicans Kan YB Ng(-) 3(+) Ng(-) 0,25 0,06 0,03 0,03 

46 C.albicans Kan GC 2(++) Ng(-) Ng(-) 0,125 0,03 0,03 0,015 

47 C.albicans TA YB 1(+) Ng(-) Ng(-) 0,125 0,06 0,03 0,015 

48 C.albicans Kulak KBB 1(+) 4(+) Ng(-) 0,5 0,03 1 0,03 

49 C.parapsilosis İdrar YB Ng(-) Ng(-) Ng(-) 0,5 0,03 0,03 0,25 

50 C.parapsilosis İdrar Romato Ng(-) Ng(-) Ng(-) 0,5 0,06 0,03 0,25 

51 C.parapsilosis İdrar YB Ng(-) Ng(-) Ng(-) 1 0,03 0,03 0,25 42

43 

52 C.parapsilosis Kan YB Ng(-) Ng(-) Ng(-) 0,125 0,03 0,03 0,5 

53 C.parapsilosis Kan Gastro Ng(-) Ng(-) Ng(-) 0,5 0,25 0,03 0,5 

54 C.parapsilosis Kan Üroloji Ng(-) Ng(-) Ng(-) 0,125 0,25 0,03 0,015 

55 C.parapsilosis Parasentez Pediatri 2(++) Ng(-) 1(+) 1 0,06 0,03 0,25 

56 C.parapsilosis Parasentez Pediatri Ng(-) Ng(-) Ng(-) 2 0,5 0,06 0,5 

57 C.parapsilosis Kan YDYB 1(+) Ng(-) Ng(-) 0,5 0,06 0,03 0,5 

58 C.parapsilosis Kan YDYB 1(+) Ng(-) Ng(-) 8 0,03 0,25 0,03 

59 C.parapsilosis Kan GC 1(+) Ng(-) Ng(-) 0,5 0,03 0,03 0,5 

60 C.parapsilosis Kan YDYB Ng(-) Ng(-) Ng(-) 0,5 0,03 0,06 0,5 

61 C.parapsilosis Göbek YDYB 1(+) Ng(-) Ng(-) 0,5 0,03 0,06 0,5 

62 C.parapsilosis Kateter YB Ng(-) Ng(-) 1(+) 0,5 0,06 0,03 0,5 

63 C.parapsilosis Kan YB 1(+) Ng(-) Ng(-) 0,5 0,06 0,03 0,015 

64 C.parapsilosis Abse Derma Ng(-) Ng(-) Ng(-) 0,5 0,125 1 1 

65 C.tropicalis İdrar Onk Ng(-) Ng(-) Ng(-) 0,125 0,0125 0,03 0,06 

66 C.tropicalis İdrar Geriatri Ng(-) Ng(-) 3(+++) 0,5 0,5 0,25 0,03 

67 C.tropicalis İdrar DYB Ng(-) Ng(-) 2(++) 0,5 0,03 0,5 0,03 

68 C.tropicalis İdrar NYB Ng(-) Ng(-) 1(+) 1 0,125 0,06 2 

69 C.tropicalis İdrar NRŞ Ng(-) Ng(-) Ng(-) 4 0,125 0,125 1 

70 C.tropicalis İdrar DYB Ng(-) Ng(-) Ng(-) 8 0,25 1 2 

71 C.tropicalis İdrar End Ng(-) Ng(-) 1(+) 64® 0,5 1 0,125 

72 C.tropicalis İdrar NRŞ Ng(-) Ng(-) 2(++) 32(DD) 1 0,25 2 

73 C.tropicalis İdrar NYB Ng(-) Ng(-) 2(++) 1 0,06 0,125 2 

74 C.tropicalis İdrar İnf Ng(-) Ng(-) 1(+) 0,5 0,06 0,25 0,03 

75 C.tropicalis Kan YB Ng(-) Ng(-) 3(+++) 0,25 0,06 0,25 0,03 

76 C.tropicalis TA PYB Ng(-) Ng(-) Ng(-) 0,25 0,06 0,03 0,25 

77 C.tropicalis Boğaz İnf Ng(-) Ng(-) 1(+) 0,5 0,06 0,125 0,03 

78 C.glabrata İdrar YB Ng(-) Ng(-) Ng(-) 2 0,06 0,5 0,03 

79 C.glabrata İdrar İnf Ng(-) Ng(-) Ng(-) 64® 0,125 2(DD) 0,06 43

44 

80 C.glabrata İdrar İnf Ng(-) Ng(-) Ng(-) 0,125 0,03 0,03 0,015 

81 C.glabrata İdrar FTR Ng(-) Ng(-) 1(+) 4 0,06 0,5 0,03 

82 C.glabrata İdrar FTR Ng(-) Ng(-) Ng(-) 8 0,06 2(DD) 0,03 

83 C.glabrata İdrar Pls C Ng(-) Ng(-) Ng(-) 8 0,03 0,5 0,03 

84 C.glabrata Vajen KD Ng(-) Ng(-) Ng(-) 4 0,06 2 0,03 

85 C.glabrata Kan DYB Ng(-) Ng(-) Ng(-) 8 0,125 2 0,03 

86 C.glabrata Vajen KD Ng(-) Ng(-) Ng(-) 2 0,5 0,25 0,03 

87 C.glabrata Balgam Gğs H Ng(-) Ng(-) 1(+) 1 0,06 0,125 2 

88 C.glabrata Ayak tırnağı Derma Ng(-) Ng(-) Ng(-) 2 0,25 1 0,03 

89 C.kefyr İdrar Geriatri Ng(-) Ng(-) Ng(-) 0,125 0,25 0,03 0,06 

90 C.kefyr İdrar Onk Ng(-) Ng(-) 2(++) 0,25 0,06 0,03 0,015 

91 C.kefyr İdrar KYB Ng(-) Ng(-) Ng(-) 0,125 0,6 0,03 0,03 

92 C.kefyr İdrar Pls C Ng(-) Ng(-) Ng(-) 0,25 0,25 0,03 0,015 

93 C.kefyr İdrar İnf Ng(-) Ng(-) Ng(-) 0,125 0,0125 0,06 0,03 

94 C.kefyr Balgam İnf Ng(-) Ng(-) Ng(-) 2 0,06 0,25 0,06 

95 C.kefyr Boğaz Onk Ng(-) Ng(-) Ng(-) 0,25 0,25 0,03 0,015 

96 C.famata İdrar İnf Ng(-) Ng(-) 3(+++) 1 0,25 0,03 0,015 

97 C.famata Kan NYB Ng(-) Ng(-) Ng(-) 2 0,125 0,06 0,25 

98 C.inconspicua İdrar YB Ng(-) Ng(-) Ng(-) 4 0,03 0,03 0,25 

99 C.lusitaniae Kan P Gastro Ng(-) Ng(-) Ng(-) 0,25 0,125 0,03 0,25 

100 C.krusei Parasentez GC Ng(-) Ng(-) 3(+++) 32(DD) 0,06 1 0,5 

44

Tür 

C.albicans 

Albicans 

Dışı 

Candida 

Tüm 

Candidalar 

Tablo 8. Tüm kökenlerin MİC 50 ve MIC 90 Değerleri 

FL AB VO CS 

45 

MIC50 MIC90 MIC50 MIC90 MIC50 MIC90 MIC50 MIC 

90 

1 8 0,06 0,25 0,125 0,5 0,03 0,06 

0,5 8 0,06 0,25 0,06 1 0,06 1 

1 8 0,06 0,25 0,06 1 0,03 0,5

5. TARTIŞMA 

Önceleri candidalar içinde yalnızca C. albicans’ın patojen olduğu 

düşünülmüş, 1960’lardan sonra klinik deneyim ve çeşitli deney modellerinin 

sonuçlarına dayanarak albicans dışı türlerin de patojen olabileceği kabul edilmiştir. 

Bugünkü yaklaşım, artan ilaç kullanımı, cerrahi girişimler, organ nakilleri ve AIDS 

gibi bağışıklığı zedeleyen sebeplerle diğer candidaların da patojen olabileceği 

yönündedir(102). 

Malani ve arkadaşlarının (103) 1988-1999 yıllarında kandidemi etkenlerini 

araştırdıkları çalışmada, C.albicans en sık gözlenen tür olmakla birlikte sıklığı 

%63’ten %43’e gerilemiştir. C.glabrata’nın görülme sıklığı %10’dan %20’ye; 

C.parapsilosis’inki ise %5’ten %18’e çıkmıştır. C.krusei ise, çalışma periyodunun ilk 

beş yılında hiç gözlenmemiş, daha sonra ortalama %3 civarında gözlenmiştir. 

Bizim çalışmamızda değerlendirmeye alınan 100 izolatın 48’i (%48) C. 

albicans, 16’sı (%16) C. parapsilosis, 13’ü (%13) C. tropicalis, 11’i (%11) 

C.glabrata, 7’si (%7) C. kefyr, 2’si (%2) C. famata, 1’i (%1) C. krusei, 1’i (%1) C. 

lusitaniae, 1’i (%1) C. inconspicua olarak identifiye edilmiştir. 

Bu oranlar genel olarak diğer çalışma sonuçlarıyla uyumlu olup C.albicans 

ilk sırada yer almakta ve albicans dışı türlerin sıklığı ise değişmektedir. Cömert ve 

ark. (104) yoğun bakımda yatan hastalara ait çeşitli klinik örneklerden izole edilen 

320 candida suşunu identifiye etmişler ve sıklık sırasına göre %65.6 C.albicans, 

%11.3 C. parapsilosis, %8.8 C. glabrata ve %7.8 C. tropicalis türleri izlenmiştir. 

Cuenca-Estrella ve ark. (105) kan örneklerinden izole edilen 351 candida suşunu 

tanımlayarak %51 C. albicans, %23 C. parapsilosis, %10 C. tropicalis, %9 C. 

glabrata, %4 C. krusei oranlarını bildirmişlerdir. Coşkun ve ark. (106), 

kandidemilerden izole ettikleri izolatları sıklık sırasına göre C.albicans (%52,4), 

C.glabrata (11,9), C.parapsilosis (%7,1), C.kefyr (%7,1), C.tropicalis (%4,8), 

C.famata (%4,8) ve C.maris (%4,8) olarak tanımlamışlardır. 

C. parapsilosis‘in son yıllarda hastane kökenli patojenler içinde önemli bir 

yere sahip olduğu, kandidemilerin %7-10’unu oluşturduğu, bazı merkezlerde ise 

%30-50’lere varan oranlarda olduğu bildirilmiştir. Yüksek glukoz 

46

konsantrasyonunda daha iyi prolifere olarak akrilik yüzeylere penetrasyon gibi 

özellikleriyle ekzojen hastane kökenli infeksiyon potansiyeline sahiptir. 

Hiperalimentasyon tedavilerinde glukozdan zengin çözeltilerde kolaylıkla çoğaldığı 

ve deride sıklıkla kolonize olarak invaziv girişimlerde kan akımına karıştığı 

saptanmıştır. Sağlık çalışanlarının ellerinde bulunan mayalar ile ilgili yapılan 

çalışmalarda da en sık C. parapsilosis izole edilmiştir. Kateter yüzeyinde 

oluşturduğu biyofilm nedeniyle de santral venöz kateterli hastalarda daha sık 

soyutlanmaktadır (107). 

Bizim çalışmamızda da, C. parapsilosis C. albicans’tan sonra en fazla izole 

edilen tür olup 16 C. parapsilosis suşunun 8’i kan, 3’ü idrar, 2’si parasentez, 1’i 

kateter, 1’i yara, 1’i abse örneklerinden izole edilmiştir. 

Candida infeksiyonlarının patogenezinde konak savunma sisteminin yanısıra, 

patojene ait çeşitli virülans faktörleri de rol almaktadır. Bu virülans faktörleri içinde; 

hif oluşumu, toksinler, fenotipik ve genotipik değişim, dimorfizm, adezinler ve bazı 

hidrolitik enzimler, biyofilm sayılabilir (18). Asit proteinazların, mukozalara 

kolonizasyonunun erken dönemlerinde rol aldığı, invazyon sırasında candidaların 

etrafında lokalize olduğu ve epitele adherensi kolaylaştırdığı veya sitopatik etki ile 

invazyona yardımcı olduğu düşünülmektedir (48,18). Ayrıca proteinaz salgılayan 

suşların, fagositoza ve hücre içi öldürmeye karşı daha dirençli oldukları 

gösterilmiştir. Candida asit proteinazının IgA’yı sindirme yeteneğinden dolayı 

gastrointestinal sistem ve mukozal yüzeylerde kolonizasyonu kolaylaştırdığı 

düşünülmektedir (48,108). 

Çalışmamızda, çeşitli klinik örneklerden izole edilen 100 candida suşunun 

44’ünde (%44) proteinaz aktivitesi olumlu bulunmuştur. C. albicans suşlarında 

proteinaz pozitifliği 48 suşun 38’inde (%79) ve albicans dışı candidalarda 52 suşun 

6’sında (%11,5) gözlenmiştir. C. albicans suşlarının proteinaz aktivitesi, albicans dışı 

candida suşlarına oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur 

(r=33.22, p

C. albicans suşunun 115’inde (%91.3) ve 55 albicans dışı candidanın 6’sında 

(%10.9), Gökçe (111), 68 C.albicans suşunun 61’inde (%89.7) ve 31 albicans dışı 

candidanın 8’inde (%25.8) proteinaz aktivitesi saptamıştır. Yapılan çalışmalarda 

C.albicans ve albicans dışı candidalarda proteinaz aktivitesindeki farkın istatistiksel 

olarak anlamlı olduğu vurgulanmıştır. 

Çalışmamızda proteinaz olumlu 38 C. albicans suşunun 25’i (%52) 1(+), 13’ü 

ise (%27) 2(+) bulunmuştur. Albicans dışı proteinaz olumlu 6 suşun 5’i (%9,5) 1(+), 

1’i ( %2) 2(+) bulunmuştur. Fotedar ve Al-Hedaithy (112), Soydan (53) ve Al- 

Hedaithy (113) ise C. albicans suşlarında kuvvetli pozitiflik (2+) oranını, zayıf 

pozitiflikten (1+) daha yüksek bulmuşlardır. Yandımalamadım’ın (39) 

araştırmasında, çalışmamızda olduğu gibi, albicans dışı suşlarda zayıf pozitiflik (1+) 

oranı (%69), kuvvetli (2+) pozitiflikten (%35) daha yüksek bulunmuştur. 

Çalışmamızda incelenen C. albicans ve C. parapsilosis dışındaki suşların 

proteinaz aktivitesi negatif bulunmuştur. Benzer şekilde, Kantarcıoğlu ve Yücel 

(114), Dostal ve arkadaşları (115) da çalışmalarında C. krusei, C. glabrata ve C. 

lusitaniae suşlarında, Soydan (53), Al-Hedaithy (113), Kumar ve arkadaşları (116) 

C. krusei ve C. glabrata suşlarında, Yamamoto ve arkadaşları (109) C. glabrata 

suşlarında proteolitik aktivite tespit etmemişlerdir. 

Çalışmamızda ikinci faktör olarak fosfolipaz aktivitesi değerlendirilmiştir. 

Fosfolipazlar epitelyal hücre membranını parçalayarak hifal yapının sitoplazmaya 

girmesini sağlarlar (51,117). İlk zamanlar yapılan yumurta sarısı bazlı testler 

yalnızca C. albicans’ın ekstraselüler fosfolipaz ürettiğini göstermiş olmakla birlikte 

son zamanlarda yapılan çalışmalarda albicans dışı türlerin de fosfolipaz ürettiği fakat 

C. albicans’la kıyaslandığında salgılanan fosfolipaz miktarının belirgin derecede 

düşük olduğu tespit edilmiştir (50). 

Çalışma sonuçlarımızı değerlendirdiğimizde, çeşitli klinik örneklerden izole 

edilen 100 candida suşunun 32’sinde (%32) fosfolipaz aktivitesi olumlu 

bulunmuştur. C. albicans suşlarında fosfolipaz pozitifliği 48 suşun 32’sinde (%66) 

gözlenmiştir. Bunların 1’inde (%2) 2(+), 5’inde (%10) 3(+), 26’sında (%54) 4(+) 

fosfolipaz aktivitesi saptanmıştır. Ancak albicans dışı candida kökenleri içerisinde 

fosfolipaz aktivitesine rastlanmamıştır. C.albicans kökenlerinin fosfolipaz aktivitesi 

48

albicans dışı kökenlere oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek 

bulunmuştur (r=206.8, p

astlanmamıştır. Albicans dışı kökenlerin slime aktivitesi C.albicans suşlarına oranla 

istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (r=0.228, p

Çalışmamızda, çeşitli klinik örneklerden izole edilen candidaların amfoterisin 

B, flukonazol, vorikonazol ve kaspofungine karşı duyarlılıkları mikrodilüsyon 

yöntemiyle belirlenmiştir. 

1953’de amfoterisin B’nin bulunmasıyla birlikte mantar infeksiyonlarının 

tedavisinde yeni bir dönem başlamıştır. En toksik antimikrobiyal ajanlardan biri 

olmasına rağmen standart tedavi olma özelliğini korumaktadır. (127). Polien bir 

antifungal ajandır. Dirençli ve duyarlı olduğu MIK değerlerinin tam olarak 

belirlenememesi ve bu aralığın çok dar olması, in vitro duyarlılık çalışmalarını 

kısıtlamaktadır. Amfoterisin B’ye karşı direnç oldukça nadirdir (128). 

Bizim çalışmamızda incelenen kökenler içinde amfoterisin B’ye dirençli (≥2 

μg/mL) suş yoktur. Amfoterisin B MİK değerleri ise 0,03-1 μg/mL arasında 

bulunmuştur. 

İspanya’dan Cuenca-Estrella ve ark. (105) 351 C. albicans suşunun MİK 

değerlerini 0.03-0.5 μg/mL aralığında, İtalya’dan Barchiesi ve ark. (129) 56 candida 

suşunda MİK değerlerini 0.03-0.5 μg/mL aralığında, Latin Amerika’dan Godoy ve 

ark. (130) 103 candida suşunda MİK değerlerini 0.125-1 μg/mL aralığında, tespit 

etmişler ve çalışmamızla paralel olarak amfoterisin B’ye direnç saptamamışlardır. 

Ülkemizde Karakoç (94) 88 candida suşunda MİK değerlerini 0.03-1 μg/mL, 

Bilgin (100) 58 candida suşunda MİK değerlerini 0.125-1 μg/mL, Ay (110) 211 

candida suşunda MİK değerlerini 0.06-1 μg/mL, Toprak ve ark. (131) kan 

kültürlerinden soyutlanan 60 candida suşunda amfoterisin B’nin MİK değerlerini 

0.03-0.5 μg/mL aralığında, Yenişehirli ve ark. (132) kan kültürlerinden elde edilen 

68 C. albicans suşunda MİK değerlerini ≤0.03-0.25 μg/mL, Akkurt (133), 50 candida 

suşunda MİK değerlerini 0.25-1 μg/mL aralığında saptamış ve amfoterisin B’ye 

direnç gözlememişlerdir. 

Candida türlerinde amfoterisin B’ye direnç gözlenen çalışmalar da mevcuttur. 

Cuenca-Estrella ve ark. (134), Arjantin’den elde ettikleri 230 candida suşunda MİK 

aralığını 0.06-8 μg/mL ve direnç oranını %0.86, İspanya’dan elde ettkleri 514 

candida suşunda amfoterisin B’nin MİK aralığını 0.03-2 μg/mL ve direnç oranını 

%2.7 olarak belirlemişlerdir. Diekema ve ark. (135), 254 candida suşunun MİK 

51

değerlerini 0.25-2 μg/mL aralığında, 7 suşun MİK değerini 2 μg/mL olarak saptamış 

ve %3 oranında direnç bildirmişlerdir. 

Kiraz ve ark. (136) 300 C. albicans suşunun MİK aralığını 0.03-4 μg/mL 

olarak tespit etmişler, 19 (%6.3) suşta, Zer ve Balcı (137) ise yoğun bakımdan elde 

ettikleri 205 candida suşunda %19.5 oranında amfoterisin B direnci bildirmişlerdir. 

Günümüzde sistemik ve lokal olarak en sık kullanılan antifungaller azol 

grubu ajanlardır. Bunlardan da sistemik olarak en sık flukonazol kullanılır (127). 

1990’lardan itibaren başta ABD olmak üzere HIV ile enfekte hastaların tekrarlayan 

orofaringeal kandidoz tedavisinde flukonazolün kullanımının artması ile candida 

türlerinde azollere azalmış duyarlılık ve direnç gelisimi söz konusu olmuştur (138). 

Antifungal ilaçların fazla kullanımı dogal dirençli candida türlerinin seçilmesine ve 

daha önce duyarlı olan türlerde genetik mutasyon ve/veya dirençli subpopülasyonun 

seçilmesine baglı dirence neden olmaktadır. Tedavi için yüksek dozlarda flukonazol 

kullanılması direnç sorununun daha da artmasına yol açabilir (139). Candida türleri 

arasında, C. krusei intrensek olarak flukonazole dirençli olup C. glabrata suşlarının 

duyarlılığı da yaygın çeşitlilik gösterir. Bazı C. glabrata suşları flukonazole doza 

bağımlı duyarlı iken, yaklaşık %15 kadarı gerçek direnç göstermektedir. C. 

tropicalis, C. norvegensis, C. dubliniensis ve C. inconspicua suşlarının flukonazol 

için MIC değerleri bazen artmış olarak bulunabilir. Ayrıca herhangi bir candida 

suşunda da flukonazole direnç saptanabilir. Özellikle, AIDS’li hastalarda uzamış 

flukonazol profilaksisini takiben, C. albicans izolatlarında dahi kazanılmış direnç 

gelişebilmektedir (140). 

Çalışmamızda incelenen 100 candida suşu için flukonazolün MİK değerleri 

0,125- 64 μg/mL aralığındadır. 5 (%5) candida suşu flukonazole dirençli (≥64 

μg/mL) olarak saptanmıştır. Bu suşların 1’i C.krusei olup MİK değeri 32 μg/mL’dir. 

C.krusei suşu flukonazole intrensek olarak dirençli olduğundan in vitro olarak 

saptanan MİK değerlerine bakılmaksızın flukonazole dirençli kabul edilmiştir. 

Flukonazole dirençli diğer 4 suşun 2’si C.albicans, 1’i C.tropicalis, 1’i 

C.glabrata’dır. Çalışmamızdaki suşların 3’ü (%3) doza bağlı duyarlı (16-32 μg/mL) 

olup bunların da 2’si C.albicans, 1’i C.tropicalis olarak tespit edilmiştir. 

52

Ülkemizde ve yurtdışında yapılan çalışmalarda flukonazol direnç oranları 

geniş bir dağılım göstermektedir. Bazı çalışmalarda ise hiç direnç gözlenmemiştir 

(132,136,141). Skrodeniene ve ark. (142) 93 C. albicans suşundan %15.1, Sojakova 

ve ark. (143) 227 candida izolatında %13 flukonazol direnci bildirmişlerdir. Kaya ve 

ark. (144) maligniteli nötropenik hastalardan izole edilen 32 C. albicans suşunda 

%68.7, 106 albicans dışı suşta %63.2 oranında direnç saptamışlardır. Keçeli ve ark. 

(145) 73 candida suşunda toplam flukonazol direncini %12.3 oranında bulurken, 

C.albicans için bu oranı %10.7, albicans dışı suşlar için %17.6 olarak bildirmişlerdir. 

Vorikonazol yeni kuşak azollerden olup maya türü mantarlarda in vitro 

yüksek aktiviteye sahiptir. Flukonazol ajanının sentetik derivesidir (146). 

Vorikonazolde de mekanizma diğer azol grubu antifungaller gibidir. Mantar hücre 

membranında ergesterol sentezini sağlayan stokrom P450 (CYP450) 14-α- lonasterol 

dimetilin inhibisyonunu sağlayarak etki gösterir (147). Flukonazole dirençli candida 

suşlarına da etkilidir. Fakat flukonazole dirençli candida izolatlarının önemli bir 

kısmı, çapraz direnç sonucu, ketokonazol ve itrakonazolün yanı sıra vorikonazole de 

dirençli hale gelmektedir (140). 

Çalışmamızda, değerlendirilen 100 candida suşu için vorikonazolün MİK 

değerleri 0,03- 2 μg/mL aralığında olup dirençli (≥4 μg/mL) suşa rastlanmamıştır. 

İncelediğimiz suşlarda % 5 oranında flukonazole direnç görülmesiyle birlikte 

vorikonazole direnç gözlenmemiştir. Bununla birlikte iki C.glabrata suşunun 

vorikonazol MİK değeri 2 μg/mL olup doza bağlı duyarlı olarak değerlendirilmiştir. 

Alexander ve ark. (148) 212 candida suşu için vorikonazolün MİK değerlerini 

64 olarak saptamış ve 7’sinde (% 3.3) vorikonazol direnci tespit etmişlerdir. 

Espinel-Ingroff ve ark. (149) 90 candida suşunun vorikonazol direncini araştırdıkları 

çalışmada, 20 C.albicans suşunda direnç gözlemezken, 70 albicans dışı izolatın 

3’ünde (% 4.3) direnç tespit etmişlerdir. Ayrıca bu çalışmada C.albicans suşlarının 

11/20 (% 55) flukonazol direnci olmasına karşın vorikonazol direnci gözlenmemiştir. 

Basma ve ark. (150) 116 C.albicans suşu için vorikonazolün MİK değerlerini 0.002- 

>32 μg/mL aralığında saptamış ve 9’unda (% 7.7) direnç bildirmişlerdir. 

Karakoç (94), 88 candida suşunun vorikonazol MİK değerlerini 0.125-1 

μg/ml aralığında tespit etmiş ve bizim sonuçlarımıza benzer şekilde yine bu 

53

çalışmada 5 suşta flukonazol direnc saptadığı halde vorikonazole direnç 

gözlememiştir. Rubio ve arkadaşları (151), 114 candida suşu ile yaptıkları bir 

çalışmada MİK değerlerini ≤0.015-1mg/l aralığında saptamış ve vorikonazole direnç 

gözlememişlerdir. 

Kaspofungin etkisini mantarların majör hücre duvar komponenti olan 1- 3 

beta D-glukan’ın sentezini önleyerek gösterir. Candidalara karşı fungisidaldir (152). 

Kaspofungin’in en önemli özelliği, azol ve amfoterisin B dirençli candida suşlarına 

da etkili olması (83) ve candida biyofilmlerinde yeterli antifungal etkiyi 

gösterebilmesidir (153,154). 

Çalışmamızda değerlendirdiğimiz candida suşları için kaspofunginin MİK 

değerleri 0,015- 2 μg/mL aralığında olup dirençli suşa rastlanmamıştır. Ülkemizde ve 

yurtdışında yapılan çalışmalarda da sonuçlar benzerdir. 

Pfaller ve ark. (155), 8197 candida izolatında kaspofungine dirençli suşa 

rastlamamışlardır. Alexander ve ark. (148) da 212 candida suşu için kaspofunginin 

MİK aralığını

6. SONUÇLAR 

Çalışmamızda, Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma ve 

Uygulama Hastanesi Mikrobiyoloji laboratuvarına gönderilen çeşitli klinik 

örneklerden izole edilerek etken kabul edilen 100 candida suşu değerlendirmeye 

alınmıştır. Değerlendirmeye alınan suşların, proteinaz, fosfolipaz, slime faktörü 

üretimleri ile amfoterisin B, flukonazol, vorikonazol ve kaspofungin için 

duyarlılıkları araştırılmıştır. 

Suşlarımızın 48’i (%48) C. albicans, 16’sı (%16) C. parapsilosis, 13’ü (%13) 

C. tropicalis, 11’i (%11) C.glabrata, 7’si (%7) C. kefyr, 2’si (%2) C. famata, 1’i 

(%1) C. krusei, 1’i (%1) C. lusitaniae, 1’i (%1) C. inconspicua olarak identifiye 

edilmiştir. 

Proteinaz pozitifliği 48 C. albicans izolatının 38’inde (%79) ve 52 albicans 

dışı izolatın 6’sında (%11,5) gözlenmiştir. 

Fosfolipaz pozitifliği 48 C. albicans izolatının 32’sinde (%66) gözlenmiştir. 

Albicans dışı candida izolatları içerisinde fosfolipaz aktivitesine rastlanmamıştır. 

Slime aktivitesi 52 albicans dışı izolatın 16’sında(%30) olumlu bulunmuştur. 

Fakat C.albicans izolatlarının hiçbirinde slime aktivitesi gözlenmemiştir. 

Çalışma sonuçlarımız irdelendiğinde C.albicans kökenlerinde proteinaz ve 

fosfolipaz aktivitesinin albicans dışı candida türlerine kıyasla yüksek oranda 

saptanması, her iki aktivitenin C.albicans infeksiyonlarında önemli virülans faktörü 

olabileceğini, candida infeksiyonlarında özellikle albicans dışı candida türleri izole 

edildiğinde ise biyofilm üretiminin olumlu olması bu grupta slime faktörün önemli 

bir virülans faktörü olabileceğini düşündürmüştür. 

Günümüzde, çeşitli nedenlerle fırsatçı mantar infeksiyonlarının artması ve 

bunun yanısıra özelikle azol türevlerinin profilaktik olarak yaygın bir şekilde 

kullanılması, görece duyarlı olan C. albicans türlerinin baskılanması ve C. krusei ve 

C. glabrata gibi albicans dışı türlerin infeksiyon etkeni olması sorununu beraberinde 

getirmektedir (160). Bu nedenle, özellikle riskli hastalardaki candida 

infeksiyonlarının tedavisi planlanırken, tür tanımlaması ve antifungal duyarlılık 

testlerinin yapılması giderek daha gerekli hale gelmektedir. 

55

Proje kapsamında çalıştığımız dört antifungalin duyarlılık profilleri 

incelendiğinde amfoterisin B’nin MİK değerleri 0,03-1 μg/mL aralığında; 

flukonazolün MİK değerleri 0,125- 64 μg/mL aralığında; vorikonazolün MİK 

değerleri 0,03- 2 μg/mL aralığında; kaspofunginin MİK değerleri 0,015- 2 μg/mL 

aralığında bulunmuştur. 

Candida suşlarının tümü amfoterisin B ve kaspofungine duyarlı olup 5 (%5) 

izolat flukonazole dirençli, 3 (%3) izolat doza bağlı duyarlı bulunmuştur. 

Vorikonazole dirençli izolat bulunmazken, 2 (%2) izolat doza bağlı duyarlı olarak 

tespit edilmiştir. 

MİK değerleri gözönüne alındığında; amfoterisin B, vorikonazol ve 

kaspofungin’in candida suşlarına etkili olabileceği ve flukonazole dirençli suşlar ile 

oluşan enfeksiyonların tedavisinde alternatif ilaç olarak kullanılabilecekleri sonucuna 

varılmıştır. 

Genel bir değerlendirme yapıldığında, kökenlerimizin virulanslarının ve 

antifungallere dirençlerinin yüksek olmadığını söyleyebiliriz. 

Çalışmamızda elde edilen; candidaların tür dağılımları, virulans faktörleri ve 

antifungal ajanlara direnç profillerine ait bulguların literatür verilerine katkıda 

bulunacağı kanaatindeyiz. 

56

ÖZET 

Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi’nde İzole Edilerek 

Tiplendirilen Candidalarda Virülans Faktörlerinin Araştırılması ve Antifungal 

Duyarlılıklarının Belirlenmesi 

Bu çalışmada, çeşitli klinik örneklerden izole edilen candida suşlarının, 

virülans faktörlerini ve antifungal duyarlılıklarını araştırmak amaçlandı. 

100 Adet candida suşunun türlerinin tanımlanabilmesi için germ tüp testi, 

mısırunu-tween 80 besiyerinde mikroskobik görünüm, Candida ID 2 agarda koloni 

renginin incelenmesi ve API ID 32 C identifikasyon kiti kullanıldı. Virulans 

faktörlerinden proteinaz üretiminin incelenmesi için sığır serum albumin agar, 

fosfolipaz üretiminin incelenmesi için yumurta sarılı agar ve slime üretiminin 

incelenmesi için modifiye tüp aderans yöntemi kullanıldı. Antifungal tedavide 

kullanılan amfoterisin B, flukonazol, vorikonazol ve kaspofungin duyarlılıkları, 

CLSI’nın M27-A3 dokümanındaki referans buyyon mikrodilüsyon yöntemi 

kullanılarak araştırıldı ve her bir ilaç için MİK değerleri belirlendi. 

Çalışmamızdaki 100 candida suşunun 48’i (%48) C. albicans, 16’sı (%16) C. 

parapsilosis, 13’ü (%13) C. tropicalis, 11’i (%11) C.glabrata, 7’si (%7) C. kefyr, 

2’si (%2) C. famata, 1’i (%1) C. krusei, 1’i (%1) C. lusitaniae, 1’i (%1) C. 

inconspicua olarak identifiye edildi. 

C.albicans suşlarının %79’u, albicans dışı candida suşlarının %11,5’i 

proteinaz olumlu bulundu. C.albicans suşlarının %66’sı fosfolipaz aktivitesi olumlu 

bulunurken albicans dışı candida suşlarında fosfolipaz aktivitesine rastlanmadı. 

C.albicans suşlarının proteinaz ve fosfolipaz aktiviteleri, albicans dışı candidalara 

göre anlamlı derecede yüksek bulundu (r=33.22, p

SUMMARY 

Investıgatıon OF Vırulence Factors and Determınatıon of Antıfungal 

Susceptıbılıtıes of Candıda Straıns Whıch Were Isolated in Suleyman Demırel 

Unıversıty Faculty of Medıcıne 

The purpose of this study was to evaluate the virulence factors and antifungal 

susceptibilities of candida strains which were isolated from various clinical 

specimens. 

One-hundred candida strains were identified by using germ tube test, 

microscopic evaluation on cornmeal-tween 80 agar, determination of color of 

colonies on Candida ID 2 agar and API ID 32C identification kits. Bovine serum 

albumine agars were used for investigate of proteinase production. Egg yolk agars 

were used for investigate of phospholipase production. Modified tube adherence 

method was used for investigate of slime activity. The antifungal susceptibilities of 

the strains for amphotericin B, fluconazole, voriconazole and caspofungin were 

evaluated by using reference broth microdilution method as described on M27-A3 

document of CLSI. Thus, MIC ranges were determined for each agent. 

Fortyeight percent (n=48) of the candida strains were identified as C.albicans 

which was the most common species followed by; C.parapsilosis (16%, n=16), 

C.tropicalis (13%, n=13), C.glabrata (11%, n=11), C.kefry (2%, n=2), C.famata 

(1%, n=1), C. krusei (1%, n=1), C.lusitaniae (1%, n=1), and C inconspicua (1%, 

n=1). 

While proteinase production was detected amaong 79% and 11,5% of 

C.albicans and non-albicans isolates, respectively. In addition, phospholipase 

production was detected among 66% and 0% of C.albicans and non-albicans isolates, 

respectively. Both proteinase and phospholipase production rates were higher among 

C.albicans isolates than non–albicans candida strains and this difference was 

statically significant (r=33.22, p

KAYNAKLAR 

1. Ener B. Mantar infeksiyonlarında klinikten laboratuvara tanı sorunları. Aknem derg 

1998;12(3): 248-252. 

2. Tilton RC, McGinnis MR. Yeasts. In: Howard BJ, Klass J, Rubin SJ, Weissfeld AS, 

Tilton C, eds. Clinical and Pathogenic Microbiology. CV Mosby, 1987: 595-605. 

3. Koneman EW, Allen SD, Janda WM, Schreckenberger PC, Winn WC. Color Atlas and 

Textbook of Diagnostic Microbiology. Lippincott Philadelphia New York 1997: 983- 

1069. 

4. Yücel A, Kantarcıoğlu S. Hastane kaynaklı mantar infeksiyonlarının epidemiyolojisi. 

Cerrahpaşa J Med 2001; 32: 259-569. 

5. Hazen. KC. New and emerging yeast patogen. Clin Microbiol Rev 1995; 8: 462- 478. 

6. Pfaller MA, Diekema DJ, Jones RN, Sader HS, Fluit AC, Hollis RJ et al. SENTRY 

Participant Group: International surveillance of bloodstream infections due to Candida 

species: frequency of occurrence and in vitro susceptibilities to fluconazole, 

ravuconazole, and voriconazole of isolates collected from 1997 through 1999 in the 

SENTRY antimicrobial surveillance program. J Clin Microbiol 2001; 39: 3254- 3259. 

7. Marchetti O, Bille J, Fluckiger U, Eggimann P, Ruef C, Garbino J et al. Fungal 

infection network of Switzerland. Epidemiology of candidaemia in Swiss tertiary care 

hospitals: secular trends 1991–2000. Clin Infect Dis 2004; 38: 311- 320. 

8. Uzun O, Anaissie EJ. Predictors of outcome in cancer patients with candidemia. Ann 

Oncol 2000; 11: 1517- 1521. 

9. İnci R. Candida infeksiyonlarının patogenezinde konağın rolü. Candida Mikrobiyolojisi 

ve İnfeksiyonları Simpozyumu (21-22 Haziran 2002, Eskişehir) kitabında. Üstanbul: 

Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti, 2002: 71-83. 

10. Ener B. Candida infeksiyonlarının patogenezi: Etkenin rolü. Candida Mikrobiyolojisi 

ve İnfeksiyonları Simpozyumu (21-22 Haziran 2002, Eskişehir) kitabında. Üstanbul: 

Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti, 2002: 65-70. 

11. Yücel A, Kantarcıoğlu AS. Candidaların patojenlik belirtgenleri. Cerrahpaşa J Med 

2000; 31: 172-86. 

12. Birinci A, Çekiç Cihan Ç, Bilgin K, Acuner Ç, Durupınar B. Candida türlerinde slime 

üretiminin araştırılması. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Dergisi. 2005;35:163- 166. 

13. Kuştimur S. Candida’da virulans faktörleri. 1. Ulusal Mantar Hastalıkları ve Klinik 

Mikrobiyoloji Kongresi (4-6 Mayıs 1999, İzmir) Tutanaklarda. İzmir: Ege Üniversitesi 

Basımevi, 1999: 145-50. 

14. Arslan U, Fındık D. Klinik örneklerden izole edilen Candida albicans türü maya 

mantarlarında virulans faktörlerinin (proteinaz, slime ve fosfolipaz) in-vitro 

araştırılması. İnfeksiyon Dergisi. 2003;17(4):471-481. 

15. Ener B. İn vitro antifungal duyarlılık testleri: Standardizasyon ve klinik önemi. 

Mikrobiyol Bült 1996; 30: 419-425. 

16. Calderone RA. Introduction and Historical Perspectives. In: Calderone RA, ed. Candida 

and Candidiasis. First edition. Washington DC, American Society for Microbiology 

Press, 2002 p. 3- 13. 

59

17. John E, Edwards JR. Candida species. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R, eds. 

Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. Fifth 

edition. Pennsylvania, Churchill Livingstone, 2000 p. 2656- 2674. 

18. Kuştimur S. Kandida patogenezinde rol oynayan faktörler. Mikrobiyol Bült 1994; 28: 

175-181. 

19. Erbakan N. Derinin Mantar hastalıkları. Ankara, Türkiye klinikleri Yayınevi, 1989: 1- 

332. 

20. Warren NG, Shadomy HJ. Candida, cryptococcus and other yeasts of medical 

importance. In Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH, eds. 

Manual of Clinical Microbiology. Washington DC, ASM Pres 1995: 723-737. 

21. Edwards JE. Candida Species. In: Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE, eds. Principles 

and Practice of Infectious Disease. Vol 2. New York, Churchill Livigstone, 1995: 2289- 

2306. 

22. Trier JS, Bjorkmann DJ. Esophageal, gastric and intestinal candidiasis. Am J Med 

1984; 30: 39-43. 

23. Rex JH, Pfaller MA, Rinaldi MG, Polak A, Galgiani JN. Antifungal drug susceptibility 

testing. Clin Microbiol Rev 1993; 6: 367-381. 

24. Dupont B, Denning DW, Marriott D, Sugar A, Viviani MA, Sirisanthana T. Mycoses in 

AIDS patients. J Med Vet Mycol 1994; 32(1): 65-77. 

25. Bengisun JS, Palabıyıklıoğlu İ, Akan H. Hematoloji kliniği kan kültür sonuçları. 9. 

Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi, Antalya, Kongre Kitabı 

1999: 284. 

26. Tekerekoğlu MS, Durmaz B, Taştekin N, Otlu B. Otomatize kan kültür sistemi ile üç 

yıllık dönemde alınan sonuçların değerlendirilmesi. 9. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve 

İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi, Antalya, Kongre Kitabı 1999: 202. 

27. Hoşoğlu S. Nozokomiyal hematojen kandidoz. I. Ulusal Mantar Hastalıkları ve Klinik 

Mikoloji Kongresi, İzmir, Kongre Kitabı, 1999:157-165. 

28. Tümbay E. Kandida türleri. Ustaçalebi Ş, ed. Temel ve Klinik Mikrobiyoloji. Öncü 

basımevi. Güneş Kitabevi 1999:1081-1085. 

29. Kirkpatrick CH. Host factors in defence against fungal infections. Am J Med, 1984; 30: 

1-12. 

30. Tsuboi R, Ogawa H, Bramanono K, Richardson MD, Shankland GS, Croizer WJ, Sei 

Y, Ninomiya J, Nakabayashi A, Tacaiuchi I, Payna CD, Ray TL. Pathogenesis of 

superficial mycoses. J Medical and Veterinary Mycology 1994; 32(1): 91-104. 

31. Öztaş M. Ptriyasis versicolor ve candida infeksiyonları. 2. Ulusal Mantar Hastalıkları ve 

Klinik Mikoloji Kongresi, Ankara, Kongre Kitabı 2001: 85-89. 

32. Kantarcıoğlu AS, Yücel A. Candida albicans’ta mannan: çeşitli özellikleri ve önemi. 

Cerrahpaşa J Med. 2004;35:42-45. 

33. Critchley IA, Kouglas JL. Isolation and partial characterization of an adhesin from 

Candida albicans. J Gen Microbiol 1978; 133:629-632. 

34. Odds FC. Presidential address. Candida albicans, the life and times of a pathogenic 

yeast. J Medical and Veterinary Mycology 1994; 32(1):1-8. 

60

35. Arıkan S. Mantarlarda pleomorfizm. 3. Ulusal Mantar Hastalıkları ve Klinik Mikoloji 

Kongre Kitabı; 27-30 Mayıs, 2003; Bodrum, Türkiye. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti 

Yayını, No. 46, 2003:77-86. 

36. Ghannoum MA, Abu-Elteen KH. Patogenicity determinants of candida. Mycoses 1990; 

33:268-282. 

37. Kiraz N. Candida türlerinde fenotipik ve genotipik tiplendirme. 1. Ulusal Mantar 

Hastalıkalrı ve Klinik Mikoloji Kongresi, İzmir, Kongre Kitabı 1999:125-135. 

38. Cengiz SA, Us E, Cengiz AT. Slime faktörünün Klinikteki yeri ve önemi. İnönü 

Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi. 2006;13(3):193-197. 

39. Yandımalamadım S: Çeşitli klinik örneklerden izole edilen infeksiyon etkeni Candida 

türlerinin virulans faktörlerinin (slime üretimi, hemolitik aktivite, proteinaz, fosfolipaz, 

esteraz, lipaz enzimleri) araştırılması. Yüksek lisans tezi, İstanbul Üniversitesi Sağlık 

Bilimleri Enstitüsü İstanbul, 2004. 

40. Özcan SK. Tıbbi gereçlerle ilişkili Candida biyofilm ve enfeksiyonları. Türkiye 

Klinikleri J Med Sci. 2007;27:589-600. 

41. Donlan RM, Costerton JW. Biofilms: Survival mechanisms of clinically relevant 

microorganisms. Clin Microbiol Rev. 2002;15:167-193. 

42. Al-Fattani MA, Douglas LJ. Biofilm matrix of Candida albicans and Candida 

tropicalis: chemical composition and role in drug resistance. J Med Microbiol. 

2006;55:999-1008. 

43. Yakupoğulları Y,Aşçı Toraman Z. Çeşitli klinik örneklerden soyutlanan Candida 

kökenlerinde slime faktörü üretiminin araştırılması. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti 

Dergisi 2004;34:178-181. 

44. Rüchel R. Proteinases secreted by Candida species. In: Tümbay E, Seeliger HPR, Anğ 

Ö (eds). Candida and Candidamycosis. Proceedings of the V. FEMSSymposium on 

Candida and Candidamycosis. April 24-28, 1989, Antalya, Turkey. New York: Plenum 

Press; 1991:39-42. 

45. Willke Topçu A, Çerikçioğlu N. Candida türleri. Ed: Willke Topçu A, Söyletir G, 

Doğanay M. İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi. Cilt 2. Nobel Tıp Kitabevleri, 

2002:1797-1809. 

46. Arıkan S, Sancak B, Hasçelik G, Günalp A. Candida albicans izolatlarında fosfolipaz 

aktivitesinin saptanması. Flora 1998; 3: 240-243. 

47. Magee BB, Hube B, Wright RJ, Sullivan PJ, Magee PT. The genes encoding the 

secreted aspartyl proteinase of Candida albicans constitute a family with at least three 

members. Infect Immun 1993; 61: 3240-3243. 

48. Yücesoy M, Karaman M, Yuluğ N. Sağlıklı bireylerden ve oral kandidiazisli olgulardan 

izole edilen Candida albicans türlerinde proteinaz aktivitesinin incelenmesi. 

Mikrobiyoloji Bülteni. 2001;35:443-450. 

49. Naglik JR, Challacombe SJ, Hube B. Candida albicans secreted aspartyl proteinases in 

virulence and pathogenesis. Microbiol Mol Biol Rev. 2003;67(3):400-428. 

50. Ghannoum MA. Potential role of phospholipases in virulence and fungal pathogenesis. 

Clin Microbiol Rev.2000;13 (1):122-143. 

61

51. Rezusta A, Alejandre MC, Gill J, Rubio MC, Salvo MS. Phospholipase activity in 

Candida albicans, Candida spp and other yeasts. In: Tümbay E, Seeliger HPR, Anğ Ö 

(eds). Candida and Candidamycosis. Proceedings of the V. FEMS-Symposium on 

Candida and Candidamycosis. April 24-28, 1989, Antalya, Turkey. New York: Plenum 

Press; 1991:149- 153. 

52. Yücesoy M, Yuluğ N. Candida türlerinde fosfolipaz aktivitesinin araştırılması. 

İnfeksiyon Dergisi. 1999;13(4):569-574. 104 

53. Soydan S. Değişik klinik örneklerden soyutlanan Kandida türlerinde virulans 

faktörlerinden proteinaz, fosfolipaz ve esteraz aktivitelerinin araştırılması. Uzmanlık 

tezi, Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim 

Dalı. Elazığ, 2005. 

54. Rudek W. : Esterase activity in Candida species. J Clin Microbiol. 1978, 8: 756 -59. 68 

55. Stehr F, Felk A. Kretschmar M, Schaller M, Schafer W, Hube B. Extracellular 

hydrolytic enzymes and their relevance during Candida albicans infections. Mycoses. 

2000; 43:17- 21. 

56. Tsuboi R, Komatsuzaki H, Ogawa H. Induction of an extracellular esterase from 

Candida albicans and some of its properties. Infect Immun. 1996; 64: 2936-40. 

57. Male D, Brostoff J, Roth D. B, Roitt I.Immunology 7th edition. 2006; 273-276 

58. Shoham S, Levitz SM. The immun response to fungal infections. Br J Haematol. 

2005;129:569-582. 

59. Çerikçioğlu Nilgün. Kandida İnfeksiyonlarının İmmunolojisi. İnfeksiyon Dergisi 

2007;21:55-61 

60. Edwards JE. Candida species. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). 

Principles and Practice of Infectious Diseases (5th ed). Philadelphia, Churchill 

Livingstone, 2000:2656-2671. 

61. Newman SL, Holly A. Candida albicans is phagocytosed, killed and procesed 

for antigen presentation by human dendritic cells. Infect Immun. 

2001;69(11):6813- 6822. 

62. Casadevall A. Antibody immunity and invazive fungal infections. Infect Immun. 

1995;63(11):4211-4218. 

63. Kaufman RH. Establishing a correct diagnosis of vulvovaginal infection. Am J Obstet 

Gynecol 1988; 158: 986-988. 

64. Rodriguez-Todela JL, Martinez-Suarez JV. Improved medium for flukonazole 

susceptibility testing of Candida albicans. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:45- 

48. 

65. Buckley HR. Identifications of yeasts. In: Evans EGV and Richardson MD (eds). 

Medical Mycology: A Practical Approach. Oxford, Oxford University Press, 1989: 97- 

109. 

66. Warnock DW. Methods a pratical approach. IRL Pres England 1989: 235-259. 

67. Yücel A, Kantarcıoğlu S. Some important changes in taxonomy of Candida albicans. 

Cerrahpaşa J Med. 2000;30:236-246. 

62

68. Doğruman Al F. Çeşitli Klinik Örneklerden İzole Edilen Kandida Türlerinin 

tiplendirilmesi ve Antifungal Duyarlılığının Belirlenmesinde Standart Makrodilüsyon 

ile E Test Yöntemlerinin Karşılaştırılması. Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi 

Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Uzmanlık Tezi, Erzurum, 2000. 

69. Helvacı S, Gedikoğlu S, Mıstık R. Candida albicans tanısında germ tüp testi. İnfekt 

Derg 1992; 6:141-143. 

70. Tümbay E. Pratik Tıp Mikolojisi. Bilgehan Basımevi, İzmir, 1983: 3-219. 

71. Yıldıran ŞT. Mantar İnfeksiyonlarında Laboratuar Tanı. Ustaçelebi Ş, eds. Temel ve 

Klinik Mikrobiyoloji. Öncü Basımevi, Güneş Kitabevi, 1999: 1129- 1144. 

72. http://images.google.com.tr/www.dcss.cs.amedd.army.mil/.../germ_choice.htm. 

73. http://www.doctorfungus.org/imageban/index_enlarge.pl. 

74. Çotuk A. Mantarlar. Genel Mikrobiyoloji Laboratuar yöntemleri. Nobel Tıp Kitabevi, 

İstanbul, 2003:97-102. 

75. Hazen KC, Howell SA: Candida, Cryptococcus, and other yeast of medical importance, 

In “Manual of Clinical Microbiology”, Ed. Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover 

FC, Yolken RH, 8th Ed, 1693- 1712, DC, ASM pres, Washington, 2003. 

76. Çerikçioğlu N. Mantar İnfeksiyonlarında Seroloji ve Deri Testleri. Ustaçelebi Ş, eds. 

Temel ve Klinik Mikrobiyoloji. Öncü Basımevi, Güneş Kitabevi, 1999:1145- 1158. 

77. Saraçlı MA. Candida infeksiyonlarının laboratuvar tanısında moleküler ve genetik tanı 

yöntemleri. Candida Mikrobiyolojisi ve İnfeksiyonları Simpozyumu, Eskişehir, Kongre 

Kitabı, 2002:133-145. 

78. Arıkan S, Rex JH. Antifungal Agents. In: Murray PR, Baron EJ, Landry ML, Jorgensen 

JH, Pfaller MA (eds). Manual of Clinical Microbiology (9 th ed). Washington DC, 

ASM Press, 2007:1949-1960. 

79. Yücesoy M. Candida türlerinde antifungal direnç mekanizmaları. 4. Ulusal Mantar 

Hastalıkları ve Klinik Mikoloji Kongre Kitabı; 3-6 Mayıs, 2005; Konya, Türkiye. Türk 

Mikrobiyoloji Cemiyeti Yayını, No. 49, 2005:46-58. 

80. Yücesoy M. Antifungallere direnç. 7. Antimikrobik Kemoterapi Günleri Program ve 

Özet Kitabı; 13-15 Nisan, 2006, İstanbul, Türkiye. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti 

Yayını, No: 54, 2006:113-120. 

81. Yıldıran ŞT. Yeni geliştirilen azoller. 2. Ulusal Mantar Hastalıkları ve Klinik Mikoloji 

Kongre Kitabı; 19-21 Haziran, 2001; Ankara, Türkiye. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti 

Yayını, No. 39, 2001:141-148. 

82. Arıkan S. Yeni antifungaller. 7. Antimikrobik Kemoterapi Günleri Program ve Özet 

Kitabı; 13-15 Nisan 2006, İstanbul, Türkiye. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Yayını, No: 

54, 2006:105-112. 

83. Kebudi R. Yeni antifungaller. Ankem Dergisi. 2007;21(Ek 2):210-215. 

84. Kalkancı A. Yeni antifungaller ve direnç mekanizmaları. 3. Ulusal Mantar Hastalıkları 

ve Klinik Mikoloji Kongre Kitabı; 27-30 Mayıs, 2003; Bodrum, Türkiye. Türk 

Mikrobiyoloji Cemiyeti Yayını, No. 46, 2003:272-284. 

85. Metin DY. Ekinokandinler ve yeni azoller. İnfeksiyon Dergisi. 2007;21(Ek):185- 187. 

86. Lewis RE, Fothergill AW. Antifungal Agents. In: Diagnosis and Treatment of Human 

Mycoses. Totowa, New Jersey, Humana Press, 2008:105-133. 

63

87. Aslan T. Yeni antifungaller. XIII. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları 

Kongre Kitabı; 14-18 Mart, 2007; Antalya, Türkiye. İstanbul: Şan; 2007:41-42. 

88. Arıkan S. Candida infeksiyonlarının tedavisinde duyarlılık testlerinin önemi. Candida 

Mikrobiyolojisi ve İnfeksiyonları Simpozyumu Tutanaklar; 21-22 Haziran, 2002; 

Eskişehir, Türkiye. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Yayını, No. 43, 2002:161- 167. 

89. Çerikçioğlu N. Antifungal duyarlılık testleri. 7. Antimikrobik Kemoterapi Günleri 

Program ve Özet Kitabı; 13-15 Nisan, 2006, İstanbul, Türkiye. Türk Mikrobiyoloji 

Cemiyeti Yayını, No: 54, 2006:93-104. 

90. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Reference method for broth dilution 

antifungal susceptibility testing of yeasts; approved Standard-third edition. CLSI 

document M27-A3. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, Pennsylvania, 

2008. 

91. Poyraz Ö. Fırsatçı enfeksiyon oluşturan mantarlar. Genel ve Özel Tıbbi Mikoloji. 

Cumhuriyet Üniversitesi Yayınları, No. 101. Sivas, 2006:129-152. 

92. Yücesoy M. Antifungallere duyarlılık ve direnç, duyarlılık testlerinin gerekliliği ve 

yorumu. 3. Ulusal Mantar Hastalıkları ve Klinik Mikoloji Kongre Kitabı; 27-30 Mayıs, 

2003; Bodrum, Türkiye. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Yayını, No. 46, 2003:301-312. 

93. Arıkan S. Mantar enfeksiyonlarında tanı yöntemleri. Ed: Günalp A, Yılmaz YA, Pınar 

A. Tıbbi mikrobiyoloji laboratuar eğitim kitabı. Hacettepe Üniversitesi Yayınları. 

Ankara, 2003:139-164. 

94. Karakoç E. Çeşitli Candida türlerinin dört değişik antifungale duyarlılıklarının 

mikrodilüsyon yöntemi ile araştırılması. Uzmanlık Tezi, Atatürk Üniv. Tıp Fak. 

Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD. Erzurum, 2007 

95. Peng CF, Lee KM, Lee SH. Characterization of two chromogenic media of Candida 

ID2 and CHROMagar Candida for preliminary identification of yeasts. J Biomed Lab 

Sci. 2007;19(2):63-68. 

96. Çerikçioğlu N, Alaçam R: Detection of Secretory Acid Proteinase Enzyme From 

Candida Strains On Protein Supplemented Agar Media. Mikrobiol. Bült., 27 : 344-351, 

1993. 

97. Lane T, Garcia JR: Phospholipase production in morphological variants of Candida 

albicans. Mycoses, 34: 217-220, 1991. 

98. Dağdeviren M, Çerikçioğlu N, Karavuş M: Hastanede Yatan Fungemili Hastalardan 

İzole Edilen Candida parapsilosis Kökenlerinin Virulans Faktörleri. Türk Mikrobiyol. 

Cem. Derg, 33: 315-322, 2003. 

99. Branchini ML, Pfaller MA, Chalberg JR, Frempong T, Isenberg HD: Genotypic 

Variation and Slime Production among Blood and Catheter Isolates of Candida 

parapsilosis. J. Clin. Microbiol, 32(2) : 452-456, 1994. 

100. Bilgin K. Çeşitli Candida türlerinin amfoterisin B, flukonazol ve vorikonazole 

duyarlılıklarının resazurin mikroplak yöntemiyle incelenmesi. Ondokuz Mayıs 

Üniversitesi Tıp Fakültesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Samsun, 2005. 

101. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Reference method for broth dilution 

antifungal susceptibility testing of yeasts; third informational supplement. CLSI 

document M27-S3. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, Pennsylvania, 

2008. 

102. Ghannoum MA. Extracellular phospholipase as universal virulence factor in pathogenic 

fungi. Nippon Ishinkin Gakkai Zasski 1998; 39: 55-9. 

64

103. Malani PN, Bradley SF, Little RS, Kauffman CA. Trends in species causing fungaemia 

in a tertiary care medical centre over 12 years. Mycoses. 2001;44:446-449. 

104. Comert F, Kulah C, Aktas E, Eroglu O, Ozlu N. Identification of Candida species 

isolated from patients in intensive care unit and in vitro susceptibility to fluconazole for 

a 3-year period. Mycoses. 2006;50:52-57. 

105. Cuenca-Estrella M, Rodriguez D, Almirante B, Morgan J, Planes AM, Almela M, et al. 

In vitro susceptibilities of bloodstream isolates of Candida species to six antifungal 

agents: results from a population-based active surveillance programme, Barcelona, 

Spain, 2002-2003. J Antimicrob Chemother. 2005;55:194-199. 

106. Coşkun Ö, Beşirbellioğlu AB, Yıldıran ŞT, Gönlüm A, Pahsa A. Kandidemili 

hastalardan izole edilen Candida türlerinin Amfoterisin B ve Flukonazole in vitro 

duyarlılıkları. Mikrobiol bült. 2001; 35, 565-571. 

107. Otağ F, Aslan G, Şen S, Özturhan H, Emekdaş G. 2003-2005 süresinde klinik 

örneklerden izole edilen maya türlerinin değerlendirilmesi. İnfeksiyon Dergisi. 

2005;19(4):435-443. 

108. Ray TL, Payne CD, Comparative production and rapid purification of Candida acid 

proteinase from protein-supplemented cultures. Infect Immun. 1990;58 (2):508-514. 

109. Yamamoto T, Nohara K, Uchida K, Yamaguchi H. Purification and characterization of 

secretory proteinase of Candida albicans. Microbiol Immunol. 1992;36(6):637-641. 

110. Ay G. Candida infeksiyonlarına duyarlı hastalardan soyutlanan Candida‘ların ve 

virülans faktörlerinin belirlenmesi, antifungal duyarlılıklarının araştırılması. Doktora 

tezi, Trakya Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Edirne, 2004. 

111. Gökçe RG. Kandidemi olgularından izole edilen Candida türlerinin virülans 

faktörlerinin araştırılması. Yüksek lisans tezi, Marmara Üniversitesi Sağlık Bilimleri 

Enstitüsü. İstanbul, 2006. 

112. Fotedar R, Al-Hedaithy SSA. Comparison of phospholipase and proteinase activity in 

Candida albicans and C.dubliniensis. Mycoses. 2005;48:62-67. 

113. Al-Hedaithy SSA. Spectrum and proteinase production of yeasts causing vaginitis in 

Saudi Arabian women. Med Sci Monit. 2002; 8(7):498-501. 

114. Kantarcıoğlu AS, Yücel A. Phospholipases and protease activities in clinical Candida 

isolates with reference to the sources of strains. Mycoses. 2002;45:160- 165. 

115. Dostál J, Hamal P, Pavlíčková, Souček M, Ruml T, Pichová I et al. Simple method for 

screening Candida species isolates fort he presence of secreted proteinases: a tool fort 

he prediction of successful inhibitory treatment. J Clin Microbiol. 2003;41(2):712-716. 

116. Kumar CPG, Kumar SSJ, Menon T. Phospholipase and proteinase activities of clinical 

isolates of Candida from immuncompromised patients. Mycopathologia. 2006;161:213- 

218. 

117. Yücesoy M, Yuluğ N. Candida türlerinde fosfolipaz aktivitesinin araştırılması. 

İnfeksiyon Dergisi. 1999;13(4):569-574. 

118. Özkütük A, Ergon MC, Yuluğ N. Maya benzeri mantarlarda ekstraselüler fosfolipaz 

aktivitesinin yumurta sarılı agar ile saptanması. 2. Ulusal Mantar Hastalıkları ve Klinik 

Mikoloji Kongre Kitabı; 19-21 Haziran, 2001; Ankara, Türkiye. Türk Mikrobiyoloji 

Cemiyeti Yayını, No. 39, 2001: P-16. 

65

119. Oksuz S, Sahin I, Yildirim M, Gulcan A, Yavuz T, Kaya D, et al. Phospholipase and 

proteinase activities in different Candida species isolated from anatomically distinct 

sites of healthy adults. Jpn J Infect Dis. 2007;60:280-283. 

120. Birinci A, Çekiç Cihan Ç, Bilgin K, Acuner Ç, Durupınar B. Değişik Klinik 

Örneklerden İzole Edilen Candida Türlerinde Fosfolipaz Aktivitesinin Araştırılması. 

Mikrobiol. Bült. 2005; 39: 205-209. 

121. Hawser SP, Douglas J. Biofilm formation by Candida species on the surface of catheter 

materials in vitro. Infect Immun. 1994, 62: 915 -21. 

122. Yücesoy M, Avcı E, Yuluğ N. Candida türlerinde “slime” üretiminin saptanmasında 

alternatif bir yöntem. Mikrobiyoloji Bülteni. 1999;33:187-193. 

123. Shin JH, Kee SJ, Shin MG, Kim SH, Shin DH, Lee SK, et al. Biofilm production by 

Candida species recovered from nonneutropenic patients. Comparison of bloodstream 

isolates with isolates from other sources. J Clin Microbiol. 2002;40(4):1244-1248. 

124. Yakupoğulları Y.,Aşçı Toraman Z. Çeşitli klinik örneklerden soyutlanan Candida 

kökenlerinde slime faktörü üretiminin araştırılması. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti 

Dergisi. 2004; 34: 178-181. 

125. Cevahir N, Demir M, Mete E, Kaleli İ. Candida suşlarında farklı yöntemlerle slime 

üretiminin araştırılması. İnfeksiyon Dergisi. 2003;17(1):67-70. 

126. Cengiz SA, Us E, Cengiz L, Cengiz AT. Vajinal akıntı kültürlerinden üretilen Candida 

türlerinde slime üretiminin tüp adezyon yöntemi ile gösterilmesi. 4. Ulusal Mantar 

Hastalıkları ve Klinik Mikoloji Kongre Kitabı; 3-6 Mayıs, 2005; Konya, Türkiye. Türk 

Mikrobiyoloji Cemiyeti Yayını, No. 49, 2005:P-14. 

127. Koç N. Ülkemizde antifungal direnç. 3. Ulusal Mantar Hastalıkları ve Klinik Mikoloji 

Kongre Kitabı; 27-30 Mayıs, 2003; Bodrum, Türkiye. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti 

Yayını, No. 46, 2003: 285-300. 

128. Rex JH, Pfaller MA, Walsh TJ, Chaturvedi V, Espinel- Ingroff A: Antifungal 

susceptibility testing: Practical aspects and current challenges, Clin Microbiol Rev; 14 

(4): 643- 658, 2001. 

129. Barchiesi F, Caggiano G, Maracci M, Arzeni D, Scalise G, Montagna MT. Antifungal 

susceptibility patterns of yeasts isolates causing bloodstream isolates. J Antimicrob 

Chemother. 2003;51:431-433. 

130. Godoy P, Tiraboschi IN, Severo LC, Bustamante B, Calvo B, de Almeida LP, et al. 

Species distribution and antifungal susceptibility profile of Candida species 

bloodstream isolates from Latin American hospitals. Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de 

Janeiro. 2003;98(3):401-405. 

131. Toprak NÜ, Erdoğan S, Çelik C, Johansson C. Kan kültürlerinden soyutlanan Candida 

suşlarının amfoterisin B ve flukonazole in vitro duyarlılıkları. Türk Mikrobiyoloji 

Cemiyeti Dergisi. 2003;33:252-256. 

132. Yenişehirli G, Bulut Y, Günday E. Yoğun bakım ünitesinde yatan hastaların kan 

kültürlerinden izole edilen Candida albicans suşlarında antifungallere duyarlılık. 

ANKEM Dergisi. 2007;21(3):146-149. 

133. Akkurt L. Kan kültürlerinden izole edilen Candida türlerinin amfoterisin B, flukonazol 

ve posakonazole duyarlılıkları. Uzmanlık tezi, Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp 

Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı. Samsun, 2004. 

66

134. Cuenca-Estrella M, Rodero L, Garcia-Effron G, Rodriguez-Tudela JL. Antifungal 

susceptibilities of Candida spp. İsolated from blood in Spain and Argentina, 1996- 

1999. J Antimicrob Chemother. 2002;49:981-987. 

135. Diekema DJ, Messer SA, Brueggemann AB, Coffman SL, Doern GV, Herwaldt LA et 

al. Epidemiology of Candidemia: 3-year results from the emerging infections and the 

epidemiology of Iowa organisms study. J Clin Microbiol. 2002;40(4):1298- 1302. 

136. Kiraz N, Erturan Z, Uzun M, Durmaz G, Us T, Akgün Y ve ark. Üç yüz Candida 

albicans suşunun amfoterisin B, flusitozin, flukonazol ve mikonazole duyarlılıklarının 

araştırılması. Klimik Dergisi. 1998;11(3):116-118. 

137. Zer Y, Balcı İ. Yoğun bakım ünitesindeki hastalardan izole edilen Candida suşlarının 

identifikasyonu ve antifungal duyarlılıkları. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Dergisi. 

2002;32:230-234. 

138. Sanghard D, Odds FC. Resistance of Candida species to antifungal agents: molecular 

mechanisms and clinical consequences. Lancet Infect Dis, 2002; 2: 73-85. 

139. Pfaller MA, Jones RN. Nationale surveillance of nosocomial blood stream infection due 

to species of Candida other than Candida albicans: frequency of occurence and 

antifungal susceptibility in the SCOPE program. Diagn Microbiol Infect Dis, 1998; 30: 

1-8. 

140. Arıkan S, Rex JH. Antifungal Agents. In: Murray PR, Baron EJ, Landry ML, Jorgensen 

JH, Pfaller MA (eds). Manual of Clinical Microbiology (9 th ed). Washington DC, 

ASM Press, 2007:1949-1960. 

141. Molbay D, Ener B, Gülen D, Korten V, Özek E, Bozok-Johansson C. Çeşitli Candida 

kökenlerinin amfoterisin B ve flukonazole karşı in vitro duyarlılıklarının makrodilüsyon 

ve mikrodilüsyon yöntemleri ile karşılaştırmalı olarak incelenmesi. İnfeksiyon Dergisi. 

1997;11(2):149-152. 

142. Skrodeniene E, Dambrauskiene A, Vitkauskiene A. Susceptibility of yeasts to 

antifungal agents in Kaunas University of medicine hospital. Medicina (Kaunas). 

2006;42(4):294-299. 

143. Sojakova M, Liptajova D, Borovsky M, Subik J. Fluconazole and itraconazole 

susceptibility of vaginal yeasts isolated from Slovakia. Mycopathologia. 

2004;157(2):163-169. 

144. Kaya D, Kaptanoğlu S, Üstüner Z, Ertör O. Nötropenik hasta örneklerinden izole edilen 

mayaların tiplendirilmesi ve flukonazole karşı direncin araştırılması. Klimik Dergisi. 

2001;14(1):14-16. 

145. Keçeli S, Budak F, Sönmez Tamer G, Willke A. Candida türlerinin bazı antifungallere 

duyarlılıklarının ve fosfolipaz aktivitelerinin araştırılması. İnfeksiyon Dergisi. 

2003;17(3): 321-324. 

146. Yücesoy M, Güldaş NŞ, Yuluğ N. Amfoterisin B lipit kompleksi ve lipozomal 

Amfoterisin B nin Candida albicans suşlarına antifungal etkinliği ve bu etkide 

fosfolipaz üretimin rolü. İn: Tümbay E, İnci R, Hilmioğlu S. Ve ark. 1. Ulusal Mantar 

Hastalıkları ve Klinik Mikoloji Kongresi (4-6 Mayıs 1999) Kongre Kitabı, İzmir, Ege 

Üniversitesi Basımevi, 235. 

147. Arıkan S. Lipozomal Nistatin, Ekinokandinler ve Sordarinler. In: Kuştimur S, Kalkancı 

A. et. al. 2. Mantar Hastalıkları ve Klinik Mikoloji Kongresi (19-21 Haziran 2001) 

Kongre Kitabı, Ankara, Sistem Ofset, 149-154. 

67

148. Alexander BD, Byrne TC, Smith KL, Hanson KE, Anstrom KJ, Perfect JR et al. 

Comparative evaluation of Etest and Sensititre Yeast One Panels against the Clinical 

and Laboratory Standards Instıtute M27-A2 reference broth microdilution method for 

testing Candida susceptibility to seven antifungal agents. J Clin Microbiol. 

2007;45(3):698-706. 

149. Espinel-Ingroff A, Canton E, Gibbs D, Wang A. Correlation of Neo-Sensitabs tablets 

diffusion assay results on three different agar media with CLSI broth microdilution 

M27-A2 and disk diffusion M44-A results for testing susceptibilities of Candida spp. 

And Cryptococcus neoformans to amphotericin B, caspofungin, fluconazole, 

itraconazole and voriconazole. J Clin Microbiol. 2007;45(3):858-864. 

150. Basma R, Barada G, Ojaimi N, Khalaf RA. Susceptibility of Candida albicans to 

common and novel antifungal drugs, and relationship between the mating type locus 

and resistance, in Lebanese hospital isolates. Mycoses. 2008;52:141-148. 

151. Rubio MC, de Ocariz IR, Gil J, Benito R, Rezusta A. Potential fungicidal effect of 

voriconazole against Candida spp. Int J Antimicrob Agents 2005; 25(3): 264- 267. 

152. Kurtz MB, Abruzzo G, Flattery A, Bartizal K, Marinan JA, Li W, Milligan J, Nollstadt 

K, Douglas CM. Characterization of echinocandin-resistant mutants of Candida 

albicans: Genetic, biochemical, and virulence studies. Infect. Immun.1996;64:3244- 

3251. 

153. Özcan SK. Tıbbi gereçlerle ilişkili Candida biyofilm ve enfeksiyonları. Türkiye 

Klinikleri J Med Sci. 2007;27:589-600. 

154. Kuhn DM, George T, Chandra J, Mukherjee PK, Ghannoum MA. Antifungal 

susceptibility of Candida biofilms: unique efficacy of amphotericin B lipid formulations 

and echinocandins. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(6):1773- 1780. 

155. Pfaller MA, Boyken L, Hollis RJ, Messer SA, Tendolkar S, Diekema DJ. In vitor 

susceptibilities of Candida spp. To caspofungin: four years of global surveillance. J Clin 

Microbiol. 2006;44(3):760-763. 

156. Tabla-Ducasse VO, Masia-Canuto M, Martin-Gonzalez C, Gutierrez-Rodero F. 

Actividad in vitro de caspofungina frente a aislados clínicos de Candida resistenses a 

fluconazol en pacientes con infecciόn por el HIV. Enferm Infecc Microbiol Clin. 

2004;22(6):328-331. 

157. Özgür Akın FE, Mehli M, Bayram A, Ekşi F. In vitro antifungal susceptibilities of 

Candida strains recovered from invasive Candidiasis. XII. International Congress of 

Mycology, 5-9 August 2008, İstanbul, MP-30. 

158. Özçelik B, Kaynak F, Cesur S, Sipahi B, Sultan N. In vitro activities of voriconazole as 

a triazole derivative and caspofungin as an echinocandin were compared with those of 

some antifungal agents against Candida species isolated from clinical specimens. Jpn J 

Infect Dis. 2007;60:302-304. 

159. Pfaller MA, Messer SA, Boyken L, Rice C, Tendolkar S, Hollis RJ et al. Caspofungin 

activity against clinical isolates of fluconazole-resistant Candida. J Clin Microbiol. 

2003;41(12):5729-5731. 

160. Arslan U, Uysal EB, Işık F, Tuncer İ, Fındık D. 2002-2005 yılları arasında kan 

örneklerinden soyutlanan Candida türleri. İnfeksiyon Dergisi. 2006;20(3):177-181. 

68

süleyman demirel üniversitesi tıp fakültesi hastanesinde izole

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?