süleyman demirel üniversitesi tıp fakültesi hastanesinde izole

faz I-II çalışmaları devam etmektedir (82). Flukonazol, çoğu candidaya ve C.
neoformans’a etkilidir. C. krusei ise flukonazole intrensek direnç gösterir. C.
glabrata suşlarının duyarlılığı değişken olup bazıları flukonazole doza bağımlı
duyarlı iken, yaklaşık %15 kadarı gerçek direnç göstermektedir. Herhangi bir
candidada da flukonazole direnç saptanabilir. Özellikle, AIDS’lilerde uzamış
flukonazol profilaksisi ile C. albicans izolatlarında dahi kazanılmış direnç
görülebilmektedir (78). Vorikonazolün etki spektrumu geniş olup candida türleri
(flukonazole dirençli bazı izolatlar dahil), C.neoformans, Trichosporon türleri,
Blastoschizomyces capitatus, Aspergillus türleri, Fusarium türleri, Scedosporium
apiospermum, Scedosporium prolificans, B. dermatitidis, H. capsulatum, C. immitis,
P. marneffei ve dermatofitleri kapsar. Flukonazole dirençli candidalarn büyük bir
kısmında, çapraz reaksiyon sonucu, ketokonazol, itrakonazol ve vorikonazole de
direnç görülmektedir (78). Vorikonazol, özofageal kandidiyazis, nonnötropenik
kandidemi ve hepatosplenik kandidiyazis dahil yaygın infeksiyonların tedavisinde
kullanılır (78,83).
Azol grubu antifungallerin hedefi ERG11 geni tarafından kodlanan 14-α-
demetilaz enzimi olup direnç birçok mekanizma ile ortaya çıkmaktadır. İlacın
hücreye alımında bozukluk ya da pompa sistemleri ile atılımının artması sonucu
hücre içinde ilaç birikiminde azalma ortaya çıkabilir (84). ERG11 geninde ilaç
bağlanmasını bozan yapısal değişikliklere yol açan, Erg11p’nin afinitesini azaltan
nokta mutasyonlar ile Erg11p’nin azollere afinitesinde azalma görülür. ERG11
geninin fazla ekspresyonu ile 14-α-demetilaz enziminin sentezi aşırı miktarda
artmakta bu şekilde ilaç etkin bile olsa enzimin fazlalığı ile ergosterol sentezi devam
etmekte ve ilacın etkisi kaybolmaktadır (80). Azollere dirençli mayaların sterol
yapılarının incelenmesi sonucu, ERG3 ile kodlanan ve ergosterol biyosentezinde 14-
α- demetilaz’dan önceki bir basamakta etki eden Δ5,6 desaturaz enziminin
inaktivasyonu ile biyosentez yolunun değiştirildiği görülmüştür. Bu enzimdeki
mutasyonlar, membran sterolünün yapısında değişikliğe yol açmakta, ergosterol
yerine, 14-α metil fekosterol birikimi ile azol direnci ortaya çıkmaktadır (79).
21