Choroba Alzheimera

More documents

Recommendations

Info

116 duje siê obecnie w fazie badañ klinicznych; z niepublikowanych danych wiadomo, ¿e jego stosowanie wp³ywa na poziomy Aβ w surowicy, zmieniaj¹c je stopniowo, co mo¿e sugerowaæ efektywne usuwanie z mózgu (141) . Immunizacja anty-Aβ: szczepionka przeciw chorobie <strong>Alzheimera</strong>? Immunizacja anty-Aβ (aktywna lub pasywna) jest jedn¹ z metod usuwania z³ogów Aβ z mózgu. Pierwszego doœwiadczenia tego typu dokona³a grupa badaczy z firmy biotechnologicznej Elan kierowana przez Dale’a Schenka. Transgenicznym myszom, u których dokonano ekspresji zmutowanego genu βAPP i u których rozwija siê w nastêpstwie takiej modyfikacji genetycznej amyloidoza mózgowa, podawano obwodowo ma³e dawki Aβ 1-42. Uzyskano zapobie¿enie rozwojowi amyloidozy, gdy podano szczepionkê m³odym zwierzêtom (6-tygodniowym), oraz znaczne zmniejszenie jej nasilenia, gdy podawano j¹ zwierzêtom, u których choroba jest ju¿ zaawansowana (11-miesiêcznym); taka obserwacja wzbudza³a nadziejê na zarówno zapobiegawcze, jak i lecznicze dzia³anie szczepionki (142) . Wyniki badañ gru- py Schenka potwierdzono, podaj¹c u tak samo gene- (143) tycznie zmodyfikowanych myszy donosowo Aβ1-40 . W kolejnych eksperymentach wykazano wp³yw aktywnej immunizacji nie tylko na odk³adanie siê amyloidu, ale tak¿e na rozwój deficytu poznawczego i zachowanie zwierz¹t na innych ni¿ u Schenka modelach transgenicznych AD (144,145) . W badaniu Janusa i wsp. (144) zaobserwowano redukcjê depozytów amyloidowych (o oko³o 50%) oraz wp³yw na dysfunkcje poznawcze, ale nie stwierdzono zmian w ca³kowitym stê¿eniu Aβ w mózgu. Istnieje zatem mo¿liwoœæ, ¿e odpowiedŸ immunologiczna mo¿e prowadziæ do usuwania blaszek zawieraj¹cych amyloid bez jednoczesnego usuwania rozpuszczalnych form Aβ; zatem efekt prokognitywny szczepionki mo¿e zale¿eæ nie bezpoœrednio od usuwania depozytów amyloidowych, ale od wi¹zania siê wytworzonych przeciwcia³ anty-Aβ z rozpuszczalnymi, ale toksycznymi formami Aβ (144) . W kolejnych eksperymentach wykazano skutecznoœæ tak¿e pasywnej immunizacji, czyli bezpoœredniego podawania przeciwcia³. Podawanie przeciwcia³ anty-Aβ prowadzi do zmniejszenia liczby z³ogów amyloidowych u transgenicznych myszy poprzez fagocytowanie ich przez aktywowane komórki mikroglejowe (fagocytoza zale¿na od Fc) oraz do usuwania amyloidu do kr¹¿enia centralnego (146,147) . Podobnie jak w przypadku aktywnej immunizacji, wykazano tak¿e wp³yw podawania przeciwcia³ anty-Aβ na deficyt poznawczy u zwierz¹t transgenicznych (148) . Co ciekawe, w niektórych doœwiadczeniach z wykorzystaniem pasywnej immunizacji nie obserwowano wi¹zania siê depozytów amyloidowych z podawanymi przeciwcia³ami, a pierwotnym efektem wydawa³ siê spadek osoczowego stê¿enia Aβ; usuwanie depozytów amyloidowych z mózgu interpretowano w tych przypadkach jako efekt za- SYMPOZJUM – CHOROBA ALZHEIMERA chowywania równowagi stê¿eñ w krwi i mózgu po sekwestracji Aβ z surowicy (148) . Nie wszystkie doniesienia dotycz¹ce szczepionki s¹ jednak pozytywne; czêœæ eksperymentów wskazuje na mo¿liwoœæ zmniejszania siê odpowiedzi na szczepionkê wraz ze wzrostem liczby depozytów amyloidowych, co mo¿e implikowaæ nieskutecznoœæ aktywnej immunizacji w bardziej zaawansowanych stadiach choroby (149) . Co wiêcej, wprawdzie wyprodukowana przez Elan szczepionka okaza³a siê byæ bezpieczna u zdrowych ochotników (faza I badañ klinicznych), to prowadzone wspólnie z firm¹ Wyeth badanie II fazy zosta³o przerwane z powodu wyst¹pienia kilkunastu przypadków (oko³o 5% badanych!) ciê¿kiego powik³ania pod postaci¹ zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu. Przyczyny powik³ania nieobserwowanego u zwierz¹t doœwiadczalnych nie s¹ jasne; jedna z mo¿liwoœci to niespecyficzna odpowiedŸ limfocytów T na Aβ lub APP (150) . Z doœwiadczenia z badania na ludziach wynikaæ mo¿e, ¿e aktywna immunizacja mo¿e okazaæ siê niemo¿liwa do zastosowania ze wzglêdu na powa¿ne dzia³ania niepo- ¿¹dane, próbowane bêd¹ natomiast przeciwcia³a podawane bezpoœrednio (immunizacja pasywna) lub metody aktywnej immunizacji, ale oparte nie o pe³n¹ sekwencjê Aβ, lecz o jego nieamyloidogenne fragmenty u¿yte w charakterze immunogenów (151) . PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1. Evans D.A., Funkenstein H.H., Albert M.S. i wsp.: Prevalence of Alzheimer’s disease in a community population of older persons. Higher than previously reported. JAMA 1989; 262: 2551-2556. 2. Bachman D.L., Wolf P.A., Linn R. i wsp.: Prevalence of dementia and probable senile dementia of the Alzheimer type in the Framingham Study. Neurology 1992; 42: 115-119. 3. Rossa G.: The prevalence of Alzheimer’s type dementia and vascular dementia in the district of Swiebodzin. Psychiatr. Pol. 1997; 31: 121-134. 4. Gabryelewicz T.: The prevalence of dementia in the population of the Warsaw district of Mokotow from 65 to 84 years of age. Psychiatr. Pol. 1999; 33: 353-366. 5. Katzman R.: Epidemiology of Alzheimer’s disease and dementia. W: Iqbal K., Sisodia S.S., Winblad B. (red.): Alzheimer’s Disease Advances in Etiology Pathogenesis and Therapeutics. John Wiley & Sons Ltd., Chichester 2001: 11-21. 6. Letenneur L., Launer L.J., Andersen K. i wsp.: Education and the risk for Alzheimer’s disease: sex makes a difference. EURODEM pooled analyses. EURODEM Incidence Research Group. Am. J. Epidemiol. 2000; 151: 1064-1071. 7. Kawas C., Resnick S., Morrison A. i wsp.: A prospective study of estrogen replacement therapy and the risk of developing Alzheimer’s disease: the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Neurology 1997; 48: 1517-1521. AKTUALNOŒCI NEUROLOGICZNE Vol 3 Numer 2
8. Zandi P.P., Carlson M.C., Plassman B.L. i wsp.: Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women: the Cache County Study. JAMA 2002; 288: 2123-2129. 9. Thomas T., Thomas G., McLendon C. i wsp.: beta- Amyloid-mediated vasoactivity and vascular endothelial damage. Nature 1996; 380: 168-171. 10. de la Torre J.C.: Critically attained threshold of cerebral hypoperfusion: can it cause Alzheimer’s disease? Ann. NY Acad. Sci. 2000; 903: 424-436. 11. Jellinger K.A.: Alzheimer disease and cerebrovascular pathology: an update. J. Neural. Transm. 2002; 109: 813-836. 12. Skoog I., Lernfelt B., Landahl S. i wsp.: 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet 1996; 347: 1141-1145. 13. Kivipelto M., Helkala E.L., Laakso M.P. i wsp.: Midlife vascular risk factors and Alzheimer’s disease in later life: longitudinal, population based study. BMJ 2001; 322: 1447-1451. 14. Itzhaki R.F., Lin W.R., Shang D. i wsp.: Herpes simplex virus type 1 in brain and risk of Alzheimer’s disease. Lancet 1997; 349: 241-244. 15. Dewachter I., Van Leuven F.: Secretases as targets for the treatment of Alzheimer’s disease: the prospects. Lancet Neurology 2002; 1: 409-416. 16. Weidemann A., Eggert S., Reinhard F.B. i wsp.: A novel epsilon-cleavage within the transmembrane domain of the Alzheimer amyloid precursor protein demonstrates homology with Notch processing. Biochemistry 2002; 41: 2825-2835. 17. Kopan R., Goate A.: Aph-2/Nicastrin: an essential component of gamma-secretase and regulator of Notch signaling and Presenilin localization. Neuron 2002; 33: 321-324. 18. Francis R., McGrath G., Zhang J. i wsp.: aph-1 and pen-2 are required for Notch pathway signaling, gamma-secretase cleavage of betaAPP, and presenilin protein accumulation. Dev. Cell 2002; 3: 85-97. 19. Fortini M.E.: Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signalling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002; 3: 673-684. 20. Edbauer D., Winkler E., Haass C., Steiner H.: Presenilin and nicastrin regulate each other and determine amyloid β-peptide production via complex formation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 8666-8671. 21. Ye Y., Lukinova N., Fortini M.E.: Neurogenic phenotypes and altered Notch processing in Drosophila Presenilin mutants. Nature 1999; 398: 525-529. 22. Roncarati R., Sestan N., Scheinfeld M.H. i wsp.: The γ-secretase-generated intracellular domain of β-amyloid precursor protein binds Numb and inhibits Notch signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 7102- -7107. 23. Blake C., Serpell L.: Synchrotron X-ray studies suggest that the core of the transthyretin amyloid fibril is a continuous β-sheet helix. Structure 1996; 4: 989-998. 24. Bennett M.J., Choe S., Eisenberg D.S.: Domain swapping: entangling alliances between proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994; 91: 3127-3131. 25. Janowski R., Kozak M., Jankowska E. i wsp.: Human cystatin C, an amyloidogenic protein, dimerizes through three-dimensional domain swapping. Nat. Struct. Biol. 2001; 8: 316-320. 26. Knaus K.J., Morillas M., Swietnicki W. i wsp.: Crystal structure of the human prion protein reveals a mechanism for oligomerization. Nat. Struct. Biol. 2001; 8: 770-774. AKTUALNOŒCI NEUROLOGICZNE Vol 3 Numer 2 SYMPOZJUM – CHOROBA ALZHEIMERA 27. Coles M., Bicknell W., Watson A.A. i wsp.: Solution structure of amyloid beta-peptide (1-40) in a water-micelle environment. Is the membrane-spanning domain where we think it is? Biochemistry 1998; 37: 11064- 11077. 28. Hof P.R.: Regional and laminar patterns of selective neuronal vulnerability in Alzheimer’s disease. W: Hof P.R., Mobbs C.V. (red.): Functional Neurobiology of Aging. Academic Press, San Diego 2001: 95-109. 29. Lewis D.A., Campbell M.J., Terry R.D., Morrison J.H.: Laminar and regional distributions of neurofibrillary tangles and neuritic plaques in Alzheimer’s disease: a quantitative study of visual and auditory cortices. J. Neurosci. 1987; 7: 1799-1808. 30. Wiœniewski H.M., Terry R.D.: Reexamination of the patogenesis of the senile plaque. W: Zimmerman H.M. (red.): Progress in Neuropathology. Grune & Stratton Publishing Co Inc., New York, London 1973: 1-26. 31. Hyman B.T., Van Horsen G.W., Damasio A.R., Barnes C.L.: Alzheimer’s disease: cell specific pathology isolates the hippocampal formation. Science 1984; 225: 1168-1170. 32. Mann D.M., Esiri M.M.: The pattern of acquisition of plaques and tangles in the brains of patients under 50 years of age with Down’s syndrome. J. Neurol. Sci. 1989; 89: 169-179. 33. Mattiace L.A., Kress Y., Davies P. i wsp.: Ubiquitinimmunoreactive dystrophic neurites in Down’s syndrome brains. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1991; 50: 547-559. 34. Lemere C.A., Blusztajn J.K., Yamaguchi H. i wsp.: Sequence of deposition of heterogenous amyloid betapeptides and APO E in Down syndrome: implications for initial events in amyloid plaque formation. Neurobiol. Dis. 1996; 3: 16-32. 35. Allsop D., Haga S.I., Haga C. i wsp.: Early senile plaques in Down’s syndrome brains show a close relationship with cell bodies of neurons. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1989; 15: 531-542. 36. Kumar-Singh S., De Jonghe C., Cruts M. i wsp.: Nonfibrillar diffuse amyloid deposition due to a gamma- (42)-secretase site mutation points to an essential role for N-truncated A beta(42) in Alzheimer’s disease. Hum. Mol. Genet. 2000; 9: 2589-2598. 37. Terry R.D., Masliah E., Salmon D.P. i wsp.: Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer’s disease: synapse loss is the major correlate of cognitive impairment. Ann. Neurol. 1991; 30: 572-580. 38. Liberski P.P., K³oszewska I., Boellaard I. i wsp.: Dystrophic neurites of Alzheimer’s disease and Gerstmann-Straussler-Scheinker’s disease dissociate from the formation of paired helical filaments. Alzheimer’s Res. 1995; 1: 89-93. 39. Braak H., Braak E.: Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol. (Berl.) 1991; 82: 239-259. 40. Thal D.R., Rüb U., Orantes M., Braak H.: Phases of Aβ-deposition in the human brain and its relevance for the development of AD. Neurology 2002; 58: 1791-1800. 41. Khachaturian Z.S.: Diagnosis of Alzheimer’s disease. Arch. Neurol. 1985; 42: 1097-1105. 42. Newell K.L., Hyman B.T., Growdon J.H., Hedley- Whyte E.T.: Application of the National Institute on Aging (NIA)-Reagan Institute criteria for the neuropathological diagnosis of Alzheimer disease. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1999; 58: 1147-1155. 43. Gearing M., Mirra S.S., Hedreen J.C. i wsp.: The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Dis- 117
Page 1 and 2: SYMPOZJUM Tomasz Sobów 1 , Ken Nag
Page 3 and 4: (2000). Patogeneza urazu jako czynn
Page 5 and 6: mie 11q23.3 oraz BACE2, którego ge
Page 7 and 8: -outów” Pse1 -/- lub Notch -/- j
Page 9 and 10: 7 Å, zbudowano na podstawie doœwi
Page 11 and 12: datkowe trudnoœci bior¹ siê st¹
Page 13 and 14: DYSTROFICZNE NEURYTY (DN) I „NITK
Page 15 and 16: patologiczne, objawy neurologiczne
Page 17 and 18: dziej zaburzona jest domena semanty
Page 19 and 20: systemu GDS/FAST posiada jednak ist
Page 21 and 22: ADAS-cog (70) ), codzienne funkcjon
Page 23 and 24: U¿ywaj¹c PET, mo¿na nieinwazyjni
Page 25 and 26: LECZENIE CHOROBY ALZHEIMERA ZASADY
Page 27: wane s¹ aktualnie prace nad inhibi
Page 31 and 32: dementia in serum and cerebrospinal

Choroba Alzheimera

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?