Choroba Alzheimera
Choroba Alzheimera
Choroba Alzheimera
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
94<br />
ksy te zawieraj¹ dalsze bia³ka, np. ostatnio zidentyfikowan¹<br />
nikastrynê (nazwa od w³oskiego miasteczka<br />
Nicastro, bêd¹cego „siedzib¹” du¿ej rodziny z FAD)<br />
nale¿¹c¹ (podobnie jak Notch; rys. 4, patrz ni¿ej) do<br />
typu I tzw. integralnych bia³ek b³onowych i bêd¹c¹ ortologiem<br />
(ca 41% homologii (17) ) produktu genu aph-1 (od<br />
ang. anterior-pharynx defective); istnieje tak¿e analog<br />
genu aph-1, aph-2 (18) o siedmiu œródb³onowych domenach<br />
(co przypomina same preseniliny) oraz sk³adaj¹ce<br />
siê zaledwie ze 101 aminokwasów bia³ko bêd¹ce<br />
produktem genu pen-2 (17,19) (rys. 5). W wyniku blokowania<br />
RNA (ang. highly specific RNA interference, RNAi)<br />
nikastryny prowadz¹cego do spadku poziomu tego bia³ka<br />
obserwuje siê spadek syntezy Aβ, spadek ekspresji<br />
PS1 i PS2 oraz spadek tworzenia siê kompleksów HMW,<br />
co sugeruje, ¿e nikastryna formuje rusztowanie do tworzenia<br />
siê kompleksów (20) .<br />
Preseniliny moduluj¹ metabolizm βAPP w taki sposób,<br />
¿e dzia³aj¹ jak γ-sekretaza. A zatem preseniliny reguluj¹<br />
d³ugoœæ peptydu Aβ, przy czym peptydy d³u¿sze s¹<br />
bardziej amyloidogenne. Innymi s³owy, peptyd Aβ o d³ugoœci<br />
42 lub 43 aminokwasów ³atwiej tworzy w³ókna<br />
blaszek amyloidowych ni¿ peptyd krótszy o d³ugoœci<br />
41 aminokwasów.<br />
Podobnie jak w przypadkach FAD, w których odkryto<br />
mutacje w genie βAPP, w genach presenilin (oznaczonym<br />
skrótem PS1 i PS2) tak¿e okryto mutacje (oko³o<br />
100 ró¿nych mutacji; http://www.alzforum.org/res/com/<br />
mut/pre/table1.asp).<br />
W odró¿nieniu od FAD spowodowanej mutacjami genu<br />
βAPP, mutacje PS1 i PS2 prowadz¹ do takiej postaci<br />
choroby <strong>Alzheimera</strong>, która wystêpuje wczeœnie, np.<br />
nawet przed 30. rokiem ¿ycia (za najm³odszy znany<br />
przypadek AD jest odpowiedzialna polska mutacja PS1<br />
– L424R). Taka forma FAD nosi nazwê EOAD (ang.<br />
early-onset Alzheimer disease, czyli choroba <strong>Alzheimera</strong><br />
o wczesnym pocz¹tku). W mózgach chorych z EOAD<br />
równie¿ odk³ada siê peptyd Aβ i równie¿ jest on d³u¿-<br />
Rys. 3. Ciêcie β-sekretaz¹ z nastêpowym ciêciem γ-sekretaz¹<br />
SYMPOZJUM – CHOROBA ALZHEIMERA<br />
szy, a zatem bardziej amyloidogenny. To ostatnie zjawisko<br />
³atwo jest poj¹æ. Skoro preseniliny s¹ γ-sekretazami<br />
(albo œciœlej s¹ sprzê¿one z aktywnoœci¹ γ-sekretazy),<br />
to zmiana ich funkcji w wyniku mutacji powoduje, ¿e<br />
przycinaj¹ one peptyd Aβ tak, ¿e jest on d³u¿szy o jeden<br />
lub dwa aminokwasy.<br />
Preseniliny, Notch i transdukcja sygna³u<br />
a zaburzenia kognitywne w chorobie <strong>Alzheimera</strong><br />
<strong>Choroba</strong> <strong>Alzheimera</strong> jest chorob¹ zdominowan¹ w obrazie<br />
klinicznym przez zaburzenia kognitywne, tradycyjnie<br />
traktowane jako skutek œmierci neuronów w wyniku<br />
„aktywacji” kaskady amyloidowej [g³ówn¹ rolê<br />
odgrywaj¹ prawdopodobnie neuro(no)toksyczne oligomery<br />
(protofibryle) Aβ, a nie same depozyty amyloidowe].<br />
W œwietle zaanga¿owania presenilin w metabolizm<br />
bia³ka Notch, którego C-koñcowa endodomena jest wi¹zana<br />
przez j¹drowe czynniki transkrypcyjne, sprawa<br />
mo¿e byæ bardziej skomplikowana (15) . Receptor Notch<br />
(analogicznie jak βAPP i kilka innych bia³ek, np. Erb-B4,<br />
CD44 i LRP; ang. low-density lipoprotein receptor) nale¿y<br />
do typu I tzw. integralnych bia³ek b³onowych posiadaj¹cych<br />
du¿¹ domenê zewn¹trzkomórkow¹, pojedyncz¹<br />
(w odró¿nieniu od PS1 i PS2) domenê œródb³onow¹<br />
oraz znacznie mniejsz¹ domenê wewn¹trzkomórkow¹.<br />
Ektodomena zawiera tandemowo u³o¿one sekwencje<br />
powtarzalne (ang. repeats) przypominaj¹ce EGF (ang.<br />
epidermal growth factor) oraz trzy wi¹¿¹ce jony wapnia<br />
sekwencje powtarzalne Notch/Lin-12 (19) . Receptor Notch<br />
jest aktywowany ligandami z grupy bia³ek DSL (ang.<br />
Delta/Serrate/Lag-2) i bierze udzia³ w procesach embriogenezy<br />
miêdzy innymi poprzez interakcje z produktem<br />
genu Wingless.<br />
Procesowanie Notch zachodzi w wyniku trzech sekwencyjnie<br />
przebiegaj¹cych ciêæ proteolitycznych (rys. 4),<br />
co bardzo przypomina procesowanie βAPP. Pierwsze<br />
z nich odbywa siê oko³o 70 aminokwasów zewn¹trzkomórkowo<br />
w stosunku do domeny œródb³onowej z pomoc¹<br />
enzymu, konwertazy przypominaj¹cej furynê (ang.<br />
furin-like convertase). W wyniku tego ciêcia tworz¹ siê<br />
dwa po³¹czone niekowalentnie segmenty. Po zwi¹zaniu<br />
ligandu zachodzi drugie ciêcie proteolityczne zrzucaj¹ce<br />
(ang. shedding) ca³¹ domenê zewn¹trzkomórkow¹<br />
z pomoc¹ enzymu ADAM/TACE (czyli de facto<br />
α-sekretazy) i pozostawiaj¹ce tzw. NEXT (ang. Notch<br />
extracellular domain truncated) odpowiadaj¹cy C83.<br />
Ostatnie ciêcie, dla którego NEXT jest substratem i które<br />
wykonuje γ-sekretaza (analogicznie dla której przy<br />
procesowaniu βAPP substratem jest C83), uwalnia<br />
C-koñcow¹ wewn¹trzkomórkow¹ domenê (ang. Notch<br />
intracellular domain, NICD). NICD jest transportowana<br />
do j¹dra komórkowego, gdzie wi¹¿e siê bezpoœrednio<br />
z czynnikami transkrypcyjnymi z rodziny CSL (ang.<br />
Hairless/Lag-1) (19) .<br />
Zwi¹zek pomiêdzy presenilinami i Notch sta³ siê jasny,<br />
kiedy okaza³o siê, ¿e letalny fenotyp myszy „knock-<br />
AKTUALNOŒCI NEUROLOGICZNE Vol 3 Numer 2
Change language