Choroba Alzheimera

SYMPOZJUM 

Tomasz Sobów 1 , Ken Nagata 2 , Beata Sikorska 3 , 

Rados³aw Magierski 1 , Jolanta Bratosiewicz-W¹sik 3,4 , 

Mariusz Jaskólski 5 , Pawe³ P. Liberski 3 

Choroba Alzheimera 

Alzheimer’s disease 

1 Klinika Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych Uniwersytetu Medycznego w £odzi 

2 Department of Neurology Research Institute for Brain and Blood Vessels, Akita, Japonia 

3 Zak³ad Patologii Molekularnej Katedry Onkologii 

4 Zak³ad Biologii Molekularnej Katedry Biochemii i Biofarmacji Œl¹skiej Akademii Medycznej 

5 Wydzia³ Chemii Uniwersytetu im. A. Mickiewicza i Centrum Badañ Biokrystalograficznych Instytutu Chemii 

Bioorganicznej PAN w Poznaniu 

Streszczenie Choroba Alzheimera (ang. Alzheimer’s disease, AD) jest najczêstsz¹ przyczyn¹ wystêpowania zespo³ów 

otêpiennych w spo³eczeñstwach zachodnich. W pracy tej omawiamy szereg zagadnieñ zwi¹zanych z t¹ chorob¹: 

epidemiologiê, podstawy molekularne, w tym zaburzenia konformacji bia³ek i najnowsze teorie dotycz¹ce 

m.in. roli receptora Notch, zmiany neuropatologiczne, obraz kliniczny, badania laboratoryjne oraz leczenie. 

Summary 

S£OWA KLUCZOWE: choroba Alzheimera, podstawy molekularne, neuropatologia, przebieg kliniczny, 

leczenie 

Alzheimer’s disease is the most frequent cause of dementia in western world. We review here current concepts 

of this disease including: epidemiology, molecular genetics, with new findings on the role Notch 

receptor, changes of protein conformation, neuropathology, diagnosis, clinical course and therapeutic 

oportunities. 

KEY WORDS: Alzheimer’s disease, molecular genetics, neuropathology, clinical course, treatment 

EPIDEMIOLOGIA 

Choroba Alzheimera (ang. Alzheimer’s disease, 

AD) jest najczêstsz¹ przyczyn¹ wystêpowania 

zespo³ów otêpiennych w spo³eczeñstwach zachodnich 

i drug¹ co do czêstoœci w krajach Dalekiego 

Wschodu. Dotyczy ona oko³o 5-10% osób powy¿ej 65. 

roku ¿ycia i prawie po³owy populacji powy¿ej 80. roku 

AKTUALNOŒCI NEUROLOGICZNE Vol 3 Numer 2 

¿ycia (1,2) . Z wycinkowych danych polskich wynika, ¿e 

choæ wskaŸniki prewalencji dla otêpienia s¹ zbli¿one 

do zachodnich, to jednak choroba Alzheimera, zw³aszcza 

w m³odszych grupach wiekowych i u mê¿czyzn, mo- 

¿e byæ nieco rzadsz¹ ni¿ otêpienie naczyniopochodne 

przyczyn¹ otêpienia (3,4) . Choroba Alzheimera jest sprzê- 

¿ona z wiekiem – innymi s³owy, czêstoœæ AD zwiêksza 

siê wraz z wiekiem. Prewalencja AD podwaja siê co 

89

90 

piêæ lat (5) . Dane te nie obejmuj¹ jednak pañstw rozwijaj¹cych 

siê (tabela 1). 

Z podanej tabeli wynika, ¿e prewalencja AD w krajach 

rozwijaj¹cych siê pozostaje znacz¹co niska, a interpretacja 

tego zjawiska nie jest jasna (odmienna struktura 

populacji lub metodyka badañ). 

AD jest jedn¹ z najczêstszych (w pierwszej dziesi¹tce 

u osób powy¿ej 65. roku ¿ycia) przyczyn œmierci (tabele 

2 i 3). 

W samym USA (www.alz.org/AboutAD/Statistics.htm): 

• 4 miliony Amerykanów choruje na AD; 

• ocenia siê, ¿e w 2050 roku liczba ta wzroœnie do 

14 milionów; 

• jedna na 10 osób powy¿ej 65. roku ¿ycia i po³owa populacji 

osób powy¿ej 85. roku ¿ycia choruje na AD; 

• wydaje siê oko³o 100 miliardów USD na chorych 

z AD; 61 miliardów to straty gospodarki amerykañskiej, 

z czego 36,5 miliarda stanowi¹ koszty opieki 

nad chorymi (absencja opiekunów). 

Koszty AD w Polsce nie by³y badane, niemniej podobnie 

jak w innych krajach, w których system nie doszacowuje 

kosztów opieki (np. w Wielkiej Brytanii), mog³yby 

okazaæ siê ni¿sze ni¿ w USA. 

CZYNNIKI RYZYKA 

Edukacja 

Istniej¹ liczne, aczkolwiek kontrowersyjne dane, i¿ wy¿szy 

poziom formalnej edukacji jest odwrotnie skorelowany 

z prewalencj¹ AD (im wy¿sza edukacja, tym pre- 

SYMPOZJUM – CHOROBA ALZHEIMERA 

Kraj Wiek Prewalencja 

Indie, Ballabgarh >55 1,0* 

Chiny, Szanghaj >55 1,7 

Indie, Kerala >60 1,3* 

Indie, Thiroporur >60 1,5 

Chiny, Bejging >60 0,6* 

Nigeria, Ibadan >60 1,4* 

* Prewalencja znormalizowana co do wieku 

Tabela 1. Prewalencja AD w krajach trzeciego œwiata (Prince, 2000; zmodyfikowane) 

walencja ni¿sza), co mo¿e wi¹zaæ siê z poziomem „rezerwy 

mózgowej” wyra¿aj¹cej plastycznoœæ synaps (5) . Dla 

przyk³adu, wœród 27% osób bez formalnego wykszta³cenia 

w grupie 5500 badanych w Szanghaju, Chiny, 

czêstoœæ AD by³a dwukrotnie wy¿sza ni¿ w grupie 

o przynajmniej ograniczonym wykszta³ceniu œrednim (5) . 

Badanie grupy EURODEM wskazuje, ¿e wp³yw wykszta³cenia 

jest bardziej zaznaczony u kobiet (6) . Podobnie 

wysoki poziom IQ jest markerem ni¿szej prewalencji 

AD (np. poziom mierzony zasobem s³ów u¿ywanych 

podczas czytania). Przedchorobowa inteligencja mierzona 

ocen¹ mo¿liwoœci werbalnych jest bezpoœrednio 

skorelowana z rozwojem choroby. W badaniu zakonnic 

(ang. nun study) analizowano ich szkice autobiograficzne 

pisane w czasie nowicjatu pod wzglêdem z³o¿onoœci 

semantycznej i syntaktycznej. Te z nich, których szkice 

charakteryzowa³o ubóstwo werbalne, cechowa³o wiêksze 

nasilenie zmian Alzheimerowskich w badaniu poœmiertnym 

wykonanym ca 60 lat póŸniej oraz wy¿szy 

poziom deterioracji intelektualnej w badaniach psychometrycznych. 

Uraz g³owy 

Anegdotyczne dane o powi¹zaniu urazu g³owy z rozwojem 

AD znalaz³y ostatnio potwierdzenie w badaniu 

weteranów II wojny œwiatowej. U weteranów z udokumentowanym 

urazem g³owy prewalencja AD by³a dwukrotnie 

wy¿sza ni¿ u tych, u których nie odnotowano 

urazu. Analogicznie w badaniu EURODEM wykazano, 

¿e uraz g³owy jest czynnikiem ryzyka nawet w FAD 

Ranga Przyczyna œmierci Liczba Odsetek 

Wszystkie rasy, wszystkie grupy wiekowe 

wszystkie 2403351 100 

1. choroby kr¹¿enia 710760 29,6 

2. nowotwory z³oœliwe 553091 23,0 

3. choroby naczyniowe oun 167661 7,0 

4. przewlek³e choroby dolnego 

odcinka uk³adu oddechowego 122009 5,1 

5. urazy 97900 4,1 

6. cukrzyca 69301 2,9 

7. grypa i zapalenia p³uc 65513 2,7 

8. choroba Alzheimera 49558 2,1 

Tabela 2. Ranking przyczyn œmierci wg grup wiekowych (National Vital Statistics Report 2002; 50: 16) 

AKTUALNOŒCI NEUROLOGICZNE Vol 3 Numer 2

(2000). Patogeneza urazu jako czynnika ryzyka AD 

jest niejasna, nale¿y jednak podkreœliæ, ¿e uszkodzone 

w wyniku urazu aksony wykazuj¹ zwiêkszon¹ ekspresjê 

bia³ka prekursora amyloidu (βAPP), co mo¿e zwiêkszaæ 

poziom substratu dla tworzenia peptydu Aβ. 

Hormonalna terapia zastêpcza 

Hormonalna terapia zastêpcza (HTZ) stosowana podczas 

menopauzy wi¹¿e siê z ni¿sz¹ prewalencj¹ AD, 

aczkolwiek dane nie s¹ jednoznaczne. W 16-letniej katamnezie 

grupy blisko 500 kobiet stwierdzono, ¿e stosowanie 

HTZ skutkowa³o w 54% redukcj¹ ryzyka zachorowania 

na AD (7) . W innym badaniu pod³u¿nym, 

przeprowadzonym w stanie Utah, trwaj¹cym 6 lat i obejmuj¹cym 

grupê blisko 1900 kobiet potwierdzono ochronny 

wp³yw uprzedniego przyjmowania HTZ (choæ 

nie wtedy, gdy leki przyjmowane by³y przez ponad 10 lat) 

i wykazano brak wp³ywu aktualnie stosowanego leczenia 

(8) . Mechanizm dzia³ania HTZ w patogenezie AD 

nie jest jasny. Jedna z interpretacji tego zjawiska sugeruje, 

¿e ów czynnik ryzyka w rzeczywistoœci zawiera 

siê w twierdzeniu o „ochronnym” znaczeniu edukacji 

(hormonaln¹ terapiê zastêpcz¹ stosuj¹ kobiety o wy¿szym 

poziomie wykszta³cenia). Czêœæ badaczy wskazuje 

na rolê estrogenów w metabolizmie Aβ (prawdopodobnie 

wzrost aktywnoœci α-sekretazy), ich dzia³anie 

neuroprotekcyjne (tak¿e przeciwko toksycznemu wp³ywowi 

Aβ), stymuluj¹ce uk³ad cholinergiczny oraz poprawiaj¹ce 

mikrokr¹¿enie i utylizacjê glukozy. 

Naczyniowe czynniki ryzyka 

Regionalne zaburzenia perfuzji s¹ jednym z najwczeœniej 

stwierdzanych objawów, zarówno w sporadycznej, 

jak i rodzinnej AD. Aβ poprzez wp³yw na komórki 

endotelialne wykazuje dzia³anie wazoaktywne (i prozapalne), 

co mo¿e przyczyniaæ siê do zaburzeñ mikrokr¹¿enia, 

uwa¿anych przez niektórych badaczy za 

istotny element patogenezy AD (9,10) . W badaniach epidemiologicznych 

(najczêœciej typu przypadek-kontrola) 

zauwa¿ono zwi¹zek ryzyka zachorowania na AD 

z licznymi czynnikami naczyniowymi, takimi jak nadciœnienie 

têtnicze, cukrzyca typu II, migotanie przedsionków, 

hiperhomocysteinemia oraz hipercholesterolemia 

i uprzednie przyjmowanie statyn; wszystkie te 

czynniki s¹ jednoczeœnie istotne w patogenezie otêpienia 

naczyniopochodnego, co stanowi jeden z koronnych 

argumentów zwolenników hipotezy o jego wspólnym 

z AD mechanizmie. Ponadto w licznych badaniach neu- 



ropatologicznych pokazano, ¿e ró¿norodne zmiany naczyniowe 

s¹ w mózgach chorych, u których klinicznie 

rozpoznano AD, powszechne (11) . Wiele danych wskazuje 

jednak na fakt, ¿e czynniki naczyniowe (szczególnie 

nadciœnienie têtnicze, hipercholesterolemia oraz 

hiperhomocysteinemia) maj¹ znaczenie wy³¹cznie jako 

czynniki spustowe, gdy¿ obserwuje siê ich obecnoœæ 

w 3.-5. dekadzie ¿ycia, a nie u ju¿ chorych (12,13) . 

Zaka¿enie wirusem herpes simplex-1 (HSV-1) 

Istniej¹ dane, ¿e u osób zaka¿onych HSV-1 bêd¹cych 

nosicielami APOE allelu ε4 prewalencja zmian alzheimerowskich 

jest wy¿sza (14) . Interpretacja tego zjawiska 

nie jest znana. 

Genetyczne czynniki ryzyka 

W FAD obecnoœæ mutacji w genach sprawczych – BAPP, 

PS1 i PS2 (patrz odpowiedni akapit) stanowi 100% 

czynnik ryzyka rozwoju AD. Znaczy to, ¿e ka¿dy, kto 

jest nosicielem mutacji w jednym z ww. genów, musi 

zachorowaæ na AD. Obci¹¿enie to obejmuje jedynie 

10-15% wszystkich przypadków AD. 

W 85% przypadków sporadycznych jedynym dot¹d znanym 

czynnikiem ryzyka rozwoju AD jest nosicielstwo 

przynajmniej jednego allelu ε4 genu apolipoproteiny E 

(APOE). Homozygoty ε4ε4 s¹ obci¹¿one ca 15-krotnie 

wy¿szym ryzykiem w porównaniu z homozygotami 

ε3ε3, a nosicielstwo allelu ε3ε4 stwarza ca 3-krotnie wy¿sze 

ryzyko. Nosicielstwo allelu ε4 jako czynnika ryzyka 

AD jest istotne w przedziale wiekowym 40-90 lat, ale po 

70. roku ¿ycia jego znaczenie wyraŸnie s³abnie, co wi¹- 

¿e siê z negatywn¹ selekcj¹ osobników bêd¹cych nosicielami 

tego allelu (prawdopodobnie s¹ oni eliminowani 

z populacji). 

PODSTAWY MOLEKULARNE 

CHOROBY ALZHEIMERA 

GENETYKA CHOROBY ALZHEIMERA 

Gen prekursora amyloidu (βAPP) 

Choroba Alzheimera jest amyloidoz¹, co oznacza, ¿e 

w mózgu chorego odk³ada siê substancja zwana amyloidem. 

Pojêcie „amyloidu” pochodzi z 1854 roku, kiedy 

to niemiecki patolog Rudolf Virchow zauwa¿y³, ¿e 

w przebiegu wielu chorób w tkankach zajêtych narz¹dów 

odk³ada siê substancja przypominaj¹ca celulozê, 

w owym czasie jeszcze nieodró¿nian¹ od skrobi (³ac. 

Ranga Wiek Liczba zgonów Odsetek 

7. >65 48993 2,7 

7. 75-84 17253 2,5 

5. >85 28309 4,3 

Tabela 3. Porównanie rang i liczby zgonów (odsetek) z powodu choroby Alzheimera w trzech przedzia³ach wiekowych 

(National Vital Statistics Report 2002; 50: 16) 

91

92 

amylum). Dziœ wiemy, ¿e amyloid jest nazw¹ ogóln¹ 

i nieswoist¹ i ¿e istnieje wiele odmiennych chemicznie 

amyloidów, przy czym wiêkszoœæ peptydów amyloidogennych 

jest glikozylowana, co mo¿na interpretowaæ 

jako dowód przenikliwoœci Virchowa. 

Amyloid odk³adaj¹cy siê w mózgu chorego z AD nosi 

nazwê beta-amyloidu lub w skrócie Aβ. Jest to niewielki 

peptyd sk³adaj¹cy siê z 39-43 aminokwasów bêd¹cych 

czêœci¹ wiêkszego bia³ka prekursora amyloidu 

(ang. beta-amyloid precursor protein, βAPP) kodowanego 

przez gen znajduj¹cy siê u cz³owieka na chromosomie 

21 (βAPP). βAPP jest bia³kiem czêœciowo zakotwiczonym 

w b³onie, w której zanurzona jest w³aœnie 

sekwencja peptydu Aβ. 

Aby peptyd Aβ móg³ tworzyæ z³ogi amyloidowe, musi 

zostaæ wyciêty z βAPP, który jest znacznie d³u¿szy, sk³ada 

siê bowiem z oko³o 700 aminokwasów; do tego celu 

s³u¿¹ enzymy zwane sekretazami (pomimo identyfikacji 

sekretaz jako konkretnych enzymów wci¹¿ u¿ywa 

siê nazw „sekretazy”). 

α-sekretaza (rys. 1) przecina βAPP w obrêbie sekwencji 

Aβ; w wyniku takiego ciêcia tworzy siê α-APP s („s” 


od sekrecyjny, zostaje on uwolniony do p³ynów ustrojowych) 

oraz peptyd C83, obejmuj¹cy C-koñcow¹ endodomenê 

i z³o¿ony z 83 aminokwasów. Nieca³a jednak 

pula βAPP jest ciêta przez α-sekretazê, czêœæ tej puli 

jest kierowana (fizjologicznie?) na amyloidogenn¹ drogê 

metabolizmu (15) . Dotychczas zidentyfikowano dwa 

enzymy o aktywnoœci α-sekretazy, bêd¹ce metaloproteinazami 

zale¿nymi od jonów cynku – ADAM10 

i ADAM17/TACE (ang. TNF-α converting enzyme). Istnieje 

pogl¹d, ¿e powstaj¹ca w wyniku ciêcia α-sekretazy 

C83 C-terminalna endodomena βAPP (ang. C-terminal 

fragment, CTF) jest, analogicznie do endodomeny 

Notch, transportowana do j¹dra komórkowego, gdzie 

aktywuje czynniki transkrypcyjne nieznanych dot¹d genów. 

Aktywacja ADAM10 i ADAM17/TACE odbywa 

siê poprzez usuwanie reszty cysteinowej z miejsca aktywnego 

przez furynê. 

Istnieje jednak inny enzym, tzw. β-sekretaza (rys. 3), 

który wycina sekwencjê Aβ z tzw. N-koñca, pozostawiaj¹c 

β-APP s i C99. Dot¹d klonowano dwa enzymy o aktywnoœci 

β-sekretazy – BACE1 (od ang. beta-site APP 

cleaving enzyme), kodowany przez gen na chromoso- 

Mutacja Fenotyp Wiek rozpoczêcia choroby Piœmiennictwo 

N665D AD, mo¿e nie byæ patogenetyczna 86? Peacock i wsp., 1994 

K/M670/1N/L (Swedish) AD 52 (44-59) Mullan i wsp., 1992 

T673A Normalny Nie dotyczy Peacock i wsp., 1993 

A692G (Flemish) AD lub udar 40-60, ale mo¿e byæ ró¿ny Hendriks i wsp., 1992 

Cras i wsp., 1998 

E693G AD, mo¿e nie byæ patogenetyczna 58? Kamino i wsp., 1992 

E693G (Arctic) Zmniejszenie poziomu Aβ40 i Aβ42 w osoczu, wysokie poziomy protofibryli 

Brak danych Nilsberth i wsp., 2001 

E693Q (Dutch) HCHWA-D (dziedziczny krwotok mózgowy 

z amyloidoz¹ – typ holenderski) 

Zwykle ok. 50, ale mo¿e byæ ró¿ny van Broeckhoven i wsp., 1990 

A713T AD, mo¿e nie byæ patogenetyczna 59 Carter i wsp., 1992 

A713V Schizofrenia: prawdopodobnie 

niepatogenetyczna 

? Jones i wsp., 1992 

T714I (Austrian) Wp³ywa bezpoœrednio na ciêcie Pocz¹tek w wieku 40 lat Kumar-Singh i wsp., 2000 

γ-sekretazy, 11-krotny wzrost stosunku 

Aβ42/Aβ40 in vitro. W mózgu 

przewaga obfitych przedamyloidowych, 

neurofibrylarnych p³ytek zbudowanych 

g³ównie z pozbawionego N-koñca 

Aβ42 przy ca³kowitym braku Aβ40 (zgon w wieku 42 lat) 

V715M (French) AD 52 (40-60) Ancolio i wsp., 1999 

I716V (Florida) AD 55 Eckman i wsp., 1997 

V717F AD 47 (42-52) Murrell i wsp., 1991 

V717G AD 55 (45-62) Chartier-Harlin i wsp., 1991 

V717I (London) AD 55 (50-60) Goate i wsp., 1991 

V717L (Indiana) Poziomy tau i A-beta w p³ynie 

mózgowo-rdzeniowym jak w AD; pocz¹tek 

wczeœniejszy ni¿ w innych mutacjach 717 

38 Murrell i wsp., 2000 

L723P (Australian) AD 56 (45-60) Kwok i wsp., 2000 

Tabela 4. Znane mutacje w genie βAPP (http://www.alzforum.org/res/com/mut/app/table1.asp) 


mie 11q23.3 oraz BACE2, którego gen znajduje siê na 

chromosomie 21q22.3. BACE1 jest klasyczn¹ proteinaz¹ 

aspartylow¹ nale¿¹c¹ do grupy pepsyna-renina. 

Analogicznie do ADAM17/TACE, BACE1 jest procesowany 

przez furynê, która usuwa propeptyd, ods³aniaj¹c 

miejsce aktywne BACE1 zawieraj¹ce dwie reszty 

asparaginowe. Warto podkreœliæ, ¿e ekspresja BACE2 

w mózgu jest znacznie mniejsza ni¿ BACE1, co mo¿e 

sugerowaæ, ¿e to w³aœnie BACE1 jest podstawowym enzymem 

o aktywnoœci β-sekretazy (15) . 

Trzeci enzym, czyli γ-sekretaza (rys. 2, 3) przycina odpowiednio 

C-koniec Aβ, który mo¿e byæ ró¿nie d³ugi, 

przy czym substratem dla γ-sekretazy nie jest ca³y βAPP, 

lecz C99 lub C83. Wydaje siê, ¿e preseniliny albo same 

s¹ γ-sekretazami, albo tworz¹ kompleksy z dot¹d niesklonowan¹ 

γ-sekretaz¹. Innymi s³owy, preseniliny s¹ 

niezbêdne w funkcjonowaniu γ-sekretazy. W wyniku 

dzia³ania β- i γ-sekretazy uwolniony peptyd Aβ odk³ada 

siê w tkankach, przy czym wydaje siê, ¿e intermediaty 

(protofibryle Aβ), a nie blaszki s¹ neuro(no)toksyczne. 

Ostatnio wykryto dodatkowe miejsce ciêcia βAPP, dystalnie 

w stosunku do ciêcia γ-sekretaz¹, nazwane ε (16) . 

Enzym wykonuj¹cy to ciêcie (ε-sekretaza?) nie jest znany, 

a jego rola pozostaje ca³kowicie niejasna, aczkolwiek 

poprzez analogiê do proteolizy receptora Notch mo¿na 

przypuszczaæ, ¿e bierze on udzia³ w tworzeniu AID 

(ang. APP intracellular domain). 

W niewielkim u³amku rodzin obarczonych FAD (dziedziczn¹ 

chorob¹ Alzheimera, od ang. familial Alzheimer’s 

disease) znaleziono w genie βAPP mutacje punktowe, 

to jest zmiany nukleotydów DNA prowadz¹ce do 

zastêpowania jednych aminokwasów innymi (tabela 4). 

Rys. 1. α-sekretaza przecina βAPP w obrêbie sekwencji 

Aβ; w wyniku takiego ciêcia tworzy siê αα-APP s 

(„s” od sekrecyjny, zostaje on uwolniony do p³ynów 

ustrojowych) oraz peptyd C83, obejmuj¹cy 

C-koñcow¹ endodomenê i z³o¿ony z 83 aminokwasów 



W rodzinach z FAD zamiana (substytucja) jednego aminokwasu 

na inny powoduje chorobê Alzheimera. W tym 

przypadku mówimy, ¿e gen βAPP jest genem sprawczym 

choroby Alzheimera. Nazwa „gen sprawczy” oznacza, 

¿e zaburzenia takiego genu powoduj¹ dan¹ chorobê. 

Mutacje w genie βAPP maj¹ 100% penetracjê, co oznacza, 

¿e ka¿dy, kto odziedziczy³ tak¹ mutacjê po ojcu 

lub matce, musi zachorowaæ na chorobê Alzheimera. 

Co wiêcej, peptyd Aβ, który odk³ada siê w mózgach chorych 

z FAD, jest d³u¿szy – ma d³ugoœæ 42 lub 43 aminokwasów 

zamiast 39-41 aminokwasów i jest bardziej 

amyloidogenny – ³atwiej tworzy blaszki amyloidowe. 

Preseniliny (geny: PS1 i PS2; bia³ka PS1 i PS2) 

Metabolizm βAPP i eo ipso odk³adanie siê Aβ w mózgu 

pozostaje pod wp³ywem dwóch innych bia³ek zwanych 

presenilinami. Istniej¹ dwie preseniliny, presenilina 1 

(PS1), której gen (PS1) znajduje siê na chromosomie 

14, i presenilina 2 (PS2), której gen (PS2) le¿y 

na chromosomie 1. Preseniliny maj¹ wysoki stopieñ 

homologii. PS1 i PS2 nie maj¹ tak prostej topologii jak 

βAPP; sk³adaj¹ siê z oko³o 500 aminokwasów i przekraczaj¹ 

b³onê komórkow¹ wiele razy, tworz¹c wystaj¹c¹ 

na zewn¹trz i do wewn¹trz b³ony pêtlê. Co wiêcej, 

aby preseniliny by³y aktywne, holoenzym presenilin musi 

zostaæ przeciêty wewn¹trz jednej z takich pêtli przez 

enzym zwany presenilinaz¹, który pozostawia N- i C- 

-fragmenty (NTF i CTF, od ang. N- i C-terminal fragments) 

o wielkoœci odpowiednio ca 20 i ca 30 kDa, aczkolwiek 

wiêkszoœæ syntetyzowanych presenilin nie podlega 

ciêciu proteolitycznemu i jest szybko degradowana. 

CTF i NTF presenilin s¹ inkorporowane do kompleksu 

makromolekularnego (ang. high molecular weight 

complex, HMW) o wielkoœci ca od 250 do 1000 kDa. PS1 

i PS2 nie wspó³dzia³aj¹ ze sob¹, dlatego nale¿y przypuszczaæ, 

¿e istniej¹ dwa kompleksy HMW. Komple- 

Rys. 2. Miejsce ciêcia α-sekretazy z nastêpowym ciêciem 

przez γ-sekretazê. γ-sekretaza przycina odpowiednio 

C-koniec Aβ, który mo¿e byæ ró¿nie d³ugi, 

przy czym substratem dla γ-sekretazy nie jest ca³y 

βAPP, lecz C99 lub C83 

93

94 

ksy te zawieraj¹ dalsze bia³ka, np. ostatnio zidentyfikowan¹ 

nikastrynê (nazwa od w³oskiego miasteczka 

Nicastro, bêd¹cego „siedzib¹” du¿ej rodziny z FAD) 

nale¿¹c¹ (podobnie jak Notch; rys. 4, patrz ni¿ej) do 

typu I tzw. integralnych bia³ek b³onowych i bêd¹c¹ ortologiem 

(ca 41% homologii (17) ) produktu genu aph-1 (od 

ang. anterior-pharynx defective); istnieje tak¿e analog 

genu aph-1, aph-2 (18) o siedmiu œródb³onowych domenach 

(co przypomina same preseniliny) oraz sk³adaj¹ce 

siê zaledwie ze 101 aminokwasów bia³ko bêd¹ce 

produktem genu pen-2 (17,19) (rys. 5). W wyniku blokowania 

RNA (ang. highly specific RNA interference, RNAi) 

nikastryny prowadz¹cego do spadku poziomu tego bia³ka 

obserwuje siê spadek syntezy Aβ, spadek ekspresji 

PS1 i PS2 oraz spadek tworzenia siê kompleksów HMW, 

co sugeruje, ¿e nikastryna formuje rusztowanie do tworzenia 

siê kompleksów (20) . 

Preseniliny moduluj¹ metabolizm βAPP w taki sposób, 

¿e dzia³aj¹ jak γ-sekretaza. A zatem preseniliny reguluj¹ 

d³ugoœæ peptydu Aβ, przy czym peptydy d³u¿sze s¹ 

bardziej amyloidogenne. Innymi s³owy, peptyd Aβ o d³ugoœci 

42 lub 43 aminokwasów ³atwiej tworzy w³ókna 

blaszek amyloidowych ni¿ peptyd krótszy o d³ugoœci 

41 aminokwasów. 

Podobnie jak w przypadkach FAD, w których odkryto 

mutacje w genie βAPP, w genach presenilin (oznaczonym 

skrótem PS1 i PS2) tak¿e okryto mutacje (oko³o 

100 ró¿nych mutacji; http://www.alzforum.org/res/com/ 

mut/pre/table1.asp). 

W odró¿nieniu od FAD spowodowanej mutacjami genu 

βAPP, mutacje PS1 i PS2 prowadz¹ do takiej postaci 

choroby Alzheimera, która wystêpuje wczeœnie, np. 

nawet przed 30. rokiem ¿ycia (za najm³odszy znany 

przypadek AD jest odpowiedzialna polska mutacja PS1 

– L424R). Taka forma FAD nosi nazwê EOAD (ang. 

early-onset Alzheimer disease, czyli choroba Alzheimera 

o wczesnym pocz¹tku). W mózgach chorych z EOAD 

równie¿ odk³ada siê peptyd Aβ i równie¿ jest on d³u¿- 

Rys. 3. Ciêcie β-sekretaz¹ z nastêpowym ciêciem γ-sekretaz¹ 


szy, a zatem bardziej amyloidogenny. To ostatnie zjawisko 

³atwo jest poj¹æ. Skoro preseniliny s¹ γ-sekretazami 

(albo œciœlej s¹ sprzê¿one z aktywnoœci¹ γ-sekretazy), 

to zmiana ich funkcji w wyniku mutacji powoduje, ¿e 

przycinaj¹ one peptyd Aβ tak, ¿e jest on d³u¿szy o jeden 

lub dwa aminokwasy. 

Preseniliny, Notch i transdukcja sygna³u 

a zaburzenia kognitywne w chorobie Alzheimera 

Choroba Alzheimera jest chorob¹ zdominowan¹ w obrazie 

klinicznym przez zaburzenia kognitywne, tradycyjnie 

traktowane jako skutek œmierci neuronów w wyniku 

„aktywacji” kaskady amyloidowej [g³ówn¹ rolê 

odgrywaj¹ prawdopodobnie neuro(no)toksyczne oligomery 

(protofibryle) Aβ, a nie same depozyty amyloidowe]. 

W œwietle zaanga¿owania presenilin w metabolizm 

bia³ka Notch, którego C-koñcowa endodomena jest wi¹zana 

przez j¹drowe czynniki transkrypcyjne, sprawa 

mo¿e byæ bardziej skomplikowana (15) . Receptor Notch 

(analogicznie jak βAPP i kilka innych bia³ek, np. Erb-B4, 

CD44 i LRP; ang. low-density lipoprotein receptor) nale¿y 

do typu I tzw. integralnych bia³ek b³onowych posiadaj¹cych 

du¿¹ domenê zewn¹trzkomórkow¹, pojedyncz¹ 

(w odró¿nieniu od PS1 i PS2) domenê œródb³onow¹ 

oraz znacznie mniejsz¹ domenê wewn¹trzkomórkow¹. 

Ektodomena zawiera tandemowo u³o¿one sekwencje 

powtarzalne (ang. repeats) przypominaj¹ce EGF (ang. 

epidermal growth factor) oraz trzy wi¹¿¹ce jony wapnia 

sekwencje powtarzalne Notch/Lin-12 (19) . Receptor Notch 

jest aktywowany ligandami z grupy bia³ek DSL (ang. 

Delta/Serrate/Lag-2) i bierze udzia³ w procesach embriogenezy 

miêdzy innymi poprzez interakcje z produktem 

genu Wingless. 

Procesowanie Notch zachodzi w wyniku trzech sekwencyjnie 

przebiegaj¹cych ciêæ proteolitycznych (rys. 4), 

co bardzo przypomina procesowanie βAPP. Pierwsze 

z nich odbywa siê oko³o 70 aminokwasów zewn¹trzkomórkowo 

w stosunku do domeny œródb³onowej z pomoc¹ 

enzymu, konwertazy przypominaj¹cej furynê (ang. 

furin-like convertase). W wyniku tego ciêcia tworz¹ siê 

dwa po³¹czone niekowalentnie segmenty. Po zwi¹zaniu 

ligandu zachodzi drugie ciêcie proteolityczne zrzucaj¹ce 

(ang. shedding) ca³¹ domenê zewn¹trzkomórkow¹ 

z pomoc¹ enzymu ADAM/TACE (czyli de facto 

α-sekretazy) i pozostawiaj¹ce tzw. NEXT (ang. Notch 

extracellular domain truncated) odpowiadaj¹cy C83. 

Ostatnie ciêcie, dla którego NEXT jest substratem i które 

wykonuje γ-sekretaza (analogicznie dla której przy 

procesowaniu βAPP substratem jest C83), uwalnia 

C-koñcow¹ wewn¹trzkomórkow¹ domenê (ang. Notch 

intracellular domain, NICD). NICD jest transportowana 

do j¹dra komórkowego, gdzie wi¹¿e siê bezpoœrednio 

z czynnikami transkrypcyjnymi z rodziny CSL (ang. 

Hairless/Lag-1) (19) . 

Zwi¹zek pomiêdzy presenilinami i Notch sta³ siê jasny, 

kiedy okaza³o siê, ¿e letalny fenotyp myszy „knock- 


-outów” Pse1 -/- lub Notch -/- jest identyczny (21) , aczkolwiek 

wydaje siê, ¿e aktywnoœæ presenilin i aktywnoœæ γ-sekretazy 

w stosunku do Notch s¹ biochemicznie separowalne, 

co mog³oby œwiadczyæ, ¿e preseniliny aktywuj¹ 

dodatkowy enzym proteolityczny bior¹cy udzia³ 

w procesowaniu Notch (19) . Istniej¹ dane œwiadcz¹ce o tym, 

i¿ proteoliza βAPP przez γ-sekretazê wymaga obecnoœci 

nikastryny/aph-2 (γ-sekretaza APP ), a procesowanie 

Notch nie (γ-sekretaza Notch ) (17) , aczkolwiek te ostatnie dane 

uzyskano jedynie dla nicienia C. elegans; s¹ one traktowane 

jako kontrowersyjne. Co wiêcej, istnieje wzajemna 

negatywna regulacja pomiêdzy procesowaniem 

βAPP i receptora Notch przez γ-sekretazê, przy czym 

relacja pomiêdzy AID i NICD jest poœredniczona przez 

bia³ka Nb1 i cztery izoformy Numb (ang. numbs, Mbs) 

wi¹¿¹ce AID poprzez motyw Y 682 ENPTY 687 (22) . Rzeczywiœcie, 

APP powoduje 25% spadek efektów NICD, 

przy czym efekt ten mo¿e byæ poœredniczony via trimer 

AID/NICD/Numbs. 

Aktywacja receptora Notch w wyniku ciêæ proteolitycznych 

jest uderzaj¹co analogiczna do poprzedzaj¹cych 

dzia³anie γ-sekretazy ciêæ wykonywanych przez αi 

β-sekretazy, przy czym enzymy z rodziny ADAM/TACE 

bior¹ udzia³ w procesowaniu obu bia³ek. Znów, analogicznie 

do C-terminalnej domeny Notch, C-terminalna 

domena βAPP (AID) jest transportowana do j¹dra, 

gdzie bierze udzia³ w aktywacji transkrypcji sygna³u, 

w którym to procesie bior¹ udzia³ dodatkowe bia³ka 

Fe65 i TIP60. Wydaje siê zatem, ¿e γ-sekretaza bierze 

udzia³ nie tylko w produkcji amyloidu, ale i w z³o¿onym 

procesie transdukcji sygna³u via receptor Notch 

i βAPP (dla którego dot¹d nie znaleziono jednak ligandu). 

Hipotetycznie zaburzenie aktywacji genów bior¹cych 

udzia³ w procesach uczenia siê i plastycznoœci 

mo¿e przyczyniaæ siê do g³êbokich zaburzeñ kognitywnych 

obserwowanych w AD. Co wiêcej, hamowanie 

funkcji Notch przez AID mo¿e dodatkowo przyczyniaæ 

siê do pog³êbienia zmian patologicznych obserwowanych 

w AD (22) . Rzeczywiœcie, niektóre mutanty PS1 

wykazuj¹ nasilenie syntezy Aβ 42, ale obni¿enie procesowania 

Notch (22) . Próby zastosowania inhibitorów γ-sekretazy 

w leczeniu osób z AD mog¹ wiêc nasilaæ objawy 

choroby poprzez obni¿enie efektów poœredniczonych 

przez Notch. 

Apolipoproteina E 

Jak wspominano, geny βAPP, PS1 i PS2 s¹ genami 

sprawczymi – wywo³uj¹ one FAD. Ale istniej¹ tak¿e 

geny ryzyka, to jest takie geny, których nosicielstwo 

powoduje wzrost ryzyka zachorowania na chorobê Alzheimera, 

ale nie pewnoœæ zachorowania. Najbardziej znanym 

takim genem jest gen apolipoproteiny E (APOE). 

Gen ten jest polimorficzny. O polimorfizmie genu mówimy 

wówczas, gdy u normalnych zdrowych ludzi (w tzw. 

„populacji generalnej”) mog¹ istnieæ warianty genu 

nieznacznie siê ró¿ni¹ce (najczêœciej kilkoma amino- 



kwasami). Tak w³aœnie jest z genem APOE – wystêpuje 

on w trzech formach ró¿ni¹cych siê miêdzy sob¹ dwoma 

aminokwasami: APOE ε2, ε3 i ε4. Poniewa¿ ka¿dy ma 

dwie kopie genu (jedn¹ odziedziczon¹ po ojcu, a drug¹ 

po matce), istnieje piêæ kombinacji: ε2ε2, ε2ε3, ε2ε4, 

ε3ε4, ε4ε4. Otó¿ okaza³o siê, ¿e ci ludzie, którzy maj¹ 

przynajmniej jedn¹ kopiê allelu ε4 (ε2ε4, ε3ε4 lub 

ε4ε4), maj¹ znacznie wiêksze ryzyko zachorowania na 

chorobê Alzheimera. Nale¿y to rozumieæ w sposób nastêpuj¹cy: 

istnieje wiêksze prawdopodobieñstwo, i¿ 

osoby bêd¹ce nosicielami ε4 zachoruj¹, co wcale nie 

oznacza, ¿e tak w³aœnie staæ siê musi. S¹ bowiem tacy 

ludzie, którzy maj¹c allel ε4, nie zachoruj¹ nigdy, s¹ 

jednak i tacy, którzy nie posiadaj¹c takiego allelu (czyli 

bêd¹c nosicielami jedynie ε2 i ε3), jednak na chorobê 

Alzheimera choruj¹. Dlatego te¿ istnieje zalecenie 

Amerykañskiej Akademii Neurologii, aby u zdrowych 

ludzi nie badaæ polimorfizmu genu APOE, bowiem wiedza 

ta nic pewnego im nie przyniesie, nadal nie bêd¹ 

Rys. 4. Porównanie procesowania receptora Notch i βAPP. 

Procesowanie Notch zachodzi w wyniku trzech 

sekwencyjnie przebiegaj¹cych ciêæ proteolitycznych, 

co bardzo przypomina procesowanie βAPP. 

Pierwsze z nich odbywa siê oko³o 70 aminokwasów 

zewn¹trzkomórkowo w stosunku do domeny 

œródb³onowej; w wyniku tego ciêcia tworz¹ siê 

dwa po³¹czone niekowalentnie segmenty. Po zwi¹zaniu 

ligandu zachodzi drugie ciêcie proteolityczne, 

zrzucaj¹ce ca³¹ domenê zewn¹trzkomórkow¹ 

z pomoc¹ enzymu ADAM/TACE (czyli de 

facto α-sekretazy) i pozostawiaj¹ce tzw. NEXT 

(ang. Notch extracellular domain truncated) 

odpowiadaj¹cy C83. Ostatnie ciêcie, dla którego 

NEXT jest substratem i które wykonuje γ-sekretaza 

(analogicznie dla której przy procesowaniu 

βAPP substratem jest C83), uwalnia C-koñcow¹ 

wewn¹trzkomórkow¹ domenê (ang. Notch 

intracellular domain, NICD). NICD jest transportowana 

do j¹dra komórkowego, gdzie wi¹¿e 

siê bezpoœrednio z czynnikami transkrypcyjnymi 

z rodziny CSL (ang. Hairless/Lag-1) 

95

96 

wiedzieli, czy zachoruj¹, a jedynie czy prawdopodobieñstwo 

zachorowania jest u nich wiêksze czy mniejsze. 

Prawdopodobieñstwo, ale nie pewnoœæ. 

Z powy¿szych uwag wy³ania siê ca³oœciowa koncepcja 

patogenezy choroby Alzheimera zwana kaskad¹ amyloidow¹. 

W centrum tej teorii znajduje siê peptyd Aβ 

bêd¹cy fragmentem bia³ka βAPP. Na metabolizm Aβ 

wp³ywaj¹ inne bia³ka – PS1 i PS2 oraz, w niejasny sposób, 

APOE. 

ZABURZENIA KONFORMACJI BIA£EK 

JAKO PODSTAWA CHOROBY ALZHEIMERA. 

BEZPOŒREDNIA PRZYCZYNA CHOROBY 

ALZHEIMERA – HIPOTEZA 

NEURO(NO)TOKSYCZNYCH 

OLIGOMERÓW 

ROZWA¯ANIA TEORETYCZNE 

Uznawany dziœ powszechnie pogl¹d, i¿ agregacja amyloidowa 

wi¹¿e siê z przyjmowaniem przez ³añcuchy bia³kowe 

wadliwej konformacji, zachwia³ jednym z kanonów 

biologii strukturalnej – o trwa³oœci i jednoznacznoœci 

zwoju bia³kowego („jedna sekwencja – jedna struktura”). 

Pe³ne zrozumienie podstaw molekularnych amyloidogenezy 

wymaga poznania struktury czynnika bia³kowego, 

zarówno w formie fizjologicznej, jak i patologicznej. 

O ile o strukturze poprawnej formy bia³ek wiemy dziœ 

bardzo du¿o, g³ównie dziêki badaniom krystalograficznym 

oraz, w coraz wiêkszym stopniu, metodzie j¹drowego 

rezonansu magnetycznego (NMR), o tyle wiedza 

o architekturze molekularnej agregatów amyloidowych 

jest ci¹gle niepe³na, hipotetyczna i ma charakter poszlakowy. 

Jest tak, poniewa¿ nierozpuszczalne agregaty 

amyloidowe nie poddaj¹ siê badaniom strukturalnym 

za pomoc¹ metod biokrystalografii i spektroskopii NMR. 

Musimy wiêc opieraæ siê na badaniach mikroskopo- 

Ryc. 5. Kompleks PS1-nikastryna-β-katenina-Aph-1- 

-Pen-2. Dalsze objaœnienia w tekœcie 


wych (mikroskopia elektronowa transmisyjna, skaningowa, 

si³ atomowych), których rozdzielczoœæ, mimo 

ogromnego postêpu, nadal daleka jest od atomowej, 

oraz na metodzie dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego 

na w³óknach amyloidu. Dyfrakcja na w³óknach, 

le¿¹ca u podstaw takich spektakularnych odkryæ, jak 

podwójna helisa DNA czy struktura helikalnych wirusów, 

w przypadku badañ amyloidów dostarcza tylko 

ograniczonych informacji, ze wzglêdu na kiepsk¹ jakoœæ 

w³ókien izolowanych z patologicznych z³ogów. Wypreparowane 

mo¿liwie równoleg³e wi¹zki w³ókien naœwietlane 

s¹ prostopad³¹ wi¹zk¹ promieni rentgenowskich 

(zwykle z synchrotronu), a zarejestrowany obraz dyfrakcyjny 

(refleksy rentgenowskie) dostarcza zakodowanej 

informacji o strukturze molekularnej w³ókna. Sam fakt 

zajœcia dyfrakcji informuje o periodycznej naturze w³ókna, 

w którym identyczne podjednostki powtarzaj¹ siê 

prawid³owo wzd³u¿ jego osi. Obrazowo w³ókno amyloidowe 

mo¿na porównaæ do „jednowymiarowego kryszta³u”. 

Najintensywniejszy refleks („po³udnikowy”) na 

dyfraktogramie amyloidu odpowiada repetycji odstêpu 

4,8 Å wzd³u¿ osi w³ókna. Taki w³aœnie obraz powinny 

dawaæ rozci¹gniête ³añcuchy β formuj¹ce równoleg³y 

(lub antyrównoleg³y) arkusz, u³o¿one jak szczeble nieskoñczonej 

drabiny ustawionej wzd³u¿ osi w³ókna. Ze 

wzglêdu na prostopad³y uk³ad ³añcuchów bia³kowych 

w stosunku do osi w³ókna przyjêto nazwê „poprzeczna 

struktura β” (ang. cross-β structure). Inne, s³absze refleksy 

dowodz¹, ¿e „drabina” ta nie jest prosta, lecz 

skrêcona helikalnie, co znajduje swój wyraz w nazwie 

„helikalny arkusz β” (ang. β-sheet helix). Jeszcze inny 

refleks („równikowy”), o odstêpie 10 Å, sugeruje, ¿e 

w pojedynczym w³ókienku (ang. filament) wystêpuje 

kilka takich arkuszy wij¹cych siê nawzajem wokó³ siebie 

w kierunku osi w³ókna. 

Taki w³aœnie model w³ókienek wywiód³ Colin Blake (23) 

na podstawie badañ dyfrakcyjnych amyloidu transtyretyny. 

Rozdzielczoœæ mikroskopu elektronowego jest ju¿ 

wystarczaj¹ca, by pokazaæ, ¿e pojedyncze w³ókno amyloidowe 

(ang. fibril) o œrednicy ok. 100 Å sk³ada siê 

z kilku (3-7, zale¿nie od rodzaju amyloidu) w³ókienek. 

Same w³ókna s¹ d³ugie (do kilku mikrometrów), proste, 

sztywne i nierozga³êzione; mo¿na je rozpoznaæ nawet 

w dobrym mikroskopie optycznym. Powy¿sze hipotezy 

zak³adaj¹ istnienie powi¹zañ wodorowych pomiêdzy 

³añcuchami bia³kowymi na ca³ej d³ugoœci w³ókna – wyjaœniaj¹ 

w ten sposób niezwyk³¹ trwa³oœæ struktur amyloidowych 

oraz ich jednakow¹ zasadê architektoniczn¹, 

niezale¿n¹ od struktury bia³ka w formie natywnej. 

Ostatnio z laboratorium noblisty i autora hipotezy prionu 

Stanleya Prusinera wysz³a sugestia, w odniesieniu 

do transtyretyny odrzucona wczeœniej przez Blake’a (23) , 

¿e w przypadku agreguj¹cych fragmentów bia³ka prionowego 

(w tym tzw. „miniprionu”) poprzeczna struktura 

β mo¿e byæ realizowana w inny sposób, jako równoleg³a 

„helisa β”. Odpowiednie modele, o rozdzielczoœci 


7 Å, zbudowano na podstawie doœwiadczeñ z dyfrakcj¹ 

elektronów (wykonywanych w odpowiednio zaadaptowanym 

mikroskopie elektronowym) na dwuwymiarowych 

kryszta³ach uformowanych z badanych bia³ek. 

W równoleg³ej helisie β obserwujemy progresjê nici β 

wij¹cych siê helikalnie dooko³a wyró¿nionej osi i tworz¹cych, 

w równoleg³ych segmentach, typowe struktury 

β pomiêdzy kolejnymi zwojami ³añcucha. 

Powy¿sze wyniki oraz rezultaty pomiarów dichroizmu 

ko³owego (CD) jednoznacznie wskazuj¹, ¿e dominuj¹cym 

motywem w architekturze w³ókna amyloidowego 

jest struktura β. Jej obecnoœæ nie zaskakuje w przypadku 

transtyretyny, która jest bia³kiem o strukturze β, 

przeto w modelu Blake’a potrzebne s¹ tylko niewielkie 

zmiany strukturalne transtyretyny, przeprowadzaj¹ce 

j¹ z formy fizjologicznej (w której jako tetramer 

transportuje hormon tarczycy) do patologicznej. Inaczej 

jest w przypadku bia³ek, które w prawid³owej formie 

posiadaj¹ dominuj¹c¹ strukturê helikaln¹. Tutaj 

musi mieæ miejsce bardziej radykalna transformacja 

Rys. 6. Schematyczna ilustracja agregacji bia³ek poprzez 

wymianê domen strukturalnych. Monomeryczne 

bia³ko o poprawnej strukturze (a) i po czêœciowym 

rozwiniêciu (b). Przy wystarczaj¹co wysokim 

stê¿eniu formy rozplecionej mo¿e dojœæ do odtworzenia 

struktury w sposób wadliwy – z dwóch 

³añcuchów bia³kowych (c). Alternatyw¹ dla wzajemnej 

i zamkniêtej oligomeryzacji (c) mo¿e byæ 

otwarta, tj. liniowa polimeryzacja (d). W szczególnoœci 

taka nieskoñczona agregacja mo¿e mieæ 

miejsce, gdy cz¹steczka bia³ka zdolna jest do wymiany 

dwóch ró¿nych domen (e) 



strukturalna typu α→β. Tak jest w przypadku Alzheimerowskich 

peptydów Aβ oraz w przypadku PrP, które 

zosta³o scharakteryzowane strukturalnie g³ównie dziêki 

badaniom NMR ubieg³orocznego noblisty Kurta 

Wüthricha. 

Wspomniana analogia pomiêdzy w³óknem amyloidu 

a kryszta³em bia³kowym jest pouczaj¹ca i mo¿e byæ rozci¹gniêta 

równie¿ na procesy powstawania tych struktur. 

Jeœli przechodz¹c od struktury natywnej do wadliwej, 

³añcuch bia³kowy musi ulec czêœciowemu rozpleceniu 

(jak to ma miejsce np. w przedstawionym poni¿ej scenariuszu 

z wymian¹ domen strukturalnych), to niewykluczone, 

¿e w sprzyjaj¹cych warunkach (zewnêtrznych 

– œrodowiskowych, lub wewnêtrznych – np. wywo³anych 

mutacj¹) forma rozpleciona mo¿e osi¹gn¹æ wystarczaj¹co 

wysokie stê¿enie gwarantuj¹ce uformowanie stabilnych 

zarodków (ang. a seed) agregacji. Stabilnych, 

tj. dostatecznie du¿ych, by proces agregacji przewa¿a³ 

nad procesami rozpadu. Podobnie do inicjacji krystalizacji 

nie wystarcza nasycenie roztworu – wymagane 

jest jego znaczne przesycenie, w efekcie którego 

zarodki krystaliczne mog¹ nie tylko wzrastaæ, ale i spontanicznie 

powstawaæ. Wi¹¿e siê to ze zwykle wysok¹ barier¹ 

aktywacji charakteryzuj¹c¹ pojawienie siê w uk³adzie 

nowej fazy. W przypadku amyloidogenezy now¹ 

faz¹ jest nierozpuszczalny agregat amyloidowy. Analogiê 

mo¿na ci¹gn¹æ dalej, przywo³uj¹c tzw. zjawisko 

szczepienia (ang. seeding), gdzie wprowadzenie gotowych 

zarodków do roztworu, który nie osi¹gn¹³ jeszcze 

wystarczaj¹cego stê¿enia, wywo³uje szybk¹ krystalizacjê, 

a wiêc konwersjê do formy termodynamicznie trwalszej. 

Akceptacja podstawowej formacji strukturalnej w agregatach 

amyloidowych nie oznacza jednak, i¿ wiemy, 

jak dochodzi do jej utworzenia. Wœród kilku raczej ogólnikowych 

koncepcji na wyró¿nienie zas³uguje hipoteza 

wymiany domen strukturalnych [albo przestrzennych, 

ang. three-dimensional (3D) domain swapping; rys. 6, 7]. 

Od chwili, kiedy Eisenberg opisa³ to zjawisko w 1994 r. (24) 

Rys. 7. Schemat ilustruj¹cy, w jaki sposób z monomerycznej 

ludzkiej cystatyny C (a) mog¹ tworzyæ 

siê za pomoc¹ wymiany domen strukturalnych 

zamkniête dimery (b) (zarejestrowane doœwiadczalnie) 

lub nieskoñczone polimery (c) (hipoteza) 

97

98 

dla przypadku toksyny b³onicy, badacze, m.in. Stanley 

Prusiner, wielokrotnie sugerowali, i¿ mo¿e byæ ono 

poszukiwanym mechanizmem molekularnym amyloidogenezy. 

Oba zjawiska charakteryzuj¹ zaskakuj¹ce 

podobieñstwa, np. wystêpowanie w najrozmaitszych rodzinach 

bia³ek (brak swoistoœci co do „substratu”), niezwyk³a 

precyzja molekularna, z jak¹ generuj¹ wadliw¹ 

strukturê bia³ka (wysoka swoistoœæ i precyzja przemian 

strukturalnych), a tak¿e fakt, ¿e oba polegaj¹ na przemianie 

konformacyjnej i wymagaj¹ zwykle pokonania 

wysokiej bariery aktywacji dla zainicjowania procesu. 

Zgodnie z definicj¹ Eisenberga wymiana domen strukturalnych 

ma miejsce wówczas, gdy jakiœ element struktury 

przestrzennej monomerycznego bia³ka zostaje zast¹piony 

przez identyczny element z innej cz¹steczki. 

Zajœcie tego procesu wymaga czêœciowego rozplecenia 

obu monomerów i odtworzenia pierwotnej architektury 

w sposób wadliwy, bo z fragmentów kilku ³añcuchów 

bia³kowych. W opisie wymiany domen strukturalnych 

pos³ugujemy siê pojêciami „zamkniêtego obszaru styku”, 

tj. miejsca kontaktu podjednostek identycznego 

w monomerze i oligomerze „zawiasu”, tj. jedynego 

elementu struktury zmieniaj¹cego swoj¹ konformacjê 

i umo¿liwiaj¹cego rozwiniêcie siê monomeru, oraz 

„otwartego obszaru styku”, tj. nowego miejsca kontaktu 

pomiêdzy podjednostkami, obecnego jedynie w oligomerze 

(rys. 6). Pocz¹tkowo znano tylko ma³e oligomery 

(dimery, trimery) w formie zamkniêtej, tzn. tworz¹ce 

siê poprzez wzajemn¹ wymianê domen, podczas gdy 

formowanie nieskoñczonego liniowego polimeru wymaga 

zajœcia tego zjawiska w sposób „otwarty”. Nowe, 

atrakcyjne mo¿liwoœci dla otwartej polimeryzacji pojawi³y 

siê, gdy Eisenberg i wsp. (24) wykazali, ¿e krowia 

rybonukleaza A mo¿e tworzyæ oligomery, w tym oligomery 

otwarte, za pomoc¹ wymiany ró¿nych domen, 

N-koñcowej helisy lub C-koñcowego ³añcucha β. 

Wymiana domen strukturalnych jako mechanizm amyloidogenezy 

nabra³a szczególnego znaczenia po odkryciu 

tego zjawiska w bia³ku o udokumentowanych w³aœciwoœciach 

amyloidogennych. Donieœli o tym po raz 

pierwszy Janowski i wsp. (25) w 2001 r. w przypadku cystatyny 

C cz³owieka (hCC; rys. 7). Fizjologicznie hCC 

jest bardzo silnym inhibitorem proteaz cysteinowych, 

obecnym we wszystkich p³ynach ustrojowych, a w p³ynie 

mózgowo-rdzeniowym w szczególnie wysokim stê- 

¿eniu. Z wiekiem to monomeryczne i rozpuszczalne 

bia³ko ulega powolnej agregacji i stanowi sk³adnik starczych 

z³ogów w naczyniach mózgu osób z amyloidow¹ 

angiopati¹ mózgow¹. Znacznie wczeœniejszy i gwa³towniejszy 

przebieg ma HCCAA (dziedziczna angiopatia 

amyloidowa zwi¹zana z cystatyn¹ C; ang. hereditary cystatin 

C amyloid angiopathy) wystêpuj¹ca wœród rodzin 

islandzkich obarczonych mutacj¹ punktow¹ w genie koduj¹cym 

hCC. U chorych z HCCAA wykrywa siê dimery 

cystatyny C w p³ynie mózgowo-rdzeniowym. W³aœnie 

obecnoœæ dimerów hCC, powsta³ych na skutek wymiany 


domen przestrzennych, ujawni³a struktura krystaliczna 

tego bia³ka. Wymieniaj¹ce siê domenami cz¹steczki 

hCC musz¹ ulec wpierw czêœciowemu rozwiniêciu, w wyniku 

którego jedna z pêtli strukturalnych przyjmuje 

konformacjê rozci¹gniêt¹. W efekcie w dimerach pojawia 

siê nowa, bardzo rozleg³a struktura β (otwarty 

obszar styku), która sprawia, i¿ mimo niekorzystnego 

efektu entropowego s¹ one trwalsze ni¿ postaæ monomeryczna. 

W kolejnym doniesieniu Knaus i wsp. (26) wykazali, równie¿ 

na podstawie badañ krystalograficznych, i¿ rekombinowane 

PrP cz³owieka jest tak¿e zdolne do dimeryzacji 

poprzez wymianê domen strukturalnych. W strukturze 

zwartej domeny wystêpuj¹ trzy d³ugie helisy α oraz kilka 

krótkich odcinków β, g³ównie w rejonie N-koñcowym. 

Wymianie przestrzennej ulega helisa C-koñcowa. 

Porównanie ze struktur¹ monomerycznego bia³ka PrP 

w roztworze okreœlon¹ metod¹ spektroskopii NMR 

ujawnia zasadniczo tê sam¹ topologiê zwartej domeny, 

lecz ukazuje równie¿ miejsce przemiany konformacyjnej 

polegaj¹cej na rozwiniêciu ponad jednego zwoju 

jednej z helis i przekszta³ceniu go w ³añcuch β. Nowo 

utworzone ³añcuchy β obu podjednostek formuj¹ nowy 

arkusz β na styku domen (czêœæ otwartego obszaru styku), 

który nadaje dimerowi dodatkow¹ trwa³oœæ. Gdy 

na modelu dimeru PrP zaznaczono 17 pozycji aminokwasowych 

ulegaj¹cych substytucji w rodzinnych encefalopatiach 

g¹bczastych, okaza³o siê, ¿e wszystkie one 

lokuj¹ siê w obszarze zaanga¿owanym w wymianê domen. 

Jest wysoce prawdopodobne, ¿e mutacje tych 

miejsc bêd¹ wp³ywa³y na stan równowagi monomer- 

-dimer oraz na szybkoœæ dimeryzacji. Autorzy w konkluzji 

stwierdzaj¹, ¿e obserwowana wymiana domen 

przestrzennych mo¿e stanowiæ wa¿ne stadium na drodze 

konwersji PrP C →PrP Sc . Pogl¹d ten zosta³ jednak 

zakwestionowany przez Prusinera i wsp., którzy na podstawie 

badania wymiany protonów metod¹ NMR doszli 

do wniosku, ¿e elementy strukturalne ulegaj¹ce wymianie 

w modelu Knaus i wsp. (26) nale¿¹ do najbardziej 

stabilnych fragmentów bia³ka PrP. 

Niezale¿nie od nierozstrzygniêtych dot¹d kontrowersji 

wydaje siê jednak, ¿e wymiana domen strukturalnych 

mo¿e byæ rzeczywiœcie przynajmniej jednym z mechanizmów 

wykorzystywanym przez bia³ka do formowania 

patologicznych agregatów amyloidowych. Jak zaznaczono 

wczeœniej, nie dysponujemy dot¹d bezpoœrednim 

dowodem doœwiadczalnym, jednak coraz wiêkszy 

zasób „dowodów poszlakowych” pozwala uznaæ ten pogl¹d 

za prawdopodobn¹ hipotezê robocz¹. 

ZMIANY STRUKTURALNE BIA£KA Aββ 

W PROCESIE AMYLOIDOGENEZY 

Wiedza o transformacjach strukturalnych zwi¹zanych 

z amyloidogenez¹ bia³ka Aβ jest jeszcze bardziej niepe³na 

i fragmentaryczna ni¿ w przypadku hCC czy PrP. Do- 


datkowe trudnoœci bior¹ siê st¹d, ¿e peptydy Aβ, mimo 

swojej niewielkiej d³ugoœci, s¹ w dominuj¹cej, C-koñcowej 

czêœci silnie hydrofobowe, co nadaje im powinowactwo 

do struktur b³onowych, a jednoczeœnie wyklucza 

œrodowisko wodne, wymagane w typowych doœwiadczeniach 

krystalizacyjnych czy pomiarach NMR. Dla ominiêcia 

tych trudnoœci Coles i wsp. (27) badali widma NMR 

peptydu Aβ o d³ugoœci 40 aminokwasów umieszczonego 

w œrodowisku micelli utworzonych z czynnika powierzchniowo 

czynnego (detergentu, soli sodowej siarczanu 

dodecylu, czyli SDS), które mo¿na uznaæ za model 

uk³adu woda/b³ona. W œrodowisku kwaœnym polarny 

N-koniec bia³ka (14 reszt) jest nieuporz¹dkowany w warstwie 

wodnej, podczas gdy hydrofobowa czêœæ C-koñcowa 

ma strukturê α-helisy, z za³amaniem w okolicy 

reszty 26 i znajduje siê w warstwie „b³onowej”. Wzrost 

pH powy¿ej 6 spowodowa³ jonizacjê reszt kwasowych 

w obrêbie helisy i jej rozwiniêcie na odcinku 15-24. Autorzy 

sugeruj¹, i¿ takie rozwiniêcie czêœci helikalnej jest 

nieodzowne dla agregacji, która wi¹¿e siê z przyjmowaniem 

przez fragmenty dot¹d nieuporz¹dkowane konformacji 

β. Te wa¿ne obserwacje nie wyjaœniaj¹ jednak 

do koñca zagadnienia przemian strukturalnych bia³ka 

Aβ w procesie amyloidogenezy, w szczególnoœci nie 

t³umacz¹ krytycznej roli charakteru koñca karboksylowego 

w sk³onnoœci peptydów Aβ do agregacji. 

OBRAZ NEUROPATOLOGICZNY 


Chorobê Alzheimera charakteryzuje wystêpowanie: blaszek 

amyloidowych (zwanych te¿ blaszkami starczymi 

lub p³ytkami starczymi; rys. 8), zwyrodnienia w³ókienkowego 

Alzheimera (ang. neurofibrillary tangles, NFT), 

dystroficznych neurytów i „nitek neuropilowych” (ang. 

Rys. 8. Blaszka amyloidowa – obraz z mikroskopu elektronowego. 

Amyloid barwiony, Aβ; dystroficzne 

neuryty, DN 



neuropil threads), cia³ Hirano oraz zwyrodnienia ziarnisto-w³ókienkowego 

(ang. granulovacuolar degeneration, 

GVD). 

ZWYRODNIENIE W£ÓKIENKOWE 

ALZHEIMERA 

Zwyrodnienie w³ókienkowe Alzheimera (NFT) wystêpuje 

zarówno wewn¹trz-, jak i pozakomórkowo; ta ostatnia 

forma tworzy siê, kiedy neuron zawieraj¹cy wewn¹trzkomórkowe 

NFT ulega rozpadowi, zostawiaj¹c 

„nagrobek” w postaci zewn¹trzkomórkowej formy NFT. 

Immunododatnie dla MAP-τ (tau) NFT, kszta³tu „p³omykowatego” 

s¹ utworzone z nieprawid³owych w³ókienek 

zwanych PHF (ang. paired helical filaments). 

NFT obserwuje siê g³ównie w komórkach piramidowych 

regionu CA1 formacji hipokampa, w powierzchniowych 

warstwach kory entorinalnej (œródwêchowej), 

neuronach III i V warstwy kory kojarzeniowej oraz 

w neuronach tworz¹cych po³¹czenia z kor¹ – j¹drze 

migda³owatym, j¹drze podstawnym Meynerta, brzusznej 

czêœci nakrywki, j¹drze grzbietowym szwu, miejscu 

sinawym i niektórych j¹drach wzgórza i podwzgórza (28) . 

W obrêbie tych struktur poszczególne ich warstwy s¹ 

dotkniête w niejednorodny sposób: np. do najbardziej 

zajêtych przez NFT obszarów nale¿¹ pole CA1 formacji 

hipokampa, subiculum (podk³adka) oraz warstwy 

II i V kory entorinalnej, ale ju¿ nie presubiculum (przedpodk³adka) 

lub pola CA2 b¹dŸ CA3 formacji hipokampa. 

Jak wspominano, kora kojarzeniowa jest zajêta 

w wiêkszym stopniu ni¿ pierwszorzêdowa kora czuciowa 

– np. przy przejœciu od okolicy Brodmana 17 (pierwszorzêdowa 

kora wzrokowa) do przylegaj¹cego pola 

Brodmana 18 (asocjacyjna kora wzrokowa) nasilenie 

tworzenia NFT wzrasta ca dwudziestokrotnie (28,29) . 

BLASZKI AMYLOIDOWE 

Wed³ug opieraj¹cej siê o badania w transmisyjnym mikroskopie 

elektronowym klasyfikacji Wiœniewskiego 

i Terry’ego (30) , blaszka utworzona g³ównie z DN z niewielk¹ 

iloœci¹ amyloidu nosi nazwê „blaszki prymitywnej” 

lub „atypowej”, blaszka utworzona z rdzenia amyloidowego 

utworzonego z peptydu Aβ otoczonego „koron¹” 

DN i komórek astro- i mikrogleju – „blaszki klasycznej”, 

zaœ blaszka utworzona tylko z rdzenia amyloidowego 

i pozbawiona „korony” – „blaszki wypalonej”. 

Istnieje pogl¹d, ¿e blaszki neurytyczne tworz¹ siê w tych 

obszarach, z którymi istniej¹ po³¹czenia neuronalne 

utworzone z wyrodniej¹cych zakoñczeñ nerwowych, 

czyli DN. Istotnie, Lewis i wsp. (29) wykazali, ¿e w korze 

asocjacyjnej gêstoœæ blaszek neurytycznych w warstwach 

nadziarnistych, obejmuj¹cych tak¿e IV warstwê 

kory, koreluje dok³adnie z obecnoœci¹ po³¹czeñ z neuronów 

powierzchniowych warstw kory do warstw nadziarnistych 

(28) . Analogicznie blaszki neurytyczne tworz¹ 

99

100 

siê w znacznej liczbie w warstwie komórek ziarnistych 

formacji hipokampa, do których wnikaj¹ neurony warstwy 

II i III kory œródwêchowej (entorinalnej), tworz¹cej 

tzw. drogê przeszywaj¹c¹ (31) . Te przytoczone tutaj 

i z koniecznoœci jedynie przyk³adowe dane œwiadcz¹ 

o neuroanatomicznych wrêcz powi¹zaniach tworzenia 

siê blaszek i NFT (28) . 

Wydaje siê, ¿e pierwszym etapem tworzenia blaszki 

amyloidowej s¹ tzw. blaszki amorficzne (dyfuzyjne) 

utworzone z peptydu Aβ, lecz pozbawione DN. Blaszki 

te nie wykazuj¹ histochemicznych cech amyloidu 

i zawieraj¹ w najlepszym razie jego pojedyncze w³ókna, 

co sugeruje, ¿e Aβ w tych p³ytkach nie uzyska³ jeszcze 

konformacji arkusza β (tzw. pre-amyloid lub para-amyloid), 

oraz nie stwierdza siê wokó³ nich reakcji astromikroglejowej. 

Istnieje hipoteza, ¿e blaszki dyfuzyjne 

s¹ prekursorem klasycznych blaszek amyloidowych powstaj¹cych 

w wyniku procesu nukleacji Aβ. Warto podkreœliæ, 

¿e w mózgach starych ludzi spotyka siê znaczn¹ 

liczbê blaszek dyfuzyjnych. Co wiêcej, w zespole Downa, 

w którym u wiêkszoœci, jeœli nie u wszystkich, dotkniêtych 

tym defektem osób, które osi¹gnê³y wiek powy¿ej 

40 lat, rozwijaj¹ siê typowe cechy AD, obserwuje siê bardzo 

znaczn¹ liczbê blaszek dyfuzyjnych (32,33,34) . Bardzo du- 

¿o blaszek dyfuzyjnych wykryto tak¿e w mózgu chorego 

z FAD, który pope³ni³ samobójstwo w wieku 52 lat (35) . 

Ostatnio opisano mutacjê PS1 (T714I) w sposób drastyczny 

zmieniaj¹c¹ stosunek Aβ 1-42/Aβ 1-40 i charakteryzuj¹c¹ 

siê obecnoœci¹ bardzo licznych blaszek dyfu- 

Rys. 9. Schemat struktur neuroanatomicznych uszkadzanych 

w chorobie Alzheimera. Ent, kora entorinalna; 

Par, parasubiculum; Pre, presubiculum; 

Sub, subiculum; CA1-CA4, obszary formacji 

hipokampa; DG, zakrêt zêbaty; PhG, parahippocampal 

gyrus. Dziêki uprzejmoœci prof. J. Morysia, 

Gdañsk 


zyjnych zawieraj¹cych skrócony z N-koñca Aβ1-42, przy 

(36) ca³kowitej nieobecnoœci Aβ1-40 . Wydaje siê równie¿, 

¿e blaszki dyfuzyjne lokalizuj¹ siê w bardziej powierzchownych 

warstwach kory, natomiast neurytyczne blaszki 

amyloidowe w warstwach g³êbszych, gdzie pozostaj¹ 

w œcis³ym zwi¹zku z pionowo przebiegaj¹cymi wi¹zkami 

apikalnych neurytów. 

Widoczne w badaniu poœmiertnym mirady blaszek starczych 

(amyloidowych) oraz neuronów z obecnoœci¹ 

zwyrodnienia neurow³ókienkowego nie s¹ bezpoœrednio, 

czyli poprzez swoj¹ obecnoœæ, odpowiedzialne za 

objawy choroby Alzheimera. W sposób bezpoœredni 

zaburzenia pamiêci s¹ wynikiem „umierania” tych grup 

neuronów i ich po³¹czeñ (synaps), które s¹ zaanga- 

¿owane w zjawiska zapamiêtywania i przechowywania 

wzorców pamiêciowych. Synapsy i po³¹czenia neuronów 

gin¹ w chorobie Alzheimera w sposób uporz¹dkowany, 

hierarchiczny, a ubytki poszczególnych populacji 

neuronalnych przerywaj¹ po³¹czenia pomiêdzy 

nimi, co dobrze ilustruje obecnoœæ korelacji pomiêdzy 

ekspresj¹ synaptofizyny, bêd¹cej markerem synaps, 

a poziomem zaburzeñ kognitywnych (37) . 

Rys. 10. Hierarchiczne szerzenie siê zmian neurofibrylarnych: 

w pocz¹tkowym stadium, I i II, zmiany 

obejmuj¹ jedynie korê entorinaln¹/transrinaln¹, 

szerz¹c siê w stadium III i IV na uk³ad 

limbiczny, aby ostatecznie obj¹æ korê now¹ w stadium 

V i VI. Dziêki uprzejmoœci prof. J. Morysia, 

Gdañsk 


DYSTROFICZNE NEURYTY (DN) 

I „NITKI NEUROPILOWE” (NN) 

Dystroficzne neuryty (ang. dystrophic neurites) s¹ to rozdête 

wypustki neuronów tworz¹ce wieniec blaszki neurytycznej. 

W obrêbie blaszki DN zawieraj¹ PHF, niemniej 

znaczny ich odsetek jest zaprzeczeniem tej regu³y 

i nie barwi siê z pomoc¹ przeciwcia³ anty-MAP-τ, ale 

zawiera liczne neurofilamenty (38) . 

ZWYRODNIENIE ZIARNISTO-WODNICZKOWE 

(GRANULO-VACUOLAR 

DEGENERATION, GVD) 

GVD spotyka siê w zasadzie jedynie w du¿ych neuronach 

piramidowych formacji hipokampa w postaci 

wakuoli o œrednicy 3-5 μm zawieraj¹cych srebroch³onn¹ 

ziarnistoœæ. 

HIERARCHICZNA STRUKTURA PROCESU 

PATOLOGICZNEGO W AD 

W 1991 roku pracuj¹cy z iœcie teutoñsk¹ dok³adnoœci¹ 

Braakowie (39) zauwa¿yli, ¿e narastanie gêstoœci zmian 

neurow³ókienkowych w chorobie Alzheimera odbywa 

siê w sposób œciœle uporz¹dkowany wed³ug zawsze takiego 

samego wzorca (rys. 9, 10). Umo¿liwi³o to wyodrêbnienie 

szeœciu stadiów: w pocz¹tkowym stadium, 

I i II, zmiany obejmuj¹ jedynie korê entorinaln¹/transrinaln¹, 

szerz¹c siê w stadium III i IV na uk³ad limbiczny, 

aby ostatecznie obj¹æ korê now¹ w stadium V i VI. 

Szerzenie siê zmian neurow³ókienkowych z kory entorinalnej 

do kory nowej obejmuj¹ce struktury limbiczne 

przypomina schemat struktur neuroanatomicznych 

zaanga¿owanych w procesy zapamiêtywania i konsolidacji 

pamiêci. 

Analogicznie do NFT równie¿ blaszki amyloidowe pojawiaj¹ 

siê w sposób uporz¹dkowany w czasie (co pozwala 

na wyodrêbnienie 5 faz rozwoju amyloidozy), 

choæ ich dystrybucja jest odmienna. W fazie pierwszej 

blaszki obecne s¹ jedynie w korze nowej, w fazie drugiej 

dodatkowo w niektórych strukturach allokortykalnych 

(korze entorinalnej i polu CA1 hipokampa), w fazie 

trzeciej w j¹drach miêdzymózgowia, pr¹¿kowiu oraz j¹drze 

podstawnym Meynerta, w fazie czwartej tak¿e niektórych 

innych j¹drach pnia mózgu oraz tworze siatkowatym, 

wreszcie w fazie pi¹tej obejmuj¹ mó¿d¿ek. 

Kolejne fazy narastania amyloidozy dobrze koreluj¹ 

zarówno ze stadiami Braaków, jak i nasileniem otêpienia 

ocenianym za pomoc¹ skali CDR (40) . 

NEUROPATOLOGICZNE KRYTERIA 

ROZPOZNAWANIA AD 

W wyniku prac grupy neuropatologów Khachaturian (41) 

rekomendowa³ znormalizowan¹ w stosunku do wieku 



ocenê liczby blaszek neurytycznych i NFT: powy¿ej 50. 

roku ¿ycia rozpoznanie AD gwarantuje liczba blaszek 

i NFT 2-5/mm 2 ; dla wieku 60-65 lat liczba blaszek 

>8/mm 2 ; pomiêdzy 66. a 75. rokiem ¿ycia – 10/mm 2 , 

a >75. roku ¿ycia – 15/mm 2 . Obecnoœæ NFT nie by³a, 

wg kryteriów Khachaturiana, niezbêdna dla postawienia 

rozpoznania w ostatniej grupie wiekowej; co wiêcej, 

przypadki graniczne lub atypowe (np. z otêpieniem, 

ale bez istotnej patologii (42) ) nie by³y dobrze klasyfikowane 

na podstawie tych kryteriów. 

Konsorcjum CERAD (ang. Consortium to Establish 

a Registry for Alzheimer’s Disease) zaproponowa³o pó³iloœciow¹ 

ocenê zmian alzheimerowskich (zarówno 

blaszek, jak i NFT) w oparciu o badanie trzech okolic 

kory nowej (zakrêt skroniowy górny, kora przedczo³owa 

i p³acik ciemieniowy dolny) oraz formacji hipokampa, 

kory entorinalnej i j¹dra migda³owatego z pomoc¹ impregnacji 

wg Bielschowsky’ego lub barwienia tioflawin¹ 

S. Ocena jest pó³iloœciowa, to znaczy odnotowuje 

siê nie bezwzglêdn¹ liczbê blaszek, ale liczbê szacunkow¹ 

– nieliczne (ang. sparse), œrednio liczne (ang. moderate) 

i czêste (ang. frequent), co w po³¹czeniu z danymi 

klinicznymi o obecnoœci otêpienia przek³ada siê na rozpoznanie 

definitywnej, prawdopodobnej i mo¿liwej 

AD. Kryteria CERAD by³y kilkakrotnie poddawane 

metaanalizie, która wykaza³o wysok¹ zgodnoœæ z rozpoznaniem 

klinicznym AD (87,6% (43) ) oraz zgodnoœæ 

z ocen¹ zmian kognitywnych dokonywanych metod¹ 

MMSE (44) . Jellinger i wsp. (44) wykazali te¿ wysok¹ zgodnoœæ 

wyników MMSE oraz skali Braaków. 

Opublikowane w 1997 r. „Zgodne rekomendacje dla poœmiertnego 

rozpoznania choroby Alzheimera” (ang. 

Consensus recommendations for the postmortem diagnosis 

of Alzheimer’s disease) Narodowego Instytutu 

Starzenia oraz Ronald and Nancy Reagan Research 

Institute of the Alzheimer’s Association (www.alzforum.org/dis/dia/cli/Consensus.asp) 

stanowi¹ rozwiniêcie 

kryteriów Khachaturiana (41) i CERAD. Podkreœlaj¹ 

trzy aspekty procesu diagnostycznego: 

A. Choroba 

1. AD jest heterogenn¹ jednostk¹ patokliniczn¹. Tak 

wiêc opieraj¹c siê jedynie na zmianach neuropatologicznych 

wykrytych w mózgu po œmierci [...], mo¿na 

wysun¹æ jedynie hipotezy co do obecnoœci lub braku 

otêpienia. 

2. Poniewa¿ otêpienie [...] mo¿e byæ spowodowane przez 

wiêcej ni¿ jedn¹ chorobê [...], wiêcej ni¿ jeden proces 

patologiczny, poza AD, mo¿e przyczyniæ siê do 

[rozwoju] otêpienia. 

3. Ka¿da zmiana alzheimerowska [...] (blaszki rozlane 

lub dyfuzyjne, NFT) jest traktowana jako patologiczna 

i powinna byæ odnotowana. 

Powy¿sze stwierdzenia nale¿y rozumieæ w sposób nastêpuj¹cy: 

obecnoœæ zmian neuropatologicznych (blaszek 

rozlanych i neurytycznych oraz NFT) jest zawsze trak- 

101

102 

towana jako zjawisko patologiczne, ale rozpoznanie AD 

na podstawie obecnoœci tych struktur bez danych klinicznych 

mo¿na postawiæ jedynie z pewnym przybli¿eniem. 

B. Ocena neuropatologiczna 

1. Istnieje du¿e prawdopodobieñstwo, ¿e otêpienie by³o 

spowodowane obecnoœci¹ zmian alzheimerowskich, 

je¿eli mózg po œmierci wykazuje obecnoœæ zarówno 

blaszek neurytycznych, jak i NFT w korze nowej (blaszki 

s¹ liczne wg CERAD, a NFT w stadium V/VI wg 

Braaków). 

2. Istnieje mierne prawdopodobieñstwo, ¿e otêpienie by³o 

spowodowane obecnoœci¹ zmian alzheimerowskich, je- 

¿eli mózg po œmierci wykazuje œrednio liczn¹ liczbê 

blaszek neurytycznych oraz NFT w strukturach limbicznych 

(poœredni grade CERAD i III/IV stadium wg 

Braaków). 

3. Istnieje ma³e prawdopodobieñstwo, ¿e otêpienie by³o 

spowodowane obecnoœci¹ zmian alzheimerowskich, je- 

¿eli mózg po œmierci wykazuje obecnoœæ blaszek neurytycznych 

i NFT w bardziej ograniczonej lokalizacji 

i liczbie (nieliczne wed³ug CERAD i I/II stadium wg 

Braaków). 

C. Zalecenia szczegó³owe 

1. Dla celów diagnostyki [...] zalecana jest ocena pó³iloœciowa 

(np. CERAD) liczby blaszek neurytycznych 

i NFT. Wskazówki podkreœlaj¹ koniecznoœæ oceny zarówno 

formacji hipokampa, jak i kory nowej. 

2. Dla oceny nasilenia zmian neurytycznych nale¿y stosowaæ 

skalê Braaków. 

3. Dla w³aœciwej oceny tkanki (utrwalanie, procesowanie 

etc.) nale¿y stosowaæ protokó³ CERAD. 

4. Nale¿y pobraæ nastêpuj¹ce struktury neuroanatomiczne: 

• okolice neokortykalne (zakrêt skroniowy górny, 

p³acik ciemieniowy dolny; kora œródczo³owa; kora 

potyliczna obejmuj¹ca korê wzrokow¹ i okolice 

asocjacyjne); 

• formacjê hipokampa na poziomie cia³a kolankowatego 

bocznego; 

• formacjê hipokampa obejmuj¹c¹ korê entorinaln¹ 

na poziomie haka; 

• istotê czarn¹ i miejsce sinawe. 

5. Poza konwencjonalnymi technikami impregnacyjnymi 

centra zajmuj¹ce siê diagnostyk¹ alzheimerowsk¹ 

powinny dysponowaæ technikami immunohistochemicznymi 

(Aβ i MAP-τ). 

Kryteria NIA – Instytutu Reaganów, w odró¿nieniu od 

kryteriów Khachaturiana i kryteriów CERAD uwzglêdniaj¹c 

obecnoœæ NFT (42) , nie traktuj¹ jako AD tych przypadków, 

które jednoczeœnie charakteryzuj¹ siê obecnoœci¹ 

cia³ Lewy’ego (tzw. wariant AD z cia³ami Lewy’ego; 

ang. Lewy body variant of AD) przy niskiej liczbie NFT. 

Sprawa NFT w przypadkach ³¹cz¹cych patologie AD 

i DLB jest jednak bardziej skomplikowana, bowiem 


jedynie po³owa tej grupy charakteryzuje siê brakiem 

lub niewielk¹ liczb¹ NFT, natomiast pozosta³e przypadki 

AD+DLB wykazuj¹ znaczn¹ liczbê NFT. Tak 

wiêc o ile kryteria NIA – Instytutu Reaganów stanowi¹ 

dobre wskazówki, je¿eli chodzi o rozpoznanie AD 

w wiêkszoœci przypadków, to nale¿y je w dalszym ci¹gu 

traktowaæ jedynie jako kryteria, a¿ do znalezienia niezale¿nego 

markera tej choroby. 

OBRAZ KLINICZNY 


I NATURALNY PRZEBIEG CHOROBY. 

ROZPOZNAWANIE AD 

UWAGI OGÓLNE 

W opinii Förstla (45) , w definicji AD wg DSM-IV przewa¿a 

„kognitywne” rozumienie choroby, tj. wykazanie 

(1) nabytych, (2) ciê¿kich defektów poznawczych (3) 

jest kwesti¹ podstawow¹ dla rozpoznania tej jednostki 

patoklinicznej. 

KLINICZNE KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE 

DLA AD 

I. Kryteria NINCDS-ADRDA (46) ; 

II. Kryteria ICD-10 (47) ; 

III. Kryteria DSM-IV (48) . 

Kryteria NINCDS-ADRDA 

1. Kryteria dla klinicznego prawdopodobnego rozpoznania 

AD: 

• stwierdzenie otêpienia w badaniu klinicznym, potwierdzone 

wynikami testów neuropsychologicznych; 

• deficyty dotycz¹ pamiêci oraz co najmniej jednej 

innej funkcji (np. praksji, fazji, kalkulii); 

• postêpuj¹cy charakter deterioracji funkcji poznawczych; 

• objawy nie mog¹ byæ obecne wy³¹cznie w okresie 

wystêpowania zaburzeñ œwiadomoœci; 

• pocz¹tek objawów miêdzy 40. a 90. rokiem ¿ycia; 

• niestwierdzenie chorób ogólnoustrojowych ani innych 

chorób mózgu, które mog¹ byæ odpowiedzialne 

za wyst¹pienie otêpienia; 

• pomocnicze znaczenie dla rozpoznania maj¹: wyraŸny 

wp³yw na aktywnoœci dnia codziennego lub 

obecnoœæ zaburzeñ zachowania, pozytywny wywiad 

rodzinny, prawid³owy wynik badania p³ynu mózgowo-rdzeniowego 

i elektroencefalograficznego 

oraz stwierdzenie zaniku korowego w badaniu tomograficznym 

g³owy (szczególnie gdy w kolejnych 

badaniach obserwuje siê progresjê zmian); 

• zgodne z rozpoznaniem s¹ ponadto nastêpuj¹ce 

cechy kliniczne: okresy zahamowania progresji 

(plateaus) choroby, towarzysz¹ce objawy psycho- 


patologiczne, objawy neurologiczne (piramidowe, 

pozapiramidowe, mioklonie, zaburzenia chodu), 

drgawki (zw³aszcza w zaawansowanym stadium) 

oraz brak zmian w obrazie tomograficznym; 

• rozpoznanie jest ma³o prawdopodobne w przypadku 

stwierdzenia: nag³ego pocz¹tku wyst¹pienia objawów, 

ogniskowych objawów neurologicznych (takich 

jak niedow³ad, zaburzenia czucia, zmiana pola 

widzenia, zaburzenia koordynacji ruchowej) we 

wczesnej fazie choroby, drgawek lub zaburzeñ chodu 

we wczesnej fazie choroby. 

2. Kryteria dla klinicznego mo¿liwego rozpoznania AD: 

• obecnoœæ atypowych cech dotycz¹cych pocz¹tku, 

obrazu klinicznego lub przebiegu choroby; 

• obecnoœæ choroby ogólnoustrojowej mog¹cej wywo³aæ 

otêpienie, jednak nieuznanej przez klinicystê 

jako przyczyna otêpienia; 

• obecnoœæ pojedynczego, postêpuj¹cego deficytu 

poznawczego. 

3. Kryteria dla pewnego rozpoznania AD: 

• kryteria kliniczne dla mo¿liwej AD; 

• potwierdzenie histopatologiczne. 

Kryteria ICD-10 

A. Spe³nione kryteria ogólne dla otêpienia. 

B. Brak dowodów z wywiadu, badania fizykalnego lub 

badañ dodatkowych wskazuj¹cych na jak¹kolwiek 

inn¹ przyczynê otêpienia (np. chorobê naczyniow¹ 

mózgu, zaka¿enie wirusem HIV, chorobê Parkinsona, 

chorobê Huntingtona, wodog³owie normotensyjne), 

chorobê uk³adow¹ (np. niedoczynnoœæ tarczycy, 

niedobór witaminy B 12 lub kwasu foliowego, 

hiperkalcemia), nadu¿ywanie alkoholu lub leków. 

W przewodniku kodowym ICD-10 „chorobê Alzheimera” 

znaleŸæ mo¿na w dwóch rozdzia³ach: „Choroby 

uk³adu nerwowego” (kod G30) oraz „Zaburzenia psychiczne” 

(kody F00). Kod G30 s³u¿y do oznaczenia 

sytuacji, gdy mamy pewne stwierdzenie choroby Alzheimera 

(jako jednostki nozologicznej) oraz nie stwierdzamy 

otêpienia (wtedy kody F00); praktyczne zastosowanie 

tego kodu ogranicza siê zatem do zupe³nie 

wyj¹tkowych sytuacji, np. potwierdzenia neuropatologicznego 

AD u osoby bez otêpienia, a dodatkowe wpisywanie 

kodu G30 w przypadku, gdy ju¿ u¿yliœmy kodu 

F00, jest niecelowe. 

F00.0 Otêpienie w chorobie Alzheimera o wczesnym pocz¹tku 

(G30.0) 

1. Spe³nione kryteria A i B dla otêpienia w chorobie 

Alzheimera oraz pierwsze objawy choroby przed 

65. r.¿. 

2. Wymagane jest ponadto spe³nienie jednego z dwóch 

kryteriów: 

a. relatywnie gwa³towny pocz¹tek lub szybka progresja 

objawów; 



b. poza zaburzeniami pamiêci obecne tak¿e afazja, 

agrafia, aleksja, akalkulia lub apraksja, co ma 

wskazywaæ na zajêcie kory skroniowej, ciemieniowej 

lub czo³owej. 

F00.1 Otêpienie w chorobie Alzheimera o póŸnym pocz¹tku 

(G30.1) 

1. Spe³nione kryteria A i B dla otêpienia w chorobie 

Alzheimera oraz pierwsze objawy choroby po 65. r.¿. 

2. Wymagane jest ponadto spe³nienie jednego z dwóch 

kryteriów: 

a. powolny, stopniowy przebieg choroby (zwykle 

od wyst¹pienia pierwszych objawów do jawnego 

klinicznie otêpienia mijaj¹ 3 lub wiêcej lat); 

b. przewaga upoœledzenia pamiêci nad innymi zaburzeniami 

funkcji poznawczych. 

F00.2 Otêpienie w chorobie Alzheimera, postaæ atypowa 

lub mieszana (G30.8) 

W tym miejscu powinny byæ kodowane te przypadki AD, 

które wykazuj¹ wa¿ne cechy atypowe lub nie spe³niaj¹ 

kryteriów ani dla otêpienia o wczesnym, ani o póŸnym 

pocz¹tku. Kod ten jest równie¿ przeznaczony dla przypadków 

otêpieñ o mieszanej etiologii (np. AD + otêpienie 

naczyniopochodne). 

F00.9 Otêpienie w chorobie Alzheimera, bli¿ej nieokreœlone 

(G30.9) 

Kod ten jest zarezerwowany dla sytuacji, gdy nie posiadamy 

wystarczaj¹cych informacji klinicznych pozwalaj¹cych 

zakwalifikowaæ przypadek do jednej ze szczegó³owych 

kategorii. Podobnie jak w przypadku wszystkich 

innych kategorii „resztkowych”, zaleca siê unikanie tego 

kodu w praktyce klinicznej. 

Kryteria DSM-IV 

A. Rozwój licznych deficytów poznawczych manifestuj¹cych 

siê klinicznie jako: 

1. zaburzenia pamiêci (zaburzona zdolnoœæ do nabywania 

nowych informacji lub odtwarzania uprzednio 

nabytych informacji). 

2. co najmniej jedno z nastêpuj¹cych zaburzeñ poznawczych: 

a. afazja; 

b. apraksja; 

c. agnozja; 

d. zaburzenia funkcji wykonawczych. 

B. Zaburzenia poznawcze z punktów A1 i A2 s¹ przyczyn¹ 

istotnych trudnoœci w funkcjonowaniu spo- 

³ecznym lub zawodowym oraz daje siê stwierdziæ 

spadek poziomu funkcjonowania w porównaniu z poprzednim 

jego poziomem. 

C. Przebieg choroby charakteryzuje siê trudno uchwytnym 

pocz¹tkiem oraz stopniowym pogarszaniem siê 

w zakresie funkcji poznawczych. 

103

104 

D. Zaburzenia poznawcze z punktów A1 i A2 nie s¹ 

spowodowane ¿adn¹ z poni¿ej wymienionych przyczyn: 

1. inn¹ chorob¹ oœrodkowego uk³adu nerwowego, 

która mo¿e spowodowaæ postêpuj¹cy deficyt funkcji 

poznawczych (np. chorob¹ naczyniow¹ mózgu, 

chorob¹ Parkinsona, chorob¹ Huntingtona, 

krwiakiem podtwardówkowym, wodog³owiem 

normotensyjnym, guzem mózgu); 

2. chorob¹ uk³adow¹, o której wiadomo, ¿e mo¿e wywo³ywaæ 

otêpienie (np. niedoczynnoœci¹ tarczycy, 

niedoborem witaminy B 12 lub kwasu foliowego, 

hiperkalcemi¹, ki³¹ oœrodkowego uk³adu nerwowego, 

zaka¿eniem HIV); 

3. stanami wywo³anymi przez substancje psychoaktywne. 

E. Zaburzenia poznawcze nie mog¹ byæ obecne wy³¹cznie 

w przebiegu zaburzeñ œwiadomoœci (delirium). 

F. Zaburzenia nie da siê wyjaœniæ lepiej ¿adn¹ chorob¹ 

kodowan¹ na osi I (np. schizofreni¹, du¿¹ depresj¹ 

etc.). 

Podobnie jak ICD-10, DSM-IV wyodrêbnia postaæ 

o wczesnym i póŸnym pocz¹tku (przed i po 65. r.¿.); 

ponadto istnieje mo¿liwoœæ dodatkowego kodowania 

obecnoœci majaczenia (w ICD-10 odrêbna kategoria 

diagnostyczna: majaczenie na³o¿one na otêpienie), urojeñ 

lub objawów depresyjnych (w ICD-10 czwarta cyfra 

kodu). 

Nale¿y wreszcie podkreœliæ, ¿e stosowanie w praktyce 

kryteriów DSM-IV, ICD-10 oraz NINCDS-ADRDA 

nie definiuje stricte jednostki nozologicznej, ale stanowi 

zbiór kryteriów operacyjnych podlegaj¹cych sta³ej 

ewolucji. 

WCZESNE PRZEDKLINICZNE STADIUM 

CHOROBY ALZHEIMERA – £AGODNYCH 

ZABURZEÑ POZNAWCZYCH 

Nie ma obecnie consensusu, czy rzeczywiœcie MCI (ang. 

mild cognitive impairment) stanowi fazê wstêpn¹ choroby 

Alzheimera, poniewa¿ nie istnieje marker biologiczny 

tej choroby, a zatem nie ma mo¿liwoœci zewnêtrznej 

weryfikacji hipotezy o to¿samoœci MCI i AD (w tym 

sensie, ¿e MCI stanowi³aby fazê przedkliniczn¹ AD) 

lub o braku ³¹cznoœci tych dwóch jednostek (49) . Z badañ 

pod³u¿nych wynika, ¿e czêœæ przypadków MCI ewoluuje 

w kierunku AD (œrednioroczne odsetki „konwersji” 

s¹ szacowane na 5-10%), jednak znaczny odsetek 

powraca do stanu bez uchwytnych zaburzeñ bez ¿adnego 

leczenia (w 5-letnim badaniu prospektywnym Larrieu 

i wsp. (50) kohorty 1265 osób w wieku podesz³ym rozwinê³o 

siê w ten sposób a¿ 40% przypadków). Niezale¿nie 

od powy¿szych uwag, istotnych nie tylko z teoretycznego 

punktu widzenia, ale tak¿e w zwi¹zku z koniecznoœci¹ 

podjêcia strategicznych decyzji o rozpoczêciu 

leczenia prokognitywnego z u¿yciem inhibitorów cho- 


linesteraz, przedkliniczna faza AD musi trwaæ wiele lat, 

a badania psychometryczne wykazuj¹ zmiany kognitywne 

na kilka lat przed kliniczn¹ faz¹ otêpienia (51) . 

POŒREDNIA FAZA 


Osiowym objawem AD s¹ zaburzenia pamiêci. Istniej¹ 

dwa podstawowe rodzaje pamiêci: pamiêæ deklaratywna 

(œwie¿a i póŸna) oraz pamiêæ proceduralna. Pamiêæ 

deklaratywna to pamiêæ faktów i zdarzeñ, natomiast 

pamiêæ proceduralna obejmuje zwyczaje i umiejêtnoœci, 

np. jazdê na nartach czy grê na gitarze basowej. Jedn¹ 

z zasadniczych ró¿nic pomiêdzy wyró¿nionymi rodzajami 

pamiêci jest mo¿liwoœæ œwiadomego przypominania 

sobie obiektów (engramów) zapisanych w pamiêci 

deklaratywnej oraz niemo¿noœæ tego samego w oparciu 

o pamiêæ proceduraln¹. Ka¿da z nich ma prawdopodobnie 

inn¹ lokalizacjê w mózgu. Kolejna ró¿nica sprowadza 

siê do faktu, ¿e zasób wiedzy posiadanej dziêki 

pamiêci deklaratywnej ulega równie ³atwemu powiêkszaniu 

(³atwo przychodzi nam zapamiêtaæ imiona czy 

numery telefonów) co uszczuplaniu; pamiêæ proceduralna 

wymaga treningu, niemniej po nabyciu pewnej 

umiejêtnoœci (przys³owiowa jazda na rowerze) pamiêæ 

ta pozostaje „na sta³e”, czêsto rzeczywiœcie na ca³e ¿ycie. 

Pamiêæ deklaratywna dzieli siê na pamiêæ krótkoterminow¹ 

(lub krótkotrwa³¹ albo œwie¿¹; ta ulega jako 

pierwsza uszkodzeniu w chorobie Alzheimera) i pamiêæ 

d³ugotrwa³¹; tworzenie zapisu „engramu” pamiêci d³ugotrwa³ej 

nosi nazwê konsolidacji. Strukturami w³¹czonymi 

w tworzenie pamiêci s¹ formacja hipokampa 

oraz struktury otaczaj¹ce bruzdê wêchow¹ – kora entorinalna 

(œródwêchowa) i kora peririnalna, le¿¹ce odpowiednio 

po przyœrodkowej i bocznej czêœci bruzdy, oraz 

zakrêt parahipokampalny usytuowany bocznie w stosunku 

do bruzdy. Jak ju¿ wspomniano, te w³aœnie struktury 

s¹ dotkniête procesem zwyrodnieniowym we wczesnych 

stadiach choroby Alzheimera (stadium I i II wg 

Braaków). AD najwiêksze zniszczenia sieje w œwie¿ej 

pamiêci deklaratywnej, wydatnie utrudniaj¹c zapamiêtywanie 

nowych faktów, natomiast póŸna pamiêæ deklaratywna 

i pamiêæ proceduralna d³ugo pozostaj¹ niezaburzone 

– typowe dla choroby Alzheimera jest np. 

zachowywanie nabytych umiejêtnoœci typu gra na instrumentach 

muzycznych. Chory z AD ma trudnoœci 

w ocenie sytuacji oraz w planowaniu (np. operacji finansowych), 

dochodzi do zaburzeñ wzrokowo-przestrzennych, 

w ich efekcie – do typowych trudnoœci w poruszaniu 

siê, np. w prowadzeniu pojazdów mechanicznych. 

W pocz¹tkowym etapie choroby funkcje jêzyka s¹ niezaburzone. 

Wraz z postêpem choroby rozwijaj¹ siê 

zaburzenia afatyczne sprowadzaj¹ce siê do trudnoœci 

w doborze s³ów (dysnomia prowadz¹ca do anomii), 

parafazji, zaburzonej fluencji mowy i, pocz¹tkowo, trudno 

definiowalnych zaburzeñ ekspresji jêzyka. Najbar- 


dziej zaburzona jest domena semantyczna jêzyka – domena 

fonologiczna i syntaktyczna s¹ d³u¿ej zachowane, 

w efekcie mamy do czynienia ze zjawiskiem tzw. „pustej” 

mowy. Do³¹czaj¹ siê dyskalkulia oraz trudnoœci 

w czytaniu i pisaniu (dysgrafia). 

Wraz z progresj¹ choroby zaburzenia pamiêci œwie¿ej 

prowadz¹ do coraz wiêkszego ograniczenia aktywnoœci 

intelektualnej chorego do przesz³oœci. Efektem zaburzeñ 

orientacji wzrokowo-przestrzennej jest nasilaj¹ca 

siê apraksja, a w koñcu ca³kowita niemo¿noœæ korzystania 

ze sprzêtów i urz¹dzeñ domowych, ubierania siê 

i jedzenia (szczególnie niebezpieczna mo¿e byæ wówczas 

obs³uga urz¹dzeñ gazowych, pieców etc.). Do³¹cza 

siê proposagnozja, tj. niemo¿noœæ rozpoznawania twarzy. 

Na tym etapie charakterystyczne s¹ b³êdne identyfikacje, 

czêsto mylone z halucynacjami. Nasilaj¹ siê 

zaburzenia jêzykowe (afazja); chory ma trudnoœci w znajdowaniu 

s³ów, nastêpuje kolejno parafazja oraz mutyzm 

akinetyczny. Typowa jest anosognozja (negowanie choroby), 

niemniej mog¹ tak¿e pojawiaæ siê reakcje paniczne 

przy fluktuuj¹co zachowanym wgl¹dzie we w³asn¹ 

sytuacjê, prowadz¹ce do utraty kontroli emocjonalnej 

i werbalnej lub nawet fizycznej agresji. Chorzy oddaj¹ 

siê wielokrotnemu powtarzaniu tych samych czynnoœci 

[tzw. b³¹dzenie (ang. wandering), bezcelowe chodzenie 

(ang. pacing)]; fizyczna agresja dotyczy ca 20% 

chorych i jest szczególnie dokuczliwa dla opiekunów, pojawiaj¹ 

siê zaburzenia zwieraczy lub „rzekome nietrzymanie 

zwieraczy” (ang. pseudoincontinence), w którym 

trudnoœci s¹ skutkiem zaburzeñ gnozji wzrokowo-przestrzennej 

(chory nie mo¿e znaleŸæ drogi do toalety) 

lub apraksji (choremu sprawia k³opot rozebranie siê). 

W AD typowe s¹ zaburzenia pozapiramidowe pod postaci¹ 

sztywnoœci miêœniowej, ale zwykle bez dr¿enia. 

Wraz z postêpem choroby do³¹czaj¹ siê mioklonie, 

utrudniaj¹c postawienie diagnozy, a zw³aszcza ró¿nicowanie 

z chorob¹ Creutzfeldta-Jakoba. 

PÓNA FAZA 


PóŸna do terminalnej faza AD cechuje siê nasileniem 

wszystkich wymienionych uprzednio cech charakterystycznych. 

Otêpienie jest g³êboko nasilone, pamiêæ ograniczona 

do prostych faktów autobiograficznych, niekiedy 

nawet te ostatnie jej umykaj¹ (chory „nie wie, kim 

jest”), zaburzenia mowy (afazja) s¹ prawie pe³ne – chory 

mo¿e wypowiadaæ jedynie pojedyncze frazy lub nawet 

pojedyncze s³owa; w terminalnej fazie przewa¿a mutyzm 

akinetyczny, przy zachowaniu pewnych mo¿liwoœci komunikacji 

prostych stanów emocjonalnych (przykroœci 

lub radoœci). Chorzy s¹ pobudzeni i agresywni lub odwrotnie 

– apatyczni i wyczerpani. Apraksja mo¿e obejmowaæ 

tak podstawowe funkcje, jak ¿ucie i po³ykanie; 

niezbêdna jest pomoc w karmieniu. Wystêpuje podwójne 

nietrzymanie zwieraczy. W fazie tej obserwuje siê 



odruchy prymitywne (deliberacyjne), np. ssania i ryjkowy; 

w pewnym odsetku wystêpuj¹ drgawki. Obserwuje 

siê rozwój odle¿yn. Œmieræ nastêpuje zwykle z powodu 

zapalenia p³uc lub te¿ innych powik³añ kr¹¿eniowo- 

-oddechowych b¹dŸ zaka¿eñ (zaka¿eñ dróg moczowych, 

posocznicy). 

ZABURZENIA ZACHOWANIA 

I INNE OBJAWY PSYCHIATRYCZNE W AD 

U chorych z AD spotyka siê bardzo wiele objawów psychiatrycznych 

(ang. behavioural and psychological symptoms 

of dementia, BPSD), najczêœciej ujmowanych 

w kilka grup: 

• zaburzenia psychotyczne (omamy, urojenia); 

• zaburzenia emocjonalne (depresja, mania, dysforia, 

zaburzenia lêkowe); 

• pobudzenie i agresja; 

• nieprawid³owe zachowania ruchowe (wêdrowanie; 

ang. pacing – nazwa angielska okreœlaj¹ca stereotypowe 

bezcelowe chodzenie); 

• zaburzenia snu; 

• zmiany osobowoœci (apatia, odhamowanie). 

Niezale¿nie od tego, czy uwa¿a siê wy¿ej wymienione 

objawy za wtórne do deficytu poznawczego (np. wypowiadanie 

urojeñ okradania jako nastêpstwo trudnoœci 

ze znalezieniem przedmiotów w mieszkaniu), czy te¿ za 

na³o¿on¹ na otêpienie, dodatkow¹ psychopatologiê, s¹ 

to zjawiska powszechne (por. tabela 5) oraz stanowi¹ 

czêsto g³ówny powód cierpienia zarówno dla chorych, 

jak i ich opiekunów. BPSD s¹ te¿ pospolitym pierwszym 

powodem poszukiwania pomocy lekarskiej, st¹d 

te¿ ich znajomoœæ jest niezbêdna w praktyce klinicznej. 

Jak wynika z tabeli, prewalencja poszczególnych typów 

zaburzeñ zachowania w AD by³a w ró¿nych badaniach 

oceniana niezwykle rozbie¿nie; mo¿liwe czynniki wp³ywaj¹ce 

na takie wyniki to stosowanie ró¿nych kryteriów 

diagnostycznych dla poszczególnych zaburzeñ, stosowanie 

odmiennych narzêdzi do oceny psychopatologii 

oraz ocenianie wystêpowania BPSD w ró¿nych stadiach 

rozwoju otêpienia. Badania longitudinalne z wykorzystaniem 

wystandaryzowanych narzêdzi do oceny BPSD 

wskazuj¹ na dwa interesuj¹ce zjawiska dotycz¹ce wystêpowania 

tych zaburzeñ: niektóre objawy (np. depresja, 

urojenia czy pobudzenie) wykazuj¹ tendencjê do 

tylko czasowego wystêpowania i remitowania wraz z progresj¹ 

choroby, inne (np. wêdrowanie, bezcelowa nadaktywnoœæ, 

misidentyfikacje, agresja fizyczna) maj¹ 

charakter bardziej utrwalony. Badania longitudinalne 

pokaza³y równie¿, ¿e wystêpowanie utrwalonych zaburzeñ 

zachowania pogarsza przebieg choroby, zwiêksza 

nasilenie deficytu poznawczego, podwy¿sza ryzyko powik³añ 

(np. z³amañ) i œmiertelnoœæ oraz, nieco niespodziewanie, 

¿e wystêpuj¹ one czêœciej u kobiet ni¿ u mê¿czyzn 

(52,53,54) . K³oszewska (55) wskaza³a ponadto na zwi¹zek 

wystêpowania niektórych zaburzeñ zachowania z za- 

105

106 

awansowaniem otêpienia ocenianym wed³ug skali GDS 

Reisberga: depresji z faz¹ lekko nasilonego (GDS=4), 

psychozy i pobudzenia z faz¹ umiarkowanie i znacznie 

nasilonego (GDS=5/6) oraz wzrost czêstoœci wystêpowania 

delirium wraz z narastaniem otêpienia. 

Wyniki badañ nad wystêpowaniem BPSD u chorych 

z AD zdaj¹ siê sugerowaæ, ¿e leczenie objawowe powinno 

byæ stosowane tylko wtedy, gdy objawy utrzymuj¹ 

siê d³u¿ej lub gdy s¹ one szczególnie uci¹¿liwe dla 

chorego lub opiekunów (53) . 

BPSD a biologiczne markery AD 

Istnieje szereg dowodów (zarówno neurochemicznych, 

jak i z badañ klinicznych) wskazuj¹cych na zaburzenia 

przekaŸnictwa cholinergicznego jako na pod³o¿e neurochemiczne 

BPSD w AD. Dotyczy to zw³aszcza takich 

objawów, jak halucynacje, urojenia, misidentyfikacje, 

apatia i pobudzenie, które czêsto ustêpuj¹ po zastosowaniu 

inhibitorów cholinesteraz. Wskazywano równie¿ 

na inne istotne korelacje neurochemiczno-kliniczne 

BPSD, np. wzrost gêstoœci receptorów α 2, β 1 i β 2 w mó¿d¿ku 

u chorych agresywnych, spadek transmisji serotoninergicznej 

u chorych depresyjnych oraz spadek transmisji 

dopaminergicznej i noradrenergicznej u chorych 

z apati¹. Oceniano ponadto zwi¹zki pomiêdzy genotypem 

APOE a wystêpowaniem BPSD; rezultaty s¹ 

jednak niejednoznaczne, czêœæ badañ sugeruje wiêksz¹ 

czêstoœæ niektórych zaburzeñ (np. zaburzeñ orientacji, 

pobudzenia i zaburzeñ ruchowych) u chorych z genotypem 

ε4ε4; w innych badaniach nie potwierdzono 

istnienia takich korelacji (56) . Opublikowano tak¿e wyniki 

badañ kliniczno-patologicznych sugeruj¹cych zwi¹zek 

miêdzy liczb¹ NFT (w korze czo³owej i zakrêcie 


k¹towym) a wystêpowaniem pobudzenia (57) , a tak¿e liczb¹ 

NFT w korze nowej a wystêpowaniem objawów psychotycznych 

(halucynacji i urojeñ (58) ). 

Wyniki czynnoœciowych badañ obrazowych (najczêœciej 

technik¹ SPECT, tak¿e PET, fMRI) u chorych z BPSD 

wskazuj¹ na istnienie szeregu korelacji, takich jak miêdzy 

zaburzeniami metabolizmu kory czo³owej a psychoz¹, 

pobudzeniem i odhamowaniem, hipometabolizmem 

w korze ciemieniowej a depresj¹ i lêkiem oraz hipometabolizmem 

w korze skroniowej i ciemieniowej (zw³aszcza 

przedniej czêœci zakrêtu obrêczy) a apati¹ (56,59) . 

SKALE KLINICZNE S£U¯¥CE DO OCENY 

PROGRESJI OTÊPIENIA 

Opracowano szereg skal klinicznych do oceny nasilenia 

objawów zespo³u otêpiennego. Pierwszym i do niedawna 

najpowszechniej stosowanym tego typu narzêdziem 

by³a Global Deterioration Scale (GDS) Reisberga i jej 

rozwiniêcie uwzglêdniaj¹ce aspekty funkcjonowania 

chorego, FAST (Functional Assessment Staging). GDS 

jest skal¹ 7-stopniow¹ (tabela 6), opart¹ o czêœciowo 

ustrukturowany wywiad (od rodziny i opiekunów) oraz 

badanie chorego (62,63) . System GDS/FAST opiera siê na 

obserwacjach klinicznych wskazuj¹cych na zbli¿ony przebieg 

otêpienia w AD i wystêpowanie po sobie poszczególnych 

stadiów choroby bez wzglêdu na tempo jej progresji 

oraz na nieakceptowanej obecnie przez wiêkszoœæ 

autorów (a krytykowanej zw³aszcza przez neuropsychologów) 

koncepcji retrogenezy, procesu, w którym „mechanizmy 

neurozwyrodnieniowe powoduj¹ zanikanie 

funkcji w kolejnoœci odwrotnej do ich nabywania w prawid³owym 

rozwoju” (64) . Sklasyfikowanie pacjenta wed³ug 

Typ zaburzenia Odsetek chorych (zakres) Odsetek chorych (mediana) 

Zaburzenia nastroju (w tym depresja) 0-86 19 

Zaburzenia myœlenia (w tym urojenia) 10-73 33,5 

Zaburzenia spostrzegania Halucynacje 21-49 28 

Mispercepcje 1-49 23 

Pobudzenie Wszystkie typy 10-90 44 

Wêdrowanie (ang. wandering) 0-50 18 

Agresja S³owna 11-51 24 

Fizyczna (bezpoœrednia) 0-46 14,5 

Opór/brak wspó³pracy 27-65 44 

Lêk 0-50 32 

Wycofanie/apatia/abulia 21-88 61 

Zaburzenia wegetatywne Zaburzenia snu 0-47 27 

Zaburzenia jedzenia 12-77 34 

Tabela 5. Rozpowszechnienie BPSD u chorych z chorob¹ Alzheimera (cyt. za zgod¹ autorów za Tariotem i Blazin¹ (60) , 

z póŸniejszymi modyfikacjami Rosenquist, Tariota i Loy (61) ) 


systemu GDS/FAST posiada jednak istotne znaczenie 

praktyczne, pozwala bowiem nie tylko na ocenê aktualnego 

nasilenia otêpienia, ale tak¿e na przybli¿one przewidywanie 

tempa progresji choroby; ponadto stwierdzenie 

obecnoœci objawów „niepasuj¹cych” do fazy 

zaawansowania otêpienia (np. zaburzeñ zwieraczy w fazie 

4.) wskazuje zwykle na wspó³istniej¹c¹ patologiê 

somatyczn¹. 

Dla celów badawczych (szczególnie dla stosowania w badaniach 

klinicznych leków prokognitywnych) najczêœciej 

stosuje siê obecnie opracowan¹ przez Johna Morrisa 

(65) z Washington University Alzheimer’s Disease 



Etap choroby w skali GDS, nazwa Ogólny opis Odpowiadaj¹ce objawy kliniczne 

1. Brak zaburzeñ poznawczych 

2. Bardzo ³agodne zaburzenia Zapominanie • Zaburzenia pamiêci œwie¿ej; 

poznawcze • Depresja (mo¿liwoœæ odmowy leczenia); 

• Konflikty z innymi (z ma³¿onkiem); 

• Narastaj¹ca frustracja, gniew; 

• Problemy w pracy; 

• Zachowania i objawy czêsto uwa¿ane za celowe, z³oœliwe. 

Tabela 6. GDS (62,64) 

Research Center skalê CDR (ang. Clinical Dementia 

Rating). CDR uwzglêdnia tylko 3 stadia choroby (1. – otêpienie 

³agodnie nasilone, 2. – otêpienie umiarkowanie 

nasilone, 3. – otêpienie powa¿nie nasilone) oraz fazê 

poœredni¹ (CDR=0,5) pomiêdzy stanem zdrowia i choroby, 

odpowiadaj¹c¹ ³agodnym zaburzeniom poznawczym. 

System oparty jest o wysoce ustrukturowany wywiad 

z opiekunem i pacjentem (kwestionariusz klinicznej 

oceny stopnia otêpienia) oraz wykonanie specyficznych 

testów (badanie dotyczy orientacji, uczenia siê, zapamiêtywania, 

klasyfikowania, liczenia oraz os¹du). Ocenie 

podlega (zawsze w skali od 0-3) szeœæ domen poznaw- 

3. £agodne zaburzenia Wczesny stan dezorientacji Utrata zdolnoœci (lub znaczne pogorszenie) do: 

poznawcze • pracy; 

• radzenia sobie z pieniêdzmi; 

• bezpiecznego prowadzenia samochodu; 

• samodzielnych zakupów; 

• planowania (np. podró¿y); 

• radzenia sobie z materia³ami pisanymi (np. instrukcjami obs³ugi, ksi¹¿k¹ telefoniczn¹); 

• radzenia sobie z bardziej skomplikowanymi urz¹dzeniami technicznymi. 

4. Umiarkowanie nasilone PóŸny stan dezorientacji • Zaburzenia orientacji co do czasu; 

zaburzenia poznawcze • Zaniedbania higieniczne, ¿ywieniowe, nieodpowiednie do sytuacji i pogody ubieranie siê; 

• Wycofywanie siê z bardziej z³o¿onych aktywnoœci socjalnych; 

• Utrata poczucia ryzyka; 

• Dra¿liwoœæ, chwiejnoœæ emocjonalna. 

5. Umiarkowane Wczesna faza otêpienia • Trudnoœci zwi¹zane z toalet¹, czasem odmowa; 

do znacznie nasilonych • Reakcje katastroficzne; 

zaburzenia poznawcze • Nasilaj¹ce siê deficyty wzrokowo-przestrzenne; 

• Semantyczne zaburzenia jêzykowe; 

• Lêk separacyjny; 

• Powtarzaj¹ce siê zachowania; 

• Wêdrowanie, uporczywe chodzenie. 

6. Znacznie nasilone Poœrednia faza otêpienia • Trudnoœci w poruszaniu siê [upadki, szuranie, trudnoœci w rozpoczynaniu chodzenia 

zaburzenia poznawcze • (ang. toddler-like effect), trzymanie siê sprzêtów, trudnoœci ze wstawaniem); 

• Jedzenie palcami; 

• Nasilone zaburzenia mowy (ograniczenie s³ownika, powtarzanie s³ów, czasem echolalia, 

• trudnoœci z rozumieniem mowy); 

• Misidentyfikacje, urojenia. 

7. Bardzo znacznie nasilone PóŸna faza otêpienia • Utrata zdolnoœci do porozumiewania siê; 

zaburzenia poznawcze • Utrata zdolnoœci do celowego przemieszczania siê; 

• Uzale¿nienie od opiekuna w wiêkszoœci codziennych czynnoœci (np. koniecznoœæ karmienia); 

• Nierozpoznawanie cz³onków rodziny; 

• Niekontrolowane zachowania, np. ci¹g³y krzyk; 

• Przykurcze, z³amania (stawy patologiczne), unieruchomienie stawów; 

• Inne powik³ania: zach³yœniêcie, odle¿yny, spadek masy cia³a, powtarzaj¹ce siê infekcje; 

• Objawy neurologiczne, np. odruchy prymitywne, drgawki, zespó³ parkinsonowski. 

107

108 

czych: pamiêæ, orientacja, os¹dzanie i rozwi¹zywanie 

problemów, czynnoœci zwi¹zane z ¿yciem w spo³ecznoœci, 

dom i hobby, czynnoœci osobiste; ca³kowity wynik 

odczytuje siê z tabeli, istnieje te¿ mo¿liwoœæ skalkulowania 

go na publicznie dostêpnej stronie internetowej 

autorów skali (www.biostat.wustl.edu/~adrc/cdrpgm/ 

index.html). 

Istnieje szereg innych skal opracowanych lub zmodyfikowanych 

dla globalnej oceny nasilenia otêpienia (np. 

Dementia Rating Scale, DRS (66) ; Clinical Global Impression, 

CGI (67) ) oraz stopnia poprawy/pogorszenia w prze- 


biegu leczenia (np. CIBIC Plus, Clinician’s Interview- 

Based Impressions of Change), które wykorzystywane 

s¹ jednak praktycznie wy³¹cznie w badaniach klinicznych 

(68) . W codziennej praktyce klinicznej do bardzo 

przybli¿onej, grubej oceny progresji AD stosowana jest 

tak¿e, choæ nie by³a w tym celu skonstruowana, skala 

MMSE (ang. Mini Mental State Examination (69) ). Istnieje 

ponadto co najmniej kilkadziesi¹t ró¿nych skal i kwestionariuszy 

do oceny specyficznych aspektów otêpienia, 

takich jak zaburzenia funkcji poznawczych (np. 

Alzheimer’s Disease Assessment Scale – cognitive subscale, 

Zaburzenie 

¯adne W¹tpliwe £agodne Umiarkowane Powa¿ne 

0 0,5 1 2 3 

Pamiêæ Brak utraty pamiêci Regularne, Umiarkowana utrata Ostra utrata pamiêci, Ostra utrata pamiêci, 

lub nieregularne, nieznaczne zapominanie, pamiêci, bardziej wyraŸna zachowany jest jedynie pozosta³y jedynie 

nieznaczne zapominanie czêœciowe pamiêtanie w przypadku mniej dobrze wyuczony materia³, fragmenty 

wydarzeñ odleg³ych w czasie nowy materia³ jest szybko 

wydarzeñ, defekt utrudnia zapominany 

czynnoœci codzienne 

Orientacja W pe³ni zorientowany W pe³ni zorientowany, Umiarkowane trudnoœci Powa¿ne trudnoœci Zorientowany 

z wyj¹tkiem nieznacznych z relacjami czasowymi, z relacjami czasowymi, jedynie autopsychicznie 

trudnoœci z relacjami czasami dezorientacja zwykle niezorientowany 

czasowymi co do miejsca w czasie, czêsto w miejscu 

Os¹dzanie i rozwi¹zywanie Rozwi¹zuje Nieznaczne upoœledzenie Umiarkowane trudnoœci Powa¿ne upoœledzenie Nie jest w stanie os¹dzaæ 

problemów codzienne problemy, w rozwi¹zywaniu w radzeniu sobie w radzeniu sobie ani rozwi¹zywaæ 

dobrze radzi sobie problemów, stwierdzaniu z problemami, z problemami, problemów 

z interesami i sprawami podobieñstw i ró¿nic rozpoznawaniem rozpoznawaniem 

finansowymi; dobre podobieñstw i ró¿nic, podobieñstw i ró¿nic, 

os¹dzanie wzglêdem os¹d spo³eczny os¹d spo³eczny 

przesz³ych czynnoœci zwykle zachowany zwykle os³abiony 

Czynnoœci zwi¹zane Niezale¿ne funkcjonowanie Nieznaczne upoœledzenie Mo¿e byæ tylko Nie mo¿e funkcjonowaæ niezale¿nie poza domem 

z ¿yciem w spo³ecznoœci w pracy, podczas zakupów, w wykonywaniu biernie zaanga¿owany 

w grupach spo³ecznych tych czynnoœci w te czynnoœci; 

lub ochotniczych przypadkowy obserwator 

na normalnym poziomie mo¿e nie zauwa¿yæ 

deficytu 

Mo¿na go czêœciowo Jest zbyt chory, 

zaanga¿owaæ w czynnoœci aby go anga¿owaæ 

poza domem w czynnoœci poza domem 

Dom i hobby ¯ycie domowe, hobby Nieznacznie upoœledzone £agodne, lecz wyraŸne Zachowane jedynie proste Nie wykonuje znacz¹cych 

oraz zainteresowania ¿ycie domowe, hobby upoœledzenie prace domowe; czynnoœci domowych 

intelektualne na dobrym oraz zainteresowania funkcjonowania w domu, bardzo ograniczone 

poziomie intelektualne zarzucone trudniejsze zainteresowania 

prace domowe, zarzucone 

bardziej skomplikowane 

hobby i zainteresowania 

Czynnoœci osobiste W pe³ni zdolny do troszczenia siê o siebie Wymaga zachêcania Wymaga pomocy Wymaga znacznej 

w ubieraniu siê pomocy w czynnoœciach 

i utrzymywaniu higieny osobistych; czêste 

nietrzymanie zwieraczy 

Tabela 7. Polska wersja CDR (t³umaczenie autoryzowane przez autora skali: http://alzheimer.wustl.edu/adrc2/Education/ 

CDR/CDR_PDFs/Polish%20version%20of%20CDR.pdf) 


ADAS-cog (70) ), codzienne funkcjonowanie (np. Activities 

of Daily Living Scale, ADL (71) ; The Disability Assessment 

for Dementia, DAD (72) ), zaburzenia zachowania 

i objawy psychopatologiczne towarzysz¹ce otêpieniu 

[Inwentarz Neuropsychiatryczny (ang. Neuropsychiatric 

Inventory, NPI (73) ), BEHAVE-AD (74) czy skala do oceny 

zaburzeñ zachowania CERAD (75) ]; istniej¹ wreszcie 

skale do oceny wp³ywu choroby na funkcjonowanie 

opiekunów (np. The Caregiver Activity Survey, CAS (76) ). 

BADANIA LABORATORYJNE 

W CHOROBIE ALZHEIMERA 

Maj¹ znaczenie wy³¹cznie pomocnicze i s³u¿¹ do wykluczania 

pozosta³ych, zwi¹zanych z chorobami ogólnoustrojowymi 

lub innymi chorobami oun, przyczyn 

otêpienia. ¯aden test diagnostyczny nie jest wystarczaj¹co 

czu³y ani (tym bardziej) swoisty, aby mo¿na by³o 

z jego pomoc¹ postawiæ rozpoznanie AD. Najwiêksze 

nadzieje budz¹ oznaczanie stê¿eñ fosforylowanych epitopów 

bia³ka MAP-τ i poziomów peptydów Aβ w p³ynie 

mózgowo-rdzeniowym oraz kombinacja obu tych 

oznaczeñ (77,78,79) . Opisano ponadto liczne inne próby znalezienia 

biochemicznego markera AD, zarówno w p³ynie 

mózgowo-rdzeniowym, jak i surowicy [badano miêdzy 

innymi poziomy bia³ek zwi¹zane z procesem zapalnym, 

np. interleukin, TNF-α, haptoglobiny i α 1-antychymotrypsyny, 

markerów stresu oksydacyjnego, np. izoprostanów 

i 3-nitrotyrozyny, niektórych witamin (A, C, B 6, 

B 12, kwasu foliowego, homocysteiny), 24S-hydroksycholesterolu, 

a tak¿e apolipoproteiny E]; ¿adna z nich nie 

przynios³a jak dot¹d zadowalaj¹cych wyników (80) . Spoœród 

teoretycznie mo¿liwych badañ dodatkowych do rekomendowanego 

panelu nale¿¹: morfologia krwi z rozmazem, 

odczyn opadania krwinek (OB), podstawowe 

badania biochemiczne krwi (elektrolity: stê¿enie sodu, 

potasu i wapnia; wskaŸniki funkcji w¹troby i nerek), 

stê¿enie cholesterolu i trójglicerydów, badanie poziomu 

witaminy B 12 i kwasu foliowego, stê¿enia hormonów 

tarczycy (T 3, T 4, TSH) oraz badanie ogólne moczu; 

w uzasadnionych przypadkach zaleca siê ponadto 

wykonanie swoistych badañ w kierunku ki³y, AIDS i innych 

neuroinfekcji oraz oznaczenie bia³ka 14-3-3 w p³ynie 

mózgowo-rdzeniowym przy podejrzeniu CJD (81) . 



W przypadkach rodzinnych mo¿na przeprowadziæ diagnostykê 

molekularno-genetyczn¹ (na obecnoœæ mutacji 

w genach βAPP i presenilin istniej¹ komercyjnie 

dostêpne testy), co mo¿e mieæ znaczenie dla poradnictwa; 

w¹tpliwa jest celowoœæ okreœlania w celach diagnostycznych 

genotypu apolipoproteiny E, zdecydowanie 

zaœ nie zaleca siê wykonywania tego badania jako 

testu predykcyjnego u zdrowych krewnych (82) . 

STRUKTURALNE 

BADANIA OBRAZOWE 

Istnieje wiele rozbie¿noœci co do celowoœci przeprowadzania 

strukturalnych badañ obrazowych w diagnostyce 

otêpienia w AD. Wiêkszoœæ polskich (i europejskich) 

ekspertów stoi na stanowisku, ¿e jednorazowe wykonanie 

badania obrazowego jest niezbêdne w celu wykluczenia 

innych ni¿ AD przyczyn otêpienia (nowotworu 

mózgu, udaru, krwiaka podtwardówkowego), warto jednak 

zwróciæ uwagê, ¿e wynik takiego badania nie jest 

konieczny dla postawienia rozpoznania wed³ug standardowych 

kryteriów (DSM-IV, ICD-10) i jest traktowany 

jako maj¹cy co najwy¿ej znaczenie pomocnicze. Wybór 

techniki dla powy¿szego celu pozostaje przedmiotem 

kontrowersji. Koszty i ³atwa dostêpnoœæ w sposób oczywisty 

promuj¹ tomograficzne badanie komputerowe 

(ang. computerized tomography). CT jest wystarczaj¹ce 

do wykrycia tzw. „chirurgicznych” przyczyn otêpienia (83) 

oraz w sposób bardziej swoisty ni¿ badanie technik¹ 

magnetycznego rezonansu j¹drowego (ang. magnetic resonance 

imaging, MRI) wykrywa zmiany naczyniowe 

odpowiedzialne za rozwój otêpienia (84) . MRI, jako badanie 

o istotnie wiêkszej rozdzielczoœci, okaza³o siê byæ 

pomocne w diagnostyce ró¿nicowej AD i innych form 

otêpienia pierwotnego (85,86,87,88,89) , a tak¿e znacznie czulsze 

w wykrywaniu zmian zanikowych we wczesnej fazie 

choroby (90) . Niestety, bezpoœrednie porównania u¿ytecznoœci 

obu technik obrazowania nie zosta³y dot¹d przeprowadzone. 

W 2001 roku opublikowano ogólne zalecenia dotycz¹ce 

zastosowania strukturalnych badañ obrazowych 

w diagnostyce AD (91) , którymi mo¿na kierowaæ siê przy 

wyborze techniki obrazowania: 

Obszar badany Choroba Alzheimera Otêpienie skroniowo-czo³owe Otêpienie z cia³ami Lewy’ego Otêpienie w chorobie Parkinsona 

P³aty czo³owe ± +++ – ± 

Rogi czo³owe komór bocznych ± ++++ 

P³aty skroniowe + +++ ± 

Rogi skroniowe komór bocznych +++ ++++ 

Amygdala ++ ++ 

Kora entorinalna ++ + 

Hipokamp +++ + ++ ++++ 

Tabela 8. Pó³iloœciowe wzorce zmian zanikowych w ró¿nych typach otêpieñ pierwotnych [- brak zaniku, ± mniej ni¿ 

jedno odchylenie standardowe (SD), + 1-1,5 SD, ++ 1,5-2 SD, +++ 2-2,5 SD, ++++ >2,5 SD] 

109

110 

1. Badanie CT bez kontrastu jest konieczne (i wystarczaj¹ce) 

dla wykluczenia „chirurgicznych” przyczyn 

otêpienia (83) ; 

2. CT lub MRI s¹ konieczne dla wykrycia naczyniowych 

zmian podkorowych. Wykrycie zawa³ów, stanu 

lakunarnego lub zmian ogniskowych (ang. patchy 

lesions) w istocie bia³ej w badaniu CT lub nieregularnych, 

zlewaj¹cych siê obszarów hiperintensywnych 

w MRI œwiadczy zwykle o zmianach naczyniowych, 

podczas gdy punktowe zmiany widoczne 

w badaniu CT lub „miêkkie” hiperintensywnoœci 

oko³okomorowe œwiadczyæ mog¹ o innych zmianach 

(np. demielinizacyjnych) (92) ; 

3. Zaleca siê stosowanie wzrokowych skal do pó³iloœciowej 

oceny zmian naczyniowych w istocie bia³ej (93) ; 

4. WskaŸniki czu³oœci i swoistoœci, z jak¹ obrazowanie 

mo¿e odró¿niaæ chorych z AD od zdrowych osób 

starych, s¹ zbli¿one dla CT i MRI. Wartoœæ diagnostyczna 

wolumetryczych badañ hipokampa (rys. 11) 

i innych struktur skroniowych we wczesnej fazie AD 

oraz w MCI wymaga dalszych badañ (90) ; 

5. W badaniu MRI u chorych ze sporadyczn¹ postaci¹ 

CJD stwierdza siê hiperintensywnoœci w prezentacji 

T2 w pr¹¿kowiu, podczas gdy dla wariantu CJD 

typowe s¹ zmiany w tylnej czêœci wzgórza (objaw 

poduszkowy) (94) ; 

6. Zarówno badanie CT, jak i MRI wystarcza do zobrazowania 

zaników w p³atach czo³owych i skroniowych 

oraz poszerzenia rogów przednich komór 

u chorych z chorob¹ Picka; 

7. Istniej¹ ró¿nice w profilu zmian zanikowych (por. 

tabela 8) pomiêdzy AD a innymi otêpieniami pierwotnymi 

(otêpieniem skroniowo-czo³owym, otêpieniem 

z cia³ami Lewy’ego, otêpieniem w chorobie 

Rys. 11. Sekwencyjne zmiany formacji hipokampa w chorobie 

Alzheimera. (A) osoba zdrowa; (B) 47-letni 

chory z rodzinn¹ postaci¹ AD, przed wyst¹pieniem 

objawów klinicznych; (C) ten sam pacjent 

po czterech latach przebiegu choroby 


Parkinsona), które mo¿na wykryæ w badaniu MRI. 

Ich znaczenie dla rutynowej diagnostyki nie zosta- 

³o dot¹d potwierdzone (85,88,89) . 

FUNKCJONALNE BADANIA OBRAZOWE 

Wraz z pojawieniem siê strukturalnych badañ obrazowych 

pod postaci¹ tomografii komputerowej opartej 

o promieniowanie rentgenowskie, które zast¹pi³y konwencjonalne 

metody, takie jak pneumoencefalografia 

czy angiografia mózgu, znacznie zwiêkszy³y siê mo¿liwoœci 

diagnostyczne w chorobie Alzheimera. Niedawno 

wprowadzona metoda j¹drowego rezonansu magnetycznego 

(MRI) daje mo¿liwoœci bardziej precyzyjnej 

oceny anatomicznej struktury mózgu. 

Techniki neuroobrazowania, do których zaliczamy tomografiê 

pozytronow¹ (Positron Emission Tomography, 

PET) oraz komputerow¹ tomografiê emisyjn¹ pojedynczego 

fotonu (Single Photon Emission Computed 

Tomography, SPECT), które pozwalaj¹ na funkcjonaln¹ 

ocenê procesów metabolicznych i hemodynamicznych 

mózgu, zosta³y w³¹czone do rozpoznawania AD i pokrewnych 

chorób. Metody te s¹ szczególnie u¿yteczne 

u pacjentów z niewielkimi zaburzeniami lub we wczesnych 

stadiach choroby, kiedy strukturalne badania obrazowe, 

takie jak rentgenowska tomografia komputerowa 

czy MRI, nie dostarczaj¹ wystarczaj¹cych informacji. 

Rys. 12. Relacje miêdzy hemodynamicznymi i metabolicznymi 

wskaŸnikami ocenianymi w PET. 

Mózgowy przep³yw krwi (ang. cerebral blood 

flow, CBF) jest miar¹ objêtoœci krwi w jednostce 

czasu; frakcja ekstrakcyjna tlenu (OEF) 

odpowiada frakcyjnej ekstrakcji tlenu przenoszonego 

z naczyñ w³osowatych do komórek nerwowych. 

Mózgowy wskaŸnik zu¿ycia tlenu (CMRO 2) 

odzwierciedla integralnoœæ glikolizy tlenowej, na 

któr¹ sk³ada siê cykl kwasu cytrynowego i fosforylacja 

oksydacyjna, natomiast mózgowy wskaŸnik 

metabolizmu glukozy (CMRGlc) odzwierciedla 

g³ównie integralnoœæ glikolizy beztlenowej; 

G-6-P, glukozo-6-fosforan; F-6-P, fruktozo- 

-6-fosforan 


U¿ywaj¹c PET, mo¿na nieinwazyjnie i iloœciowo oceniæ 

wiele parametrów metabolicznych i hemodynamicznych 

(rys. 12). U¿ywaj¹c zwi¹zków znakowanych tlenem-15, 

mo¿emy zmierzyæ mózgowy przep³yw krwi 

(cerebral blood flow, CBF), wskaŸnik zu¿ycia tlenu (cerebral 

metabolic rate of oxygen, CMRO 2), frakcjê ekstrakcyjn¹ 

tlenu (oxygen extraction fraction, OEF) i objêtoœæ 

krwi mózgowej (cerebral blood volume, CBV). 

WskaŸnik metabolizmu glukozy (cerebral metabolic rate 

of glucose, CMRGlc) mierzy siê, u¿ywaj¹c znakowanej 

fluorem-18 fluorodezoksyglukozy (FDG). OEF wyznacza 

frakcjê ekstrakcji tlenu, który jest przenoszony z naczyñ 

w³osowatych do neuronów, CMRO 2 odzwierciedla 

integralnoœæ metabolizmu tlenowego, na który sk³ada 

siê cykl kwasu cytrynowego i fosforyzacja oksydacyjna 

(rys. 12). CMRGlc odzwierciedla przede wszystkim integralnoœæ 

beztlenowego metabolizmu energetycznego. 

WskaŸniki czynnoœci metabolicznej i hemodynamicznej 

oceniane przez SPECT i PET nadal pozostaj¹ niespecyficznymi 

markerami neurodegeneracji. 

Wyniki przekrojowych badañ PET s³u¿¹cych do oceny 

czynnoœciowej chorych z AD ró¿ni³y siê zale¿nie od 

stopnia ciê¿koœci otêpienia i selekcji grup kontrolnych. 

Mimo tych ró¿nic obraz by³ w zasadzie jednolity. Zmniejszenie 

metabolizmu i perfuzji by³o widoczne w korze 

nowej i zmiany te lepiej korelowa³y z nasileniem otêpienia 

ni¿ zmiany w korze pierwotnej. W porównaniu 

z kontrol¹ redukcja by³a najwiêksza w kojarzeniowej korze 

ciemieniowo-skroniowej u chorych z niewielkimi 

i umiarkowanymi ubytkami i zmiany te korelowa³y z dystrybucj¹ 

zmian neuropatologicznych, takich jak blaszek 

amyloidowych, zwyrodnienia neurofibrylarnego, z³ogów 

amyloidowych w œcianie naczyñ i ubytków neuronalnych, 

natomiast obszary kory wzrokowej i czuciowo-ruchowej 

by³y relatywnie zachowane (95,96,97) . U chorych z otêpieniem 

naczyniowym (VaD) czynnoœciowe badania obrazowe 

ujawnia³y bardziej ró¿norodne wzory zmniejszenia 

perfuzji i metabolizmu. Redukcja parametrów 

metabolicznych i hemodynamicznych w obu grupach 

chorych korelowa³a ze stopniem deficytu neuropsychologicznego. 

Porównywano obrazy PET w po³¹czeniu 

z wynikami badañ strukturalnych i neuropatologicznych. 

We wczesnych stadiach AD znacz¹ca ró¿nica aktywnoœci 

metabolicznej by³a widoczna w tylnym zakrêcie 

obrêczy i w przedklinku (98) . Zmiany te mo¿na wyt³umaczyæ 

czynnoœciowym zmniejszeniem dop³ywu bodŸców 

nerwowych z powodu pierwotnego zwyrodnienia neuronów 

w korze œródwêchowej (entorinalnej), która uwa- 

¿ana jest za miejsce pojawiania siê pierwszych zmian 

histopatologicznych w AD. Nastêpnie z postêpem choroby 

hipoperfuzja i hipometabolizm obejmowa³y œrodkow¹ 

czêœæ p³ata skroniowego i obszary kory ciemieniowo-skroniowej. 

Wczesne zmiany w korze p³ata cia³a 

modzelowatego nie s¹ wykazywane w badaniach u¿ywaj¹cych 

konwencjonalnej techniki zaznaczania obszarów 

zainteresowania (ang. region of interest, ROI). Tech- 



nika mapowania 3D zosta³a tak¿e zastosowana w SPECT 

do diagnostyki AD i innych chorób otêpiennych. W badaniach 

uwidoczniono te¿ zwi¹zek z genotypem APOE, 

poniewa¿ wyraŸne zmniejszenie przep³ywu krwi i metabolizmu 

w korze p³ata cia³a modzelowatego by³o obserwowane 

równie¿ u osób bez otêpienia, ale bêd¹cych 

nosicielami co najmniej jednego allelu ε4 (99) . Porównanie 

wzorów zmniejszenia metabolizmu i perfuzji jest 

oczywiœcie u¿yteczne w diagnostyce ró¿nicowej AD i innych 

przyczyn otêpienia, w tym otêpienia naczyniopochodnego 

(VaD). W wizualnej ocenie obrazów PET 

i SPECT hipoperfuzja i hipometabolizm s¹ wyraŸnie 

widoczne w obszarach kory ciemieniowo-skroniowej 

u chorych z chorob¹ Alzheimera, podczas gdy du¿e, 

asymetryczne zmiany perfuzji i metabolizmu odpowiadaj¹ce 

zmianom naczyniowym w CT lub MRI sugeruj¹ 

VaD (100,101) . 

W analizie rezerw metabolicznych i naczyniowych, które 

mo¿na oceniæ parametrami PET, zauwa¿ono wyraŸny 

wzrost OEF, która odzwierciedla rezerwê mataboliczn¹ 

w korze ciemieniowo-skroniowej i wokó³ niej. Natomiast 

reakcja naczyniowa (ang. vascular reactivity, VR) 

na podwy¿szenie stê¿enia dwutlenku wêgla, która odzwierciedla 

rezerwê naczyniow¹, jest zachowana w AD, 

a znacznie zmniejszona w VaD. Zachowanie rezerwy 

naczyniowej stanowi wyraŸn¹ ró¿nicê miêdzy AD i VaD 

i mo¿e œwiadczyæ o integralnoœci hemodynamicznej 

Rys. 13. Zdjêcia obrazów PET przypadku 2. (78-letnia 

kobieta z prawdopodobn¹ AD): hipoperfuzja 

(zmniejszony przep³yw mózgowy krwi, CBF) wystêpuje 

w obu p³atach ciemieniowych i skroniowych 

(góra). Widoczne jest wyraŸne zwiêkszenie 

CBF po inhalacji C0 2 (góra 2) i rozleg³e 

zmniejszenie CBF podczas hiperwentylacji (œrodek). 

Hipometabolizm (zmniejszenie CMR0 2) 

jest wyraŸny w obu p³atach ciemieniowych i skroniowych 

(dó³ 2).Widoczny jest niewielki wzrost 

OEF w obu pó³kulach (dó³) 

111

112 

na poziomie arterioli w AD (100,101) . Na rys. 13 widoczne 

s¹ obrazy PET hemodynamicznych i metabolicznych 

wskaŸników odpowiednio w AD i VaD. U chorych z AD 

i MCI badano tak¿e rozmieszczenie aktywnoœci acetylocholinesterazy 

(AChE) metod¹ PET przy u¿yciu swoistych 

znaczników AChE (102) . Aktywnoœæ AChE by³a 

znacznie obni¿ona w korze mózgu chorych z AD w porównaniu 

z grup¹ kontroln¹ i MCI, ale zmiany te nie korelowa³y 

z wynikami badañ neuropsychologicznych (102) . 

W przysz³oœci techniki obrazowania z u¿yciem znakowanych 

ligandów wi¹¿¹cych amyloid pozwol¹ na 

pewniejsz¹ nieinwazyjn¹ przy¿yciow¹ diagnostykê wczesnych 

faz AD dziêki wizualizacji p³ytek amyloidowych 

w mózgu. 

BADANIA ELEKTROFIZJOLOGICZNE 

W DIAGNOSTYCE AD 

W badaniu elektroencefalograficznym (EEG) u chorych 

z AD stwierdza siê zwolnienie rytmu alfa, zmniejszenie 

w zakresie fal beta oraz postêpuj¹c¹ dominacjê 

rozlanych fal theta i delta wraz z progresj¹ choroby. 

Zmiany te s¹ ogólnie ma³o swoiste i nie pozwalaj¹ ani 

na rozpoznawanie na ich podstawie AD, ani na odró¿nianie 

AD od innych postaci otêpieñ. Zastosowanie 

dodatkowych metod oceny EEG, takich jak mapping 

czy ocena zapisu EEG pod wp³ywem ró¿nych bodŸców 

(np. snu, bodŸców wzrokowych, s³uchowych czy somatosensorycznych), 

nie wp³ywa istotnie na jego skutecznoœæ 

diagnostyczn¹ (103) , a zatem EEG nie zaleca siê w rutynowej 

diagnostyce AD. Inne neurofizjologiczne techniki 

badawcze (takie jak s³uchowe i wzrokowe potencja³y 

wywo³ane, magnetoencefalografia czy mapping 

z u¿yciem przezczaszkowej stymulacji magnetycznej) 

maj¹ obecnie, pomimo obiecuj¹cych wyników badañ, 

znaczenie wy³¹cznie eksperymentalne (104) . 

DIAGNOSTYKA RÓ¯NICOWA AD 

Poprawne ró¿nicowanie AD obejmuje dwa g³ówne zagadnienia: 

wyodrêbnienie tych chorych z otêpieniem, 

u których pod³o¿em zaburzeñ poznawczych s¹ stany 

potencjalnie odwracalne (co niektórzy okreœlaj¹, raczej 

nieprawid³owo, jako ¿e w niezgodzie z definicj¹, jako 

otêpienia odwracalne), oraz tych, u których w grê wchodzi 

inne otêpienie pierwotnie zwyrodnieniowe lub naczyniopochodne. 

W opublikowanej niedawno analizie 

1000 kolejnych pacjentów zg³aszaj¹cych siê po poradê 

z powodu zaburzeñ pamiêci odsetek chorych z odwracalnymi 

zaburzeniami wyniós³ 4%; najczêœciej stawiano 

rozpoznania „chirurgiczne” (nowotwór mózgu, przewlek³y 

krwiak podtwardówkowy, wodog³owie normotensyjne), 

rzadziej metaboliczne (niedoczynnoœæ tarczycy) 

i neuroinfekcji. Co ciekawe, w grupie chorych 

z zaburzeniami ³agodniejszymi, niespe³niaj¹cymi kryteriów 

dla otêpienia odsetek odwracalnych przypadków 


by³ znacznie wy¿szy (19%), a profil rozpoznañ istotnie 

odmienny, dominowa³y bowiem stany depresyjne i zaburzenia 

metaboliczne. Wskazuje to na koniecznoœæ 

szczególnie precyzyjnej diagnostyki u chorych z ma³o 

zaawansowanym procesem chorobowym (105) . Po wykluczeniu 

przyczyn odwracalnych (za pomoc¹ dok³adnego 

wywiadu, badania fizykalnego, neurologicznego i psychiatrycznego, 

standardowej diagnostyki laboratoryjnej 

i obrazowej) oraz zwykle ³atwych do zró¿nicowania 

takich chorób, jak choroba Parkinsona z otêpieniem czy 

chorob¹ Huntingtona, pozostaje problem trzech, najczêstszych 

poza AD, przyczyn zespo³ów otêpiennych: 

otêpienia z cia³ami Lewy’ego (DLB), otêpienia skroniowo-czo³owego 

(FTD) oraz otêpienia naczyniopochodnego 

(VaD). Wczesne pojawienie siê w przebiegu 

choroby objawów parkinsonizmu (zw³aszcza symetrycznego), 

upadków, halucynozy wzrokowej, znacznych 

fluktuacji nasilenia zaburzeñ poznawczych oraz cech 

nadwra¿liwoœci na antagonistów receptorów D (neuroleptyki) 

stanowi cechê kliniczn¹ sugeruj¹c¹ rozpoznanie 

DLB. Z badañ dodatkowych wskazuj¹cych na 

rozpoznanie DLB znaczenie mo¿e mieæ diagnostyka 

neuropsychologiczna (mniejszy ni¿ w AD deficyt pamiêci, 

wyraŸniejsze zaburzenia wzrokowo-przestrzenne, 

wiêksze zaburzenia uwagi i d³u¿szy czas reakcji) oraz, 

w mniejszym stopniu, funkcjonalne obrazowanie (w badaniu 

SPECT wiêksza hipoperfuzja okolicy potylicznej 

w DLB). W FTD charakterystyczna jest zwykle sekwencja 

objawów: wczesne pojawianie siê zaburzeñ afektywnych 

(depresji, euforii, labilnoœci emocjonalnej), zmian 

osobowoœci, utraty wgl¹du oraz zaburzeñ jêzykowych 

(np. perseweracji) i ich wyraŸna w pocz¹tkowym okresie 

dominacja nad zaburzeniami pamiêci. W ró¿nicowaniu 

z AD bez w¹tpienia pomocne s¹ diagnostyka 

neuropsychologiczna i obrazowa. 

Ró¿nicowanie z otêpieniem naczyniopochodnym jest 

prawdopodobnie najtrudniejsze, a tak¿e, ze wzglêdu 

na znaczn¹ liczbê przypadków mieszanych, kontestowane 

przez wielu specjalistów. Ograniczone znaczenie 

ma tu skala niedokrwienia Hachinskiego, która zadowalaj¹co 

pozwala odró¿niaæ praktycznie tylko stosunkowo 

rzadkie przypadki otêpienia wielozawa³owego. 

Podkorowy, prawdopodobnie najczêstszy, wariant VaD, 

a tak¿e wiêkszoœæ przypadków mieszanych s¹ klinicznie 

trudno odró¿nialne od AD. Pomocne mo¿e tu byæ 

badanie obrazowe (CT, MRI), ewentualnie mniej dostêpna 

diagnostyka funkcjonalna. 

Stosunkowo rzadko spotykamy siê z koniecznoœci¹ ró¿nicowania 

z chorob¹ Creutzfeldta-Jakoba (w sporadycznej 

postaci choroby znaczenie mog¹ mieæ wczesne 

wystêpowanie objawów neurologicznych, np. mioklonii, 

badanie elektroencefalograficzne oraz MRI, a tak¿e 

oznaczanie bia³ka 14-3-3 w p³ynie mózgowo-rdzeniowym) 

oraz z neuroinfekcjami (zwykle decyduje badanie 

p³ynu mózgowo-rdzeniowego, czasem wykrywanie 

specyficznych przeciwcia³). 


LECZENIE CHOROBY ALZHEIMERA 

ZASADY RACJONALNEJ 

FARMAKOTERAPII OTÊPIEÑ 

Etiopatogeneza wszystkich otêpieñ nie jest dok³adnie 

poznana, st¹d idealne leczenie, to jest oparte o ingerencjê 

w podstawowe procesy wiod¹ce do deficytu poznawczego, 

nie jest dostêpne. Nawet w przypadku najlepiej 

poznanej choroby Alzheimera, pomimo ogromnego 

postêpu badañ i ugruntowywania siê podstawowej teorii 

(tzw. hipotezy kaskady amyloidowej), nie dysponujemy 

leczeniem przyczynowym. Z drugiej strony strategie profilaktyczne, 

powszechnie akceptowane w przypadku otêpieñ 

naczyniopochodnych, de facto nie istniej¹ w przypadku 

wszystkich innych. Wobec takiego stanu rzeczy 

proponowane leczenie ma charakter wy³¹cznie objawowy 

i tylko hipotetycznie ingeruje w biologiê otêpieñ. 

Amerykañska agencja rz¹dowa do spraw rejestracji leków 

(ang. Food & Drug Administration, FDA) opracowa³a 

kryteria, które musi spe³niaæ lek, aby zosta³ zarejestrowany 

do leczenia otêpieñ. Obejmuj¹ one: 

1. wykazany przy zastosowaniu standardowych narzêdzi 

wp³yw na deficyt funkcji poznawczych (dzia³anie 

prokognitywne); 

2. dzia³anie na zaburzenia zachowania i objawy psychopatologiczne 

towarzysz¹ce otêpieniu; 

3. wp³yw na z³o¿one i podstawowe aktywnoœci dnia 

codziennego. 

Kryteria FDA zastosowane zosta³y jak dot¹d wy³¹cznie 

w przypadku otêpienia w chorobie Alzheimera i spowodowa³y, 

¿e jedynymi lekami posiadaj¹cymi amerykañsk¹ 

(ale tak¿e polsk¹) rejestracjê do leczenia tego typu 

otêpienia s¹ inhibitory cholinesteraz. Obecnie w toku 

jest w USA i wiêkszoœci krajów Europy proces rejestracyjny 

memantyny, leku o odrêbnym od inhibitorów 

cholinesteraz mechanizmie dzia³ania (patrz dalej). 

TEORIA CHOLINERGICZNA AD. 

INHIBITORY CHOLINESTERAZ 

Deficyt przekaŸnictwa cholinergicznego zwi¹zany z selektywn¹ 

œmierci¹ neuronów j¹dra podstawnego Meynerta 

i innych j¹der przodomózgowia (j¹der przegrody, 

j¹dra pasma przek¹tnego) wysy³aj¹cych aksony do hipokampa 

i kory skroniowej jest uwa¿any za biologiczne 

pod³o¿e zaburzeñ funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera 

(tzw. hipoteza cholinergiczna AD (106,107) ). Kolejne 

badania pokaza³y charakterystyczn¹ sekwencjê zdarzeñ 

w rozwoju AD: pocz¹tkowo patologia w uk³adzie 

cholinergicznym jest g³ównie „presynaptyczna” i dotyczy 

redukcji syntezy acetylotransferazy cholinowej (ChAT) 

oraz spadku wydzielania acetylocholiny; wraz z progresj¹ 

choroby dochodzi do coraz to znaczniejszej patologii 

„synaptycznej” [zaburzenia syntezy transportera 

i wychwytu acetylocholiny, póŸniej spadku syntezy ace- 



tylocholinesterazy (AChE), enzymu degraduj¹cego 

acetylocholinê w szczelinie synaptycznej] i wreszcie, 

w koñcowym etapie, „postsynaptycznej” z uszkodzeniem 

wi¹zania acetylocholiny z receptorami i „zdysocjowaniem” 

receptorów (najpierw muskarynowych, potem 

tak¿e nikotynowych) z ich przekaŸnikami drugiego 

rzêdu (108) . Ten dominuj¹cy do niedawna pogl¹d zosta³ 

ostatnio podwa¿ony w badaniach kliniczno-patologicznych 

maj¹cych na celu ocenê korelacji miêdzy markerami 

deficytu cholinergicznego a nasileniem otêpienia. 

We wczesnych fazach choroby Alzheimera, a tak¿e w ³agodnych 

zaburzeniach poznawczych (MCI) nie uda³o 

siê bowiem wykazaæ istotnego deficytu aktywnoœci zarówno 

ChAT, jak i AChE (109) ; co wiêcej, w mózgach 

osób z MCI wykazano zwiêkszenie aktywnoœci ChAT, 

co mo¿e byæ interpretowane jako wczesny mechanizm 

kompensacyjny oraz wskazywaæ na istnienie innych ni¿ 

cholinergiczne deficytów odpowiedzialnych za zaburzenia 

pamiêci (110) . Pomimo istnienia powy¿szych w¹tpliwoœci 

co do roli uk³adu cholinergicznego we wczesnych 

stadiach AD leczenie oparte o hipotezê cholinergiczn¹ 

pozostaje jedynym, w przypadku którego potwierdzono 

skutecznoœæ objawow¹; nie ma jednak dostatecznych 

przes³anek, aby tego typu leczenie proponowaæ 

osobom z MCI. 

Spoœród teoretycznie mo¿liwych metod zwiêkszania 

przekaŸnictwa w uk³adzie cholinergicznym (bezpoœrednie 

podawanie acetylocholiny, zwiêkszona poda¿ prekursorów, 

np. lecytyny, poprawa uwalniania acetylocholiny 

z pêcherzyków presynaptycznych, hamowanie 

rozk³adu, bezpoœrednie dzia³anie na receptory) jedynie 

w przypadku inhibitorów cholinesteraz (IChE) 

udowodniono w badaniach klinicznych skuteczne dzia- 

³anie objawowe przy zadowalaj¹cym profilu bezpieczeñstwa. 

Obecnie zarejestrowane do leczenia AD s¹ 

w Polsce trzy IChE: donepezil (Aricept ® ), riwastygmina 

(Exelon ® ) oraz galantamina (Reminyl ® ). Badania 

oceniaj¹ce skutecznoœæ wszystkich inhibitorów przynosz¹ 

podobne wyniki i wskazuj¹ na umiarkowany efekt 

objawowy (ró¿nica w porównaniu z placebo rzêdu 3-5 

punktów w standardowej skali do oceny funkcji poznawczych 

ADAS-cog), poprawê aktywnoœci dnia codziennego 

oraz wp³yw na niektóre zaburzenia psychiczne 

towarzysz¹ce otêpieniu, takie jak omamy, urojenia, 

apatia, pobudzenie czy bezcelowa nadaktywnoœæ (111,112,113) . 

Odrêbnoœci poszczególnych inhibitorów obejmuj¹: selektywnoœæ 

wobec dwóch podstawowych typów cholinesteraz 

[donepezil najbardziej selektywny, praktycznie 

wy³¹cznie dzia³aj¹cy na syntetyzowan¹ w neuronach acetylocholinesterazê 

(AChE) i o nik³ym efekcie na syntetyzowan¹ 

w komórkach glejowych oraz wystêpuj¹c¹ 

we krwi kr¹¿¹cej butyrylocholinesterazê (BuChE), riwastygmina 

najmniej selektywna], okres pó³trwania 

(najd³u¿szy w przypadku donepezilu, co pozwala na dawkowanie 

raz na dobê) oraz allosteryczny efekt modulacyjny 

na receptory nikotynowe (dotyczy to zw³aszcza 

113

114 

galantaminy, w mniejszym stopniu donepezilu). Profil 

objawów niepo¿¹danych wszystkich inhibitorów jest 

zbli¿ony i obejmuje przede wszystkim nastêpstwa obwodowej 

stymulacji przekaŸnictwa cholinergicznego, 

takie jak nudnoœci, wymioty, biegunki, spadek ³aknienia, 

skurcze miêœni, ³zawienie, surowiczy wyciek z nosa, 

a tak¿e mniej specyficzne objawy, takie jak bóle g³owy 

czy uczucie ogólnego os³abienia. Zasad¹ leczenia inhibitorami 

jest podawanie maksymalnej i skutecznej klinicznie 

dawki dobrze tolerowanej, któr¹ nale¿y indywidualnie 

dostosowywaæ do ka¿dego pacjenta. Konieczne 

jest monitorowanie efektów leczenia za pomoc¹ wystandaryzowanych 

narzêdzi; w praktyce lekarza rodzinnego 

mo¿e to byæ prosty test Mini Mental State Examination 

(MMSE), w Polsce dostêpny w kilku nieznacznie ró¿ni¹cych 

siê wersjach dystrybuowanych g³ównie przez 

producentów inhibitorów cholinesteraz. Istnieje niewiele 

badañ na temat stosowania innego inhibitora, gdy jeden 

z nich jest uprzednio nieskuteczny, a tak¿e badañ 

porównuj¹cych inhibitory bezpoœrednio miêdzy sob¹; 

racjonalna wydaje siê zawsze i bywa klinicznie skuteczna 

próba zmiany w przypadku braku efektu lub nietolerancji 

pierwotnie wybranego leku. Warto wreszcie 

zwróciæ uwagê na fakt, ¿e wiêkszoœæ badañ z zastosowaniem 

inhibitorów obejmowa³a populacje chorych 

z lekko b¹dŸ umiarkowanie zaawansowan¹ chorob¹. 

Pojedyncze badania sugeruj¹ skutecznoœæ donepezilu 

i riwastygminy tak¿e u chorych ze znacznym nasileniem 

objawów, ale wymaga to jeszcze dalszych badañ 

na wiêkszych grupach chorych (114,115,116) . 

INNE LEKI STOSOWANE W LECZENIU 

OTÊPIENIA W AD. MEMANTYNA 

Memantyna jest czêœciowym antagonist¹ NMDA praktycznie 

pozbawionym dzia³ania na inne receptory. Mechanizm 

neuroprotekcyjny przypisywany memantynie 

ma polegaæ na ochronie komórek nerwowych (tzw. neuroprotekcja) 

przed toksycznym dzia³aniem nadmiernej 

stymulacji glutamatergicznej (ang. excitotoxicity) i jest 

prawdopodobnie niezale¿ny od rodzaju otêpienia, st¹d 

lek by³ wprowadzony pocz¹tkowo do leczenia wszystkich 

otêpieñ (Niemcy, 1989). W badaniach przedklinicznych 

wykazano, ¿e memantyna chroni neurony przed 

toksycznym dzia³aniem Aβ, a efekt objawowy w chorobie 

Alzheimera i innych otêpieniach jest przypisywany 

zjawisku zmniejszania „szumu” sygna³ów w synapsie, 

co ma prowadziæ do lepszego odró¿niania informacji 

od „t³a” i tym samym usprawniania procesu d³ugoterminowego 

wzmacniania (ang. long-term potentiation, 

LTP), odpowiedzialnego za uczenie siê. W badaniach 

klinicznych wykazano objawowy efekt memantyny w otêpieniu 

w AD (117) , a w nieopublikowanej jeszcze próbie 

klinicznej wykazano ponadto, ¿e memantyna mo¿e 

byæ stosowana jako terapia dodana do inhibitora cholinesterazy, 

donepezilu (118) . 


Spoœród innych leków proponowanych do leczenia otêpienia 

w chorobie Alzheimera na uwagê zas³uguj¹ selegilina, 

witamina E oraz preparaty zawieraj¹ce ekstrakt 

z Gingko biloba. Selegilina (w dawce 10 mg/dobê) i witamina 

E (w bardzo wysokiej dawce 2000 IU/dobê) 

by³y oceniane w jednym du¿ym badaniu randomizowanym 

trwaj¹cym 2 lata (119) , w którym nie wykazano wprawdzie 

efektu objawowego, ale którego wyniki zdaj¹ siê 

wskazywaæ na mo¿liwy efekt modyfikuj¹cy przebieg choroby 

(obserwowano opóŸnienie wyst¹pienia niektórych 

zdarzeñ w naturalnym przebiegu otêpienia, takich jak 

koniecznoœæ zapewnienia sta³ej opieki, umieszczenie 

w placówce opiekuñczej czy œmieræ chorych). Warto 

podkreœliæ, ¿e powszechnie zalecana przez lekarzy witamina 

E by³a w tym badaniu podawana w bardzo du¿ych 

dawkach oraz ¿e czêsta praktyka do³¹czania witaminy 

E do IChE jest niepotwierdzon¹ w badaniach randomizowanych 

metod¹ leczenia, a niektóre badania sugeruj¹ 

wrêcz jej nieskutecznoœæ (120) . Wp³yw ekstraktów Gingko 

biloba (EGb 761) na objawy deficytu poznawczego 

w otêpieniu w chorobie Alzheimera oceniano w kilku 

badaniach randomizowanych, których wyniki s¹ sprzeczne: 

czêœæ (zw³aszcza w publikacjach niemieckojêzycznych) 

wskazuje na umiarkowany efekt objawowy, zw³aszcza 

we wczesnych fazach choroby, inne sugeruj¹ brak 

dzia³ania. Stosowanie w AD takich leków, jak piracetam, 

winpocetyna czy pentoksyfilina, nie znajduje wystarczaj¹cego 

umocowania w wynikach badañ klinicznych. 

TERAPIE EKSPERYMENTALNE OPARTE 

O BIOLOGIÊ AMYLOIDU W AD 

W toku badañ jest obecnie kilka odmiennych strategii 

zmierzaj¹cych do ograniczenia neurotoksycznego 

dzia³ania Aβ: 

1. Hamowanie produkcji peptydów Aβ (zw³aszcza 

jego d³u¿szych form) poprzez: 

• dzia³anie na sekretazy; 

• bezpoœrednie zmniejszanie ekspresji prekursora 

βAPP; 

• moduluj¹cy wp³yw ró¿nych leków (m.in. inhibitorów 

syntezy cholesterolu, hormonów sterydowych, 

leków cholinomimetycznych). 

2. Hamowanie agregacji peptydów Aβ. 

3. Stymulowanie usuwania z³ogów Aβ poprzez: 

• aktywn¹ i pasywn¹ immunizacjê anty-Aβ; 

• dzia³anie na inne ni¿ Aβ komponenty blaszki 

amyloidowej, np. SAP. 

Inhibitory sekretaz 

Dok³adne poznanie dróg metabolizmu Aβ i roli trzech 

obecnie zidentyfikowanych aktywnoœci enzymatycznych 

(α-, β- i γ-sekretaz) pozwala, przynajmniej teoretycznie, 

na opracowanie strategii leczniczych prowadz¹cych do 

zahamowania produkcji Aβ. Najbardziej zaawanso- 


wane s¹ aktualnie prace nad inhibitorami γ-sekretaz, 

wykrywanych g³ównie dziêki wysoko wydajnym technikom 

przesiewowym. Znane s¹ trzy grupy inhibitorów 

γ-sekretaz: peptydowe (aldehydowe i difluoroketonowe), 

arylosulfonamidowe oraz laktamowe, z których 

jeden wszed³ do I fazy badañ klinicznych (121) . W badaniu 

z u¿yciem myszy transgenicznych wykazano skuteczne 

obni¿anie poziomów Aβ i usuwanie depozytów amyloidowych 

po zastosowaniu inhibitorów γ-sekretazy (122) . 

Warto te¿ zwróciæ uwagê, ¿e niektóre niesterydowe leki 

przeciwzapalne (ibuprofen, indometacyna, a szczególnie 

sulindak) powoduj¹ zmniejszenie produkcji Aβ 1-42, 

zwiêkszaj¹c jednoczeœnie poziomy krótszych peptydów 

(np. Aβ 1-38), nie wp³ywaj¹c przy tym na ca³kowite stê- 

¿enia Aβ, co mo¿e wskazywaæ na ich swoiste dzia³anie 

na aktywnoœæ γ-sekretaz (123) . Kliniczne u¿ycie inhibitorów 

γ-sekretazy mo¿e jednak okazaæ siê bardzo trudne 

i obarczone powa¿nymi dzia³aniami niepo¿¹danymi ze 

wzglêdu na dzia³anie hamowanego enzymu równie¿ na 

inne substraty, takie jak receptor Notch (co mo¿e mieæ 

znaczenie dla uk³adu krwiotwórczego oraz odpornoœciowego 

(124,125) ) czy Erb-B4 (126) , oraz na mo¿liwe odk³adanie 

siê neurotoksycznych produktów metabolizmu 

βAPP (CTFβ). Ciekawszym celem badawczym mog¹ 

siê okazaæ β-sekretazy, sklonowane i o poznanej strukturze 

krystalicznej. Myszy, u których unieczynniono gen 

BACE1 („knock-outy” BACE1 -/- ) nie tylko praktycznie 

nie produkuj¹ Aβ (co wskazuje na BACE1 jako na 

g³ówn¹ β-sekretazê), ale tak¿e nie wykazuj¹ istotnych 

zmian fenotypowych (127,128) . Ze wzglêdu na prawdopodobne 

istnienie bardzo licznych enzymów o aktywnoœci 

α-sekretazy, a co za tym idzie mnogoœci substratów, 

jej farmakologiczne bezpoœrednie aktywowanie, choæ 

teoretycznie atrakcyjne, raczej nie wchodzi w grê jako 

potencjalna strategia leczenia AD. Warto jednak zwróciæ 

uwagê na fakt, ¿e ju¿ obecnie stosowane leki (inhibitory 

cholinesteraz) prawdopodobnie stymuluj¹ jej 

aktywnoœæ poprzez poœrednie (via receptory muskarynowe 

M1 i M4) aktywowanie kinazy proteinowej C 

(ang. protein kinase C, PKC); dzia³anie takie maj¹ tak¿e 

niestosowani jak dot¹d w klinice agoniœci receptorów 

muskarynowych (np. ksanomelina). Istniej¹ równie¿ inne, 

niebezpoœrednie drogi stymulowania nieamyloidogennej 

drogi metabolizmu βAPP; w warunkach laboratoryjnych 

skutecznie obni¿aj¹ syntezê Aβ miêdzy 

innymi forbolowo-estrowe inhibitory PKC, inhibitory 

fosfataz proteinowych 1 i 2A, inhibitory GSK3β (wœród 

nich stosowane w klinice z innych wskazañ sole litu) 

oraz niektóre hormony, takie jak estradiol i dihydroepiadrostednion 

(129) . 

Inne drogi hamowania syntezy Aβ. 

Leki wp³ywaj¹ce na metabolizm cholesterolu 

Badania epidemiologiczne wskazuj¹ na podwy¿szony 

poziom cholesterolu jako na jeden z czynników ryzyka 

rozwoju AD; okaza³o siê te¿, ¿e stosowanie statyn, le- 



ków hamuj¹cych syntezê cholesterolu, obni¿a to ryzyko 

w badaniach typu przypadek-kontrola (13,130,131) . Zwi¹zki 

miêdzy cholesterolem a metabolizmem Aβ potwierdzaj¹ 

badania doœwiadczalne: u królików „przekarmianych” 

cholesterolem wykryto podwy¿szony poziom Aβ 

i tworzenie siê blaszek amyloidowych (132) , linie komórek 

nerwowych po dodaniu statyn produkuj¹ mniej Aβ (133,134) , 

wreszcie spadaj¹ stê¿enia Aβ w p³ynie mózgowo-rdzeniowym 

œwinek morskich traktowanych simwastatyn¹ 

(134) . Wp³yw cholesterolu na metabolizm Aβ jest prawdopodobnie 

zale¿ny od jego udzia³u w aktywnoœciach 

sekretaz: stymulowaniu α-sekretazy (135) i hamowaniu 

γ-sekretazy (136) . 

Inn¹ badan¹ obecnie drog¹ hamowania syntezy Aβ jest 

poszukiwanie leków dzia³aj¹cych na nieulegaj¹cy translacji 

region matrycowego RNA prekursora amyloidu 

βAPP, niektórych o w³aœciwoœciach chelatuj¹cych ¿elazo 

(137) . 

Metody ograniczaj¹ce agregacjê Aβ. 

„Beta-³amacze” 

Opisano szereg substancji blokuj¹cych tworzenie siê 

w³ókien amyloidowych in vitro, z których najwiêksze 

nadzieje budz¹ te, które zapobiegaj¹ lub opóŸniaj¹ zjawisko 

nukleacji; s¹ to krótkie peptydy przypominaj¹ce 

sekwencj¹ odcinek 17-21 peptydu Aβ, który jest uwa- 

¿any za najwa¿niejszy w tworzeniu amyloidowego rdzenia 

w procesie nukleacji, ale z substytucjami aminokwasów 

(np. Pro), które typowo s¹ inkompatybilne 

z tworzeniem struktury arkusza β. Peptydy te ³¹cz¹ siê 

z sekwencjami Aβ, uniemo¿liwiaj¹c fizycznie tworzenie 

struktury arkusza β i agregacjê (st¹d polski termin „beta-³amacze”, 

wprowadzony przez J. Vetulaniego; ang. 

beta-breakers). Pierwsz¹ tego typu substancj¹ by³ amid 

PPI-368, który nie tylko hamowa³ proces nukleacji, ale 

tak¿e zmniejsza³ wyd³u¿anie siê ju¿ istniej¹cych w³ókien 

amyloidowych; niestety, PPI-368 okaza³ siê byæ proteolitycznie 

rozk³adany w osoczu, co uniemo¿liwia jego 

terapeutyczne zastosowanie. Inny peptyd z tej serii, 

PPI-1019 jest obecnie w fazie przygotowawczej do badañ 

klinicznych (138) . Problem, z którym spotykaj¹ siê chemicy 

syntetyzuj¹cy peptydy o potencjalnym dzia³aniu 

leczniczym, to nie tylko brak ich rozk³adu proteolitycznego 

w surowicy, ale tak¿e efektywne przenikanie przez 

barierê krew-mózg; jednym z takich peptydów jest kolejny 

kandydat do badañ klinicznych – IAβ5p, który dobrze 

przenika przez barierê krew-mózg oraz zmniejsza 

depozyty amyloidowe i „oko³odepozytow¹” odpowiedŸ 

zapaln¹ u transgenicznych myszy (139) . 

Inn¹ strategi¹ zmierzaj¹c¹ do ograniczenia agregacji 

Aβ jest usuwanie z medium jonów cynku za pomoc¹ 

chelatorów, co oparto na obserwacji ³¹czenia siê jonów 

cynku (a tak¿e miedzi) z Aβ i stymulowaniu przez nie 

agregacji Aβ. Chelator cynku i miedzi, kliochinol zastosowano 

u myszy transgenicznych i uzyskano istotne 

zmniejszenie liczby depozytów Aβ (140) . Kliochinol znaj- 

115

116 

duje siê obecnie w fazie badañ klinicznych; z niepublikowanych 

danych wiadomo, ¿e jego stosowanie wp³ywa 

na poziomy Aβ w surowicy, zmieniaj¹c je stopniowo, 

co mo¿e sugerowaæ efektywne usuwanie z mózgu (141) . 

Immunizacja anty-Aβ: szczepionka przeciw 

chorobie Alzheimera? 

Immunizacja anty-Aβ (aktywna lub pasywna) jest jedn¹ 

z metod usuwania z³ogów Aβ z mózgu. Pierwszego 

doœwiadczenia tego typu dokona³a grupa badaczy z firmy 

biotechnologicznej Elan kierowana przez Dale’a 

Schenka. Transgenicznym myszom, u których dokonano 

ekspresji zmutowanego genu βAPP i u których rozwija 

siê w nastêpstwie takiej modyfikacji genetycznej 

amyloidoza mózgowa, podawano obwodowo ma³e dawki 

Aβ 1-42. Uzyskano zapobie¿enie rozwojowi amyloidozy, 

gdy podano szczepionkê m³odym zwierzêtom (6-tygodniowym), 

oraz znaczne zmniejszenie jej nasilenia, 

gdy podawano j¹ zwierzêtom, u których choroba jest 

ju¿ zaawansowana (11-miesiêcznym); taka obserwacja 

wzbudza³a nadziejê na zarówno zapobiegawcze, jak 

i lecznicze dzia³anie szczepionki (142) . Wyniki badañ gru- 

py Schenka potwierdzono, podaj¹c u tak samo gene- 

(143) tycznie zmodyfikowanych myszy donosowo Aβ1-40 . 

W kolejnych eksperymentach wykazano wp³yw aktywnej 

immunizacji nie tylko na odk³adanie siê amyloidu, ale 

tak¿e na rozwój deficytu poznawczego i zachowanie 

zwierz¹t na innych ni¿ u Schenka modelach transgenicznych 

AD (144,145) . W badaniu Janusa i wsp. (144) zaobserwowano 

redukcjê depozytów amyloidowych (o oko³o 

50%) oraz wp³yw na dysfunkcje poznawcze, ale nie 

stwierdzono zmian w ca³kowitym stê¿eniu Aβ w mózgu. 

Istnieje zatem mo¿liwoœæ, ¿e odpowiedŸ immunologiczna 

mo¿e prowadziæ do usuwania blaszek zawieraj¹cych 

amyloid bez jednoczesnego usuwania rozpuszczalnych 

form Aβ; zatem efekt prokognitywny szczepionki mo¿e 

zale¿eæ nie bezpoœrednio od usuwania depozytów amyloidowych, 

ale od wi¹zania siê wytworzonych przeciwcia³ 

anty-Aβ z rozpuszczalnymi, ale toksycznymi formami 

Aβ (144) . W kolejnych eksperymentach wykazano 

skutecznoœæ tak¿e pasywnej immunizacji, czyli bezpoœredniego 

podawania przeciwcia³. Podawanie przeciwcia³ 

anty-Aβ prowadzi do zmniejszenia liczby z³ogów 

amyloidowych u transgenicznych myszy poprzez fagocytowanie 

ich przez aktywowane komórki mikroglejowe 

(fagocytoza zale¿na od Fc) oraz do usuwania 

amyloidu do kr¹¿enia centralnego (146,147) . Podobnie jak 

w przypadku aktywnej immunizacji, wykazano tak¿e 

wp³yw podawania przeciwcia³ anty-Aβ na deficyt poznawczy 

u zwierz¹t transgenicznych (148) . Co ciekawe, 

w niektórych doœwiadczeniach z wykorzystaniem pasywnej 

immunizacji nie obserwowano wi¹zania siê depozytów 

amyloidowych z podawanymi przeciwcia³ami, 

a pierwotnym efektem wydawa³ siê spadek osoczowego 

stê¿enia Aβ; usuwanie depozytów amyloidowych z mózgu 

interpretowano w tych przypadkach jako efekt za- 


chowywania równowagi stê¿eñ w krwi i mózgu po sekwestracji 

Aβ z surowicy (148) . Nie wszystkie doniesienia 

dotycz¹ce szczepionki s¹ jednak pozytywne; czêœæ eksperymentów 

wskazuje na mo¿liwoœæ zmniejszania siê 

odpowiedzi na szczepionkê wraz ze wzrostem liczby 

depozytów amyloidowych, co mo¿e implikowaæ nieskutecznoœæ 

aktywnej immunizacji w bardziej zaawansowanych 

stadiach choroby (149) . Co wiêcej, wprawdzie wyprodukowana 

przez Elan szczepionka okaza³a siê byæ 

bezpieczna u zdrowych ochotników (faza I badañ klinicznych), 

to prowadzone wspólnie z firm¹ Wyeth badanie 

II fazy zosta³o przerwane z powodu wyst¹pienia 

kilkunastu przypadków (oko³o 5% badanych!) ciê¿kiego 

powik³ania pod postaci¹ zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych 

i mózgu. Przyczyny powik³ania nieobserwowanego 

u zwierz¹t doœwiadczalnych nie s¹ jasne; 

jedna z mo¿liwoœci to niespecyficzna odpowiedŸ limfocytów 

T na Aβ lub APP (150) . 

Z doœwiadczenia z badania na ludziach wynikaæ mo¿e, 

¿e aktywna immunizacja mo¿e okazaæ siê niemo¿liwa do 

zastosowania ze wzglêdu na powa¿ne dzia³ania niepo- 

¿¹dane, próbowane bêd¹ natomiast przeciwcia³a podawane 

bezpoœrednio (immunizacja pasywna) lub metody 

aktywnej immunizacji, ale oparte nie o pe³n¹ sekwencjê 

Aβ, lecz o jego nieamyloidogenne fragmenty u¿yte 

w charakterze immunogenów (151) . 

PIŒMIENNICTWO: 

BIBLIOGRAPHY: 

1. Evans D.A., Funkenstein H.H., Albert M.S. i wsp.: Prevalence 

of Alzheimer’s disease in a community population 

of older persons. Higher than previously reported. 

JAMA 1989; 262: 2551-2556. 

2. Bachman D.L., Wolf P.A., Linn R. i wsp.: Prevalence of 

dementia and probable senile dementia of the Alzheimer 

type in the Framingham Study. Neurology 1992; 

42: 115-119. 

3. Rossa G.: The prevalence of Alzheimer’s type dementia 

and vascular dementia in the district of Swiebodzin. 

Psychiatr. Pol. 1997; 31: 121-134. 

4. Gabryelewicz T.: The prevalence of dementia in the 

population of the Warsaw district of Mokotow from 

65 to 84 years of age. Psychiatr. Pol. 1999; 33: 353-366. 

5. Katzman R.: Epidemiology of Alzheimer’s disease and 

dementia. W: Iqbal K., Sisodia S.S., Winblad B. (red.): 

Alzheimer’s Disease Advances in Etiology Pathogenesis 

and Therapeutics. John Wiley & Sons Ltd., Chichester 

2001: 11-21. 

6. Letenneur L., Launer L.J., Andersen K. i wsp.: Education 

and the risk for Alzheimer’s disease: sex makes 

a difference. EURODEM pooled analyses. EURODEM 

Incidence Research Group. Am. J. Epidemiol. 2000; 

151: 1064-1071. 

7. Kawas C., Resnick S., Morrison A. i wsp.: A prospective 

study of estrogen replacement therapy and the risk of 

developing Alzheimer’s disease: the Baltimore Longitudinal 

Study of Aging. Neurology 1997; 48: 1517-1521. 


8. Zandi P.P., Carlson M.C., Plassman B.L. i wsp.: Hormone 

replacement therapy and incidence of Alzheimer 

disease in older women: the Cache County Study. 

JAMA 2002; 288: 2123-2129. 

9. Thomas T., Thomas G., McLendon C. i wsp.: beta- 

Amyloid-mediated vasoactivity and vascular endothelial 

damage. Nature 1996; 380: 168-171. 

10. de la Torre J.C.: Critically attained threshold of cerebral 

hypoperfusion: can it cause Alzheimer’s disease? 

Ann. NY Acad. Sci. 2000; 903: 424-436. 

11. Jellinger K.A.: Alzheimer disease and cerebrovascular 

pathology: an update. J. Neural. Transm. 2002; 109: 

813-836. 

12. Skoog I., Lernfelt B., Landahl S. i wsp.: 15-year longitudinal 

study of blood pressure and dementia. Lancet 

1996; 347: 1141-1145. 

13. Kivipelto M., Helkala E.L., Laakso M.P. i wsp.: Midlife 

vascular risk factors and Alzheimer’s disease in 

later life: longitudinal, population based study. BMJ 

2001; 322: 1447-1451. 

14. Itzhaki R.F., Lin W.R., Shang D. i wsp.: Herpes simplex 

virus type 1 in brain and risk of Alzheimer’s disease. 

Lancet 1997; 349: 241-244. 

15. Dewachter I., Van Leuven F.: Secretases as targets for 

the treatment of Alzheimer’s disease: the prospects. 

Lancet Neurology 2002; 1: 409-416. 

16. Weidemann A., Eggert S., Reinhard F.B. i wsp.: A novel 

epsilon-cleavage within the transmembrane domain of 

the Alzheimer amyloid precursor protein demonstrates 

homology with Notch processing. Biochemistry 2002; 41: 

2825-2835. 

17. Kopan R., Goate A.: Aph-2/Nicastrin: an essential component 

of gamma-secretase and regulator of Notch 

signaling and Presenilin localization. Neuron 2002; 33: 

321-324. 

18. Francis R., McGrath G., Zhang J. i wsp.: aph-1 and 

pen-2 are required for Notch pathway signaling, gamma-secretase 

cleavage of betaAPP, and presenilin protein 

accumulation. Dev. Cell 2002; 3: 85-97. 

19. Fortini M.E.: Gamma-secretase-mediated proteolysis 

in cell-surface-receptor signalling. Nat. Rev. Mol. Cell 

Biol. 2002; 3: 673-684. 

20. Edbauer D., Winkler E., Haass C., Steiner H.: Presenilin 

and nicastrin regulate each other and determine 

amyloid β-peptide production via complex formation. 

Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 8666-8671. 

21. Ye Y., Lukinova N., Fortini M.E.: Neurogenic phenotypes 

and altered Notch processing in Drosophila 

Presenilin mutants. Nature 1999; 398: 525-529. 

22. Roncarati R., Sestan N., Scheinfeld M.H. i wsp.: The 

γ-secretase-generated intracellular domain of β-amyloid 

precursor protein binds Numb and inhibits Notch 

signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 7102- 

-7107. 

23. Blake C., Serpell L.: Synchrotron X-ray studies suggest 

that the core of the transthyretin amyloid fibril is 

a continuous β-sheet helix. Structure 1996; 4: 989-998. 

24. Bennett M.J., Choe S., Eisenberg D.S.: Domain swapping: 

entangling alliances between proteins. Proc. Natl. 

Acad. Sci. USA 1994; 91: 3127-3131. 

25. Janowski R., Kozak M., Jankowska E. i wsp.: Human 

cystatin C, an amyloidogenic protein, dimerizes through 

three-dimensional domain swapping. Nat. Struct. Biol. 

2001; 8: 316-320. 

26. Knaus K.J., Morillas M., Swietnicki W. i wsp.: Crystal 

structure of the human prion protein reveals a mechanism 

for oligomerization. Nat. Struct. Biol. 2001; 8: 

770-774. 



27. Coles M., Bicknell W., Watson A.A. i wsp.: Solution 

structure of amyloid beta-peptide (1-40) in a water-micelle 

environment. Is the membrane-spanning domain 

where we think it is? Biochemistry 1998; 37: 11064- 

11077. 

28. Hof P.R.: Regional and laminar patterns of selective 

neuronal vulnerability in Alzheimer’s disease. W: Hof 

P.R., Mobbs C.V. (red.): Functional Neurobiology of 

Aging. Academic Press, San Diego 2001: 95-109. 

29. Lewis D.A., Campbell M.J., Terry R.D., Morrison J.H.: 

Laminar and regional distributions of neurofibrillary 

tangles and neuritic plaques in Alzheimer’s disease: 

a quantitative study of visual and auditory cortices. J. 

Neurosci. 1987; 7: 1799-1808. 

30. Wiœniewski H.M., Terry R.D.: Reexamination of the 

patogenesis of the senile plaque. W: Zimmerman H.M. 

(red.): Progress in Neuropathology. Grune & Stratton 

Publishing Co Inc., New York, London 1973: 1-26. 

31. Hyman B.T., Van Horsen G.W., Damasio A.R., Barnes 

C.L.: Alzheimer’s disease: cell specific pathology 

isolates the hippocampal formation. Science 1984; 225: 

1168-1170. 

32. Mann D.M., Esiri M.M.: The pattern of acquisition of 

plaques and tangles in the brains of patients under 50 

years of age with Down’s syndrome. J. Neurol. Sci. 1989; 

89: 169-179. 

33. Mattiace L.A., Kress Y., Davies P. i wsp.: Ubiquitinimmunoreactive 

dystrophic neurites in Down’s syndrome 

brains. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1991; 50: 

547-559. 

34. Lemere C.A., Blusztajn J.K., Yamaguchi H. i wsp.: 

Sequence of deposition of heterogenous amyloid betapeptides 

and APO E in Down syndrome: implications 

for initial events in amyloid plaque formation. Neurobiol. 

Dis. 1996; 3: 16-32. 

35. Allsop D., Haga S.I., Haga C. i wsp.: Early senile 

plaques in Down’s syndrome brains show a close relationship 

with cell bodies of neurons. Neuropathol. Appl. 

Neurobiol. 1989; 15: 531-542. 

36. Kumar-Singh S., De Jonghe C., Cruts M. i wsp.: Nonfibrillar 

diffuse amyloid deposition due to a gamma- 

(42)-secretase site mutation points to an essential role 

for N-truncated A beta(42) in Alzheimer’s disease. 

Hum. Mol. Genet. 2000; 9: 2589-2598. 

37. Terry R.D., Masliah E., Salmon D.P. i wsp.: Physical 

basis of cognitive alterations in Alzheimer’s disease: 

synapse loss is the major correlate of cognitive impairment. 

Ann. Neurol. 1991; 30: 572-580. 

38. Liberski P.P., K³oszewska I., Boellaard I. i wsp.: Dystrophic 

neurites of Alzheimer’s disease and Gerstmann-Straussler-Scheinker’s 

disease dissociate from the 

formation of paired helical filaments. Alzheimer’s Res. 

1995; 1: 89-93. 

39. Braak H., Braak E.: Neuropathological stageing of 

Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol. (Berl.) 

1991; 82: 239-259. 

40. Thal D.R., Rüb U., Orantes M., Braak H.: Phases of 

Aβ-deposition in the human brain and its relevance for 

the development of AD. Neurology 2002; 58: 1791-1800. 

41. Khachaturian Z.S.: Diagnosis of Alzheimer’s disease. 

Arch. Neurol. 1985; 42: 1097-1105. 

42. Newell K.L., Hyman B.T., Growdon J.H., Hedley- 

Whyte E.T.: Application of the National Institute on 

Aging (NIA)-Reagan Institute criteria for the neuropathological 

diagnosis of Alzheimer disease. J. Neuropathol. 

Exp. Neurol. 1999; 58: 1147-1155. 

43. Gearing M., Mirra S.S., Hedreen J.C. i wsp.: The Consortium 

to Establish a Registry for Alzheimer’s Dis- 

117

118 

ease (CERAD). Part X. Neuropathology confirmation 

of the clinical diagnosis of Alzheimer’s disease. Neurology 

1995; 45: 461-466. 

44. Jellinger K.A.: Alzheimer’s changes in non-demented 

and demented patients. Acta Neuropathol. (Berl.) 1995; 

89: 112-113. 

45. Förstl H.: Clinical issues in current drug therapy for dementia. 

Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2000; 14 (supl. 1): 

S103-S108. 

46. McKhann G., Drachman D., Folstein M. i wsp.: Clinical 

diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the 

NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices 

of Department of Health and Human Services Task 

Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984; 34: 

939-944. 

47. World Health Organization: The ICD-10 Classification 

of Mental and Behavioural Disorders: Diagnostic 

Criteria for Research. Geneva, WHO 1993. 

48. American Psychiatric Association. Desk reference to 

Diagnostic Criteria from DSM-IV. Washington, DC: 

APA 1994. 

49. Petersen R.C., Doody R., Kurz A. i wsp.: Current concepts 

in mild cognitive impairment. Arch. Neurol. 2001; 

58: 1985-1992. 

50. Larrieu S., Letenneur L., Orgogozo J.M. i wsp.: Incidence 

and outcome of mild cognitive impairment in 

a population-based prospective cohort. Neurology 2002; 

59: 1594-1599. 

51. Linn R.T., Wolf P.A., Bachman D.L. i wsp.: The ‘preclinical 

phase’ of probable Alzheimer’s disease. A 13year 

prospective study of the Framingham cohort. Arch. 

Neurol. 1995; 52: 485-490. 

52. Devanand D.P., Jacobs D.M., Tang M.X. i wsp.: The 

course of psychopathologic features in mild to moderate 

Alzheimer disease. Arch. Gen. Psychiatry 1997; 

54: 257-263. 

53. Marin D.B., Green C.R., Schmeidler J. i wsp.: Noncognitive 

disturbances in Alzheimer’s disease: frequency, 

longitudinal course, and relationship to cognitive 

symptoms. J. Am. Geriatr. Soc. 1997; 45: 1331-1338. 

54. Levy M.L., Cummings J.L., Fairbanks L.A. i wsp.: 

Longitudinal assessment of symptoms of depression, 

agitation, and psychosis in 181 patients with Alzheimer’s 

disease. Am. J. Psychiatry 1996; 153: 1438-1443. 

55. K³oszewska I.: Incidence and relationship between behavioural 

and psychological symptoms in Alzheimer’s 

disease. Int. J. Geriatr. Psychiatry 1998; 13: 785-792. 

56. Bronstein Y.L., Cummings J.L.: Neuropsychiatric manifestations 

of dementia. W: Gauthier S., Cummings J.L. 

(red.): Alzheimer’s Disease and Related Disorders 

Annual. Martin Dunitz Ltd. 2000: 179-198. 

57. Tekin S., Mega M.S., Masterman D.M. i wsp.: Orbitofrontal 

and anterior cingulate cortex neurofibrillary 

tangle burden is associated with agitation in Alzheimer 

disease. Ann. Neurol. 2001; 49: 355-361. 

58. Farber N.B., Rubin E.H., Newcomer J.W. i wsp.: Increased 

neocortical neurofibrillary tangle density in 

subjects with Alzheimer disease and psychosis. Arch. 

Gen. Psychiatry 2000; 57: 1165-1173. 

59. Mega M.S., Lee L., Dinov I.D. i wsp.: Cerebral correlates 

of psychotic symptoms in Alzheimer’s disease. 

J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2000; 69: 167-171. 

60. Tariot P.N., Blazina L.: The psychopathology of dementia. 

W: Morris J. (red.): Handbook of Dementing 

Illnesses. Marcel Dekker Inc., New York 1993: 461-475. 

61. Rosenquist K., Tariot P., Loy R.: Treatments for behavioural 

and psychological symptoms in Alzheimer’s 

disease and other dementias. W: O’Brien J., Ames D., 


Burns A. (red.): Dementia. Arnold, London 2000: 571- 

-601. 

62. Reisberg B., Ferris S.H., de Leon M.J., Crook T.: Global 

Deterioration Scale (GDS). Psychopharmacol. Bull. 

1988; 24: 661-663. 

63. Auer S., Reisberg B.: The GDS/FAST staging system. 

Int. Psychogeriatr. 1997; 9 (supl. 1): 167-171. 

64. Reisberg B., Franssen E.H., Souren L.E. i wsp.: Evidence 

and mechanisms of retrogenesis in Alzheimer’s 

and other dementias: management and treatment import. 

Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen. 2002; 17: 

202-212. 

65. Morris J.C.: The Clinical Dementia Rating (CDR): 

current version and scoring rules. Neurology 1993; 43: 

2412-2414. 

66. Shay K.A., Duke L.W., Conboy T. i wsp.: The clinical 

validity of the Mattis Dementia Rating Scale in staging 

Alzheimer’s dementia. J. Geriatr. Psychiatry 

Neurol. 1991; 4: 18-25. 

67. Dahlke F., Lohaus A., Gutzmann H.: Reliability and 

clinical concepts underlying global judgments in dementia: 

implications for clinical research. Psychopharmacol. 

Bull. 1992; 28: 425-432. 

68. Rockwood K., Joffres C.: Improving clinical descriptions 

to understand the effects of dementia treatment: 

consensus recommendations. Int. J. Geriatr. Psychiatry 

2002; 17: 1006-1011. 

69. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R.: “Mini-mental 

state”. A practical method for grading the cognitive 

state of patients for the clinician. J. Psychiatr. Res. 

1975; 12: 189-198. 

70. Rosen W.G., Mohs R.C., Davis K.L.: A new rating 

scale for Alzheimer’s disease. Am. J. Psychiatry 1984; 

141: 1356-1364. 

71. Reisberg B., Finkel S., Overall J. i wsp.: The Alzheimer’s 

disease activities of daily living international 

scale (ADL-IS). Int. Psychogeriatr. 2001; 13: 163-181. 

72. Gélinas I., Gauthier L., McIntyre M., Gauthier S.: Development 

of a functional measure for persons with 

Alzheimer’s disease: the disability assessment for dementia. 

Am. J. Occup. Ther. 1999; 53: 471-481. 

73. Cummings J.L., Mega M., Gray K. i wsp.: The Neuropsychiatric 

Inventory: comprehensive assessment of psychopathology 

in dementia. Neurology 1994; 44: 2308- 

-2314. 

74. Reisberg B., Borenstein J., Salob S.P. i wsp.: Behavioral 

symptoms in Alzheimer’s disease: phenomenology 

and treatment. J. Clin. Psychiatry 1987; 48 (supl.): 9-15. 

75. Tariot P.N.: CERAD behavior rating scale for dementia. 

Int. Psychogeriatr. 1996; 8 (supl. 3): 317-320. 

76. Davis K.L., Marin D.B., Kane R. i wsp.: The Caregiver 

Activity Survey (CAS): development and validation 

of a new measure for caregivers of persons with 

Alzheimer’s disease. Int. J. Geriatr. Psychiatry 1997; 

12: 978-988. 

77. Andreasen N., Hesse C., Davidsson P. i wsp.: Cerebrospinal 

fluid β-amyloid (1-42) in Alzheimer disease differences 

between early- and late-onset Alzheimer disease 

and stability during the course of disease. Arch. 

Neurol. 1999; 56: 673-680. 

78. Ishiguro K., Ohno H., Arai H. i wsp.: Phosphorylated 

tau in human cerebrospinal fluid is a diagnostic marker 

for Alzheimer’s disease. Neurosci. Lett. 1999; 270: 91-94. 

79. Hulstaert F., Blennow K., Ivanoiu A. i wsp.: Improved 

discrimination of AD patients using beta-amyloid(1-42) 

and tau levels in CSF. Neurology 1999; 52: 1555-1562. 

80. Teunissen C.E., de Vente J., Steinbusch H.W., De 

Bruijn C.: Biochemical markers related to Alzheimer’s 


dementia in serum and cerebrospinal fluid. Neurobiol. 

Aging 2002; 23: 485-508. 

81. Knopman D.S., DeKosky S.T., Cummings J.L. i wsp.: 

Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidencebased 

review). Report of the Quality Standards Subcommittee 

of the American Academy of Neurology. 

Neurology 2001; 56: 1143-1153. 

82. Post S.G., Whitehouse P.J., Binstock R.H. i wsp.: The 

clinical introduction of genetic testing for Alzheimer disease. 

An ethical perspective. JAMA 1997; 277: 832-836. 

83. Alexander E.M., Wagner E.H., Buchner D.M. i wsp.: 

Do surgical brain lesions present as isolated dementia? 

A population-based study. J. Am. Geriatr. Soc. 

1995; 43: 138-143. 

84. Lopez O.L., Becker J.T., Jungreis C.A. i wsp.: Computed 

tomography – but not magnetic resonance imaging 

– identified periventricular white-matter lesions 

predict symptomatic cerebrovascular disease in probable 

Alzheimer’s disease. Arch. Neurol. 1995; 52: 

659-664. 

85. Laakso M.P., Partanen K., Riekkinen P. i wsp.: Hippocampal 

volumes in Alzheimer’s disease, Parkinson’s 

disease with and without dementia, and in vascular dementia: 

an MRI study. Neurology 1996; 46: 678-681. 

86. Hashimoto M., Kitagaki H., Imamura T. i wsp.: Medial 

temporal and whole-brain atrophy in dementia with 

Lewy bodies: a volumetric MRI study. Neurology 1998; 

51: 357-362. 

87. Juottonen K., Laakso M.P., Insausti R. i wsp.: Volumes 

of the entorhinal and perirhinal cortices in Alzheimer’s 

disease. Neurobiol. Aging 1998; 19: 15-22. 

88. Frisoni G.B., Laakso M.P., Beltramello A. i wsp.: Hippocampal 

and entorhinal cortex atrophy in frontotemporal 

dementia and Alzheimer’s disease. Neurology 

1999; 52: 91-100. 

89. Barber R., Ballard C., McKeith I.G. i wsp.: MRI volumetric 

study of dementia with Lewy bodies: a comparison 

with AD and vascular dementia. Neurology 

2000; 54: 1304-1309. 

90. Petersen R.C., Jack C.R. Jr, Xu Y.C. i wsp.: Memory 

and MRI-based hippocampal volumes in aging and 

AD. Neurology 2000; 54: 581-587. 

91. Frisoni G.B.: Structural imaging in the clinical diagnosis 

of Alzheimer’s disease: problems and tools. J. 

Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2001; 70: 711-718. 

92. Esiri M.M.: Which vascular lesions are of importance 

in vascular dementia? Ann. NY Acad. Sci. 2000; 903: 

239-243. 

93. Scheltens P., Erkinjunti T., Leys D. i wsp.: White matter 

changes on CT and MRI: an overview of visual rating 

scales. European Task Force on Age-Related White 

Matter Changes. Eur. Neurol. 1998; 39: 80-89. 

94. Schroter A., Zerr I., Henkel K. i wsp.: Magnetic resonance 

imaging in the clinical diagnosis of Creutzfeldt- 

Jakob disease. Arch. Neurol. 2000; 57: 1751-1757. 

95. Rapoport S.I.: Positron emission tomography in Alzheimer’s 

disease in relation to disease pathogenesis: 

a critical review. Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 1991; 

3: 297-335. 

96. Hoffman J.M., Welsh K.A., Hanson W. i wsp.: FDG 

PET is useful in early detection and confirmation of 

Alzheimer’s Disease (AD). Neurol. 1992; 42: 315. 

97. Powers W.J., Perlmutter J.S., Videen T.O. i wsp.: Blinded 

clinical evaluation of positron emission tomography 

for diagnosis of probable Alzheimer’s disease. Neurology 

1992; 42: 765-770. 

98. Minoshima S., Foster N.L., Kuhl D.E.: Posterior cingulate 

cortex in Alzheimer’s disease. Lancet 1994; 344: 895. 



99. Reiman E.M., Caselli R.J., Yun L.S. i wsp.: Preclinical 

evidence of Alzheimer’s disease in persons homozygous 

for the epsilon 4 allele for apolipoprotein E. 

N. Engl. J. Med. 1996; 334: 752-758. 

100. Nagata K., Kondoh Y., Atchison R. i wsp.: Vascular 

and metabolic reserve in Alzheimer’s disease. Neurobiol. 

Aging 2000; 21: 301-307. 

101. Nagata K., Sato M., Satoh Y. i wsp.: Hemodynamic 

aspects of Alzheimer’s disease. Ann. NY Acad. Sci. 2002; 

977: 391-402. 

102. Rinne J.O., Kaasinen V., Jarvenpaa T. i wsp.: Brain 

acetylcholinesterase activity in mild cognitive impairment 

and early Alzheimer’s disease. J. Neurol. Neurosurg. 

Psychiatry 2003; 74: 113-115. 

103. Hegerl U., Möller H.J.: Electroencephalography as 

a diagnostic instrument in Alzheimer’s disease: reviews 

and perspectives. Int. Psychogeriatr. 1997; 9 (supl. 1): 

237-246. 

104. Philpot M.: The neurophysiology of dementia. W: O’Brien 

J., Ames D., Burns A. (red.): Dementia. Arnold, London 

2000: 179-192. 

105. Hejl A., Høgh P., Waldemar G.: Potentially reversible 

conditions in 1000 consecutive memory clinic patients. 

J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2002; 73: 390-394. 

106. Davies P., Maloney A.J.F.: Selective loss of central cholinergic 

neurons in Alzheimer’s disease. Lancet 1976; 

2: 1403. 

107. Whitehouse P.J., Price D.L., Struble R.G. i wsp.: Alzheimer’s 

disease and senile dementia: loss of neurons 

in the basal forebrain. Science 1982; 215: 1237-1239. 

108. Francis P.T., Palmer A.M., Snape M., Wilcock G.K.: 

The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review 

of progress. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999; 

66: 137-147. 

109. Davis K.L., Mohs R.C., Marin D. i wsp.: Cholinergic 

markers in elderly patients with early signs of Alzheimer 

disease. JAMA 1999; 281: 1401-1406. 

110. DeKosky S.T., Ikonomovic M.D., Styren S.D. i wsp.: 

Upregulation of choline acetyltransferase activity in 

hippocampus and frontal cortex of elderly subjects with 

mild cognitive impairment. Ann. Neurol. 2002; 51: 145- 

-155. 

111. Rogers S.L., Farlow M.R., Doody R.S. i wsp.: A 22week, 

double-blind, placebo-controlled trial of donepezil 

in patients with Alzheimer’s disease. Donepezil 

Study Group. Neurology 1998; 50: 136-145. 

112. Rosler M., Anand R., Cicin-Sain A. i wsp.: Efficacy 

and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer’s 

disease: international randomised controlled trial. BMJ 

1999; 318: 633-638. 

113. Wilcock G.K., Lilienfeld S., Gaens E.: Efficacy and 

safety of galantamine in patients with mild to moderate 

Alzheimer’s disease: multicentre randomised controlled 

trial. Galantamine International-1 Group. BMJ 

2000; 321: 1445-1449. 

114. Sobów T., Maczkiewicz M., K³oszewska I.: Donepezil 

may improve behavioural disturbances in severely demented 

Alzheimer’s disease patients. Sixth International 

Stockholm/Springfield Symposium on Advances in 

Alzheimer Therapy, April 5-8, 2000. Stockholm 2000: 

228. 

115. Feldman H., Gauthier S., Hecker J. i wsp.: A 24-week, 

randomized, double-blind study of donepezil in moderate 

to severe Alzheimer’s disease. Neurology 2001; 

57: 613-620. 

116. Doraiswamy P.M., Krishnan K.R., Anand R. i wsp.: 

Long-term effects of rivastigmine in moderately severe 

Alzheimer’s disease: does early initiation of the- 

119

120 

rapy offer sustained benefits? Prog. Neuropsychopharmacol. 

Biol. Psychiatry 2002; 26: 705-712. 

117. Reisberg B., Windscheif U., Ferris S.H. i wsp.: Memantine 

in moderately severe to severe Alzheimer’s disease: 

results of a placebo-controlled 6-months trial. 

Neurobiol. Aging 2000; 21: 275. 

118. Tariot P.: Memantine and donepezil in AD: a randomized 

controlled trial. Presented as a poster during 

ACNP congress 2002. 

119. Sano M., Ernesto C., Thomas R.G. i wsp.: A controlled 

trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment 

for Alzheimer’s disease. The Alzheimer’s Disease 

Cooperative Study. N. Engl. J. Med. 1997; 336: 

1216-1222. 

120. Sobów T., K³oszewska I., Karliñska I.: Addition of vitamin 

E to donepezil as a treatment for Alzheimer’s disease. 

Alzheimer Rep. 1999; 2: 143-146. 

121. Josien H.: Recent advances in the development of 

γ-secretase inhibitors. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 

2002; 5: 513-525. 

122. Dovey H.F., Varghese J., Anderson J.P. i wsp.: Functional 

gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid 

peptide levels in brain. J. Neurochem. 2001; 76: 

173-181. 

123. Weggen S., Eriksen J.L., Das P. i wsp.: A subset of 

NSAIDs lower amyloidogenic Abeta42 independently 

of cyclooxygenase activity. Nature 2001; 414: 212-216. 

124. De Strooper B., Annaert W., Cupers P. i wsp.: A presenilin-1-dependent 

gamma-secretase-like protease mediates 

release of Notch intracellular domain. Nature 

1999; 398: 518-522. 

125. Hadland B.K., Manley N.R., Su D. i wsp.: Gamma-secretase 

inhibitors repress thymocyte development. Proc. 

Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 7487-7491. 

126. Ni C.Y., Murphy M.P., Golde T.E., Carpenter G.: γ-secretase 

cleavage and nuclear localization of ErbB-4 receptor 

tyrosine kinase. Science 2001; 294: 2179-2181. 

127. Cai H., Wang Y., McCarthy D. i wsp.: BACE1 is the 

major beta-secretase for generation of Abeta peptides 

by neurons. Nat. Neurosci. 2001; 4: 233-234. 

128. Luo Y., Bolon B., Kahn S. i wsp.: Mice deficient in 

BACE1, the Alzheimer’s beta-secretase, have normal 

phenotype and abolished beta-amyloid generation. Nat. 

Neurosci. 2001; 4: 231-232. 

129. Gandy S.: Molecular basis for anti-amyloid therapy in 

the prevention and treatment of Alzheimer’s disease. 

Neurobiol. Aging 2002; 23: 1009-1016. 

130. Wolozin B., Kellman W., Ruosseau P. i wsp.: Decreased 

prevalence of Alzheimer disease associated with 

3-hydroxy-3methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. 

Arch. Neurol. 2000; 57: 1439-1443. 

131. Jick H., Zornberg G.L., Jick S.S. i wsp.: Statins and 

the risk of dementia. Lancet 2000; 356: 1627-1631. 

132. Sparks D.L., Scheff S.W., Hunsaker J.C. 3 rd i wsp.: 

Induction of Alzheimer-like beta-amyloid immunoreactivity 

in the brains of rabbits with dietary cholesterol. 

Exp. Neurol. 1994; 126: 88-94. 

133. Simons M., Keller P., De Strooper B. i wsp.: Cholesterol 

depletion inhibits the generation of β-amyloid 

in hippocampal neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 

1998; 95: 6460-6464. 

134. Fassbender K., Simons M., Bergmann C. i wsp.: Simvastatin 

strongly reduces levels of Alzheimer’s disease 

beta-amyloid peptides Abeta 42 and Abeta 40 in vitro 

and in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 

5856-5861. 


135. Kojro E., Gimpl G., Lammich S. i wsp.: Low cholesterol 

stimulates the nonamyloidogenic pathway by its effect 

on the alpha-secretase ADAM 10. Proc. Natl. Acad. Sci. 

USA 2001; 98: 5815-5820. 

136. Wahrle S., Das P., Nyborg A.C. i wsp.: Cholesteroldependent 

gamma-secretase activity in buoyant cholesterol-rich 

membrane microdomains. Neurobiol. Dis. 

2002; 9: 11-23. 

137. Rogers J.T., Randall J.D., Eder P.S. i wsp.: Alzheimer’s 

disease drug discovery targeted to the APP mRNA 

5’untranslated region. J. Mol. Neurosci. 2002; 19: 77-82. 

138. Findeis M.A.: Peptide inhibitors of beta amyloid aggregation. 

Curr. Top. Med. Chem. 2002; 2: 417-423. 

139. Permanne B., Adessi C., Saborio G.P. i wsp.: Reduction 

of amyloid load and cerebral damage in a transgenic 

mouse model of Alzheimer’s disease by treatment 

with a beta-sheet breaker peptide. FASEB J. 2002; 16: 

860-862. 

140. Cherny R.A., Atwood C.S., Xilinas M.E. i wsp.: Treatment 

with a copper-zinc chelator markedly and rapidly 

inhibits beta-amyloid accumulation in Alzheimer’s 

disease transgenic mice. Neuron 2001; 30: 665-676. 

141. Masters C.L.: Alzheimer’s disease: modulation of the 

APP/Aβ pathway towards rational therapeutic intervention. 

Neurobiol. Aging 2002; 23 (supl. 1): 279. 

142. Schenk D., Barbour R., Dunn W. i wsp.: Immunization 

with amyloid-beta attenuates Alzheimer-diseaselike 

pathology in the PDAPP mouse. Nature 1999; 

400: 173-177. 

143. Weiner H.L., Lemere C.A., Maron R. i wsp.: Nasal 

administration of amyloid-beta peptide decreases cerebral 

amyloid burden in a mouse model of Alzheimer’s 

disease. Ann. Neurol. 2000; 48: 567-579. 

144. Janus C., Pearson J., McLaurin J. i wsp.: A beta peptide 

immunization reduces behavioural impairment and 

plaques in a model of Alzheimer’s disease. Nature 2000; 

408: 979-982. 

145. Morgan D., Diamond D.M., Gottschall P.E. i wsp.: 

A beta peptide vaccination prevents memory loss in 

an animal model of Alzheimer’s disease. Nature 2000; 

408: 982-985. 

146. Bard F., Cannon C., Barbour R. i wsp.: Peripherally 

administered antibodies against amyloid beta-peptide 

enter the central nervous system and reduce pathology 

in a mouse model of Alzheimer disease. Nat. Med. 

2000; 6: 916-919. 

147. DeMattos R.B., Bales K.R., Cummins D.J. i wsp.: 

Peripheral anti-A beta antibody alters CNS and plasma 

A beta clearance and decreases brain A beta burden 

in a mouse model of Alzheimer’s disease. Proc. 

Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 8850-8855. 

148. Dodart J.C., Bales K.R., Gannon K.S. i wsp.: Immunization 

reverses memory deficits without reducing brain 

Abeta burden in Alzheimer’s disease model. Nat. Neurosci. 

2002; 5: 452-457. 

149. Das P., Murphy M.P., Younkin L.H. i wsp.: Reduced 

effectiveness of Abeta1-42 immunization in APP transgenic 

mice with significant amyloid deposition. Neurobiol. 

Aging 2001; 22: 721-727. 

150. Schenk D.: Amyloid-beta immunotherapy for Alzheimer’s 

disease: the end of the beginning. Nat. Rev. Neurosci. 

2002; 3: 824-828. 

151. Sigurdsson E.M., Wisniewski T., Frangione B.: A safer 

vaccine for Alzheimer’s disease? Neurobiol. Aging 2002; 

23: 1001-1008.

Choroba Alzheimera

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?