indikace - NetNews

malá praxe
MASIVET
Inhibitor tyrozinkinázy:
teoretický handout a praktické
zkušenosti
Používání tyrozinkinázových inhibitorů zásadním
způsobem mění úspěšnost terapie a prognózu
veterinárních pacientů s mastocytomem.
MVDr. Ondřej Škor, resident ECVIM, Vetmeduni Vienna
MVDr. Kristína Řeháková, VFU Brno
MVDr. Ludmila Bicanová, Animal Clinic Praha
Lajos Balogh, DVM, PhD, St. Isztvan University Budapest
Úvod:
Pokrok vědy na poli molekulární biologie umožnil odhalit klíčové
abnormality v regulačních mechanismech nádorových buněk
jako je přenos buněčných signálů, přežívání a proliferace buněk.
Tyto abnormality se týkají mimo jiné skupiny proteinů nazývaných
tyrozinkinázy, které regulují řadu buněčných procesů. Ve spolupráci
s molekulární biologií byly vyvinuty specifické inhibitory tyrozinkináz,
které byly s úspěchem použity v terapii řady humánních neoplazií
(např. GIST tumory). Dále se ukázalo, že tyto inhibitory tyrozinkináz
je možné úspěšně použít v kombinaci s klasickou onkologickou terapií
(chemoterapie). Jedním z nejefektivnějších inhibitorů tyrozinkináz
je právě i masitinib (MASIVET ® ). Tento článek shrnuje teoretické
znalosti o masitinibu ve veterinární medicíně a praktické zkušenosti
autorů s jeho použitím.
Tyrozinkinázy:
Tyrozinkinázy jsou regulační proteiny, které fosforylují jiné proteiny.
Jsou to klíčové molekuly, které hrají roli v normálním buněčném
přenosu signálů a regulují růst a diferenciaci buněk. Tento proces je
zahájen reakcí na externí signální molekulu, kterou je růstový faktor
či jiný stimulátor, který se váže na receptorovou část tyrozinkinázy.
Proteinové kinázy jsou nacházeny na povrchu buněk, v cytoplazmě
nebo v jádru. Příkladem tyrozinkinázy je např. Kit nebo receptor pro
epitheliální růstový faktor (EGFR), které jsou dle řady studií spojeny
s progresí některých neoplazií (např.mastocytom). Určité tyrozinkinázové
receptory jsou důležité pro neoangiogenezi tumorů, tedy
další nádorový růst. Mezi takové receptory patří vaskulární endotheliální
růstový faktor (VEGFR), růstový faktor odvozený od destiček
(PDGFR) či růstový faktor fibroblastů (FGFR).
Jak v humánní, tak ve veterinární onkologii byla odhalena dysregulace
tyrozinkinázových receptorů u řady maligních neoplazií. Tato
dysregulace bývá způsobena mutacemi vedoucími k nadměrné expresi
receptorů či jejich trvalé aktivaci. Následkem této dysregulace dochází
k nekontrolované proliferaci a přežívání nádorových buněk. Ve veterinární
medicíně je dobře známá dysregulace c-KIT receptoru, který je
exprimován u mastocytů, hematopoetických kmenových buněk a melanocytů.
C-KIT reguluje diferenciaci, přežívání a funkci mastocytů.
Mutace tyrozinkináz
a jejich role v rozvoji
nádorového onemocnění
V řadě studií byla odhalena přítomnost mutací c-KIT u psů s mastocytomy,
u nichž vedly k neregulované aktivaci. Většina mutací
vede u postižených buněk k nekontrolovanému buněčnému růstu
a přežívání. Ukazuje se, že více než 30% psích mastocytomů vykazuje
mutace c-KIT. Přítomnost těchto mutací koreluje s prognózou
a gradem onemocnění. Většina dobře diferencovaných mastocytomů
neobsahuje mutaci c-KIT. Naopak hůře diferencované mastocytomy,
u nichž dochází k častějšímu rozvoji metastáz, má v téměř polovině
případů přítomnou mutovanou formu c-KIT receptoru. Možnost
průkazu mutace c-KIT pomocí PCR metod má prognostický význam.
V nedávné době byly odhaleny mutace c-KIT i u felinních mastocytomů.
Rovněž u koček jsou mutace nalézány u biologicky agresivnějších
mastocytomů.
Kromě mastocytomů se ve veterinární medicíně zkoumá role tyrozinkináz
u jiných neoplazií. Abnormální exprese EGFR u karcinomů
mléčné žlázy vede k rezistenci nádorové populace na chemoterapii doxorubicinem.
Nové klinické studie jsou proto cílené na kombinovanou
chemoterapii karcinomů mléčné žlázy s inhibitory c-KIT. Dle vlastní
zkušenosti pacienti s biologicky agresivnějšími karcinomy mléčné
žlázy dosahovali lepších klinických výsledků při kombinované terapii.
Dále bylo prokázáno, že psí osteosarkomy (OSA) vykazují aberantní
expresi tyrozinkinázového receptoru Met, která vede ke zvýšené migraci
a proliferaci nádorových buněk. Podobné nálezy jsou zjišťovány
ve studiích zabývajících se felinními postvakcinačními sarkomy, kde
4| www.cymedica.com