Lezione Miastenia Guillain-Barrè - Facoltà di Medicina e Chirurgia ...

Università degli Studi di Perugia
Miastenia Gravis
Sindromi Miasteniche
Prof. Paolo Calabresi
Corso Integrato di Neurologia

Giunzione Neuromuscolare

Giunzione Neuromuscolare

Miastenia Gravis
Epidemiologia
Prevalenza: 10-11 casi/100.000 abitanti
M:F=1:3 < 40 anni
M:F=3:2 > 40 anni
Età d’insorgenza:
Sesso femminile: 20-30 anni
Sesso maschile: 50-60 anni

Patogenesi
Malattia Autoimmune
Alterazioni timiche nel 75% dei casi:
85%: iperplasia con formazione di centri
germinativi
15%: timoma
Associazione nelle forme ad esordio precoce con antigeni
HLA A1, B8 e DRw3
Associazione con malattie autoimmuni: lupus
eritematoso sistemico, atrite reumatoide, patologia
tiroidea, sindrome di Sjögren, connettivite mista, polimiosite

Alterazioni del microambiente timico
↓
Sviluppo di sottopopolazioni linfocitarie autoreattive
↓
Produzione di anticorpi diretti contro il recettore
dell’acetilcolina
↓
1. Interferenza sui siti di legame
2. Incremento del tasso di degradazione recettoriale
3. Lisi complemento-mediata
↓
Alterazioni della membrana post-sinaptica
↓
Trasmissione neuromuscolare inefficace

Section of Thymus Gland in MG.
B Cells expressing IgM and CD 21.
Indirect immunoperoxidase method.
Section of Thymus Gland in MG.
B Cells expressing IgM and CD 23.
Indirect immunoperoxidase method

Double labeling for ICAM-1 or HLA-DR (red) and troponin T (green)
on myoid cells in seropositive MG thymus.
Journal of Neuroimmunology, 2002

Giunzione Neuromuscolare
Normale Miastenia Gravis

Quadro Clinico
Esaurimento progressivo della forza muscolare durante l’attività
muscolare, con ripristino dopo il riposo.
Sedi d’interessamento
Muscolatura oculare estrinseca
(sede d’esordio nel 60% dei casi)
ptosi, generalmente asimmetrica e diplopia che non configura
deficit di singoli nervi oculomotori. Reazioni pupillari normali a
luce ed accomodazione
Muscolatura bulbare
Difficoltà crescente nella deglutizione, nella
masticazione, a volte con necessità di sostenere la mandibola e
nella fonazione, con ipofonia e modificazione del timbro vocale.

Arti
Ipostenia più marcata nei settori prossimali, difficoltà a
mantenere gli arti superiori sollevati e protesi e coinvolgimento dei
flessori delle anche con difficoltà a correre e salire le scale.
Muscolatura respiratoria
Coinvolgimento di diaframma, muscoli
intercostali ed addominali
Muscoli del tronco
Colpiti con maggior frequenza gli estensori
paravertebrali
Facies Miastenica
Abbassamento degli angoli della bocca, talora
mantenuta semiaperta ed appiattimento delle pieghe naso-labiali e
fronto-nasali.

Diagnosi
Esame Neurologico
• Esame della muscolatura oculare estrinseca: valutazione di ptosi e diplopia.
Si invita il soggetto a guardare verso l’alto per apprezzare la riduzione
d’ampiezza della rima palpebrale ed a mantenere lo sguardo in posizione di
estrema lateralità per rendere evidente la diplopia.
• Esame della muscolatura ponto-bulbare: valutata la capacità di masticare
un cibo solido, di deglutire senza segni di difagia e di numerare
progressivamente da 1 a 50 senza segni di disfonia.
• Esame della muscolatura respiratoria: valutazione del “conteggio
espiratorio massimo” e prove spirometriche
• Esame della muscolatura degli arti e del collo: valutare per quanto tempo il
paziente è in grado di mantenere gli arti superiori addotti a 90° e gli arti
inferiori o la testa sollevati a 45°
• Sulla base di questi parametri viene elaborata una scala di gravità della
malattia

Diagnosi
Criterio Farmacologico
• Rapido e fugace miglioramento, tra i 30’’ ed i 5’, dei segni
clinici obiettivi dopo somministrazione e.v. di Edrofonio
Cloruro (Tensilon) o di un altro inibitore dell’acetilcolinesterasi
(Neostigmina)
• Lievi e soggettivi miglioramenti possono essere osservati anche
in svariate condizioni cliniche diverse dalla MG (paralisi
oculare secondaria a neoplasie, patologie tiroidee, sindrome di
Guillain-Barré, PSP, ed aneurismi carotidei) ed in controlli
normali

• Stimolazione ripetitiva di nervo
motorio: si stimola ad intensità di
corrente sopramassimale il nervo
motorio e si registrano i potenziali
d’azione muscolare complessi derivati
da un muscolo da esso innervato. A
frequenze di stimolazione di 2-3 Hz si
osserva, nella MG un decremento di
ampiezza (>10%) che interessa
generalmente il 4°-5° potenziale con
parziale recupero di ampiezza dei
potenziali successivi conseguente alla
mobilizzazione di depositi di Ach
(forma ad U).
Diagnosi
Criterio Elettrofisiologico

Elettromiografia di singola fibra (SFEMG):
valutata mediante contrazione muscolare
volontaria minima o in risposta a
microstimolazione assonale. Più sensibile
ma meno specifica della stimolazione
ripetitiva, evidenzia aumenti del Jitter
(variabilità nell’intervallo fra i potenziali) e
blocchi intermittenti. La variabilità (jitter)
è causata dalle fluttuazioni nel tempo
necessario ai potenziali di placca (end-plate
potential, EPP) per raggiungere la soglia
per l’evocazione del potenziale d’azione
Diagnosi
Criterio Elettrofisiologico

• Test diagnostico più specifico:
dosaggio anticorpi diretti contro
il recettore dell’acetilcolina
(AchR), metodica
radioimmunologica
• Nel 70% dei pazienti
sieronegativi presenza di
anticorpi serici contro il recettore
muscolo-specifico tirosin-kinasi
(MuSK)
• Altri autoanticorpi: Ab anti-titina
ed Ab anti recettore per la
rianodina
Diagnosi
Criterio Immunologico

• TC o RM del distretto
mediastinico
• Screening per patologie
autoimmuni
• Funzionalità tiroidea
• RM del cranio e delle orbite: in
pazienti selezionati per escludere
lesioni infiammatorie o
compressive
Esami Complementari
Timoma

Classificazione Clinica
Miastenia Gravis Foundation
of America

Decorso e Prognosi
• Decorso estremamente variabile
• Fluttuante, dalla remissione spontanea (meno della
metà dei casi) alla progressione con generalizzazione
del quadro clinico, alla crisi miastenica
• Tasso di mortalità nel primo anno attualmente inferiore
al 5%

Diagnosi
Differenziale

FARMACI CON POTENZIALI EFFETTI DANNOSI
SULLA TRASMISSIONE NEUROMUSCOLARE
• ANTIBIOTICI: aminoglicosidi (streptomicina, kanamicina, neomicina,
gentamicina) , tetracicline, ampicillina, ciprofloxacina
• ANTICOLINERGICI: triesifenidile, clorpromazina, propantelina
• SEDATIVI: fenotiazine, narcotici
• ORMONI: corticosteroidi, ACTH, tiroxina
• CARDIOLOGICI: chinidina, procainamide, lidocaina, propranololo,
ossitrenololo, practololo, timololo, bretilio, diltiazem
• ANTIEPILETTICI: fenitoina, trimetadione
• STABILIZZATORI DI MEMBRANA: clorochina, chinino, xilocaina
• IONI: magnesio, litio, ipokaliemia
• M.d.C.: meglumina lotalamato, gadolinio
• CURARICI ed altri MIORILASSANTI:
• INIBITORI DEL TRASPORTO ASSONALE: cisplatino, colchicina
• D-penicillamina

Trattamento
• Farmaci Anticolinesterasici: Piridostigmina,
30-90 mg ogni 6 h. Effetti collaterali
muscarinici e rischio di crisi colinergica
(incremento rapido della debolezza muscolare
ed effetti muscarinici)
• Timectomia: nei pazienti di età < 55 anni con
forma generalizzata o con timoma
• Corticosteroidi: Prednisone 15-20 mg/die con
incrementi di 5 mg sino alla risposta ottimale
o ad un dosaggio di 50-60 mg. Possibile
peggioramento iniziale della forza muscolare
Immunosoppressori.
• Aziatoprina
• Ciclosporina
• Ciclofosfamide
• Micofenolato Mofetile

Immunoterapia a breve termine
• Plasmaferesi: cicli di 5 sedute in 7-10 gg
nelle crisi miasteniche o per ottimizzare la
situazione clinica prima della timectomia
• Immunoglobuline endovena: 2 gr/Kg/die

Trattamento Immunomodulante
Dosaggi ed Effetti Collaterali

Crisi Miastenica
• Rapido peggioramento del quadro clinico con
evoluzione verso l’insufficienza respiratoria e la
tetraparesi nell’arco di ore
• Fattori scatenanti: infezioni respiratorie o farmaci
con effetto dannoso sulla trasmissione
neuromuscolare
• Trattamento: ricovero in unità di terapia intensiva,
intubazione, ventilazione meccanica, plasmaferesi o
Ig e.v o immunoassorbimento

Sindrome
Miasteniforme di
Lambert-Eaton
• Malattia della giunzione
neuromuscolare sul versante
presinaptico associata a neoplasie
maligne, in particolare carcinoma
polmonare a piccole cellule ma
anche a neoplasie di mammella,
prostata, stomaco, retto e linfomi
• La sintomatologia può precedere le
manifestazioni cliniche della
neoplasia e può associarsi ad altre
manifestazioni neurologiche
paraneoplastiche

Sindrome di Lambert-Eaton
Target immunologico
Voltage-gated Calcium channels

Quadro clinico
• Debolezza localizzata prevalentemente alla muscolatura
prossimale degli arti, in minor misura orofaringea e
respiratoria, assai raramente extraoculare
• Aumento temporaneo della forza muscolare durante le
prime contrazioni
• Disautonomia: xerostomia, ipotensione, impotenza,
costipazione, difficoltà nella minzione
• Riflessi osteotendinei ridotti o assenti

Diagnosi
• EMG di singola fibra: aumenti del Jitter e blocchi di
conduzione
• Stimolazione ripetitiva di nervo motorio: potenziali di
risposta muscolare di bassa ampiezza per singola
stimolazione del nervo a riposo. Per stimolazione a
frequenze elevate (20-50 Hz) e per forti contrazioni
volontarie (15 sec o più) marcato aumento d’ampiezza dei
potenziali d’azione.
• Dosaggio di IgG anti canali del calcio voltaggio-dipendenti

Trattamento
• Trattamento della neoplasia di base
• Guanidina idrocloruro (20-30/mg/Kg/die)
• 3,4-diaminopiridina (20 mg per os 5/die)
• Prednisone + Aziatoprina o Ciclosporina
• Inibitori delle colinesterasi: risposta scarsa e variabile

Sindrome di Guillain-Barré
Sindrome di Landry-Guillain-Barré-Strohl

Funzione Motoria

Fibre Mielinizzate
Conduzione saltatoria

1859. Landry descrive una paralisi
ascendente acuta prevalentemente
motoria seguita da insufficienza
respiratoria e morte
Cenni storici
1916. Guillain, Barré e Strohl descrivono
una polineurite con dissociazione
albumino-citologica liquorale

Epidemiologia
• Diffusa in tutto il mondo, senza apparente prevalenza
stagionale
• Incidenza: 0,6-2,4 casi/100.000 abitanti
• Colpite tutte le età, con valori d’incidenza più elevati
tra i 50 ed i 75 anni

Associazioni Epidemiologiche
Riscontro anamnestico alcuni giorni o settimane prima
dell’esordio di:
• Infezioni respiratorie o gastrointestinali.
• Herpesvirus (CMV, EBV,Varicella Zooster)
• Morbillo, Parotite, Influenza, Coxackie ed Echo.
• HIV
• Campylobacter Jejuni
• Mycoplasma Pneumoniae
• Borrelia
Associazione anche con interventi chirurgici, vaccinazioni,
neoplasie viscerali, linfomi, infezione da HIV, trapianto di
midollo osseo, LES, sarcoidosi e tiroidite di Hashimoto

Patogenesi
• Malattia di origine autoimmune, mediata da cellule T
autoreattive ed autoanticorpi diretti contro antigeni specifici
del SNP, riproducibile sperimentalmente mediante
immunizzazione con estratti di nervo periferico omologo o
con proteina P2 (neurite allergica sperimentale)
• Un agente infettivo potrebbe danneggiare le cellule di
Schwann o il rivstimento mielinico esponendo le strutture
antigeniche al riconoscimento immunitario o alternativamente
incorporare nella propria struttura molecole antigeniche
capaci di innescare una reazione crociata (molecular mimicry)

Hypothetical sequence
of events during
the induction and
effector phases of the
immune
response in the
peripheral nervous
system.
1. Circulating T cells are activated by unknown antigen, eg, P0 or P2. T
cells then adhere to the endothelial layer and migrate intraneurally.
2. T cells are activated by their specific antigen presented by professional
antigen presenting cells or by non-professional APC
3. T-cell activation leads to cytokine secretion that activates
macrophages, which release proinflammatory cytokines such as TNF,
OH -, complement factors, and PGE,
4. T cells activate B cells, which produce myelin-specific antibodies that
attach to the myelin sheath

Infiltrati di cellule infiammatorie
e demielinizzazione segmentale
delle fibre nervose distribuiti
diffusamente nel SNP, a carico
di radici anteriori, posteriori,
gangli e lungo il decorso dei
Neuropatologia
nervi periferici. Demielinizzazione
vescicolare

Quadro Clinico
• IPOSTENIA: inizialmente agli arti inferiori, simmetrica e
successivamente a tronco ed arti superiori con rischio di estensione alla
muscolatura intercostale e diaframmatica (paralisi ascendente di Landry)
• AREFLESSIA PROFONDA
• COMPROMISSIONE di NERVI CRANICI: il facciale bilateralmente,
oculomotori, ma anche il IX o X nervo cranico
• TURBE SOGGETTIVE DELLA SENSIBILITA’, con obiettività scarsa
o assente
• SEGNI VEGETATIVI: aritmie cardiache, ipotensione ed ipertensione,
turbe vasomotorie (anidrosi o iperidrosi) turbe sfinteriche
L’evoluzione del quadro clinico tende a completarsi in 2 o 4 settimane

• Atassia
• Oftalmoplegia
• Areflessia
Sindrome di Miller-Fisher
• Elevate concentrazioni
di Ab anti GQ1b
Immunolabelling studies of the peripheral nervous
system by anti-ganglioside antibodies
with MFS-associated reactivity.
Journal of Neuroimmunology, 1999

Diagnosi
• Elettrofisiologia: velocità di condizione motoria rallentata
e blocchi di conduzione motoria. Latenze distali aumentate
sino a tre volte il normale. Onde F assenti o a latenza
aumentata
Blocchi di conduzione
Onde F ridotte nel numero,
Latenze prolungate e variabili

Esame del liquor
Dissociazione albumino-citologica
• Dopo la prima settimana incremento della
protidorrachia, con quota cellulare inferiore
a 10/mm 3 .
• In alcuni casi bande oligoclonali di IgG nel
liquor

Esami complementari
Risonanza magnetica: generalmente negativa, può mostrare, dopo
somministrazione di gadolinio un anomala impregnazione delle radici
dorsali
Ricerca Ab anti GM1 ed anti Campilobacter Jejuni
Valutazione clinica e strumentale della funzionalità respiratoria
Elettroliti: frequente l’iponatriemia sia da ipersecrezione di ADH che meno
frequentemente di fattore natriuretico atriale
ECG: spesso alterazioni delle onde T ed altre anomalie elettrocardiografiche
minori
Dosaggio IgA

Criteri che rendono dubbia
la diagnosi:
• Asimmetria persistente
dell’ipostenia
• Turbe sfinteriche
all’esordio
• Turbe sfinferiche
persistenti
• Aumento delle cellule > a
50/mm3
• Polimorfonucleati nel
liquor
• Presenza di un livello
sensitivo
Criteri che escludono la
diagnosi:
• Anamnesi positiva per
intossicazione da
esacarboni
• Porfiria
• Infezione difterica
• Intossicazione da piombo
• Turbe esclusivamente
sensitive
• Diagnosi possibile di
poliomielite, botulismo o
neuropatia tossica

Prognosi
• Guarigione nell’ 80-85% dei casi
• Exitus nel 3-5%
• Nel 5-10% disabilità residua rilevante

Trattamento
• Monitoraggio continuo del paziente, con particolare
attenzione alla funzionalità respiratoria, al sistema
cardiovascolare, agli squilibri idroelettrolitici ed alla
prevenzione delle trombosi venose profonde
• Plasmaferesi: 3-5 sedute in 7-10 giorni scambiando 3-
3,5 litri di plasma
• Immunoglobuline endovena: 0,4 gr/Kg al dì per 5 gg

Poliradiculopatia Infiammatoria
Demielinizzante Cronica
• Malattia immunomediata. Somiglianze cliniche e
neurofisiologiche con la forma cronica di neurite allergica
sperimentale. Associazione con HLA A1, B8, DRw3, Dw3
• Esordio insidioso e subacuto
• La progressione dei sintomi si protrae per un periodo
superiore alle 8 settimane ed il decorso può essere
monofasico, progressivo o a “ricadute e remissioni”

• Compromissione motoria
• Compromissione sensitiva
• Areflessia profonda
Quadro Clinico
• Infrequentemente, compromissione dei nervi cranici
• Reperto palpatorio di tronchi nervosi ipertrofici (11%)
• In pochi casi papilledema o pseudotumor
• Exitus nell’11% dei pazienti per complicanze legate alla
malattia ed elevata incidenza di invalidità residua

Diagnosi
• Elettrofisiologia: riduzione della velocità di
conduzione, blocchi di conduzione e aumento
della latenza dell’onda F
• Liquor: dissociazione albumino-citologica.
Bande oligoclonali
• Biopsia del nervo surale: processo cronico di
demielinizzazione e rimielinizzazione,
infiltrati infiammatori ed edema
subperinevriale ed endonevriale. In alcuni
casi la proliferazione concentrica delle cellule
di Schwann è così marcata da creare un
quadro di neuropatia ipertrofica (aspetto a
“bulbo di cipolla”) simile a quello di alcune
neuropatie ereditarie sensitivo-motorie
Onion bulb

Trattamento
• Terapia steroidea: prednisone 60-100 mg al giorno
per poi scalare a 40-50 mg a giorni alterni
• Associazione con terapia immunosoppressiva
(aziatoprina) nei casi più resistenti
• Plasmaferesi, ripetibile
• Ig e.v. 2 gr/Kg/die per 5 gg eventualmente ripetibili
ogni 30-40 gg

Treatment algorithm for
CIDP.
Lancet Neurology, 2002

Neuropatia Motoria Multifocale
• Presenza di siti multipli di blocco
della conduzione motoria con
risparmio della conduzione sensitiva
• Clinica: ipostenia muscolare,
lentamente evolutiva,
prevalentemente a carico delle
estremità distali degli arti a
distribuzione in genere asimmetrica
• Evidente l’atrofia, a volte
accompagnata da fascicolazioni
• Sensibilità risparmiate
• Diagnosi Differenziale: malattie
degenerative primitive del II
motoneurone

Diagnosi
• Elettrofisiologia: blocchi di conduzione motoria con velocità di
conduzione dei tronchi sensitivi normale
• Elevati valori serici di Ab anti GM1
• Biopsia del nervo surale: normale
• Ciclofosfamide
• Ig e.v. ad alto dosaggio
Trattamento
• Mancata risposta alla terapia steroidea o plasmaferetica