(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

(51) Int. Cl. 

(19) 대한민국특허청(KR) 

(12) 공개특허공보(A) 

C07D 401/14 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) 

C07D 209/96 (2006.01) A61K 31/454 (2006.01) 

(21) 출원번호 10-2011-7026673 

(22) 출원일자(국제출원일자) 2010년04월09일 

심사청구일자 2011년11월09일 

(85) 번역문제출일자 2011년11월09일 

(86) 국제출원번호 PCT/IB2010/000784 

(87) 국제공개번호 WO 2010/116248 

국제공개일자 2010년10월14일 

(30) 우선권주장 

61/168,408 2009년04월10일 미국(US) 

61/181,038 2009년05월26일 미국(US) 

전체 청구항 수 : 총 20 항 

(54) 유기 화합물 및 그의 용도 

(57) 요 약 

(11) 공개번호 10-2012-0004521 

(43) 공개일자 2012년01월12일 

(71) 출원인 

노파르티스 아게 

스위스 체하-4056 바젤 리히트스트라쎄 35 

(72) 발명자 

브란들, 트릭시 

스위스 체하-4002 바젤 포스트파흐 노파르티스 파 

마 아게 

라만, 프라카시 

미국 02139 메사추세츠주 캠브리지 테크놀로지 스 

퀘어 400 노바티스 인스티튜츠 포 바이오메디칼 

리서치, 인크. 

(뒷면에 계속) 

(74) 대리인 

양영준, 위혜숙 

본 출원은 인간 질환, 특히 HCV의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용한 화학식 I의 유기 화합물을 기재한다. 

 

- 1 - 

공개특허 10-2012-0004521

(72) 발명자 

리골리어, 파스칼 


마 아게 

세퍼사우드, 모힌드라 

미국 02139 메사추세츠주 캠브리지 테크놀로지 스 

퀘어 400 노바티스 인스티튜츠 포 바이오메디칼 리 

서치, 인크. 

- 2 - 

시믹, 올리버 

공개특허 10-2012-0004521 


마 아게

특허청구의 범위 

청구항 1 

하기 화학식 I에 따른 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수 

화물 및 용매화물. 

 

식 중, 

R은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C3-C7시클로알킬C0-C4알킬이고; 

R'는 수소 또는 C1-C6알킬이거나; 또는 

R 및 R'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3원 내지 7원 카르보사이클을 형 

성하며, 상기 카르보사이클은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C4알킬리데닐 및 C3-C7시클로알킬C0-C4알킬로 이루어진 

군으로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개 잔기로 치환되고; 

R1 및 R2는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C7시클로알킬C0-C2알킬로 이루어진 군으로 

부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로겐 및 C1-C4알킬로부터 선택되는 0개, 1개 또는 2개 잔기로 치환되 

거나; 또는 

R1 및 R2는 이들이 부착된 N과 함께, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개 추가의 고리 헤 

테로원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 4개 내지 

7개의 총 고리 원자를 가지며, 상기 헤테로사이클은 C1-C4알킬, 할로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 히드 

록실, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알카노일아미노 

C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개 치환기를 갖고; 

R4는 C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개 고리 헤테로원자를 

갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이며, 이들 각각은 0개 내지 2개 C1-C4 알킬기로 치환되고; 

J는 결합 또는 화학식 의 2가 잔기이고; 



R6은 수소 또는 C1-C4알킬이고; 

G는 화학식 -E-R7의 기이고; 

E는 결합, CH2, C(O), S(O)2, C(R9)2C(O) 또는 C(O)C(R9)2이고; 


R7은 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬C0-C2알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C3-C7시클로알킬C0-C2알 

- 3 -

콕시, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, -S(O)2R10, -N(R9)S(O)2R10, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클, 및 모 

노시클릭 또는 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 잔기는 치환되지 않거나, 또는 1 

개, 2개 또는 3개 R8기로 치환되며, 각각의 R8 잔기는 C1-C6알킬 및 C1-C6알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적 

으로 선택되거나; 또는 

R6 및 R7은 이들이 부착된 N 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 0개, 1개 또는 2개 추가의 고리 헤테로원 

자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 옥소, C1-C4알킬, 할로 C1-C4알킬, C2-C4알 

케닐, C2-C4알키닐, 히드록실, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 아미노C1-C4알 

킬, C1-C4알카노일아미노C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개 치환기 

에 의해 치환되고; 

R9는 각 경우 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 

R10은 C1-C6알킬, 아미노, 또는 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노이다. 

청구항 2 

제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물. 

 

식 중, R3은 C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐이다. 

청구항 3 

제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 입체이성질체. 

 

식 중, 

X는 존재하지 않거나, 또는 NR11a 또는 산소로부터 선택되고; 

i 및 k는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 독립적으로 선택된 정수이고; 

j는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이며, 여기서 X가 존재하지 않는 경우 i + j + k의 합은 

5 이하, 2 이상이며, X가 산소인 경우 i + j + k의 합은 4 이하, 1 이상이고; 


R11은 각 경우 할로겐, 히드록시, 아미노, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, C1-4알콕시, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 히 

- 4 -

드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개 잔기를 나 

타내고; 

R11a는 각 경우 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 히드록시C1-4알킬 및 C1-4알콕시C1-4알킬로 이루어진 

군으로부터 독립적으로 선택된다. 

청구항 4 

제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 입체이성 

질체. 

 

식 중, 

i는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고; 

j는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이며, 여기서 i + j의 합은 5 이하, 2 이상이고; 



타내고; 



청구항 5 

제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 입체이성 

질체. 

 

식 중, 

i는 0 또는 1이고; 

R11a는 수소 또는 C1-4알킬이다. 

청구항 6 

- 5 - 


제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 

J가 화학식 의 2가 잔기이고, 여기서 R5는 C1-C6알킬, C4-C7시클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 

독립적으로 선택되는 1개 또는 2개 고리 헤테로원자를 갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이며, 이들 각 

각은 0개 내지 2개 C1-C4 알킬기로 치환되는 것인 화합물. 

청구항 7 

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 tert-부틸, 시클로헥실, 1-메틸-시클로헥실, 테트라히드 

로피란-4-일 및 1-메틸-테트라히드로피란-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물. 

청구항 8 

제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 수소, C1-C6알킬 및 C3-C7시클로알킬C0-C2알킬로 이루어진 

군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 

R1 및 R2가 이들이 부착된 N과 함께, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개 추가의 고리 헤 

테로원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로시클릭 고리는 4개 내지 

7개의 총 고리 원자를 갖고, 상기 헤테로사이클은 C1-C4알킬, 할로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 히드록 

실, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알카노일아미노 

C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개 치환기를 갖는 것인 화합물. 

청구항 9 

제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 C1-C4알킬, 하나 이상의 불소 원자로 치환된 C1-C3알킬, 

C3-C6시클로알킬 및 시클로프로필메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1, R2 및 이들이 부 

착된 질소 원자가 피롤리디닐 고리, 피페리디닐 고리 또는 모르폴리닐 고리를 형성하는 것인 화합물. 

청구항 10 

제1항에 있어서, 

R이 C1-C6알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬C0-C2알킬이고; 

R'가 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는 

R 및 R'가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하며, 이는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 메틸 

리덴 및 C3-C6시클로알킬C0-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 0개 또는 1개 잔기로 치환되는 것인 화합물. 

청구항 11 

제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R11a가 C1-C4알킬 및 퍼듀테로C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택 

되는 것인 화합물. 

청구항 12 

제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R11a가 에틸, 에틸-d5, 이소프로필 및 이소프로필-d7로 이루어진 군 

으로부터 선택되는 것인 화합물. 

청구항 13 


제약상 허용되는 양의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 HCV-관련 장애의 치료가 필요한 대상 

- 6 -

[0001] 

[0002] 

체에게 투여하여 HCV-관련 장애가 치료되도록 하는 것을 포함하는, HCV-관련 장애의 치료 방법. 

청구항 14 

제13항에 있어서, HCV-관련 장애가 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한성글로불린혈증, 비-호 

지킨 림프종, 간 섬유증 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법. 

청구항 15 

제약상 허용되는 양의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 

HCV 또는 HIV의 활성의 치료, 억제 또는 예방이 필요한 대상체에서 HCV 또는 HIV를 치료하거나, 억제하거나 또 

는 예방하는 방법. 

청구항 16 

제약상 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 유효량의 추가의 HCV-조절 화합물과 

함께 HCV-관련 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하여 HCV-관련 장애가 치료되도록 하는 것을 포함하는, 

HCV-관련 장애를 치료하는 방법. 

청구항 17 

제16항에 있어서, 추가의 HCV-조절 화합물이 NIM811, ITMN191, MK-7009, TMC 435350, Sch 503034 및 VX-950으 

로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법. 

청구항 18 

제16항에 있어서, 추가의 HCV-조절 화합물이 인터페론, 또는 인터페론 알파 2B, PEG화 인터페론 알파, 컨센서스 

인터페론, 인터페론 알파 2A, 림프아구양 인터페론 및 인터페론 타우로 이루어진 군으로부터 선택되는 유도체화 

된 인터페론이며; 항-C형 간염 바이러스 활성을 갖는 상기 화합물이 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 1형 

헬퍼 T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 이중 가닥 RNA, 토브라마이신과 복합체화된 이중 가닥 RNA, 이 

미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘, 및 리만타딘으로 이루어진 

군으로부터 선택되는 것인 방법. 

청구항 19 

제16항에 있어서, 추가의 HCV-조절 화합물이 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클 

로스포린 및 클로메티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제인 방법. 

청구항 20 

제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, HCV-관련 장애의 치료 

를 위한 제약상 허용되는 제제. 

명 세 서 

배 경 기 술 

만성 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은, 전세계적으로 1억 7천만명이 감염되어 있다고 추정되고, 매년 3백만 내 

지 4백만 명이 추가 감염되는 주요한 세계 보건상의 문제이다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization 

Fact Sheet No.164. October 2000] 참고). 신규 감염의 25%가 증상을 나타내지만, 환자의 60% 내지 80%가 

만성 간 질환으로 진전될 것이고, 이들 중 20%로 추정되는 비율이 간세포 암종으로 진전될 연간 위험률이 1% 

내지 4%인 간 경변증으로 진행될 것이다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization Guide on Hepatitis 

C. 2002]; [Pawlotsky, J-M. (2006) Therapy of Hepatitis C: From Empiricism to Eradication. Hepatology 

43:S207-S220] 참고). 전반적으로, HCV는 선진국에서 전체 간암 사례의 50% 내지 76% 및 전체 간 이식의 2/3 

의 원인이다 (예를 들어, 문헌 [World Health Organization Guide on Viral Cancers. 2006] 참고). 또한, 궁 

극적으로는 감염된 환자의 5% 내지 7%가 HCV 감염으로 인해 사망할 것이다 (예를 들어, 문헌 [World Health 

Organization Guide on Hepatitis C. 2002] 참고). 


HCV 감염에 대한 현행 표준 요법제는 리바비린과 조합된 PEG화(pegylated) 인터페론 알파 (IFN-α)이다. 그러 

- 7 -

[0003] 

[0004] 

[0005] 

[0006] 

[0007] 

[0008] 

[0009] 

[0010] 

[0011] 

나, 유전자형 1 바이러스를 갖는 환자 중 최대 50%만이 상기 인터페론-기재 요법으로 성공적으로 치료될 수 있 

다. 추가로, 인터페론과 리바비린은 둘 다, 인터페론 처치로 인한 인플루엔자-유사 증상 (발열 및 피로), 혈액 

계 합병증 (백혈구감소증, 혈소판감소증), 신경정신의학 문제 (우울증, 불면증, 과민증), 체중 감소 및 자가면 

역 기능이상 (갑상선기능저하증, 당뇨병)에서 리바비린 처치로 인한 유의한 용혈성 빈혈에 이르는 유의한 부작 

용을 유발할 수 있다. 따라서, 보다 효과적이고 보다 잘 허용되는 약물이 여전히 크게 요구된다. 

NS3은 대략 70 kDa의 단백질로서, 180개 아미노산 (AA)의 N-말단 세린 프로테아제 도메인 및 C-말단 헬리카제 

/NTPase 도메인 (AA 181 내지 631)의 2개의 별개의 도메인을 갖는다. NS3 프로테아제는 단백질 서열, 전반적인 

3차원 구조 및 촉매작용 메카니즘의 유사성으로 인해 키모트립신 부류의 한 구성원으로 고려된다. HCV NS3 세 

린 프로테아제는 NS3/NS4A, NS4A/NS4B, NS4B/NS5A 및 NS5A/NS5B 연결부에서 폴리단백질의 단백질 가수분해 절 

단을 일으킨다 (예를 들어, 문헌 [Bartenschlager, R., L. et al. (1993) J. Virol. 67:3835-3844]; [Grakoui, 

A. et al. (1993) J. Virol. 67:2832-2843]; [Tomei, L. et al. (1993) J. Virol. 67:4017-4026] 참고). 

NS4A는 54개 AA의 대략 6 kDa 단백질로서, NS3의 세린 프로테아제 활성을 위한 보조인자이다 (예를 들어, 문헌 

[Failla, C. et al. (1994) J. Virol. 68:3753-3760]; [Tanji, Y. et al. (1995) J. Virol. 69:1575-1581] 참 

고). NS3/NS4A 세린 프로테아제에 의한 NS3/NS4A 연결부의 자가절단은 분자내에서 일어나는 반면 (즉, 시스), 

다른 절단 부위는 분자간에 프로세싱된다 (즉, 트랜스). HCV NS3 프로테아제가 바이러스 복제에 필수적이기 때 

문에, 이것이 항-바이러스 화학요법에 있어서 매력적인 표적이라는 것이 입증된 바 있다. 

HCV 감염 뿐만 아니라 HCV-관련 장애에 대한 신규한 치료법 및 요법이 여전히 요구된다. 또한, 하나 이상의 

HCV의 증상을 치료 또는 예방 또는 완화시키는데 유용한 화합물 뿐만 아니라 하나 이상의 HCV의 증상을 치료 또 

는 예방 또는 완화시키는 방법도 요구된다. 추가로, HCV-세린 프로테아제, 특히 HCV NS3/NS4a 세린 프로테아제 

의 활성을 조절할 수 있는 신규 화합물, 및 HCV 감염을 치료, 예방 또는 완화시키기 위해 상기 화합물을 사용하 

는 것이 요구된다. 

발명의 내용 

 

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 및 용매화 

물을 제공한다. 

 

한 실시양태에서, 본 발명은 HCV-관련 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 

화합물을 투여하여 HCV-관련 장애가 치료되도록 하는 것을 포함하는, HCV-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한 

다. 

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염을 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발명의 

화합물을 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 


또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV의 활성을 치료, 억제 또는 예방할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용되 

는 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV의 활성을 치료, 억제 또는 예방하는 

방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 NS2 프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제, NS5a 

단백질 및/또는 NS5b 폴리머라제의 활성을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, NS3 프로테아제와 NS4A 보조인자 

사이의 상호작용이 파괴된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV의 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 

NS5A-NS5B 연결부 중 1개 이상의 절단을 방지 또는 변경시킨다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 세린 프로테 

아제를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세린 프로테아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 

- 8 -

[0012] 

[0013] 

[0014] 

[0015] 

[0016] 

[0017] 

[0018] 


[0020] 

[0021] 

[0022] 

[0023] 

[0024] 

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV의 활성을 치료, 억제 또는 예방할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용되 

는 양의, HCV 생활사 중의 임의의 표적과 상호작용하는 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상 

체에서 HCV의 활성을 치료, 억제 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, HCV 생활사의 표적은 NS2 

프로테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제, NS5a 단백질 및 NS5b 폴리머라제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV RNA 존재량을 감소시킬 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 

발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HCV RNA 존재량을 감소시키는 방법을 제공한다. 

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV 프로테아제 활성을 나타낸다. 한 실시양태에서, 상기 화합물은 

HCV NS3-4A 프로테아제 억제제이다. 

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV-관련 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용되는 양의 본 발 

명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 투여하여 HCV-관련 장애가 치료되도록 하는 것을 포함하는, 상기 대상 

체에서 HCV-관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV-관련 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 유효량의 본 발명의 

화합물을 제약상 유효량의 추가의 HCV-조절 화합물, 예컨대 인터페론 또는 유도체화된 인터페론, 또는 시토크롬 

P450 모노옥시게나제 억제제와 조합하여 투여하여 HCV-관련 장애가 치료되도록 하는 것을 포함하는, HCV-관련 

장애를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 추가의 HCV-조절 화합물은 NIM811, ITMN191, MK-7009, 

TMC 435350, Sch 503034 및 VX-950으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 복제를 억제할 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것 

을 포함하는, 세포에서 C형 간염 바이러스 복제를 억제하는 방법을 제공한다. 

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV-관련 장애를 치료하기 위해 유효량의 HCV-조절 화합물을 사용하는 것에 

관한 지침서와 함께 포장된, 본 발명의 HCV-조절 화합물을 포함하는 포장된 HCV-관련 장애 치료제를 제공한다. 

소정 실시양태에서, HCV-관련 장애는 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한성글로불린혈증, 비- 

호지킨 림프종, 간 섬유증 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 암종, 한성글로불린혈증, 비-호 

지킨 림프종, 간 섬유증 및/또는 억제된 선천성 세포내 면역 반응을 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허 

용되는 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공 

한다. 

한 실시양태에서, 치료될 HCV는 임의의 HCV 유전자형으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, HCV는 HCV 유 

전자형 1, 2 및/또는 3으로부터 선택된다. 

본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 개시된다. 각 실시양태에서 구체화된 특징을 다른 구체화된 특징과 조합하 

여 추가의 실시양태를 제공할 수 있음이 인식될 것이다. 

본 발명의 다른 측면은 하기에서 논의한다. 

발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 

본 발명은 HCV 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물, 예를 들어 펩티드 화합물 및 이에 대한 중간체 뿐만 아니 

라, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 프로테아제 억제제, 특히 세린 프로 

테아제 억제제, 더욱 특히 HCV NS3 프로테아제 억제제로서의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물에 관한 

것이다. 상기 화합물은 특히 C형 간염 바이러스의 생활사를 저해하고, HCV 감염 또는 이와 관련이 있는 생리적 

상태의 치료 또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물 또는 그의 키트 

를 사용하여 세포에서 HCV 복제를 억제하거나, 환자에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 조합 요법의 방법 

에 관한 것이다. 

본 발명의 소정 화합물에는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 입체이성질체, 및 제약상 

허용되는 염, 수화물 및 용매화물이 포함된다. 

- 9 - 


[0025] 

[0026] 

[0027] 

[0028] 

[0029] 

[0030] 

[0031] 

[0032] 

[0033] 

[0034] 

[0035] 

[0036] 

[0037] 

[0038] 

[0039] 

 

식 중, 

R은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C3-C7시클로알킬C0-C4알킬이고; 

R'는 수소 또는 C1-C6알킬이거나; 또는 

R 및 R'는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3원 내지 7원 카르보사이클을 형 

성하며, 상기 카르보사이클은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C4알킬리데닐 및 C3-C7시클로알킬C0-C4알킬로 이루어진 

군으로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개 잔기로 치환되고; 

R1 및 R2는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C7시클로알킬C0-C2알킬로 이루어진 군으로 

부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 할로겐 및 C1-C4알킬로부터 선택되는 0개, 1개 또는 2개 잔기로 치환되 

거나; 또는 

R1 및 R2는 이들이 부착된 N과 함께, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개 추가의 고리 헤 

테로원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 4개 내지 

7개의 총 고리 원자를 가지며, 상기 헤테로사이클은 C1-C4알킬, 할로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 히드 

록실, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알카노일아미노 

C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개 치환기를 갖고; 



J는 결합 또는 화학식 의 2가 잔기이고; 



R6은 수소 또는 C1-C4알킬이고; 

G는 화학식 -E-R7의 기이고; 

E는 결합, CH2, C(O), S(O)2, C(R9)2C(O) 또는 C(O)C(R9)2이고; 

R7은 C1-C6알킬, 할로C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬C0-C2알킬, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알콕시, C3-C7시클로알킬C0-C2알 

콕시, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, -S(O)2R10, -N(R9)S(O)2R10, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클, 및 모 

노시클릭 또는 비시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 잔기는 치환되지 않거나, 또는 1 

개, 2개 또는 3개 R8기로 치환되며, 각각의 R8 잔기는 C1-C6알킬 및 C1-C6알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적 

으로 선택되거나; 또는 

- 10 - 


[0040] 

[0041] 

[0042] 

[0043] 

[0044] 

[0045] 

[0046] 

[0047] 

[0048] 

[0049] 

[0050] 

[0051] 

[0052] 

[0053] 

[0054] 

[0055] 

[0056] 

R6 및 R7은 이들이 부착된 N 원자와 함께, N, O 또는 S로부터 선택되는 0개, 1개 또는 2개 추가의 고리 헤테로원 

자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 옥소, C1-C4알킬, 할로 C1-C4알킬, C2-C4알 

케닐, C2-C4알키닐, 히드록실, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 아미노C1-C4알 

킬, C1-C4알카노일아미노C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개 치환기 

에 의해 치환되고; 

R9는 각 경우 수소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 

R10은 C1-C6알킬, 아미노 또는 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노이다. 

본 발명에서 제공되는 화학식 I의 소정 화합물에는 하기 화학식 II의 화합물이 포함된다. 

 

식 중, R3은 C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐이다. 

본 발명에서 제공되는 화학식 I 또는 화학식 II의 소정의 다른 화합물에는 하기 화학식 III의 화합물, 및 그의 

제약상 허용되는 염 및 입체이성질체가 포함된다. 

 

식 중, 

X는 존재하지 않거나, 또는 NR11a 또는 산소로부터 선택되고; 

i 및 k는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 독립적으로 선택된 정수이고; 

j는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이며, 여기서 X가 존재하지 않는 경우 i + j + k의 합은 

5 이하, 2 이상이며, X가 산소인 경우 i + j + k의 합은 4 이하, 1 이상이고; 



타내고; 



본 발명에서 제공되는 화학식 I, II 또는 III의 소정 화합물에는 하기 화학식 IV의 화합물, 및 그의 제약상 허 

용되는 염 및 입체이성질체가 포함된다. 

- 11 - 


[0057] 

[0058] 

[0059] 

[0060] 

[0061] 

[0062] 

[0063] 

[0064] 

[0065] 

[0066] 

[0067] 

[0068] 

[0069] 

[0070] 

[0071] 

 

식 중, 

i는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고; 

j는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이며, 여기서 i + j의 합은 5 이하, 2 이상이고; 



타내고; 



본 발명에서 제공되는 화학식 I, II, III 또는 IV의 소정의 다른 화합물에는 하기 화학식 V의 화합물, 및 그의 

제약상 허용되는 염 및 입체이성질체가 포함된다. 

 

식 중, 

i는 0 또는 1이고; 

R11a는 수소 또는 C1-4알킬이다. 

본 발명에서 제공되는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 소정 화합물에서, 잔기 J는 화학식 의 2가 

잔기이며, 여기서 R5는 C1-C6알킬, C4-C7시클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개 

고리 헤테로원자를 갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리이며, 이들 각각은 0개 내지 2개 C1-C4 알킬기로 

치환된다. 

본원에서 제공되는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 소정의 다른 화합물에는 하기 화학식 VI의 화합물이 포함된 

다. 

- 12 - 


[0072] 

[0073] 

[0074] 

[0075] 

[0076] 

[0077] 

[0078] 

[0079] 

[0080] 

[0081] 

[0082] 

[0083] 

[0084] 

[0085] 

[0086] 

 

식 중, R1 및 R2는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 시클로프로필메틸 및 할로C1-C4알킬로부터 독립적으로 

선택되거나, 또는 R1, R2 및 이들이 부착된 질소 원자는 피롤리디닐 고리, 피페리디닐 고리 또는 모르폴리닐 고 

리를 형성한다. 

화학식 VI의 소정의 다른 화합물에서, R1 및 R2는 에틸-d5이거나, 또는 R1, R2 및 이들이 부착된 질소 원자는 피 

롤리디닐-d8을 형성하고; 

R3은 에틸 또는 비닐이고; 

R4 및 R5는 tert-부틸, 시클로헥실, 1-메틸-시클로헥실, 테트라히드로피란-4-일 및 1-메틸-테트라히드로피란- 

4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 

R11a는 C1-C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R11a는 에틸, 이소프로필, 에틸-d5 또는 이소프로필-d5이고; 

i는 0 또는 1이다. 

본 발명에서 제공되는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 소정 화합물에서, 잔기 R4 및 R5는 tert-부틸, 시클로헥 

실, 1-메틸-시클로헥실, 테트라히드로피란-4-일 및 1-메틸-테트라히드로피란-4-일로 이루어진 군으로부터 독립 

적으로 선택된다. 

본 발명에서 제공되는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 소정 화합물에는, R1 및 R2가 수소, C1-C6알킬 및 C3-C7시 

클로알킬C0-C2알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 N과 함께, N, 

O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1개 또는 2개 추가의 고리 헤테로원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방 

향족 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로시클릭은 4개 내지 7개 총 고리 원자를 가지며, 상기 헤테로사 

이클은 C1-C4알킬, 할로 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, 히드록실, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알콕시, 아미노, 

모노- 및 디-C1-4알킬아미노, 아미노C1-C4알킬, C1-C4알카노일아미노C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 0개, 1 

개, 2개 또는 3개 치환기를 갖는 것인 화합물이 포함된다. 

본 발명에서 제공되는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 소정 화합물에는, R1 및 R2가 C1-C4알킬, 하나 이상의 불 

소 원자로 치환된 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬 및 시클로프로필메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거 

나; 또는 R1, R2 및 이들이 부착된 질소 원자가 피롤리디닐 고리, 피페리디닐 고리 또는 모르폴리닐 고리를 형성 

하는 것인 화합물이 포함된다. 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 소정의 다른 화합물에서, R1 및 R2는 메틸, 에 

틸, 에틸-d5, 프로필, 이소프로필, 이소프로필-d7 또는 tert-부틸로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1, R2 및 

이들이 부착된 질소 원자는 피롤리디닐 고리 또는 옥타-듀테로-피롤리디닐 고리를 형성한다. 

본 발명에서 제공되는 화학식 I의 소정 화합물에는, 

R이 C1-C6알킬, C2-C4알케닐 또는 C3-C6시클로알킬C0-C2알킬이고; 

R'가 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는 


R 및 R'가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하며, 이는 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 메틸 

- 13 -

[0087] 

[0088] 

[0089] 

[0090] 

[0091] 

[0092] 

[0093] 

[0094] 

[0095] 

[0096] 

[0097] 

[0098] 

[0099] 

[0100] 

리덴 및 C3-C6시클로알킬C0-C2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 0개 또는 1개 잔기로 치환되는 것인 화합물이 

포함된다. 

본 발명에서 제공되는 화학식 III, IV 또는 V의 소정 화합물에서, 잔기 R11a는 C1-C4알킬 및 퍼듀테로C1-C4알킬로 

이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 III, IV 또는 V의 또 다른 화합물에는, R11a가 에틸, 에틸-d5, 이소프로 

필 및 이소프로필-d7로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물이 포함된다. 

본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 및 또한 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변 

이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함함)의 바람직한 실시양태를 실시예 1 내지 19, 및 표 A 및 표 

B에 나타냈고, 이것들 역시 "본 발명의 화합물"인 것으로 고려된다. 본 발명의 소정의 바람직한 화합물에는 하 

기 화합물이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다: 

(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-이소프로필피페리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미 

노}-3,3-디메틸부타노일]-10,10-디메틸-N-{(1R,2S)-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]-2-비닐시클로프로필}- 

7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드; 

(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-이소프로필피페리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미 

노}-3,3-디메틸부타노일]-N-{(1R,2R)-2-에틸-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]시클로프로필}-10,10-디메틸- 


(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미노}- 

3,3-디메틸부타노일]-N-[(1R,2S)-1-{[(디에틸아미노)술포닐]카르바모일}-2-비닐시클로프로필]-10,10-디메틸- 



3,3-디메틸부타노일]-N-[(1R,2R)-1-{[(디에틸아미노)술포닐]카르바모일}-2-에틸시클로프로필]-10,10-디메틸- 



3,3-디메틸부타노일]-10,10-디메틸-N-{(1R,2S)-1-[(피페리딘-1-일술포닐)카르바모일]-2-비닐시클로프로필}-7- 

아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드; 


3,3-디메틸부타노일]-N-{(1R,2R)-2-에틸-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]시클로프로필}-10,10-디메틸-7- 

아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드; 

(5R,8S)-7-[(2S)-2-({시클로헥실[(피리딘-4-일아세틸)아미노]아세틸}아미노)-3,3-디메틸부타노일]-10,10-디메틸 

-N-{(1R,2S)-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]-2-비닐시클로프로필}-7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르 

복스아미드; 

(5R)-7-[(2S)-2-[(N-{[(2S)-1-이소프로필피페리딘-2-일]카르보닐}-3-메틸-L-발릴)아미노]-2-(테트라히드로- 

2H-피란-4-일)아세틸]-10,10-디메틸-N-{(1R,2S)-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]-2-비닐시클로프로필}- 


(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-에틸피페리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미노}- 

3,3-디메틸부타노일]-10,10-디메틸-N-{(1R,2S)-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]-2-비닐시클로프로필}-7- 

아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드; 및 

(5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-시클로헥실-2-({[(2S)-1-이소프로필피롤리딘-2-일]카르보닐}아미노)아세틸]아미 

노}-3,3-디메틸부타노일]-10,10-디메틸-N-{(1R,2S)-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]-2-비닐시클로프로필}- 

7-아자디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복스아미드. 

하기 실시예 섹션에 기재된 HCV NS3-4A 프로테아제 및 루시퍼라제-HCV 레플리콘 검정을 이용하였을 때, 본 발명 

의 화합물은 HCV 억제에 대해 0.1 내지 100 nM 초과 범위, 또는 0.5 내지 30 nM 범위, 예를 들어 0.5 내지 10 

nM 이하 범위의 IC50 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 


소정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 포유동물 HCV, 특히 인간 HCV를 비롯한 HCV의 조절제임을 추가의 특징 

- 14 -

[0101] 

[0102] 

[0103] 

[0104] 

[0105] 

[0106] 

[0107] 

[0108] 

[0109] 

[0110] 

[0111] 


[0113] 

[0114] 

으로 한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV 억제제이다. 

용어 "HCV-관련 상태" 또는 "HCV-관련 장애"는 대상체에서 HCV의 활성과 관련이 있는 장애 및 상태 (예를 들어, 

질환 상태), 예를 들어 HCV의 감염을 포함한다. HCV-관련 상태는 HCV-감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 

암종, 한성글로불린혈증, 비-호지킨 림프종, 간 섬유증 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응을 포함한다. 

HCV-관련 상태는 종종 HCV의 NS3 세린 프로테아제와 관련이 있으며, 이것은 HCV 폴리단백질을 보다 작은 기능성 

단백질로 프로세싱하는 여러 단계를 담당한다. NS3 프로테아제는 효소 활성을 증진시키는 필수 보조인자인 

NS4A 단백질과 이종이량체 복합체를 형성하고, HCV를 소포체에 앵커링하는 것을 돕는다고 여겨진다. NS3은 우 

선 NS3-NS4A 연결부의 가수분해를 자가촉매한 후에 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 교차지점에서 HCV 폴리 

단백질을 분자간 절단한다. 이러한 과정은 대상체에서의 HCV의 복제와 관련이 있다. NS3, NS4A, NS4B, NS5A 

및 NS5B 단백질 중 1종 이상의 활성의 억제 또는 조절은 대상체에서의 HCV의 복제를 억제 또는 조절하며, 이에 

의해 HCV-관련 상태를 예방 또는 치료할 것이다. 특정 실시양태에서, HCV-관련 상태는 NS3 프로테아제의 활성 

과 관련이 있다. 또 다른 특정 실시양태에서, HCV-관련 상태는 NS3-NS4A 이종이량체 복합체의 활성과 관련이 

있다. 

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 NS3/NS4A 프로테아제 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화 

합물은 NS2/NS3 프로테아제 억제제이다. 

이론에 국한되는 것이 아니라, 본 발명의 화합물에 의한 상기 단백질-단백질 상호작용의 파괴는 NS3 프로테아제 

에 의한 바이러스 폴리단백질 프로세싱을 저해함으로써 바이러스 복제를 저해할 것으로 여겨진다. 

HCV-관련 장애는 또한 HCV-의존적 질환을 포함한다. HCV-의존적 질환은 예를 들어 1종 이상의 HCV 균주의 활성 

또는 조절이상에 의존하거나 그와 관련이 있는 임의의 질환 또는 장애를 포함한다. 

본 발명은 상기 기재한 바와 같은 HCV-관련 장애의 치료를 포함하지만, 본 발명은 상기 화합물이 그의 의도된 

질환 치료 기능을 수행하는 방식에 제한되지 않는다. 본 발명은, 예를 들어 HCV 감염의 치료가 일어나도록 하 

는 임의의 방식으로 본원에 기재한 질환을 치료하는 것을 포함한다. 

관련 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HIV와 관련이 있는 질환의 치료, 뿐만 아니라 HIV 감염 및 AIDS (후천 

성 면역 결핍 증후군)의 치료에 유용할 수 있다. 

소정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물의 제약 조성물을 제공한다. 관련 실시양태에서, 본 발 

명은 본 발명의 임의의 화합물 및 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제의 제약 조성물을 제 

공한다. 소정 실시양태에서, 본 발명은 신규한 화학적 물질로서의 화합물을 포함한다. 

한 실시양태에서, 본 발명은 포장된 HCV-관련 장애 치료제를 포함한다. 상기 포장된 치료제는 유효량의 본 발 

명의 화합물을 의도된 용도에 사용하기 위한 지침서와 함께 포장된 본 발명의 화합물을 포함한다. 

본 발명의 화합물은, 특히 HCV-관련 장애를 치료하는데 효능이 있는 제약 조성물에서의 활성제로서 적합하다. 

다양한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 다른 제약상 허용되는 부형제, 담체, 충전재, 희석제 등과 함께 제약 

상 유효량의 본 발명의 활성제를 갖는다. 본원에서 사용되는 어구 "제약상 유효량"은 치료 결과, 특히 항-HCV 

효과, 예를 들어 HCV 바이러스의 증식의 억제 또는 임의의 다른 HCV-관련 질환의 억제를 달성하기 위해 수용자, 

또는 수용자의 세포, 조직 또는 기관에 투여하는데 필요한 양을 나타낸다. 

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 질환은 예를 들어 HCV 감염, 간 경변증, 만성 간 질환, 간세포 

암종, 한성글로불린혈증, 비-호지킨 림프종, 간 섬유증 및 억제된 선천성 세포내 면역 반응을 포함한다. 

다른 실시양태에서, 본 발명은 HCV의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 본 발명의 임의의 

화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 관련 실시양태에서, 상기 방법은 상기 화합물이 NS3, NS4A, NS4B, NS5A 

및 NS5B 단백질 중 1종 이상의 활성을 선택적으로 억제하는데 효과적인 양으로 존재하는 것을 추가로 제공한다. 

또 다른 관련 실시양태에서, 상기 방법은 상기 화합물이 대상체에서 HCV RNA 존재량을 감소시키는데 효과적인 

양으로 존재하는 것을 제공한다. 

다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 HCV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 임의의 

화합물의 용도를 제공한다. 

다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 치료를 위해 본 발명의 임의의 화합물을 제제화하는 것을 포함하는, 의 

약의 제조 방법을 제공한다. 

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[0115] 

[0116] 

[0117] 

[0118] 


[0120] 





정의 

용어 "치료하다", "치료되는", "치료하는" 또는 "치료"는 치료될 상태, 장애 또는 질환과 관련이 있거나 그에 

의해 유발되는 하나 이상의 증상의 감쇠 또는 경감을 포함한다. 소정 실시양태에서, 치료는 HCV-억제된 상태의 

유도 후 HCV-조절 화합물의 활성화를 포함하며, 이는 치료될 HCV-관련 상태, 장애 또는 질환과 관련이 있거나 

그에 의해 유발되는 하나 이상의 증상을 감쇠 또는 경감시킬 것이다. 예를 들어, 치료는 장애의 한 증상 또는 

여러 증상을 감쇠시킬 수도 있고, 장애를 완전히 근절시킬 수도 있다. 

용어 "대상체"는 HCV-관련 장애를 앓거나 그로 인해 고통을 받을 수 있는 유기체, 예를 들어 원핵생물 및 진핵 

생물을 포함하려고 한다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마 

우스, 래빗, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 소정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 

HCV-관련 장애, 및 본원에 기재한 질환 또는 병태, 예를 들어 HCV 감염을 앓고 있거나 앓을 위험이 있거나 잠재 

적으로 앓을 수 있는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 세포이다. 

용어 "HCV-조절 화합물", "HCV의 조절제" 또는 "HCV 억제제"는 HCV의 활성을 조절, 예를 들어 억제하거나 달리 

변경시키는 화합물을 지칭한다. 유사하게, "NS3/NS4A 프로테아제 억제제" 또는 "NS2/NS3 프로테아제 억제제"는 

이들 프로테아제 서로 간의 상호작용을 조절, 예를 들어 억제하거나 달리 변경시키는 화합물을 지칭한다. HCV- 

조절 화합물의 예는 화학식 I, 그의 하위화학식의 화합물, 뿐만 아니라 실시예 1 내지 19, 및 표 A 및 표 B의 

화합물 (이들의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 이들의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이 

성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함함)을 포함한다. 

추가로, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 HCV-조절 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 화학식 III의 HCV-조절 화 

합물, 뿐만 아니라 표 A의 화합물 (이들의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 이들의 거울상이성질체, 입체이성 

질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함함)을 대상체에게 투여하는 것을 포 

함한다. 

달리 언급하지 않는다면, 본원에서 명확하게 정의되지 않은 치환기의 명명법은 관능기의 말단 부분을 명명하고, 

이어서 부착점에 따라 인접 관능기를 명명하여 이를 수 있다. 예를 들어, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은 기 

(아릴)-(알킬)-O-C(O)-를 의미한다. 

상기 정의된 모든 치환된 기에서, 추가의 치환기를 갖는 치환기를 그 자체로 정의하여 도달된 중합체는 본원에 

포함되는 것으로 여겨지지는 않는다. 이 경우, 이러한 치환의 최대 수는 3개이다. 예를 들어, 2개의 다른 치 

환된 아릴기를 갖는 치환된 아릴기의 일련의 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다. 

유사하게, 상기 정의는 허용되지 않는 치환 패턴 (예를 들어, 5개 플루오로기로 치환된 메틸)을 포함하려고 하 

는 것은 아니라고 이해된다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자들에게 잘 알려져 있다. 

용어 "알킬"은 포화 지방족 기, 예컨대 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 

옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (지환족)기 (시클로 

프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 

알킬기를 포함한다. 추가로, 표현 "Cx-Cy-알킬" (여기서, x는 1 내지 5이고, y는 2 내지 10임)은 특정 탄소 범 

위의 특정 알킬기 (직쇄 또는 분지쇄)를 나타낸다. 예를 들어, 표현 C1-C4-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 

이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 및 sec-부틸을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 추가로, 용어 C3-6-시 

클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 하기에서 논의 

되는 바와 같이, 이들 알킬기 및 또한 시클로알킬기는 추가로 치환될 수 있다. "C0-Cn알킬"은 단일 공유 결합 

(C0), 또는 1개 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭하며, 예를 들어 "C0-C4알킬"은 단일 공유 결합 또는 

C1-C4알킬기를 지칭하고, "C0-C8알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C8알킬기를 지칭한다. 일부 예에서, 알킬기의 

치환기는 구체적으로 명시된다. 예를 들어, "C1-C4히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록시 치환기를 갖는 C1-C4알 

킬기를 지칭한다. 

"알킬렌"은 상기 정의된 바와 같은 2가 알킬기를 지칭한다. C0-C4알킬렌은 단일 공유 결합, 또는 1개 내지 4개 

의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이고, C0-C6알킬렌은 단일 공유 결합, 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 

렌기이다. 

- 16 - 







"시클로알킬"은 모든 고리원이 탄소인 1개 이상의 포화 및/또는 부분 포화 고리를 포함하는 기, 예컨대 시클로 

프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 데카히드로-나프탈레닐, 옥 

타히드로-인데닐 및 이들의 부분 포화된 변형체, 예컨대 시클로헥세닐이다. 시클로알킬기는 방향족 고리 또는 

헤테로시클릭 고리를 포함하지 않는다. 소정의 시클로알킬기는 C3-C8시클로알킬이며, 상기 기는 3개 내지 8개의 

고리원을 갖는 단일 고리를 함유한다. "(C3-C8시클로알킬)C0-C4알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C4알킬렌기를 통 

해 연결된 C3-C8시클로알킬기이다. 

추가로, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)은 "치환되지 않은 알킬" 및 "치환된 

알킬" 둘 다를 포함하며, 치환된 알킬은 분자가 그의 의도된 기능을 수행하게 하는, 탄화수소 골격의 1개 이상 

의 탄소에 존재하는 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다. 

용어 "치환된"은 분자의 1개 이상의 원자, 예를 들어 C, O 또는 N에 존재하는 수소를 대체하는 치환기를 갖는 

잔기를 기재하려고 한다. 이러한 치환기에는 예를 들어 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 

아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 

알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스 

페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬 

아릴아미노가 포함됨), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도가 포함 

됨), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네 

이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 

모르폴리노, 페놀, 벤질, 페닐, 피페라진, 시클로펜탄, 시클로헥산, 피리딘, 5H-테트라졸, 트리아졸, 피페리딘, 

또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기가 포함된다. 

본 발명의 치환기의 추가 예는, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (바람직하게는, C1-C5), 시클로알킬 (바람직하게는, C3- 

C8), 알콕시 (바람직하게는, C1-C6), 티오알킬 (바람직하게는, C1-C6), 알케닐 (바람직하게는, C2-C6), 알키닐 

(바람직하게는, C2-C6), 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 

아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로 

아르알킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐, 또는 다른 이러한 아실기, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로아릴기, 

(CR'R")0-3NR'R" (예를 들어, -NH2), (CR'R")0-3CN (예를 들어, -CN), -NO2, 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br 

또는 -I), (CR'R")0-3C(할로겐)3 (예를 들어, -CF3), (CR'R")0-3CH(할로겐)2, (CR'R")0-3CH2(할로겐), (CR'R")0- 

3CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR'R")0-3S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0- 

3R' (예를 들어, -SO3H, -OSO3H), (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H (예를 들어, -CH2OCH3 및 -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")0- 

3H (예를 들어, -SH 및 -SCH3), (CR'R")0-3OH (예를 들어, -OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3(치환되거나 치환 

되지 않은 페닐), (CR'R")0-3(C3-C8 시클로알킬), (CR'R")0-3CO2R' (예를 들어, -CO2H) 또는 (CR'R")0-3OR'의 기, 

또는 임의의 천연 발생 아미노산의 측쇄 (여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, 

C2-C5 알키닐 또는 아릴 기임)로부터 선택된 잔기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 치환기에는 

예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 

아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알 

콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디 

아릴아미노 및 알킬아릴아미노가 포함됨), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 

및 우레이도가 포함됨), 아미디노, 이미노, 옥심, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페 

이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 또는 방 

향족 또는 헤테로방향족 잔기가 포함될 수 있다. 소정 실시양태에서, 카르보닐 잔기 (C=O)는 옥심 잔기로 추가 

로 유도체화될 수 있으며, 예를 들어 알데히드 잔기는 그의 옥심 (-C=N-OH) 유사체로 유도체화될 수 있다. 당 

업자는 적절한 경우에는 탄화수소 쇄에서 치환된 잔기 그 자체가 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 시클로알킬 

은, 예를 들어 상기 기재된 치환기로 추가로 치환될 수 있다. "아르알킬" 잔기는 아릴로 치환된 알킬 (예를 들 

어, 페닐메틸 (즉, 벤질))이다. 

용어 "알케닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환은 유사하지만, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 불 

포화 지방족 기를 포함한다. 

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[0130] 

[0131] 

[0132] 

[0133] 

[0134] 

[0135] 

예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 

옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (지환족)기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클 

로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로 

알케닐 치환된 알케닐기를 포함한다. 용어 알케닐은 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 

황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 추가로 포함한다. 소정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 

그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우에는 C2-C6, 분지쇄의 경우에는 C3-C6). 

마찬가지로, 시클로알케닐기는 그의 고리 구조에 3개 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 더욱 바람직하게 

는 고리 구조에 5개 또는 6개의 탄소를 갖는다. 용어 C2-C6은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 

포함한다. 

추가로, 용어 알케닐은 "치환되지 않은 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘다를 포함하며, 치환된 알케닐은 탄화수 

소 골격의 1개 이상의 탄소에 존재하는 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환 

기에는 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐 

옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 

알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이 

토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노가 포함됨), 아 

실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도가 포함됨), 아미디노, 이미노, 술 

프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 

술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방 

향족 잔기가 포함될 수 있다. 

용어 "알키닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환은 유사하지만, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 불 

포화 지방족 기를 포함한다. 

예를 들어, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 

옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 

용어 알키닐은 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐기 

를 추가로 포함한다. 소정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 골격에 6개 이하의 탄소 원자를 

갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우에는 C2-C6, 분지쇄의 경우에는 C3-C6). 용어 C2-C6은 2개 내지 6개의 탄소 원자 

를 함유하는 알키닐기를 포함한다. 

추가로, 용어 알키닐은 "치환되지 않은 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘다를 포함하며, 치환된 알키닐은 탄화수 

소 골격의 1개 이상의 탄소에 존재하는 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환 

기에는 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐 

옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 

알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이 

토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노가 포함됨), 아 

실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도가 포함됨), 아미디노, 이미노, 술 

프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 

술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방 

향족 잔기가 포함될 수 있다. 


용어 "아민" 또는 "아미노"는 당업계에서 일반적으로 이해되고 있는 바와 같이 분자 또는 잔기 또는 관능기 모 

두에 널리 적용되는 것으로 이해해야 하며, 1급, 2급 또는 3급일 수 있다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 

원자가 1개 이상의 탄소, 수소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 상기 용어는 예를 들어 "알 

킬아미노", "아릴아미노", "디아릴아미노", "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴", "아릴아미노알킬", "알크아미 

노알킬", "아미드", "아미도" 및 "아미노카르보닐"을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 용어 "알킬아미 

노"는 질소가 1개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소 원자 

가 2개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소가 각각 

적어도 1개 또는 2개의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴 

아미노알킬"은 1개 이상의 알킬기 및 1개 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 지칭한다. 용어 

"알크아미노알킬"은 알킬기에도 결합되어 있는 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다. 

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[0136] 

[0137] 

[0138] 

[0139] 

[0140] 

용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 질소 원자 

를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 상기 용어는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐" 기 

를 포함하며, 이는 카르보닐기에 결합되어 있는 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐 기를 포함 

한다. 이는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합되어 있는 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 

잔기를 포함하는 아릴아미노카르보닐 및 아릴카르보닐아미노기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케 

닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아 

미노", "알키닐카르보닐아미노" 및 "아릴카르보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한 우레아 

기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)를 포함한다. 

용어 "아릴"은 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 및 6원 단일-고리 방향족 기를 포함하는 방향 

족 기, 예를 들어 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥 

사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 추가로, 용어 "아릴"은 멀티시클릭 아 

릴기, 예를 들어 트리시클릭, 비시클릭, 예를 들어 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미 

다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 안트릴, 페난트릴, 나프티리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨 

린, 벤조푸란, 데아자퓨린 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 아릴기는 또한 "아릴 헤 

테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이라 지칭될 수도 있다. 방향족 고리는, 예를 

들어 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카 

르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보 

닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티 

오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미 

노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바 

모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이 

트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 

헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 상기 기재된 치환기로 1개 이상의 고리 

위치에서 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)이 형성되도록 방향족이 아닌 지환 

족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합 또는 브릿지될 수도 있다. 

본원에서 언급된 소정의 아릴기는 C6-C10아릴C0-C8알킬기 (즉, 1개 이상의 방향족 고리를 포함하는 6원 내지 10원 

카르보시클릭기가 단일 공유 결합 또는 C1-C8알킬렌기를 통해 연결된 기)이다. 이러한 기는, 예를 들어 페닐 및 

인다닐 뿐만 아니라, 이들 중 하나가 C1-C8알킬렌, 바람직하게는 C1-C4알킬렌을 통해 연결된 기를 포함한다. 단 

일 공유 결합 또는 C1-C6알킬렌기를 통해 연결된 페닐기는 페닐C0-C6알킬 (예를 들어, 벤질, 1-페닐-에틸, 1-페 

닐-프로필 및 2-페닐-에틸)로 기재된다. 

본원에 사용된 바와 같이, 용어 헤테로아릴은 각 고리에 최대 7개의 원자를 갖는 안정적인 모노시클릭 또는 비 

시클릭 고리를 나타내며, 여기서 1개 이상의 고리는 방향족이고, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 

내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 상기 정의의 범위에 속하는 헤테로아릴기는 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀 

리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이 

소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드 

로퀴놀린을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 하기 헤테로사이클의 정의에서와 같이, "헤테로아릴"은 또 

한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥시드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 치환기가 비시클 

릭이고 1개의 고리가 비-방향족이거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 이것 각각은 방향족 고리 또는 헤테로 

원자-함유 고리를 통해 부착되는 것으로 이해된다. 


본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선 

택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클을 의미하며, 

비시클릭기를 포함하려고 한다. 따라서, "헤테로시클릴"은 상기 언급한 헤테로아릴 뿐만 아니라 이것들의 디히 

드로 및 테트라히드로 유사체를 포함한다. "헤테로시클릴"의 추가의 예는 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸 

라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라 

닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아 

졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지 

닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹 

살리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아 

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[0141] 

[0142] 

[0143] 

[0144] 

[0145] 

제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리 

닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤즈옥사졸 

릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히 

드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미 

디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히 

드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드 

로티에닐, 및 이들의 N-옥시드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴 치환기의 부착은 탄소 

원자 또는 헤테로원자를 통해 이루어질 수 있다. 

"헤테로사이클C0-C8알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C8알킬렌기를 통해 연결된 헤테로시클릭기이다. (4원 내지 

7원 헤테로사이클)C0-C8알킬은 단일 공유 결합을 통해서 또는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 통해 

서 연결된 4개 내지 7개의 고리원을 갖는 헤테로시클릭기 (예를 들어, 모노시클릭 또는 비시클릭)이다. "(6원 

헤테로아릴)C0-C6알킬"은 직접 결합 또는 C1-C6알킬기를 통해 연결된 헤테로아릴기를 지칭한다. 

용어 "아실"은 아실 라디칼 (CH3CO-) 또는 카르보닐기를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "치환된 

아실"은 1개 이상의 수소 원자가 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르 

보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카 

르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 

포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬 

아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함 

함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네 

이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향 

족 또는 헤테로방향족 잔기에 의해 대체된 아실기를 포함한다. 

용어 "아실아미노"는 아실 잔기가 아미노기에 결합된 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬카르보닐 

아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도기를 포함한다. 

용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유 연결된, 치환된 및 치환되지 않은 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함한다. 

알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함하며, 시클릭기, 예컨 

대 시클로펜톡시를 포함할 수 있다. 치환된 알콕시기의 예는 할로겐화된 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 알 

케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐 

옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디 

알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알 

킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노 (알킬카르보닐아 

미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴 

티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메 

틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있 

다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 

디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 

용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 이중 결합으로 산소 원자에 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기, 및 이 

들의 호변이성질체 형태를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 잔기의 예는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 

에스테르, 무수물 등을 포함한다. 용어 "카르복시 잔기" 또는 "카르보닐 잔기"는 알킬기가 카르보닐기에 공유 

결합된 "알킬카르보닐"기, 알케닐기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알케닐카르보닐"기, 알키닐기가 카르보닐기에 

공유 결합된 "알키닐카르보닐"기, 아릴기가 카르보닐기에 공유 결합으로 부착된 "아릴카르보닐"기와 같은 기를 

지칭한다. 추가로, 상기 용어는 또한 1개 이상의 헤테로원자가 카르보닐 잔기에 공유 결합된 기를 지칭한다. 

예를 들어, 상기 용어는, 예를 들어 아미노카르보닐 잔기 (질소 원자가 카르보닐기의 탄소에 결합됨; 예를 

들어, 아미드), 아미노카르보닐옥시 잔기 (산소 및 질소 원자가 둘다 카르보닐기의 탄소에 결합됨) (예를 들어, 

"카르바메이트"라고 지칭되기도 함)와 같은 잔기를 포함한다. 추가로, 아미노카르보닐아미노기 (예를 들어, 우 

레아)는 또한 헤테로원자에 결합된 카르보닐기의 다른 조합 (예를 들어, 질소, 산소, 황 등 및 또한 탄소 원 

자)도 포함한다. 추가로, 헤테로원자는 1개 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아실 등의 잔기로 

추가로 치환될 수 있다. 

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용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 이중 결합으로 황 원자에 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기 

를 포함한다. 용어 "티오카르보닐 잔기"는 카르보닐 잔기와 유사한 잔기를 포함한다. 예를 들어, "티오카르보 

닐" 잔기는 아미노기가 티오카르보닐기의 탄소 원자에 결합된 아미노티오카르보닐을 포함하며, 추가적으로 다른 

티오카르보닐 잔기는 옥시티오카르보닐 (탄소 원자에 결합된 산소), 아미노티오카르보닐아미노기 등을 

포함한다. 

용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함 

한다. 예를 들어, 상기 용어는 또 다른 알킬기에 공유 결합되어 있는 산소 원자에 공유 결합된 알킬, 알케닐 

또는 알키닐 기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다. 

용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소에 결합되어 있는 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 

화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카르복시기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 

프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등을 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 정의 

한 바와 같다. 

용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함 

한다. 티오에테르의 예는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 

않는다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬기에 결합되어 있는 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖 

는 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 

기가 알키닐기에 공유 결합되어 있는 황 원자에 결합된 화합물 또는 잔기를 지칭한다. 

용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다. 

용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "과할로겐화된"은 일반적으로 모든 수소가 할 

로겐 원자로 대체된 잔기를 지칭한다. 

용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산 

소, 황 및 인이다. 

상기 기재한 본 발명의 화합물 모두가 각 원자의 원자가를 충족시키는데 필요한 정도로 인접 원자 및/또는 수소 

사이의 결합을 추가로 포함할 것이라는 점을 이해해야 한다. 즉, 결합 및/또는 수소 원자는 하기 유형의 원자 

각각마다 하기하는 총 결합 개수가 제공되도록 추가된다: 탄소 - 4개 결합, 질소 - 3개 결합, 산소 - 2개 결합, 

및 황 - 2개 결합. 

"임의로 치환된" 기는 치환되지 않거나, 또는 1개 이상의 가능한 위치에서 수소 이외의 기로, 전형적으로는 1, 

2, 3, 4 또는 5의 위치에서 1개 이상의 적합한 기 (동일하거나 상이할 수 있음)로 치환된다. 임의의 치환은 또 

한 어구 "0개 내지 X개의 치환기로 치환된"으로 표시되기도 하며, 여기서 X는 가능한 치환기의 최대 수이다. 

임의로 치환된 특정 기는 0개 내지 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다 (즉, 치환되지 

않거나, 또는 언급된 최대 수 이하의 치환기로 치환됨). 


또한, 본 발명의 일부 화합물의 치환기가 이성질체 시클릭 구조를 포함한다는 것을 알 것이다. 따라서, 달리 

나타내지 않는다면, 특정 치환기의 구조적 이성질체는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 예를 

들어, 용어 "테트라졸"은 테트라졸, 2H-테트라졸, 3H-테트라졸, 4H-테트라졸 및 5H-테트라졸을 포함한다. 

본원에서 사용되는 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배치 및 배열이 상이한, 다른 화합물을 

의미한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 

대해 존재할 수 있는 임의의 여러 입체이성질체 배열을 의미하며, 기하이성질체가 포함된다. 치환기는 탄소 원 

자의 키랄 중심에 부착될 수 있다고 이해된다. 따라서, 본 발명에는 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질 

체 또는 라세미체가 포함된다. "거울상이성질체"는 서로 겹치지 않는 거울상인 입체이성질체 쌍이다. 거울상 

이성질체 쌍의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절하게는 라세미 혼합물을 표시하기 위해 사 

용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상은 아닌 입체이성질체이다. 절대 

입체화학은 칸-인골드-프레로그 (Cahn-lngold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이 

성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 중 하나로 특정될 수 있다. 절대 배열이 알려지지 

않은 분리된 화합물은 나트륨 D 선의 파장에서의 평면 편광을 회전시키는 방향 (우회전성 또는 좌회전성)에 따 

라 (+) 또는 (-)로 표시할 수 있다. 본원에서 기재된 소정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 따 

라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 측면에서 (R)- 또는 (S)-와 같이 정의될 수 있는 

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[0158] 

[0159] 

[0160] 

[0161] 

[0162] 

[0163] 

[0164] 

[0165] 

[0166] 

다른 입체이성질체 형태가 생기게 할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 

혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함함을 의미한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질 

체는 키랄 합성단위체 (synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 또는 통상적인 기법을 사용하여 분리할 

수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 시 

클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 또한, 모든 호변 

이성질체 형태를 포함하고자 한다. 

본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생리학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 

의미하며, 이는 통상적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직한 것이다. 많은 경우에서, 본 발명의 화합물은 아 

미노 및/또는 카르복실기, 또는 그와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 

제약상 허용되는 산 부가 염은 유기산 및 무기산과 반응하여 형성될 수 있는데, 예를 들어 아세테이트, 아스파 

르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/ 

술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네 

이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로요오다이드/요오다이드, 

이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 

메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이 

트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네 

이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오 

로아세테이트 염이 있다. 

염이 유도될 수 있는 무기산에는 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 

염이 유도될 수 있는 유기산에는 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 

푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등이 

포함된다. 제약상 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기와 반응하여 형성될 수 있다. 

염이 유도될 수 있는 무기 염기에는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 구리 등 

이 포함되며; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 

염이 유도될 수 있는 유기 염기에는 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민 (천연 발생 치환된 아민이 

포함됨), 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로는 예컨대 이소프로필아민, 벤자틴, 

클로리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메트아민이 포함된다. 

본 발명의 제약상 허용되는 염은 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 통상적인 화학 방법에 의해 합성할 

수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, 

Ca, Mg 또는 K의 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)과 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염 

기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 물 또는 유기 용 

매, 또는 이들 2종의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 

또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 실시가능한 경우에 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은 예를 들 

어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 

(1985)]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth 

(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾을 수 있다. 

본 발명은 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 즉 (1) 하나 이상의 원자는 원자 번호가 

동일하지만 원자량 또는 질량수가 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자로 대체되 

고/거나, (2) 하나 이상의 원자의 동위원소 비는 자연 발생 비와 상이한 화학식 I의 화합물을 포함한다. 

본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2 

H 및 3 

H, 탄소의 동위원소, 

예컨대 11 

C, 13 

C 및 14 

C, 염소의 동위원소, 예컨대 36 

Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18 

F, 요오드의 동위원소, 예컨 

대 123 

I 및 125 

I, 질소의 동위원소, 예컨대 13 

N 및 15 

N, 산소의 동위원소, 예컨대 15 

O, 17 

O 및 18 

O, 인의 동위원소, 

예컨대 32 

P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35 

S를 포함한다. 


소정의 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조 

직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3 

H, 및 탄소-14, 즉 14 

C가 혼입의 용이성 및 바로 이 

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[0167] 

[0168] 

[0169] 

[0170] 

[0171] 

[0172] 

[0173] 

[0174] 

[0175] 

용가능한 검출 수단의 면에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 

보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2 

H로의 치환은 대사 안정성의 증가, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 

또는 투여량 요구치의 감소를 유발하는 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있고, 이에 따라 일부 상황에서 바람직 

할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11 

C, 18 

F, 15 

O 및 13 

N으로의 치환은 기질 수용체 점유를 시험하기 위 

한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 

일반적으로, 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 기존에 사용되었던 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위 

원소-표지된 시약을 사용하여 당업자 공지의 통상의 기술 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사 

한 방법으로 제조될 수 있다. 

본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO 등과 같이 동위 

원소로 치환될 수 있는 것들을 포함한다. 

수소 결합에 대한 공여체 및/또는 수용체로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 

화합물은 적합한 공-결정 형성제로 공-결정을 형성할 수 있다. 상기 공-결정은 알려진 공-결정 형성 절차에 의 

해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차에는 분쇄, 가열, 동시-승화, 동시-용융, 또는 결정 

화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 의해 형성된 공-결정을 단리 

시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제에는 WO 2004/078163에서 기재된 것들이 포함된다. 따라서, 본 

발명은 추가적으로 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 제공한다. 

본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 담체"에는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화 

제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장성화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 

안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 착향제, 염료 등, 및 이들의 조합물이 포함되며, 이는 당 

업자들에게 잘 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing 

Company, 1990, pp. 1289-1329] 참고). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 것을 제외하고는, 치 

료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 

용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 

활성의 감소 또는 억제를 유발하거나, 또는 증상을 개선하거나, 병태를 경감시키거나, 질환 진행을 감속 또는 

지연시키거나, 또는 질환을 예방할 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 한 비제한적인 실시양태에서, 용어 "치 

료 유효량"은 대상체에 투여시에 (1) NS3/NS4 세린 프로테아제 활성에 의해 매개되는 병태 또는 장애 또는 질환 

의 적어도 부분적으로의 경감, 억제, 예방 및/또는 완화; 또는 (2) NS3 세린 프로테아제의 활성의 완화 또는 억 

제; 또는 (3) NS3 세린 프로테아제를 코딩하는 하나 이상의 바이러스의 복제의 완화 또는 억제에 효과적인 본 

발명의 화합물의 양을 의미한다. 또 다른 비-제한적인 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또 

는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여하는 경우에 바이러스 존재량 및/또는 바이러스 복제의 적어도 일부 

의 감소 또는 억제에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. NS3 프로테아제에 대한 상기 실시양태에서 

예시된 것과 같은 용어 "치료 유효량"의 의미는 또한 임의의 다른 관련된 단백질/펩티드/효소, 예컨대 NS2 프로 

테아제, NS3 프로테아제, NS3 헬리카제, NS5a 단백질 및/또는 NS5b 중합효소 등에도 동일한 의미로 적용된다. 

본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 동물을 의미한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 또한, 대상체는 

예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 래빗, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 의 

미한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 

본원에서 사용되는 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 

또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준 활성의 유의한 감소를 의미한다. 

본원에서 사용되는 용어 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 임의의 질환 또는 장애의 

"치료"는 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 경감 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상 증상의 발병의 감속 

또는 저지 또는 감소)을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 

인식가능하지 않을 수 있는 것을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 의미한다. 또 

다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능 

한 증상의 안정화), 생리적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 모두 조절하는 것을 의미한다. 

또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병, 심화 또는 진행의 방지 

또는 지연을 의미한다. 

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[0184] 

[0185] 

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본원에서 사용되는, 이러한 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 유익할 경우에 대 

상체는 치료"가 필요하다". 

본원에서 사용되는 용어 관사 ("a", "an", "the") 및 본 발명의 문맥 (특히 특허청구범위의 문맥)에서 사용되는 

유사한 용어는 본원에서 달리 나타내거나 또는 문맥에 의해 명백하게 부정되지 않는다면 단수형 및 복수형 모두 

를 포함하는 것으로 해석된다. 

본원에서 기재되는 모든 방법은 본원에서 달리 나타내거나 또는 문맥에 의해 명백하게 부정되지 않는다면 임의 

의 적합한 순서로 수행할 수 있다. 본원에서 제공되는 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 언어 (예를 들어, " 

예컨대")는 단지 발명을 보다 더 설명하려고 할 뿐이며, 청구되는 발명의 범주에서 달리 제한을 제기하지 않는 

다. 

본 발명의 화합물의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체 풍부한, 예를 들 

어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 소정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 

배열에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질 

체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성 

질체 과잉률, 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률를 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가 

능하다면 시스- (Z)- 또는 트랜스-(E) 형으로 존재할 수 있다. 

따라서, 본원에서 사용되는 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질 

체, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 

광학 이성질체 (경상체), 라세미체, 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태일 수 있다. 

임의의 얻어진 이성질체의 혼합물은 구성요소의 물리화학적 차이를 기준으로 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 

분별 결정화에 의해 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 

로 분리할 수 있다. 

임의의 얻어진 최종 생성물 또는 중간체의 라세미체는 알려진 방법, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기로 얻어 

진 그의 부분입체이성질체 염의 분리, 및 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물의 유리에 의해 광학 경상체로 분 

리될 수 있다. 특히, 염기성 잔기를 이에 따라 사용하여, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디 

벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰 

산으로 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 그의 광학 경상체로 분리시킬 수 있다. 또한, 키 

랄 흡착제를 사용하는 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 라세미 생성물 

을 분리시킬 수 있다. 

본 발명의 화합물은 유리 형태로서 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체 중 하나로서 얻는다. 

염기성 기 및 산성 기 모두가 동일한 분자에 존재하는 경우에, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 양 

쪽이온성 분자를 형성할 수 있다. 

또한, 본 발명은 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물 

은 대상체에 전구약물을 투여한 후에 생체내 생리학적 작용, 예컨대 가수분해, 대사 등을 통해 본 발명의 화합 

물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 

기법은 당업자들에게 잘 알려져 있다. 전구약물은 개념적으로 2가지 비-배타적인 카테고리인 생체전구체 전구 

약물 및 담체 전구약물로 나눌 수 있다. 예를 들어, 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 

(Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참고한다. 일반적으로 생체전구체 전구약물은 

상응하는 활성 약물 화합물에 비해 불활성이거나 또는 낮은 활성을 가지며, 하나 이상의 보호기를 갖고, 대사 

또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 생성물 모 

두는 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다. 


담체 전구약물은 운반 잔기를 함유하는, 예를 들어 작용 부위에의 흡수 및/또는 국소 전달을 개선시키는 약물 

화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 대하여 바람직하게는, 약물 잔기 및 운반 잔기 사이의 연결은 공유 결합 

이고, 전구약물은 약물 화합물에 비해 불활성이거나 덜 활성이며, 임의의 방출된 운반 잔기는 허용가능하게는 

비-독성이다. 운반 잔기가 흡수를 증진시키고자 하는 경우의 전구약물에 대하여, 통상적으로 운반 잔기의 방출 

이 빨라져야 한다. 다른 경우에서, 지연 방출을 제공하는 잔기, 예를 들어 소정의 중합체 또는 다른 잔기, 예 

컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은 예를 들어 하나 이상의 하기 특성을 개선 

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[0188] 

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시키기 위해 사용할 수 있다: 증가된 친지성, 약리학적 효과의 증가된 지속시간, 증가된 부위-특이성, 감소된 

독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제에서의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해성, 바람직하지 않은 관능 특성 

또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 (a) 히드록실기를 친유성 카르복실산 (예를 들어, 하나 

이상의 친유성 잔기를 갖는 카르복실산)으로 에스테르화하거나 또는 (b) 카르복실산기를 친유성 알콜 (예를 들 

어, 하나 이상의 친유성 잔기를 갖는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜)로 에스테르화하여 증가시킬 수 있다. 

예시적인 전구약물은 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르 및 티올의 S-아실 유도체 및 알콜 또는 페놀의 O- 

아실 유도체이며, 여기서 아실은 본원에서 정의된 것과 같은 의미를 갖는다. 생리학적 조건 하에서의 가용매분 

해에 의해 모 카르복실산으로 전환가능한 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 당업계에서 통상적으로 

사용되는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치 

환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 □-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 

알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, □-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카 

르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이 바람직하다. 추가적으로, 아민은 에스테 

라제에 의해 절단되어 유리 약물 및 포름알데히드를 생체내 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로 차 

폐된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)] 참고). 게다가, 산성 NH기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 

인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸기로 차폐된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier 

(1985)] 참고). 히드록시기는 에스테르 및 에테르로 차폐된다. EP 039,051 (슬로안 (Sloan) 및 리틀 

(Little))은 만니히-염 (Mannich-base) 히드록삼산 전구약물, 그의 제조 및 사용을 개시한다. 

게다가, 본 발명의 화합물 (그의 염을 포함함)은 또한 그의 수화물 형태로 얻을 수 있거나, 또는 그의 결정화에 

사용되는 다른 용매화물을 포함할 수 있다. 

또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 

제약 조성물은 특정 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장내 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 

추가적으로, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌약을 비롯한 고체 형태, 또는 

용액, 현탁액 또는 에멀션을 비롯한 액체 형태로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약학적 운용, 예 

컨대 멸균화가 수행되고/거나 통상적인 불활성 희석액, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 보조제, 예컨대 보존 

제, 안정화제, 습윤제, 에멀션화제 및 완충액 등을 함유할 수 있다. 

통상적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 아래 성분과 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다: 

a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; 

b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제 

에 대해서는 또한 

c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트 

륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우 

d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포 혼합물; 및/또는 

e) 흡수제, 착색제, 착향제 및 감미제. 

정제는 당업계에 알려진 방법에 따라 필름 코팅되거나 또는 장용 코팅될 수 있다. 


경구 투여에 적합한 조성물에는 정제, 로젠지제, 수성 또는 오일성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경 

질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르 형태의 유효량의 본 발명의 화합물이 포함된다. 경구 사용하기 

위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 따라 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조되며, 이러한 조성물은 제 

약상 우아하며 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되 

는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되 

는 부형체와의 혼합 상태로 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 

나트륨 카르보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수 

수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아 

레이트, 스테아르산 또는 탈크가 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키고 

이에 의해 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위한 알려진 방법에 의해 코팅된다. 예를 들어, 시간 

지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 이용할 수 있다. 경구 사용을 

위한 제제는 경질 젤라틴 캡슐 (여기서, 활성 성분을 불활성 고체 희석제, 예를 들어 칼슘 카르보네이트, 칼슘 

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포스페이트 또는 카올린과 혼합함) 또는 연질 젤라틴 캡슐 (여기서, 활성 성분을 물 또는 오일 매질, 예를 들어 

땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합함)로 제공될 수 있다. 

소정 주사용 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이며, 좌약은 유리하게는 지방 에멀션 또는 현탁액으로부터 

제조된다. 상기 조성물은 멸균되고/거나, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀션화제, 용액 증 

진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액을 함유할 수 있다. 추가적으로, 이들은 치료적으로 가치있는 다른 물 

질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내 

지 75%, 또는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다. 

경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체에는 수용자의 피부를 

통한 통과를 보조하는 흡수가능한 약리학적으로 허용되는 용매가 포함된다. 예를 들어, 경피 장치는 지지 

부재, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장부, 임의로 화합물을 수용자의 피부에 연장된 기간에 걸쳐 제 

어 및 미리측정된 속도로 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정시키기 위한 수단을 포함하는 

밴디지 형태이다. 

예를 들어 피부, 안구 및 점막에의 국소 적용에 적합한 조성물에는 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 

들어 에어로졸에 의해 전달하기 위한 분무가능한 제제 등이 포함된다. 적합한 국소 전달 시스템은 특히 예를 

들어 HCV 감염의 방지를 위한 질내 적용에 적절할 것이다. 이는 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 

보존제를 함유할 수 있다. 

추가적으로, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하 

는데, 물이 소정 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문이다. 

본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 성분을 함유하는 무수물 또는 저수분, 및 저수분 및 저습도 조건을 

사용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 보관할 수 있다. 

따라서, 무수 조성물은 바람직하게는 물에의 노출을 방지하기 위해 알려진 물질을 사용하여 포장하여, 이들을 

적합한 제제 키트에 포함되도록 할 수 있다. 적합한 패키징의 예에는 밀폐성 호일, 플라스틱, 단위 용량 컨테 

이너 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 

추가적으로, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 

포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 이러한 작용제 (이는 본원에서 안정화제로도 지칭됨)에는 항 

산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충액 또는 염 완충액 등이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 

본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대하여 약 1 내지 1000 mg, 또는 약 1 내지 

500 mg 또는 약 1 내지 250 mg 또는 약 1 내지 150 mg 또는 약 0.5 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 

성분의 단위 투여형일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체 

중, 연령 및 개개 병태, 치료되는 대상체의 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따른다. 통상의 기술의 의사, 

임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 방지하거나, 치료하거나 또는 억제하기 위해 필요한 유효량의 

각각의 활성 성분을 쉽게 결정할 수 있다. 

상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 이들의 분리된 기 

관, 조직 및 표본을 사용하여 시험관내 및 생체내 시험으로 실증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들 

어 바람직하게는 수용액 형태로 시험관내에서, 및 장내, 비경구, 유리하게는 정맥내로 예를 들어 현탁액 또는 

수용액으로 생체내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10 -3 

내지 10 -9 

몰농도 범위일 수 있다. 생체내 

치료 유효량은 약 0.1 내지 500 mg/kg, 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 투여 경로에 따른 범위일 수 있다. 

본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 제공되는 방법을 비제한적으로 포함하는 시험관내 및 생체내 방법에 의해 

평가할 수 있다. 

한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의 

로, 제약 조성물은 상기 기재된 것과 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 

한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별적인 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 이중 하나 이상은 

화학식 I의 화합물을 함유한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨 

대 컨테이너, 분할 병 또는 분할 호일 통을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 패키징에서 통상적 

으로 사용되는 것과 같은 블리스터 팩이다. 

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[0218] 

본 발명의 키트는 다양한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구의 투여, 상이한 투여 간격으로의 개별적인 조성 

물의 투여, 또는 개별적인 조성물의 서로에 대해서의 적정에 사용할 수 있다. 순응성을 돕기 위해, 본 발명의 

키트는 통상적으로 투여용 지침을 포함한다. 

본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 또는 상이한 제조자에 의해 제조되고 

/거나 제제화될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품을 제공하기 전 

에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 의사 자신에 의해 (또는 의사 

의 안내 하에); (iii) 환자 자신에서 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에) 조 

합용으로 합해질 수 있다. 

따라서, 본 발명은 HCV, HIV 등으로부터 선택되는 바이러스 감염을 비제한적으로 포함하는 NS3 프로테아제 활성 

에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다 

른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 또한, 본 발명은 NS3 프로테아제 활성에 의해 매개된 질환 또는 병 

태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다. 

또한, 본 발명은 NS3 프로테아제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 

I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 또한, 

본 발명은 NS3 프로테아제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료 

제를 제공하며, 여기서 또 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 또한, 본 발명은 

NS3 프로테아제 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제 

공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 또한, 본 발명은 NS3 프로테아제 활성 

에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치 

료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다. 

또한, 본 발명은 바이러스 감염의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 

(예를 들어 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 또한, 본 발명은 바이러스의 치료를 위한 또 다른 치 

료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 내에) 화학식 I의 화합물로 치료되었다. 

한 실시양태에서, 다른 치료제는 아래로부터 선택된다. 

본 발명의 화합물은 대상체에서의 HCV-관련 장애 치료를 위해서 다른 작용제, 예를 들어 화학식 I이거나 화학식 

I이 아닌 추가의 HCV-조절 화합물과 함께 사용될 수도 있다. 

용어 "조합"은, 하나의 투여량 단위 형태의 고정 조합물을 의미하거나, 또는 본 발명의 화합물 및 조합 파트너 

가 동일 시간에 독립적으로 투여되거나, 특히 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어 상승작용적인 효과를 나타내 

도록 하는 시간 간격을 두고 따로 투여될 수도 있는, 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 의미하거나, 또는 이것 

들의 임의의 조합을 의미한다. 

예를 들어, WO 2005/042020 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)은 다양한 HCV 억제제와 시토크롬 

P450 ("CYP") 억제제의 조합을 기재하고 있다. 관련 NS3/4A 프로테아제의 약력학을 개선시키는 임의의 CYP 억 

제제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 이러한 CYP 억제제는 리토나비르 (WO 94/14436, 상기 문헌은 

그 전문이 본원에 참고로 포함됨), 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, NIM811, 클로 

메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복사민, 플루옥세틴, 네파조돈, 세르트랄린, 인 

디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 사퀴나비르, 로피나비르, 델라비르딘, 에리트로마이신, 

VX-944 및 VX-497을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 바람직한 CYP 억제제는 리토나비르, 케토코나졸, 

트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린 NIM811 및 클로메티아졸을 포함한다. 


CYP 활성을 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 방법은 공지되어 있다 (예를 들어, US 6,037,157 및 문헌 [Yun, 

et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993)] (상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨) 

참고). 예를 들어, 평가할 화합물을 NADPH-생성 시스템의 존재 하에 0분, 5분, 10분, 20분 및 30분 또는 다른 

적절한 시간 동안 단백질 0.1, 0.5 및 1.0 mg/mL 또는 다른 적절한 농도의 인간 간 미소체 (예를 들어, 시판되 

는, 풀링되어 특징규명된 간 미소체)와 함께 인큐베이션할 수 있다. 대조군 인큐베이션은 0분 및 30분 동안 간 

미소체의 부재하에 수행할 수 있다 (3벌). 샘플을 화합물의 존재에 대해 분석할 수 있다. 화합물 대사의 선형 

속도를 제공하는 인큐베이션 조건은 추가 연구에 대한 지침으로 이용될 것이다. 당업계에 공지된 실험을 이용 

하여 화합물 대사의 역학 (Km 및 Vmax)을 결정할 수 있다. 화합물의 분해 속도가 결정될 수 있으며, 데이터는 

라인웨버-버크 (Lineweaver-Burk), 이디-호프스티 (Eadie-Hofstee) 또는 비-선형 회귀 분석을 이용하여 미캘리 

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스-멘텐 (Michaelis-Menten) 역학에 따라 분석될 수 있다. 

이후, 대사 억제 실험을 수행할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (농도 < Km)을 상기에서 결정된 조건에서 CYP 억제 

제 (예컨대, 리토나비르)의 존재 하에 또는 이것 없이 풀링된 인간 간 미소체와 함께 인큐베이션할 수 있다. 

인지되는 바와 같이, 대조군 인큐베이션은 CYP 억제제와의 인큐베이션과 동일한 농도의 유기 용매를 함유해야 

한다. 샘플 중 화합물의 농도를 정량화할 수 있으며, 모 화합물의 분해 속도는 대조군 활성의 백분율(%)로 표 

현되는 속도로 결정될 수 있다. 

대상체에서 본 발명의 화합물 및 CYP 억제제의 공동-투여의 영향을 평가하는 방법도 공지되어 있다 (예를 들어, 

US 2004/0028755 참고; 상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨). 이러한 임의의 방법이 본 발명과 관련하여 조합물 

의 약력학적 영향을 결정하는데 사용될 수 있었다. 이어서, 본 발명에 따른 처치가 유익한 대상체를 선별할 수 

있었다. 

따라서, 본 발명의 한 실시양태는 CYP3A4의 억제제와 본 발명의 화합물을 투여하는 방법을 제공한다. 본 발명 

의 또 다른 실시양태는 동위효소 3A4 ("CYP3A4"), 동위효소 2C19 ("CYP2C19"), 동위효소 2D6 ("CYP2D6"), 동위 

효소 1A2 ("CYP1A2"), 동위효소 2C9 ("CYP2C9") 또는 동위효소 2E1 ("CYP2E1")의 억제제를 투여하는 방법을 제 

공한다. 프로테아제 억제제가 VX-950 (또는 그의 입체이성질체)인 실시양태에서, CYP 억제제는 바람직하게는 

CYP3A4를 억제한다. 

알려져 있는 바와 같이, CYP3A4 활성은 인간에서 널리 관찰된다. 따라서, 동위효소 3A4의 억제를 수반하는 본 

발명의 실시양태는 광범위한 환자에게 적용가능할 것으로 예상된다. 

따라서, 본 발명은 CYP 억제제를 본 발명의 화합물과 함께 동일한 투여 형태로 또는 별도의 투여 형태로 투여하 

는 방법을 제공한다. 

본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 화합물)은 단독 성분으로 투여될 수도 있고, 

또는 다른 항-바이러스제, 특히 HCV에 대해 활성인 작용제와 조합하여 또는 교대로 투여될 수도 있다. 조합 요 

법에서는 유효 투여량의 2종 이상의 작용제를 함께 투여하는 반면, 교대 또는 순차적-단계 요법에서는 유효 투 

여량의 각 작용제를 연속적으로 또는 순차적으로 투여한다. 일반적으로, 조합 요법이 바이러스에 대해 동시다 

발적인 스트레스를 유발하기 때문에 전형적으로 교대 요법보다 바람직하다. 주어진 투여량은 약물의 흡수율, 

불활성화율 및 배출 속도 뿐만 아니라 기타 인자에 따라 달라질 것이다. 투여량 값 또한 경감될 병태의 중증도 

에 따라 달라질 것임을 알아야 한다. 추가로, 임의의 특정 대상체에 있어서 구체적인 투약법 및 스케쥴은 개별 

적인 필요성, 및 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라서 시간 경과에 따라 조정 

되어야 한다는 것을 이해해야 한다. 바이러스 감염에 대한 약물의 효능은 상기 화합물을 약물 내성 바이러스에 

서 주요 약물에 의해 유발되는 것과는 상이한 유전자 돌연변이를 유도하는 제2 및 아마도 제3의 항-바이러스 화 

합물과 조합 또는 교대 투여함으로써 연장, 증가 또는 복구될 수 있다. 별법으로, 약물의 약력학, 생체내 분포 

또는 기타 파라미터는 이러한 조합 또는 교대 요법에 의해 변경될 수 있다. 

본 발명의 방법을 실시하는데 필요한 1일 투여량은, 예를 들어 사용된 본 발명의 화합물, 수용자, 투여 방식, 

치료될 병태의 중증도에 따라 달라질 것이다. 바람직한 1일 투여량 범위는 단일 용량 또는 분할 용량으로서 1 

일 약 1 내지 50 mg/kg이다. 환자에게 적합한 1일 투여량은, 예를 들어 약 1 내지 20 mg/kg (p.o. 또는 i. 

v.)의 범위이다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 0.25 내지 10 mg/kg의 활성 성분, 예를 들어 화학식 

I 또는 그의 임의의 하위화학식의 화합물을 그에 대한 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포 

함한다. 투여 형태 중 공동-작용제의 양은 크게 달라질 수 있다 (예를 들어, 0.00001 내지 1000 mg/kg 활성 성 

분). 

사용되는 공동-작용제에 관한 1일 투여량은, 예를 들어 사용된 화합물, 수용자, 투여 방식 및 치료될 병태의 중 

증도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 라미부딘은 100 mg의 1일 투여량으로 투여될 수 있다. PEG화 인터페 

론은 2×10 6 

10 6 

내지 10×10 6 

IU, 더욱 바람직하게는 5×10 6 

내지 10×10 6 

IU, 가장 바람직하게는 8×10 6 

내지 10× 

IU 범위의 총 주간 용량으로 1주 1회 내지 3회, 바람직하게는 1주 1회 비경구 투여될 수 있다. 사용될 수 

있는 공동-작용제의 유형이 다양하기 때문에 그 양은 예를 들어 1일 당 0.0001 내지 5,000 mg/kg으로 크게 달라 

질 수 있다. 


C형 간염을 치료하기 위한 현행 표준은 PEG화 인터페론 알파와 리바비린의 조합물로, 권장 용량은 1.5 ㎍/kg/주 

PEG인터페론 알파-2b 또는 180 ㎍/주 PEG인터페론 알파-2a이고, 여기에 유전자형 I 환자의 경우에는 48주 동안 

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1,000 내지 1,200 mg/일의 리바비린이, 유전자형 2/3 환자의 경우에는 24주 동안 800 mg/일의 리바비린이 추가 

된다. 

본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 화합물) 및 본 발명의 공동-작용제는 임의의 

통상적인 경로, 특히 장내 경로, 예를 들어 경구 경로를 통해 예를 들어 마시는 용액, 정제 또는 캡슐의 형태로 

투여될 수도 있고, 또는 비경구 경로를 통해 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수도 있 

다. 소정의 바람직한 제약 조성물은, 예를 들어 UK 2,222,770 A에 기재된 바와 같은 마이크로에멀션 기재의 것 

일 수 있다. 

본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 화합물)은 다른 약물 (공동-작용제), 예를 들 

어 항-바이러스 활성, 특히 항-플라비비리대 (Flaviviridae) 활성, 가장 특히 항-HCV 활성을 갖는 약물, 예를 

들어 인터페론, 예컨대 인터페론-α-2a 또는 인터페론-α-2b, 예를 들어 인트론(Intron) A, 로페론 

(Roferon) , 아보넥스(Avonex) , 레비프(Rebif) 또는 베타페론(Betaferon) , 또는 수용성 중합체 또는 인 

간 알부민에 접합된 인터페론, 예를 들어 알부페론, 항-바이러스제, 예를 들어 리바비린, 라미부딘, 미국 특허 

제6,812,219호 및 WO 2004/002422 A2 (상기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 화합 

물, HCV 또는 다른 플라비비리대 바이러스 코딩된 인자, 예컨대 NS3/4A 프로테아제, 헬리카제 또는 RNA 폴리머 

라제의 억제제 또는 이러한 억제제의 전구약물, 항-섬유증제 (anti-fibrotic agent), 예를 들어 N-페닐-2-피리 

미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티니브, 면역 조절제, 예를 들어 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물, 예를 

들어 나트륨 미코페놀레이트 또는 미코페놀레이트 모페틸, 또는 S1P 수용체 효능제, 예를 들어 FTY720 또는 임 

의로 인산화된 그의 유사체, 예를 들어 EP 627406 A1, EP 778263 A1, EP 1002792 A1, WO 02/18395, WO 

02/76995, WO 02/06268, JP 2002316985, WO 03/29184, WO 03/29205, WO 03/62252 및 WO 03/62248 (상기 문헌 

의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 것들과 함께 투여된다. 

수용성 중합체에 대한 인터페론의 접합체는 특히 폴리알키렌 옥시드 단독중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 

(PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화 폴리올, 이것들의 공중합체 및 이것들의 블럭 공중합체에 

대한 접합체를 포함한다. 폴리알킬렌 옥시드-기재의 중합체에 대한 대안으로, 효과적으로 비-항원성인 물질, 

예컨대 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 탄화수소-기재의 중합체 등이 사용될 

수 있다. 이러한 인터페론-중합체 접합체는 미국 특허 제4,766,106호, 동 제4,917,888호, 유럽 특허 출원 제0 

236 987호, 유럽 특허 출원 제0 510 356호 및 국제 출원 공보 제WO 95/13090호 (상기 문헌의 개시내용은 그 전 

문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 중합체 개질이 항원 반응을 충분히 감소시키기 때문에, 외래 인 

터페론이 완전히 자가유래의 것일 필요는 없다. 중합체 접합체를 제조하는데 사용되는 인터페론은 포유동물의 

추출물, 예컨대 인간, 반추동물 또는 소의 인터페론으로부터 제조될 수도 있고, 또는 재조합 방식으로 생성될 

수도 있다. PEG화 인터페론이라고도 알려져 있는 폴리에틸렌 글리콜에 대한 인터페론의 접합체가 바람직하다. 

특히 바람직한 인터페론의 접합체는 PEG화 α-인터페론, 예를 들어 PEG화 인터페론-α-2a, PEG화 인터페론-α- 

2b; PEG화 컨센서스 (consensus) 인터페론 또는 PEG화 정제된 인터페론-α 생성물이다. PEG화 인터페론-α- 

2a는 예를 들어 유럽 특허 제593,868호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있으며, 예 

를 들어 상표명 페가시스(PEGASYS) (호프만-라 로쉐 (Hoffmann-La Roche))로 시판되고 있다. PEG화 인터페론 

-α-2b는 예를 들어 유럽 특허 제975,369호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있으며, 

예를 들어 상표명 PEG-인트론 A (쉐링 플로 (Schering Plough))로 시판되고 있다. PEG화 컨센서스 인터페론 

은 WO 96/11953 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 바람직한 PEG화 α-인터페론 

은 PEG화 인터페론-α-2a 및 PEG화 인터페론-α-2b이다. PEG화 컨센서스 인터페론도 바람직하다. 

다른 바람직한 공동-작용제는 인터페론의 융합 단백질, 예를 들어 인터페론-α-2a, 인터페론-α-2b의 융합 단백 

질; 컨센서스 인터페론 또는 정제된 인터페론-α 생성물 (이들 각각은 또 다른 단백질과 융합됨)이다. 바람직 

한 특정 융합 단백질은, 미국 특허 제6,973,322호 및 국제 공보 WO 02/60071, WO 05/003296 및 WO 05/077042 

(휴먼 게놈 사이언시즈 (Human Genome Sciences))에 기재되어 있는 바와 같이 인터페론 (예를 들어, 인터페론- 

α-2b) 및 알부민을 포함한다. 인간 알부민에 접합된 바람직한 인터페론은 알부페론 (휴먼 게놈 사이언시즈)이 

다. 


시클로필린에 강력하게 결합하지만 면역억제성은 아닌 시클로스포린은 미국 특허 제5,767,069호 및 동 제 

5,981,479호 (상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨)에서 인용된 시클로스포린을 포함한다. MeIle 4 

-시클로스포린 

(즉, NIM811) 및 Debio-025 (데바이오팜 (Debiopharm))가 바람직한 비-면역억제성 시클로스포린이다. 다른 특 

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정한 시클로스포린 유도체가 WO 2006039668 (사이넥시스 (Scynexis)) 및 WO 2006038088 (데바이오팜 에스에이 

(Debiopharm SA)) (상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다. 시클로스포린은 혼합 림프구 반응 

(MLR; Mixed Lymphocyte Reaction)에서 시클로스포린 A 활성의 5% 이하, 바람직하게는 2% 이하의 활성을 갖 

는 경우에 비-면역억제성인 것으로 간주된다. 혼합 림프구 반응은 문헌 [T. Meo in "Immunological Methods", 

L. Lefkovits and B. Peris, Eds., Academic Press, N.Y. pp. 227-239 (1979)]에 기재되어 있다. Balb/c 마 

우스 (암컷, 8 내지 10주령)로부터의 비장 세포 (0.5×10 6 

개)를 CBA 마우스 (암컷, 8 내지 10주령)로부터의 방 

사선 조사된 (2000 rad) 또는 미토마이신 C 처리된 비장 세포 0.5×10 6 

개와 함께 5일 동안 동시 

인큐베이션한다. 방사선 조사된 동종이계 세포는 Balb/c 비장 세포에서 증식 반응을 유도하며, 이는 DNA로의 

표지된 전구체 혼입에 의해 측정할 수 있다. 자극자 세포가 방사선 조사 (또는 미토마이신 C 처리)된 것이기 

때문에, 이것들은 증식하는 Balb/c 세포에 반응하지는 않지만 이것들의 항원성은 유지한다. MLR에서 시험 화합 

물에 대해 관찰된 IC50을 대등한 실험에서 시클로스포린 A에 대해 관찰된 IC50과 비교한다. 또한, 비-면역억제성 

시클로스포린은 CN 및 하류 NF-AT 경로를 억제하는 능력이 결여되어 있다. [MeIle] 4 

-시클로스포린은 본 발명에 

따라 사용하기에 바람직한 비-면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린이다. 

리바비린 (1-β-D-리보푸라노실-1-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드)은 상표명 비라졸 (Virazole)로 시판되는 

합성 비-인터페론-유도 광역 항-바이러스 뉴클레오시드 유사체이다 (문헌 [The Merck Index, 11th edition, 

Editor: Budavar, S, Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, p1304, 1989]). 미국 특허 제3,798,209호 및 

RE29,835호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)는 리바비린을 개시하고 청구한다. 리바비린은 구아 

노신과 구조적으로 유사하며, 플라비비리대를 비롯한 여러 DNA 및 RNA 바이러스에 대하여 시험관내 활성을 갖는 

다 (문헌 [Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000]). 

리바비린은 환자의 40%에서 혈청 아미노 트랜스퍼라제 수준을 정상으로 감소시키지만, HCV-RNA의 혈청 수준은 

저하시키기 않는다 (문헌 [Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S104-S114, 2000]). 따라서, 리바비린 단독 

으로는 바이러스 RNA 수준을 감소시키는데 효과적이지 않다. 추가로, 리바비린은 유의한 독성을 가지며, 빈혈 

을 유도하는 것으로 알려져 있다. 리바비린은 HCV에 대한 단일요법으로는 승인되지 않고, HCV 치료를 위해 인 

터페론 알파-2a 또는 인터페론 알파-2b와의 조합물로는 승인된다. 

추가의 바람직한 조합은 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 그의 임의의 하위화학식의 화합물)과 비- 

면역억제성 시클로필린-결합 시클로스포린, 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물, 및/또는 S1P 수용체 효능제, 

예를 들어 FTY720과의 조합이다. 

조합 또는 교대 치료에 사용될 수 있는 화합물의 추가의 예는 다음을 포함한다: 

(1) 인터페론, 예컨대 인터페론 알파 2a 또는 2b 및 PEG화 (PEG) 인터페론 알파 2a 또는 2b, 예를 들어 

소재), 

(a) 인트론-A , 인터페론 알파-2b (쉐링 코포레이션 (Schering Corporation), 미국 뉴저지주 케닐워쓰 

(b) PEG-인트론 , PEG인터페론 알파-2b (쉐링 코포레이션, 미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재), 

(c) 로페론 , 재조합 인터페론 알파-2a (호프만-라 로쉐, 미국 뉴저지주 너틀리 소재), 

(d) 페가시스 , PEG인터페론 알파-2a (호프만-라 로쉐, 미국 뉴저지주 너틀리 소재), 

(e) 베레포르(Berefor) , 입수가능한 인터페론 알파 2 (베링거 잉겔하임 파마슈티칼, 인크. 

(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.), 미국 코넥티커트주 릿지필드 소재), 

(f) 수미페론(Sumiferon) , 천연 알파 인터페론의 정제된 블렌드 (스미토모 (Sumitomo), 일본 소재), 

(g) 웰페론(Wellferon) , 림프아구양 인터페론 알파 n1 (글락소스미쓰클라인 (GlaxoSmithKline)), 

(h) 인페르겐(Infergen) , 컨센서스 알파 인터페론 (인터뮨 파마슈티칼스 인크. (InterMune 

Pharmaceuticals, Inc.), 미국 캘리포니아주 브리즈번 소재), 

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(i) 알페론(Alferon) , 천연 알파 인터페론의 혼합물 (인터페론 사이언시즈 (Interferon Sciences) 및 

퍼듀 프레데릭 컴퍼니 (Purdue Frederick Co.), 미국 코넥티커트주 소재), 

(j) 비라페론(Viraferon) , 

(k) 컨센서스 알파 인터페론 (암젠, 인크. (Amgen, Inc.), 미국 캘리포니아주 뉴버리 파크 소재). 

다른 형태의 인터페론은 인터페론 베타, 감마, 타우 및 오메가, 예컨대 세로노 (Serono)의 레비프 (인터페론 베 

타 1a), 비라겐 (Viragen)의 옴니페론 (Omniferon) (천연 인터페론), 아레스-세로노 (Ares-Serono)의 레비프 

(인터페론 베타-1a), 바이오메디신즈 (BioMedicines)의 오메가 인터페론, 아마릴로 바이오사이언시즈 (Amarillo 

Biosciences)의 경구 인터페론 알파, 수용성 중합체 또는 인간 알부민에 접합된 인터페론, 예를 들어 알부페론 

(휴먼 게놈 사이언시즈), 항-바이러스제, 컨센서스 인터페론, 양 또는 소의 인터페론-타우를 포함한다. 

수용성 중합체에 대한 인터페론의 접합체는 특히 폴리알키렌 옥시드 단독중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 

(PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화 폴리올, 이것들의 공중합체 및 이것들의 블럭 공중합체에 

대한 접합체를 포함한다. 폴리알킬렌 옥시드-기재의 중합체에 대한 대안으로, 효과적으로 비-항원성인 물질, 

예컨대 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 탄수화물-기재의 중합체 등이 사용될 

수 있다. 중합체 개질이 항원 반응을 충분히 감소시키기 때문에, 외래 인터페론이 완전히 자가유래의 것일 필 

요는 없다. 중합체 접합체를 제조하는데 사용되는 인터페론은 포유동물의 추출물, 예컨대 인간, 반추동물 또는 

소의 인터페론으로부터 제조될 수도 있고, 또는 재조합 방식으로 생성될 수도 있다. PEG화 인터페론이라고도 

알려져 있는 폴리에틸렌 글리콜에 대한 인터페론의 접합체가 바람직하다. 

(2) 리바비린, 예컨대 리바비린 (1-베타-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드) (발레안트 파마 

슈티칼스 인크. (Valeant Pharmaceuticals, Inc.), 미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재), 레베톨(Rebetol) 

(쉐링 코포레이션, 미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재) 및 코페구스(Copegus) (호프만-라 로쉐, 미국 뉴저지주 너 

틀리 소재), 및 개발 중인 신규 리바비린 유사체, 예컨대 발레안트의 레보비린 (Levovirin) 및 비라미딘 

(Viramidine). 

(3) NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용한 역상 HPLC 검정에서 관련 억제를 나타낸 티아졸리딘 유도체 

(문헌 [Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18]), 특히 화합물 RD-1-6250 (알킬 장쇄로 치환된 

융합 신나모일 잔기를 포함함), RD4 6205 및 RD4 6193. 

(4) 티아졸리딘 및 벤즈아닐리드 (문헌 [Kakiuchi N. et al. J. FEBS Letters 421, 217-220], [Takeshita N. 

et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246]에서 확인됨). 

(5) SDS-PAGE 및 자가방사기록 검정에서 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 종의 발효 배양 브로쓰로부터 단리된 

프로테아제에 대한 활성을 갖는 페난-트렌퀴논, Sch 68631 (문헌 [Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 

37, 7229-7232]) 및 Sch 351633 (진균 페니실리움 그리세오풀붐 (Penicillium griseofulvum)으로부터 단리됨; 

섬광 근접 검정에서 활성이 입증됨; 문헌 [Chu M. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 

1949-1952]). 

(6) 프로테아제 억제제. 

이것의 예는 기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제 (문헌 [Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT 

WO 98/22496, 1998], [Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273], [Attwood 

et al, Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, 독일 특허 공개 DE 

19914474], [Tung et al. Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, 

PCT WO 98/17679]), 예컨대 알파케토아미드 및 히드라지노우레아를 포함하고, 친전자체에서 종결되는 억제제, 

예컨대 보론산 또는 포스포네이트 (문헌 [Llinas-Brunet et al. Hepatitis C inhibitor peptide analoques, 

PCT WO 99/07734])가 연구되고 있다. 

비-기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 2,4,6-트리히드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체 (문헌 [Sudo 

K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238 643-647], [Sudo K. et al. 

Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186]), 예컨대 RD3-4082 및 RD3-4078 (RD3-4082는 아미드에 

서 14 탄소 쇄로 치환되고, RD3-4078은 파라-페녹시페닐기를 보유함)도 연구되고 있다. 

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Sch 68631 (페난트렌퀴논)은 HCV 프로테아제 억제제이다 (문헌 [Chu M et al., Tetrahedron Letters 37:7229- 

7232, 1996]). 동일 저자의 또 다른 예에서, Sch 351633 (진균 페니실리움 그리세오풀붐으로부터 단리됨)은 프 

로테아제 억제제로 확인되었다 (문헌 [Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949- 

1952]). HCV NS3 프로테아제 효소에 대한 나노몰 역가는 거대분자 에글린 c를 기초로 하는 선택적인 억제제를 

디자인하여 달성된 바 있다. 에글린 c (거머리로부터 단리됨)는 여러가지 세린 프로테아제, 예컨대 에스. 그리 

세우스 (S. griseus) 프로테아제 A 및 B, ∀-키모트립신, 키마아제 및 서브틸리신의 강력한 억제제이다 (문헌 

[Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997]). 

HCV 치료용 프로테아제 억제제를 개시하고 있는 미국 특허는 예를 들어 HCV 엔도펩티다제 2를 억제하기 위한 시 

스테인 프로테아제 억제제의 부류를 개시하고 있는 스프루스 (Spruce) 등의 미국 특허 제6,004,933호 (상기 문 

헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨), C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제의 합성 억제제를 개시하고 있는 장 

(Zhang) 등의 미국 특허 제5,990,276호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨), 레예스 (Reyes) 등의 

미국 특허 제5,538,865호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)를 포함한다. HCV의 NS3 세린 프로테 

아제 억제제로서의 펩티드는 코바스 인터내셔널 인크. (Corvas International, Inc.)의 WO 02/008251, 및 쉐링 

코포레이션의 WO 02/08187 및 WO 02/008256 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 

HCV 억제제 트리펩티드는 베링거 잉겔하임의 미국 특허 제6,534,523호, 동 제6,410,531호 및 동 제6,420,380호, 

및 브리스톨 마이어스 스퀴브 (Bristol Myers Squibb)의 WO 02/060926 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 

포함됨)에 개시되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 디아릴 펩티드는 쉐링 코포레이션의 WO 

02/48172 (상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 이 

미다졸리디논은 쉐링 코포레이션의 WO 02/18198 및 브리스톨 마이어스 스퀴브의 WO 02/48157 (상기 문헌은 그 

전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다. 버텍스 파마슈티칼스 (Vertex Pharmaceuticals)의 WO 

98/17679 및 브리스톨 마이어스 스퀴브의 WO 02/48116 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨) 또한 HCV 

프로테아제 억제제를 개시하고 있다. 

HCV NS3-4A 세린 프로테아제 억제제, 예컨대 베링거 잉겔하임의 BILN 2061, 버텍스의 VX-950, 쉐링-플로의 SCH 

6/7, TMC-435350 (티보텍/존슨&존슨 (Tibotec/Johnson&Johnson)), 및 기타 화합물이 현재 임상전 개발 단계에 

있다. 

기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 알파케토아미드 및 히드라지노우레아, 및 친전자체에서 종결되는 

억제제, 예컨대 보론산 또는 포스포네이트; 비-기질-기재의 NS3 프로테아제 억제제, 예컨대 2,4,6-트리히드록시 

-3-니트로-벤즈아미드 유도체, 예컨대 RD3-4082 및 RD3-4078 (RD3-4082는 아미드에서 14 탄소 쇄로 치환되고, 

RD3-4078은 파라-페녹시페닐기를 보유함) 및 Sch 68631 (페난트렌퀴논)인 HCV 프로테아제 억제제. 

진균 페니실리움 그리세오풀붐으로부터 단리된 Sch 351633은 프로테아제 억제제로 확인되었다. 에글린 c (거머 

리로부터 단리됨)는 여러가지 세린 프로테아제, 예컨대 에스. 그리세우스 프로테아제 A 및 B, a-키모트립신, 키 

마아제 및 서브틸리신의 강력한 억제제이다. 

미국 특허 제6004933호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)는 HCV 엔도펩티다제 2를 억제하는 시스 

테인 프로테아제 억제제 부류; HCV NS3 프로테아제의 합성 억제제 (pat); HCV 억제제 트리펩티드 (pat); 디아릴 

펩티드, 예컨대 HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제 (pat); HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서의 이미다졸리 

딘디온 (pat)을 개시하고 있다. 

티아졸리딘 및 벤즈아닐리드 (ref). NS3/4A 융합 단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용한 역상 HPLC 분석에서 관련 

억제를 나타내는 티아졸리딘 유도체, 특히 화합물 RD-16250 (알킬 장쇄로 치환된 융합 신나모일 잔기를 포함 

함), RD4 6205 및 RD4 6193. 

BMS-790052 (브리스톨 마이어스 스퀴브)를 비롯한 HCV NS5A 억제제 및 현재 임상전 개발 단계 중인 다른 

화합물. 

SDS-PAGE 및 자가방사기록 검정에서 스트렙토마이세스 종의 발효 배양 브로쓰로부터 단리된 프로테아제에 대한 

활성을 갖는 페난-트렌퀴논, Sch68631 및 Sch351633 (진균 페니실리움 그리세오풀붐으로부터 단리됨; 섬광 근접 

검정에서 활성이 입증됨). 


(7) HCV NS5B RNA-의존적 RNA 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오시드 억제제, 예컨대 WO 2004/002422 

A2 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 바와 같은 2'-C-메틸-3'-O-L-발린 에스테르 리보푸 

라노실 시티딘 (이데닉스(Idenix)), R803 (리겔(Rigel)), JTK-003 (재팬 타바코(Japan Tabacco)), HCV-086 (비 

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로파마/와이어스(ViroPharma/Wyeth)) 및 현재 임상전 개발 단계 중인 기타 화합물; 

글리오톡신 (ref) 및 천연 생성물 세룰레닌; 

2'-플루오로뉴클레오시드; 

WO 02/057287 A2, WO 02/057425 A2, WO 01/90121, WO 01/92282 및 미국 특허 제6,812,219호 (상기 문헌의 개시 

내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 바와 같은 기타 뉴클레오시드 유사체. 

이데닉스 파마슈티칼스는 국제 공보 제WO 01/90121호 및 동 제WO 01/92282호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참 

고로 포함됨)에서 플라비바이러스 (HCV를 포함함) 및 페스티바이러스의 치료에 있어서의 분지된 뉴클레오시드의 

용도를 개시하고 있다. 구체적으로, 상기 이데닉스 공보에는 유효량의 생물학적 활성 1', 2', 3' 또는 4'-분지 

된 B-D 또는 B-L 뉴클레오시드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 단독으로 투여하거나 또는 임의 

로는 제약상 허용되는 담체 중에서 또 다른 항-바이러스제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 인간 및 다른 수용 

동물에서 C형 간염 감염 (및 플라비바이러스 및 페스티바이러스 감염)을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 바람 

직한 소정의 생물학적 활성 1', 2', 3' 또는 4'-분지된 B-D 또는 B-L 뉴클레오시드 (텔비부딘 (Telbivudine)을 

포함함)가 미국 특허 제6,395,716호 및 동 제6,875,751호 (상기 문헌은 각각 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 

있다. 

C형 간염 바이러스를 치료하는 특정 뉴클레오시드 유사체의 용도를 개시하고 있는 다른 특허 출원은 

PCT/CA00/01316 (WO 01/32153, 2000년 11월 3일 출원) 및 PCT/CA01/00197 (WO 01/60315, 2001년 2월 19일자로 

바이오켐 파마 인크. (BioChem Pharma, Inc.) (현재, 샤이어 바이오켐, 인크. (Shire Biochem, Inc.)) 출원), 

PCT/US02/01531 (WO 02/057425, 2002년 1월 18일 출원) 및 PCT/US02/03086 (WO 02/057287, 2002년 1월 18일자 

로 머크 앤드 컴퍼니 인크. (Merck & Co., Inc.) 출원), PCT/EP01/09633 (WO 02/18404, 2001년 8월 21일 

공개, 로쉐 출원), 및 PCT 공보 제WO 01/79246호 (2001년 4월 13일 출원), 동 제WO 02/32920호 (2001년 10월 

18일 출원) 및 동 제WO 02/48165호 (파마셋 리미티드 (Pharmasset, Ltd.))를 포함한다 (상기 문헌의 개시내용 

은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨). 

에모리 유니버시티 (Emory University)의 PCT 공보 제WO 99/43691호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포 

함됨; 발명의 영문 명칭: "2'-Fluoronucleosides")는 HCV를 치료하기 위한 특정 2'-플루오로뉴클레오시드의 용 

도를 개시하고 있다. 

엘드럽 (Eldrup) 등 (문헌 [Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16 th 

International 

Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA)])은 HCV의 억제에 있어서 2'-개질된 뉴클 

레오시드의 구조 활성 관련성을 기재하였다. 

바트 (Bhat) 등 (문헌 [Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis 

C Virus, Flaviviridae; 16 th 

International conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, 

GA); p A75])은 HCV RNA 복제의 가능한 억제제로서의 뉴클레오시드 유사체의 합성 및 약력학 특성을 기재하고 

있다. 상기 저자는 2'-개질된 뉴클레오시드가 세포-기재의 레플리콘 검정에서 강력한 억제 활성을 나타낸다고 

보고하였다. 

올센 (Olsen) 등 (문헌 [Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16 th 

International Conference 

on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, Ga) p A76])이 또한 HCV RNA 복제에 대한 2'-개질된 뉴클 

레오시드의 효과를 기재하였다. 


(8) 뉴클레오티드 폴리머라제 억제제 및 글리오톡신 (문헌 [Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 

73, 1649-1654]), 및 천연 생성물 세룰레닌 (문헌 [Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118]). 

(9) HCV NS3 헬리카제 억제제, 예컨대 비로파마의 VP_50406 및 버텍스의 화합물. 다른 헬리카제 억제제 (문헌 

[Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, 미국 특허 제 

5,633,358호] (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨), [Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, 

pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554]). 

(10) 바이러스의 5' 비-코딩 영역 (NCR)에서의 서열 스트레치에 상보적인 안티센스 포스포로티오에이트 올리고 

데옥시뉴클레오티드 (S-ODN) (문헌 [Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717]), 또는 NCR의 3'-말단을 

포함하는 뉴클레오티드 326-348 및 HCV RNA의 코어 코딩 영역에 위치한 뉴클레오티드 371-388 (문헌 [Alt M. et 

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[0291] 

al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599], [Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 

199, 181, 251-257]), 예컨대 아이시스 파마/엘란 (Isis Pharm/Elan)의 아이시스(ISIS) 14803, 하이브리돈 

(Hybridon)의 안티센스, AVI 바이오파마 (AVI bioPharma)의 안티센스. 

(11) IRES-의존적 번역의 억제제 (문헌 [Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of 

hepatitis C, 일본 특허 공보 JP-08268890], [Kai Y et al. Prevention and treatment of viral diseases, 일 

본 특허 공보 JP-10101591]), 예컨대 아이시스 파마/엘란의 아이시스 14803, 아나디스 (Anadys)의 IRES 

억제제, 이뮤솔 (Immusol)의 IRES 억제제 (PTC 요법에 의해 표적화된 RNA 화학). 

(12) 리보자임, 예컨대 뉴클레아제-내성 리보자임 (문헌 [Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1999, 30, 

abstract 995]), 및 바버 (Barber) 등의 미국 특허 제6,043,077호, 및 드레이퍼 (Draper) 등의 미국 특허 제 

5,869,253호 및 동 제5,610,054호 (상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 리보자임, 예를 들 

어 RPI의 헵타자임 (HEPTAZYME). 

(13) HCV 게놈에 대해 지시된 siRNA. 

(14) 임의의 다른 메카니즘의 HCV 복제 억제제, 예컨대 비로파마/와이어스의 VP50406, 아킬리온, 애로우 

(Achillion, Arrow)의 억제제. 

(15) 바이러스 침입, 조립 및 성숙을 포함하는 HCV 생활사에서의 다른 표적의 억제제. 

(16) 면역 조절제, 예컨대 IMPDH 억제제, 미코페놀산, 그의 염 또는 전구약물, 나트륨 미코페놀레이트 또는 미 

코페놀레이트 모페틸, 또는 메리메보딥 (Merimebodib) (VX-497); 티모신 알파-1 (사이클론 (SciClone)의 자닥 

신 (Zadaxin)); 또는 S1P 수용체 효능제, 예를 들어 FTY720 또는 임의로 인산화된 그의 유사체. 

(17) 항-섬유증제, 예컨대 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 이마티니브 (글리벡 (Gleevac)), 인데부스 

(Indevus)의 IP-501 및 인터뮨의 인터페론 감마 1b. 

(18) 인터셀 (Intercell), 에피뮨/진코 (Epimmune/Genecor), 메릭스 (Merix), 트리펩 (Tripep)의 치료 백신 

(크론-백씨 (Chron-VacC)), 아반트 (Avant)의 면역요법제 (테라포어 (Therapore)), 셀엑스시스 (CellExSys)의 

T 세포 요법제, STL의 모노클로날 항체 XTL-002, 아나디스의 ANA 246 및 ANA 246. 

(19) 다른 여러가지 화합물, 예컨대 1-아미노-알킬시클로헥산 (골드 (Gold) 등의 미국 특허 제6,034,134호), 알 

킬 지질 (초키어 (Chojkier) 등의 미국 특허 제5,922,757호), 비타민 E 및 다른 항산화제 (초키어 등의 미국 특 

허 제5,922,757호), 아만타딘, 담즙산 (오제키 (Ozeki) 등의 미국 특허 제5,846,99964호), N-(포스포노아세 

틸)-L-아스파르트산 (다이아나 (Diana) 등의 미국 특허 제5,830,905호), 벤젠디카르복스아미드 (다이안 (Diane) 

등의 미국 특허 제5,633,388호), 폴리아데닐산 유도체 (왕 (Wang) 등의 미국 특허 제5,496,546호), 2'3'-디데 

옥시이노신 (야초안 (Yarchoan) 등의 미국 특허 제5,026,687호), 벤즈이미다졸 (콜라시노 (Colacino) 등의 미국 

특허 제5,891,874호), 식물 추출물 (티사이 (Tsai) 등의 미국 특허 제5,837,257호, 오메르 (Omer) 등의 미국 

특허 제5,725,859호, 및 미국 특허 제6,056,961호) 및 피페리딘 (다이아나 등의 미국 특허 제5,830,905호) (상 

기 문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨). 또한, 스쿠알렌, 텔비부딘, N-(포스포노아세틸)-L-아 

스파르트산, 벤젠디카르복스아미드, 폴리아데닐산 유도체, 글리코실화 억제제, 및 바이러스 감염에 의해 유발되 

는 세포 손상을 차단하는 비-특이적 세포보호제. 

(20) HCV의 치료를 위해 최근 임상전 또는 임상 개발 단계에 있는 임의의 다른 화합물, 예컨대 인터류킨-10 (쉐 

링-플로), 엔도 랩스 솔베이 (Endo Labs Solvay)의 아만타딘 (AMANTADINE) (심메트렐 (Symmetrel)), 아이던 파 

마 (Idun Pharma)의 카스파제 억제제 IDN-6556, 키론 (Chiron)의 HCV/MF59, 나비 (NABI)의 시바시르 (CIVACIR) 

(C형 간염 면역 글로불린), 맥심 (Maxim)의 세플렌(CEPLENE) (히스타민 디클로라이드), 아이던 파마의 IDN- 

6556, 툴라릭 (Tularik)의 T67 (베타-튜불린 억제제), 인노제네틱스 (Innogenetics)의 E2에 대해 지시된 치료 

백신, 후지사와 헬라쓰케어 (Fujisawa Helathcare)의 FK788, IdB1016 (실리포스 (Siliphos), 경구 실리빈-포스 

파티딜 콜린 파이토좀), 트리메리스 (Trimeris)의 융합 억제제, 임테크 (Immtech)의 디케이션 (Dication), 애틀 

론 메디칼 (Aethlon Medical)의 헤모퓨리파이어 (hemopurifier), 유나이티드 쎄라퓨틱스 (United 

Therapeutics)의 UT 231B. 


(21) 아나디스에서 개발한 TlR7 (톨 (toll)-유사 수용체)의 퓨린 뉴클레오시드 유사체 길항제, 예를 들어 이소 

토라빈 (ANA245) 및 그의 전구약물 (ANA975) (유럽 출원 EP 348446 및 EP 636372, 국제 공보 WO 03/045968, WO 

05/121162 및 WO 05/25583, 및 미국 특허 제6/973322호 (상기 문헌은 각각 참고로 포함됨)에 기재되어 있음). 

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(22) 진랩스 (Genelabs)에서 개발하고, 국제 공보 WO 2004/108687, WO 2005/12288 및 WO 2006/076529 (상기 문 

헌은 각각 참고로 포함됨)에 기재된 비-뉴클레오시드 억제제. 

(23) 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 기타 공동-작용제 (예를 들어, 비-면역조절 또는 면역조절 화합 

물), 예컨대 WO 02/18369 및 WO2008021927A2에 명시된 화합물 (예를 들어, BMS-790052; 상기 화합물의 구조는 

본원에 참고로 포함됨) (이에 제한되지 않음). 

본 발명의 방법은 또한 면역조절제, 항-바이러스제, HCV 프로테아제의 억제제, HCV 생활사 내 또 다른 표적의 

억제제, CYP 억제제 또는 이들의 조합으로부터 선택된 추가의 작용제를 포함하는 또 다른 성분의 투여를 포함할 

수 있다. 

따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 또 다른 항-바이러스제, 바람직하게는 항-HCV 

작용제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 항-바이러스제는 면역조절제, 예컨대 α, β 및 δ 

인터페론, PEG화 유도체화된 인터페론-a 화합물 및 티모신; 다른 항-바이러스제, 예컨대 리바비린, 아만타딘 및 

텔비부딘; C형 간염 프로테아제의 다른 억제제 (NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); HCV 생활사 내 다른 표적 

의 억제제, 예컨대 헬리카제, 폴리머라제 및 메탈로프로테아제 억제제; 내부 리보솜 진입의 억제제; 광역 바이 

러스 억제제, 예컨대 IMPDH 억제제 (예를 들어, 미국 특허 제5,807,876호, 동 제6,498,178호, 동 제6,344,465 

호, 동 제6,054,472호, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331의 화합물), 및 미코페놀산 및 그의 유도체, 예 

컨대 VX-497, VX-148 및/또는 VX-944 (이에 제한되지 않음) 또는 이것들의 임의의 조합물을 포함하지만, 이들로 

제한되지는 않는다. 

상기 기재에 따라, 본 발명은 추가의 측면에서 다음을 제공한다: 

ㆍ a) 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 그의 임의의 하위화학식의 화합물인 제1 작용제, 및 b) 공동 

-작용제, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 제2 약물 작용제를 포함하는 제약 조합물. 

ㆍ 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I 또는 그의 임의의 하위화학식의 화합물, 및 공동-작용 

제, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 제2 약물 작용제를 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 공동-투여하는 것 

을 포함하는 상기에서 정의된 방법. 

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 치료제들을 한 환자에게 투여하는 

것을 포함하며, 치료제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 투여되거나 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료법 

을 포함하려고 한다. 고정 조합물도 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 제약 조합물을 투여하면 그의 제약 

활성 성분 중 1종만을 적용하는 단일요법에 비해 유익한 효과, 예를 들어 상승작용적인 치료 효과가 나타난다. 

본 발명에 따른 조합물의 각각의 성분은 별도로, 함께 또는 이것들의 임의의 조합으로 투여될 수 있다. 숙련된 

전문인에 의해 인지되는 바와 같이, 인터페론의 투여량은 전형적으로 IU로 측정된다 (예를 들어, 약 4×10 6 

내지 약 12×10 6 

IU). 

따라서, 추가의 작용제가 또 다른 CYP 억제제로부터 선택되는 경우, 상기 방법은 2종 이상의 CYP 억제제를 사용 

할 것이다. 각각의 성분은 1종 이상의 투여 형태로 투여될 수 있다. 각각의 투여 형태는 임의의 순서로 환자 

에게 투여될 수 있다. 

본 발명의 화합물 및 임의의 추가의 작용제는 개별적인 투여 형태로 제제화될 수 있다. 별법으로, 환자에게 투 

여되는 투여 형태의 수를 감소시키기 위해서, 본 발명의 화합물 및 임의의 추가의 작용제를 임의의 조합으로 함 

께 제제화할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 억제제 화합물을 하나의 투여 형태로 제제화할 수 있고, 추가의 

작용제를 또 다른 투여 형태로 함께 제제화할 수 있다. 임의의 별도의 투여 형태를 동일한 시간 또는 상이한 

시간에 투여할 수 있다. 

별법으로, 본 발명의 조성물은 본원에 기재한 바와 같은 추가의 작용제를 포함한다. 각각의 성분은 개별 조성 

물, 조합 조성물, 또는 단일 조성물로 존재할 수 있다. 

HCV-관련 장애에서의 용도 

본 발명의 화합물은 가치있는 약리학적 특성을 가지며, 질환의 치료에 유용하다. 소정 실시양태에서, 본 발명 

의 화합물은 HCV-관련 장애의 치료에 유용하며, 예를 들어 HCV 감염을 치료하기 위한 약물로서 유용하다 

달리 언급되지 않는 한, 용어 "용도"는, 적절하고 편리한 대로 각각 하기하는 본 발명의 실시양태 중 임의의 하 

- 35 - 


IU

[0307] 

[0308] 

[0309] 

[0310] 

[0311] 


[0313] 

[0314] 

[0315] 

[0316] 

[0317] 

나 이상을 포함한다: HCV-관련 장애의 치료에 있어서의 용도; 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 

제조에 있어서의 용도, 예를 들어 의약 제조에 있어서의 용도; 이들 질환의 치료에 본 발명의 화합물을 사용하 

는 방법; 본 발명의 화합물을 갖는, 이들 질환을 치료하기 위한 제약 제제; 및 이들 질환의 치료에 사용하기 위 

한 본 발명의 화합물. 특히, 치료될 질환 및 이에 따라 본 발명의 화합물을 사용하기에 바람직한 질환은 HCV- 

감염에 상응하는 질환을 포함하는 HCV-관련 장애 뿐만 아니라, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질, 또는 

NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 또는 NS5A-NS5B 복합체 중 1종 이상의 활성에 의존적인 질환으로부터 선택된 

다. 용어 "용도"는 HCV 단백질에 결합하여 추적자 또는 표지로서의 역할을 충분히 수행함으로써 형광물질 

(fluor) 또는 태그에 커플링되거나 방사성을 갖도록 제조되는 경우에 조사 시약 또는 진단제 또는 영상화제로 

사용될 수 있는 것인 본원의 조성물의 실시양태를 추가로 포함한다. 

소정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV-관련 질환을 치료하는데 사용되며, 본 발명의 화합물은 임의의 1종 

이상의 HCV의 억제제로서 사용된다. 용도는 1종 이상의 HCV 균주를 억제하는 치료일 수 있는 것으로 계획된다. 

검정 

HCV 활성의 억제는 당업계에서 이용가능한 다수의 검정을 이용하여 측정될 수 있다. 이와 같은 검정의 예는 문 

헌 [Anal Biochem. 1996 240(1):60-7] (상기 문헌은 그 전문이 참고로 포함됨)에서 찾을 수 있다. HCV 활성을 

측정하기 위한 검정은 또한 하기 실험 섹션에도 기재되어 있다. 

합성 절차 

본 발명의 화합물은 하기 조건 중 임의의 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업자에게 공지된 절차 

를 이용하여 통상적으로 이용가능한 화합물로부터 제조된다. 

본 명세서의 범위에서, 내용상 달리 명시하지 않는 한은 본 발명의 화합물의 원하는 특정 최종 생성물의 구성성 

분이 아닌 쉽게 제거가능한 기만을 "보호기"라 칭한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 

이것들의 절단 반응은 예를 들어 하기 문헌과 같은 표준 참고 문헌에 기재되어 있다: 문헌 [Science of 

Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 

2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes))]; [J. F. 

W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. 

Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 

1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New 

York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th 

edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, 

"Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield 

Beach, and Basel 1982], 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" 

(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]. 

보호기의 특징은, 이것들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해 또는 다르게는 생리적 조건 (예를 들어, 효소 

적 절단)하에 쉽게 (즉, 원치않는 2차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 점에 있다. 

본 발명에 따라 수득가능한 이성질체들의 혼합물은 공지된 방식에 따라 개개의 이성질체로 분리될 수 있고, 부 

분입체이성질체는 예를 들어 다상 용매 혼합물들 사이의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카겔에서의 크 

로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 컬럼에서의 중압 액체 크로마토그래피로 분리될 수 있고, 라세미체는 

예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염의 형성 및 이로써 수득가능한 부분입체이성질체들 혼합 

물의 분리, 예를 들어 분별 결정화 또는 광학 활성 컬럼 물질에서의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 

중간체 및 최종 생성물은 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용한 표준 방법에 따 

라 후처리 및/또는 정제될 수 있다. 

일반적인 공정 조건 

하기 기재는 본 개시내용 전반에서 언급되는 모든 공정에 일반적으로 적용된다. 


본 발명의 화합물을 합성하는 공정 단계는 구체적으로 언급된 조건을 포함하여 당업계에 공지된 반응 조건 하에 

서 예를 들어 사용되는 시약에 불활성이고 이것들을 용해하는 용매 또는 희석제를 포함하는 용매 또는 희석제 

없이 또는 통상적으로는 이러한 용매 또는 희석제의 존재 하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 H + 

형태의 

양이온 교환제 등과 같은 이온 교환제 없이 또는 이러한 촉매, 축합제 또는 중화제의 존재 하에 반응 및/또는 

- 36 -

[0318] 


[0320] 

[0321] 

[0322] 

[0323] 

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[0325] 

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[0331] 

[0332] 

[0333] 

[0334] 

[0335] 

반응물의 성질에 따라 감소된 온도, 통상의 온도 또는 상승된 온도, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃의 온도 

범위, 예를 들어 대략 -80℃ 내지 대략 150℃의 온도 범위, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃, 실온, -20℃ 내지 40 

℃, 또는 환류 온도에서 대기압 하에 또는 밀폐된 용기에서 적절한 경우에는 가압 하에 및/또는 불활성 대기 하 

에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 대기 하에 수행될 수 있다. 

모든 반응 단계에서, 형성되는 이성질체들의 혼합물은 예를 들어 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl 

Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005]에 기재된 방법과 유 

사하게 하여 개개의 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 임의의 원하는 이성질체 

들의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물로 분리될 수 있다. 

임의의 특정 반응에 적합한 용매로서 선택될 수 있는 용매는 구체적으로 언급한 것들, 또는 공정에 대한 기재에 

서 달리 언급하지 않는다면 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아 

세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드 

로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 

또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 산 

아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 

피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 

무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이러한 용매들의 

혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후 

처리에도 사용될 수 있다. 

염을 포함하는 화합물은 수화물의 형태로 수득될 수도 있고, 또는 이것들의 결정이 예를 들어 결정화에 사용되 

는 용매를 포함할 수도 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다. 

또한, 본 발명은 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 공정 

단계가 수행되거나, 출발 물질이 반응 조건하에 형성되거나 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 

형태로 사용되거나, 또는 본 발명에 따른 공정으로 수득가능한 화합물이 공정 조건하에 생성되어 추가로 계내 

가공되는 형태의 공정에 관한 것이다. 

본 발명의 예시 

본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되지만, 이것이 본 발명의 범위를 추가로 제한하는 것으로 해석되어 

서는 안된다. 이러한 검정에서의 효능 입증은 대상체에서의 효능을 예상하는 것이다. 

일반적인 합성 방법 

본 발명의 화합물을 합성하는데 사용된 모든 출발 물질, 구성 단위, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 

시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of 

Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])으로 제조할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나 

타낸 바와 같은 당업자들에게 알려진 유기 합성 방법으로 제조할 수 있다. 

약어 목록 

Ac 아세틸 

ACN 아세토니트릴 

AcOEt / EtOAc 에틸 아세테이트 

AcOH 아세트산 

aq 수성 

Ar 아릴 

Bn 벤질 

Bu 부틸 (nBu = n-부틸, tBu = tert-부틸) 

CDI 카르보닐디이미다졸 

- 37 - 


[0336] 

[0337] 

[0338] 

[0339] 

[0340] 

[0341] 

[0342] 

[0343] 

[0344] 

[0345] 

[0346] 

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[0350] 

[0351] 

[0352] 

[0353] 

[0354] 

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[0356] 

[0357] 

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[0359] 

[0360] 

[0361] 

[0362] 

[0363] 

[0364] 

[0365] 

[0366] 

[0367] 

[0368] 

[0369] 

[0370] 

CH3CN 아세토니트릴 

DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데크-7-엔 

DCE 1,2-디클로로에탄 

DCM 디클로로메탄 

DIPEA N-에틸디이소프로필아민 

DMAP 디메틸아미노피리딘 

DMF N,N'-디메틸포름아미드 

DMSO 디메틸술폭시드 

EI 전기분무 이온화 

Et2O 디에틸에테르 

Et3N 트리에틸아민 

Ether 디에틸에테르 

EtOH 에탄올 

FC 플래시 크로마토그래피 

h 시간 

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'- 

테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 

HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'- 

HCl 염산 

테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 

HOBt 1-히드록시벤조트리아졸 

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피 

H2O 물 

L 리터 

LC-MS 액체 크로마토그래피 질량 분광법 

Me 메틸 

MeI 요오도메탄 

MeOH 메탄올 

mg 밀리그램 

min 분 

mL 밀리리터 

MS 질량 분광법 

Pd/C 목탄상 팔라듐 

PG 보호기 

Ph 페닐 

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[0371] 

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[0400] 

[0401] 

[0402] 

[0403] 

[0404] 

Prep 정제용 

Rf 전방비 (ratio of fronts) 

RP 역상 

Rt 체류 시간 

rt 실온 

SiO2 

실리카 겔 

TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드 

TEA 트리에틸아민 

TFA 트리플루오로아세트산 

THF 테트라히드로푸란 

TLC 박층 크로마토그래피 

HPLC 방법: 

방법 A: 

HPLC 

기기: 아질런트 (Agilent) 시스템 

컬럼: 조르박스 에클립스 (Zorbax eclipse) XDB-C18, 1.8 마이크로미터, 2.1×50 mm, 유속 1 mL/min 

용매: CH3CN (0.1% CF3CO2H), H2O (0.1% CF3CO2H) 

구배: 0-0.8 min: 10-95% CH3CN, 0.8-1.2 min: 95% CH3CN, 1.2-1.6 min 95% -> 10% CH3CN 

방법 A2: 

HPLC 

기기: 아질런트 시스템 

컬럼: MN 뉴클레오실 (Nucleosil) C18HD CC70, 4 마이크로미터, 2.1×50 mm, 유속 1 mL/min 


구배: 0-6 min: 20-100% CH3CN, 6-7.5 min: 100% CH3CN, 7.5-8.0 min 100-20% CH3CN 

방법 A3: 

HPLC 


컬럼: 아질런트 에클립스, 1.8 마이크로미터, 4.6×50 mm, 유속 1 mL/min 


구배: 0-6 min: 20-100% CH3CN, 6-7.5 min: 100% CH3CN, 7.5-8.0 min 100-20% CH3CN 

방법 A4: 

LCMS 


컬럼: 이너트실 (Inertsil) C8-3; 3.0×30 mm; 3 μm 입자 크기, 유속 2 mL/min 

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[0405] 

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[0432] 

[0433] 

[0434] 

[0435] 

[0436] 

용매: CH3CN, H2O (5 mM 암모늄 포르메이트) 

구배: 0-1.7 min: 5-95% CH3CN, 0.3 min 유지, 2-2.1 min 95-5% CH3CN 

방법 A5: 

LCMS 


컬럼: 이너트실 ODS-3; 3.0×30 mm; 3 μm 입자 크기, 유속 2 mL/min 

용매: CH3CN, H2O (5 mM 암모늄 포르메이트) 

구배: 0-1.7 min: 20-95% CH3CN, 0.3 min 유지, 2-2.1 min 95-20% CH3CN 

방법 A6: 

LCMS 


컬럼: 워터스 아틀란티스 (Waters Atlantis) dC18; 4.6×150 mm; 5 μm 입자 크기, 유속 1.41 mL/min 

용매: CH3CN (0.07% TFA), H2O (0.1% TFA) 

구배: 0-19 min: 5-95% CH3CN, 0.8 min 유지 

방법 B: 

HPLC 


컬럼: 워터스 시메트리 (Waters Symmetry) C18, 3.5 마이크로미터, 2.1×50 mm, 유속 0.6 mL/min 


구배: 0-3.5 min: 20-95% CH3CN, 3.5-5 min: 95% CH3CN, 5.5-5.55 min 95% -> 20% CH3CN 

방법 C: 

HPLC 


컬럼: MN 뉴클레오실 C18HD CC70, 4 마이크로미터, 유속 0.6 mL/min 


구배: 0-3.5 min: 20-95% CH3CN, 3.5-5 min: 95% CH3CN, 5.5-5.55 min 95% -> 20% CH3CN, 5.55-6 min 20% 

CH3CN 

방법 D: 

HPLC 


컬럼: 워터스 선파이어 (Waters SunFire), 2.5 마이크로미터, 3×30 mm, 유속 1.4 mL/min 



구배: 0-2.5 min: 10-98% CH3CN, 2.5-3.2 min: 98% CH3CN, 3.2-3.21 min 98% -> 10% CH3CN, 3.21-3.25 min 

- 40 -

[0437] 

[0438] 

[0439] 

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[0442] 

[0443] 

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[0445] 

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[0449] 

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[0451] 

[0452] 

[0453] 

[0454] 

[0455] 

[0456] 

[0457] 

[0458] 

[0459] 

[0460] 

[0461] 

[0462] 

[0463] 

[0464] 

[0465] 

[0466] 

10% CH3CN 

방법 E: 

LCMS 


컬럼: 워터스 선파이어, 2.5 마이크로미터, 3×30 mm, 유속 1.4 mL/min 

용매: CH3CN (0.1% HCO2H), H2O (0.1% HCO2H) 


10% CH3CN 

방법 F: 

LCMS 


컬럼: 워터스 선파이어, 2.1×50 mm, 유속 0.6 mL/min 



10% CH3CN 

방법 G: 

LCMS 


컬럼: 할로 C18, 2.7 마이크로미터, 2.1×30 mm, 유속 1.1 mL/min 


구배: 0-2 min: 5-95% CH3CN, 2-2.6 min: 95% CH3CN, 2.6-2.65 min 95% -> 5% CH3CN, 2.65-3 min 5% CH3CN 

방법 H: 

LCMS 


컬럼: YMC ODS, 2.5 마이크로미터, 2.1×50 mm, 유속 0.6 mL/min 


구배: 0-3.5 min: 20-95% CH3CN, 3.5-5.5 min: 95% CH3CN, 5.5-5.55 min 95% -> 20% CH3CN, 5.55-6 min 20 

% CH3CN 

방법 I: 

LCMS 


컬럼: 워터스 아틀란티스, 2.1×30 mm, 유속 0.6 mL/min 




- 41 -

[0467] 

[0468] 

[0469] 

[0470] 

[0471] 

[0472] 

[0473] 

[0474] 

[0475] 

[0476] 

[0477] 

[0478] 

[0479] 

[0480] 

[0481] 

[0482] 

[0483] 

[0484] 

[0485] 

[0486] 

[0487] 

[0488] 

[0489] 

[0490] 

[0491] 

[0492] 

[0493] 

[0494] 

[0495] 

[0496] 

[0497] 

% CH3CN 

방법 I2: 

LCMS 




구배: 0-2.5 min: 5-95% CH3CN, 2.5-4.5 min: 95% CH3CN, 4.5-4.55 min 95% -> 5% CH3CN, 4.55-5 min 5% 

CH3CN 

방법 I3: 

LCMS 


컬럼: 워터스 아틀란티스, 3.0 마이크로미터, 2.1×30 mm, 유속 0.6 mL/min 



% CH3CN 

방법 J: 

MS 


방법: 흐름 주입 

검출: API-ES, 양성/음성 

방법 K: 

정제용 HPLC 

기기: 길슨 시스템 (Gilson system) 

컬럼: 워터스 C18 ODB, 5 마이크로미터, 50×19 mm 

용매: CH3CN (0.1% HCO2H); H2O (0.1% HCO2H) 

방법 L: 

정제용 HPLC 

기기: 길슨 

컬럼: 선-파이어 prep C18 OBD 5 마이크로미터, 컬럼 19×50 mm (유속 20 mL/min) 또는 컬럼 30×100 mm (유속 

40 mL/min) 

용매: CH3CN (0.1% CF3CO2H) 및 H2O (0.1% CF3CO2H) 

구배: 0-20 min: 5-100% CH3CN 

방법 M: 

UPLC-MS 

기기: 워터스 

- 42 - 


[0498] 

[0499] 

[0500] 

[0501] 

[0502] 

[0503] 

[0504] 

[0505] 

[0506] 

[0507] 

[0508] 




% CH3CN 

중간체 I의 제조: 

단계 1a: 

DCM (24 mL) 중 문헌 [Winum et al (Organic Letters 2001, 3, 2241)]로부터의 절차에 따라 제조된 N-(tert-부 

톡시카르보닐)-N-[4-(디메틸아자늄일리덴)-1,4-디히드로피리딘-1-일술포닐]아자니드 (3 g; 9.955 mmol)의 현탁 

액을 피롤리딘 (0.864 mL; 10.453 mmol)으로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리 

카 겔 상에서 FC에 의해 크로마토그래피하여 (용리액: CH2Cl2/EtOAc 100:1), [N-(tert-부톡시카르보닐)]-피롤리 

딘-1-술폰산 아미드를 얻었다. TLC: Rf (DCM/EtOAc 100:1) = 0.40. DCM (450 mL) 중 [N-(tert-부톡시카르보 

닐)]-피롤리딘-1-술폰산 아미드 (57.09 g; 223 mmol)의 용액을 TFA (120 mL; 1.56 mol)로 처리하고, 실온에서 

7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류 오일을 디이소프로필에테르로 분쇄하였다. 

얻어진 분말을 디이소프로필에테르로 세척하고, 고 진공 하에서 건조시켜, 화합물 (1a)를 제공하였다. TLC: Rf 

(DCM/EtOAc 50:1) = 0.10. 

단계 1b: 


THF (160 mL) 중 WO2000/09558에 기재된 절차에 따라 제조된 (1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시 

클로프로판카르복실산 (8.24 g; 36.3 mmol)의 용액을 CDI (9.09 g; 54.4 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 가열 

환류시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 화합물 (1a) (7.62 g; 50.8 mmol), 이어서 DBU 

(8.28 g; 54.4 mmol)로 처리하였다. 실온에서 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키 

고, 포화 KHSO4 수용액으로 세척하였다 (3×). 수성 상을 DCM으로 추출하고, 유기물을 합하고, Na2SO4에서 건조 

- 43 -

[0509] 

[0510] 

[0511] 


[0513] 

[0514] 

[0515] 

[0516] 

[0517] 

시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 (용리액: 헥산/EtOAc 4:1), 화합 

물 (1b)를 얻었다. LCMS (방법 F) Rt = 3.21 min; MS (방법 J): M/z = 358 [M-1] 

단계 1c: 

화합물 (1b) (7.84 g; 21.81 mmol)를 실온에서 디옥산 중 4 N HCl (84 mL)로 처리하였다. 1.5시간 후, 반응 

혼합물을 고 진공 하에 농축시켜, 그의 히드로클로라이드 염으로서 화합물 (1c)를 얻었다. LCMS (방법 E) Rt = 

1.10 min; MS (방법 J): M/z = 260 [M+1] 

단계 1d: 

동시계류중인 국제 특허 출원 PCT/EP08/063460의 113페이지, 12째 줄 내지 114페이지, 7째 줄 (상기 구절은 명 

확히 본원에 참고로 포함됨)에서 제공된 절차에 의해 (5R,8S)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-7,8- 

디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르를 제조하였다. DMF (20 mL) 중 화합물 (1c) 히드로클로라이드 (1.363 g; 

4.01 mmol) 및 (5R,8S)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 

(1.24 g; 4.01 mmol)의 용액을 DIPEA (2.745 mL; 16.03 mmol)로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, HBTU (1.9 g; 

5.01 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 19시간 동안 교반하고, 물 및 EtOAc 

사이에 분배시켰다. 유기물을 포화 수성 KHSO4, NaCO3 및 물로 순서대로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진 

공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 (용리액: DCM/MeOH 50:1), 화합물 (1d)를 얻 

었다. TLC: Rf (DCM/MeOH 98:2) = 0.28; MS (방법 J): M/z = 549 [M-1] 

단계 1e: 

단계 1c에서 기재된 방법에 따라 화합물 (1d) (0.296 g; 0.537 mmol)로부터 화합물 (1e) 히드로클로라이드를 얻 

었다. TLC: Rf (DCM/MeOH 9:1) = 0.48; MS (방법 J): M/z = 451 [M+1] 

- 44 - 


[0518] 


[0520] 

[0521] 

[0522] 

[0523] 

[0524] 

[0525] 

[0526] 

[0527] 

[0528] 

[0529] 

단계 1f: 

DCM (15 mL) 중 화합물 (1e) (0.287 g; 0.536 mmol) 및 BOC-L-tert-류신 (0.248 g; 1.072 mmol)의 용액을 0℃ 

로 냉각시키고, DIPEA (0.46 mL; 2.68 mmol) 및 HATU (0.611 g; 1.608 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실 

온에서 20시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 K)에 의해 정제하였다. 후 

처리 (후처리 2 = 분획물을 NaHCO3으로 처리하고, 농축시키고; 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시키고, EtOAc 

로 추출하고; 유기물을 합하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시킴) 후, 화합물 (1f)를 얻었다. TLC: Rf 

(DCM/MeOH 96:4) = 0.70; MS (방법 J): M/z = 662 [M-1] 

단계 1g: 

단계 1c에서 기재된 방법에 따라서 화합물 (1f) (0.204 g; 0.307 mmol)로부터 화합물 (1g) 히드로클로라이드를 

얻었다. TLC: Rf (DCM/MeOH 9:1) = 0.39; MS (방법 J): M/z = 564 [M+1] 

단계 1h: 

DCM (65 mL) 중 화합물 (1g) (1.845 g; 3.07 mmol) 및 BOC-L-시클로헥실글리신 (1.582 g; 6.15 mmol)의 용액을 

0℃로 냉각시키고, DIPEA (2.68 mL; 15.37 mmol), 이어서 HATU (3.51 g; 9.22 mmol)로 처리하였다. 실온에서 

16시간 후, 반응 혼합물을 DCM 및 1 N HCl 사이에 분배시키고, 유기물을 포화 수성 NaHCO3으로 추출하고, Na2SO4 

에서 건조시키고, 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하고 (방법 K), 이어서 후처리하여 (후처리 2), 화합물 

(1h)를 수득하였다. LC-MS (방법 E): Rt = 3.18 min; M/z = 826 [M+Na] 

단계 1i: 

단계 1c에서 기재된 방법에 따라서 화합물 (1h) (1.64 g; 2.042 mmol)로부터 중간체 I 히드로클로라이드를 얻었 

다. LC-MS (방법 E): Rt = 1.95 min; M/z = 703 [M+1] 

- 45 - 


[0530] 

[0531] 

[0532] 

[0533] 

[0534] 

[0535] 

[0536] 

[0537] 

[0538] 

[0539] 

[0540] 

중간체 II의 제조: 

단계 2a: 

DMF (1 L) 중 (5R,8S)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-7,8-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 

(32.84 g; 106 mmol)를 K2CO3 (22.00 g; 159 mmol), 이어서 메틸요오다이드 (9.93 mL; 159 mmol)로 처리하였다. 

반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 물 및 EtOAc 사이에 

분배시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔 

류물을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 (용리액: DCM/에틸에테르 120:1), 화합물 (2a)를 얻었다. TLC: Rf 

(DCM/에틸에테르 120:1) = 0.22; MS (방법 J): M/z = 346 [M+Na] 

단계 2b: 

단계 1c에서 기재된 방법에 따라서 화합물 (2a) (6.3 g; 19.48 mmol)로부터 화합물 (2b) 히드로클로라이드를 얻 

었다. MS (방법 J): M/z = 224 [M+1] 

단계 2c: 


단계 1f에 기재된 방법, 이어서 실리카 겔에서의 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/EtOAc 1:1)에 따라서 화 

- 46 -

[0541] 

[0542] 

[0543] 

[0544] 

[0545] 

[0546] 

[0547] 

[0548] 

[0549] 

합물 (2b) 히드로클로라이드 (7.33 g; 27.93 mmol)로부터 화합물 (2c)를 얻었다. TLC: Rf (헥산/EtOAc 4:1) = 

0.37; MS (방법 J): M/z = 437 [M+1] 

단계 2d: 

단계 1c에 기재된 방법에 따라서 화합물 (2c) (10.55 g; 24.16 mmol)로부터 화합물 (2d) 히드로클로라이드를 얻 

었다. TLC: Rf (DCM/MeOH 95:5) = 0.39; MS (방법 J): M/z = 337 [M+1] 

단계 2e: 

단계 1h에 기재된 방법에 따라서 화합물 (2d) (0.2 g; 0.456 mmol)로부터 화합물 (2e)를 얻었다. LC-MS (방법 

G): Rt = 2.21 min; M/z = 598 [M+Na] 

단계 2f: 

THF/MeOH/물 (6 mL; 2:1:1) 중 화합물 (2e) (1.136 g; 1.973 mmol) 및 LiOH.H2O (0.09 g; 2.17 mmol)의 혼합물 

을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 상을 1 N HCl로 산 

성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2SO4에서 건조시키고, 잔류물로 농축시켰으며, 이를 실리 

카 겔에서 크로마토그래피하여 (DCM/MeOH 100% -> 9:1), 화합물 (2f)를 수득하였다. LC-MS (방법 G): Rt = 

1.99 min; M/z = 562 [M+1] 

- 47 - 


[0550] 

[0551] 

[0552] 

[0553] 

[0554] 

[0555] 

[0556] 

[0557] 

[0558] 

[0559] 

[0560] 

단계 2g: 

DCM (2 mL) 중 화합물 (2f) (0.050 g; 0.089 mmol) 및 피롤리딘-1-술폰산 ((1R,2R)-1-아미노-2-에틸-시클로프 

로판카르보닐)-아미드 (0.030 g; 0.093 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DIPEA (0.078 mL; 0.445 mmol) 및 

HATU (0.102 g; 0.267 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM 및 1 N HCl 사 

이에 분배시켰다. 유기물을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 잔류물로 농 

축시켰으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 후처리 (후처리 2) 후, 화합물 (2g)를 얻었다. LC-MS (방 

법 G): Rt = 2.25 min; M/z = 828 [M+Na] 

단계 2h: 

단계 1c에 기재된 방법에 따라서 화합물 (2g) (0.02 g; 0.025 mmol)로부터 중간체 II 히드로클로라이드를 얻었 

다. LC-MS (방법 G): Rt = 1.59 min; M/z = 706 [M+1] 

중간체 III의 제조: 피롤리딘-1-술폰산 ((1R,2R)-1-아미노-2-에틸-시클로프로판카르보닐)-아미드: 

단계 3a: 

EtOH 2 L 중 WO20009558에 기재된 절차에 따라 제조된 (1R,2S)-1-tert-부톡시카르보닐아미노-2-비닐-시클로프로 

판카르복실산 메틸 에스테르 (60.16 g; 249 mmol)의 용액을 실온에서 H2 하에 수소화시키고, Rh-Al2O3 (5 g)으로 

촉매 작용하였다. 완료시, 촉매를 여과 제거하고, 용액을 고 진공 하에 농축시켜, 화합물 (3a)를 수득하였다. 

MS (방법 J): M/z = 266 [M+Na] 

- 48 - 


[0561] 

[0562] 

[0563] 

[0564] 

[0565] 

[0566] 

[0567] 

[0568] 

[0569] 

[0570] 

[0571] 

[0572] 

단계 3b: 

THF/MeOH/물 (440 mL; 2:1:1) 중 화합물 (3a) (10 g; 41.1 mmol) 및 LiOH.H2O (5.17 g; 123 mmol)의 혼합물을 

실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 얻어진 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 5℃로 냉 

각시키고, 6 N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2SO4에서 건조시키고, 잔류물로 

농축시켰으며, 이를 시클로헥산으로부터 결정화시켜 화합물 (3b)를 수득하였다. LC-MS (방법 G): Rt = 1.40 

min; M/z = 252 [M+Na] 

단계 3c: 

단계 1b에 기재된 방법에 따라 화합물 (3b) (5 g; 21.81 mmol)로부터 화합물 (3c)를 얻었다. LC-MS (방법 D): 

Rt = 1.91 min; M/z = 360 [M-1] 

단계 3d: 

단계 1c에 기재된 방법에 따라서 화합물 (3c) (4.602 g; 12.73 mmol)로부터 피롤리딘-1-술폰산 ((1R,2R)-1-아 

미노-2-에틸-시클로프로판카르보닐)-아미드 히드로클로라이드를 얻었다. LC-MS (방법 E): Rt = 1.06 min; M/z 

= 262 [M+1] 

실시예 1: 화합물 (13) 


DMF (150 mL) 중 (S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르복실산 (1.39 g; 8.11 mmol)의 현탁액을 HATU (3.86 g; 

- 49 -

[0573] 

[0574] 

[0575] 

[0576] 

[0577] 

[0578] 

[0579] 

[0580] 

[0581] 

10.14 mmol) 및 DIPEA (3.54 mL; 20.29 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 중간체 I 히 

드로클로라이드 (5 g; 6.76 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 

EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, 포화 수성 NaHCO3으 

로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시켰다. 실리카 겔에서 FC (용리액: 시클로헥산:시클로 

헥산/아세톤 3:2)에 의해 정제하여, 발포체로서 화합물 (1)을 수득하였다. 

실시예 2: 화합물 (34) 

화합물 (1)의 제조에 대하여 기재된 방법에 따라서 중간체 II (0.28 g; 0.378 mmol)로부터 화합물 (2) 히드로클 

로라이드를 얻었다. 

유사한 방식으로 하기 화합물을 제조하였다. 

실시예 3: 화합물 (15) 

- 50 - 


[0582] 

[0583] 

[0584] 

[0585] 

[0586] 

[0587] 

[0588] 

[0589] 

실시예 4: 화합물 (37) 

실시예 5: 화합물 (63) 

실시예 6: 화합물 (65) 

실시예 7: 화합물 (93) 

- 51 - 


[0590] 

[0591] 

[0592] 

[0593] 

[0594] 

[0595] 

[0596] 

[0597] 

실시예 8: 화합물 (95) 

실시예 9: 화합물 (108) 

실시예 10: 화합물 (120) 

실시예 11: 화합물 (142) 

- 52 - 


[0598] 

[0599] 

[0600] 

[0601] 

[0602] 

[0603] 

[0604] 

실시예 12: 화합물 (99) 

DMF 4 mL 중 (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-아미노-2-시클로헥실아세틸]아미노}-3,3-디메틸부타노일]-N- 

{(1R,2R)-2-에틸-1-[(피롤리딘-1-일술포닐)카르바모일]시클로프로필}-10,10-디메틸-7-아자디스피로[3.0.4.1]데 

칸-8-카르복스아미드 (히드로클로라이드 염) 100 mg (0.14 mmol), (S)-1-에틸-피롤리딘-2-카르복실산 (리튬 염) 

20 mg (0.14 mmol), HATU 77 mg (0.20 mmol) 및 DIPEA 0.1 mL (0.61 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교 

반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 10% KHSO4 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하 

고 (3×), 합쳐진 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 

조생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 

실시예 13: 화합물 (100) 


DCM 3 mL 중 (5R,8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-아미노-2-시클로헥실아세틸]아미노}-3,3-디메틸부타노일]-N- 

[(1R,2R)-1-{[(디에틸아미노)술포닐]카르바모일}-2-에틸시클로프로필]-10,10-디메틸-7-아자디스피로[3.0.4. 

- 53 -

[0605] 

[0606] 

[0607] 

[0608] 

[0609] 

[0610] 

[0611] 


[0613] 

[0614] 

1]데칸-8-카르복스아미드 (히드로클로라이드 염) 100 mg (0.14 mmol) (피롤리딘 대신 디에틸 아민으로 출발하여 

중간체 I에 대해 기재된 것과 유사하게 제조됨), (S)-1-에틸-피롤리딘-2-카르복실산 (리튬 염) 29 mg (0.20 

mmol), HATU 102 mg (0.27 mmol) 및 DIPEA 0.1 mL (0.60 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 

혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 

실시예 14: 화합물 (174) 

실시예 100과 유사한 방식으로 제조되었다. 

실시예 15: 화합물 (203) 

단계 a 


문헌 [J. Org. Chem., 2005, 70, 5869]에서 게재된 절차를 변형하여 (2)를 제조하였다. (1) (1.004 g, 4.40 

mmol)을 TBME (25 ml)에 용해시키고, 20% Pd(OH)2/C (150 mg)에서 3시간 동안 수소화시켰다 (1 atm 수소 기 

체). 이후, 현탁액을 셀라이트에서 여과하고, 조생성물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 물-에탄올로부터 

결정화시켰다. 조생성물을 물 100 ml에 넣고, 70℃로 가열하고, 용액이 투명해질 때까지 에탄올을 적가하였다. 

용액을 밤새 실온에서 두고, 고체를 여과하여, 순수한 생성물 (2)를 얻었다 (494 mg, 2.155 mmol, 49% 수율). 

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[0615] 

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[0617] 

[0618] 


[0620] 

[0621] 

[0622] 

[0623] 

[0624] 

순수한 생성물을 진공 하에서 건조시켰다. 

단계 b 

DMF (2 ml) 중의 (2) (100 mg, 0.436 mmol)에 CDI (150 mg, 0.925 mmol)를 첨가하고, 교반하고, 1시간 동안 

100℃로 가열하였다. 교반된 용액에 (3) (100 mg, 0.657 mmol) 및 DBU (0.5 ml, 3.32 mmol)를 첨가하고, 밤새 

실온이 될 때까지 교반하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 희석시키고, 1 M 황산 (3×100 ml) 및 

포화 염수 (□×□ ml)로 연속해서 세척하였다. 이후, 생성물을 함유하는 에틸 아세테이트 층을 감압 하에 농 

축시키고, 실리카 컬럼에서 정제하여 (용리액으로서 헵탄 중 0-50% 에틸 아세테이트 사용), 순수한 생성물 

(4)를 얻었다 (64 mg, 0.176 mmol, 40%). 

단계 c 

(4) (64 mg, 0.176 mmol)를 DCM (1 ml)에 용해시키고, 디옥산 중 4 M HCl (1 ml)을 첨가하고, 32℃에서 1시간 

동안 탈보호가 완료될 때까지 교반하여, 조질의 (5)를 수득하였다. 조생성물을 감압 하에 농축시키고, 추가 정 

제 없이 다음 단계로 이동시켰다. 

단계 d 

DMF (1 ml) 중 (5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-시클로헥실-2-[((S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-아세 

틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 (실시예 150 단계 c 

참고) (90 mg, 0.146 mmol) 및 (5) (55 mg, 0.210 mmol)에 DIPEA (0.5 ml, 2.86 mmol), 이어서 HATU (80 mg, 

0.210 mol)를 첨가하고, 반응물을 완료될 때까지 교반하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 

염수로 세척하여 DMF를 제거하였다. 조질의 에틸 아세테이트 층을 감압 하에 농축시키고, 정제하였다. 아세토 

니트릴-물 중 암모니아 (0.1%)를 사용하여 HPLC 정제하여, 생성물을 수득하였다 (4 mg, 0.0046 mmol, 3% 

수율). 

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[0629] 

[0630] 

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[0632] 

[0633] 

[0634] 

실시예 16: 화합물 (145) 

DMF (2 mL) 중 (S)-1-D7-이소프로필-피페리딘-2-카르복실산 (0.039 g; 0.108 mmol), DIPEA (0.047 mL; 0.27 

mmol) 및 HATU (0.041 g; 0.108 mmol)의 용액을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. (5R,8S)-7-[(S)-2- 

((S)-2-아미노-2-시클로헥실-아세틸아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸- 

8-카르복실산 [(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-아미드 (0.040 g; 0.054 

mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 정제용 HPLC (방법 L)에 의해 후처리 없이 정제하여, 표제 화 

합물을 수득하였다. 

실시예 17: 화합물 (135) 

단계 a 

[(S)-((S)-1-{(5R,8S)-10,10-디메틸-8-[(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카 

르바모일]-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-7-카르보닐}-2,2-디메틸-프로필카르바모일)-(1-메틸-시클로헥실)-메 

틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 

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[0635] 

[0636] 

[0637] 

[0638] 

[0639] 

[0640] 

[0641] 

[0642] 

[0643] 

DCM (10 mL) 중 (S)-tert-부톡시카르보닐아미노-(1-메틸-시클로헥실)-아세트산 (0.217 g; 0.80 mmol) (문헌 

[Tetrahedron Let. 2007, 48, 6343-6347]에 따라 제조됨) 및 HATU (0.38 g; 1.00 mmol)의 용액을 주위 온도에 

서 20분 동안 교반하였다. DCM (10 mL) 중 DIPEA (0.698 mL; 4.00 mmol) 및 (5R,8S)-7-((S)-2-아미노-3,3-디 

메틸-부티릴)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 [(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노 

카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-아미드 (0.400 g; 0.67 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 15시간 동안 

교반하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 L)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하 

였다. LC-MS (방법 E): Rt = 2.91 min; M/z = 818 [M+H], HPLC (방법 A3) Rt = 7.18 min 

단계 b 

(5R,8S)-7-{(S)-2-[(S)-2-아미노-2-(1-메틸-시클로헥실)-아세틸아미노]-3,3-디메틸-부티릴}-10,10-디메틸-7- 

아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 

[(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-아미드 

디옥산 2 mL 중 [(S)-((S)-1-{(5R,8S)-10,10-디메틸-8-[(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐- 

시클로프로필카르바모일]-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-7-카르보닐}-2,2-디메틸-프로필카르바모일)-(1-메틸- 

시클로헥실)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.219 g; 0.27 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4 M) 2.0 mL의 혼합 

물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM과 함께 2회 동시-증발시켜, 

표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (방법 E): Rt = 1.64 

min; M/z = 717 [M+]; HPLC (방법 A3): Rt = 4.82 min 

단계 c 

DMF (2 mL) 중 (S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르복실산 (0.014 g; 0.080 mmol) 및 HATU (0.038 g; 0.100 

mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. DIPEA (0.070 mL; 0.398 mmol) 및 ((5R,8S)-7-{(S)-2- 

[(S)-2-아미노-2-(1-메틸-시클로헥실)-아세틸아미노]-3,3-디메틸-부티릴}-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4. 

1]데칸-8-카르복실산 [(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐-아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-아미드 (0.050 g; 

0.066 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 정제용 HPLC (방법 L)에 의한 후처리 없이 정제하 

여, 표제 화합물을 수득하였다. 

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[0648] 

[0649] 

[0650] 

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[0652] 

[0653] 

[0654] 

실시예 18: 화합물 (147) 

단계 a 

[(S)-2-{(5R,8S)-10,10-디메틸-8-[(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필-카르바 

모일]-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데크-7-일}-1-(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부 

틸 에스테르 

DCM (20 mL) 중 (S)-tert-부톡시카르보닐아미노-(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아세트산 (0.306 g; 1.12 

mmol) (문헌 [Tetrahedron Let. 2007, 48, 6343-6347]에 따라 제조됨) 및 HATU (0.581 g; 1.53 mmol)의 용액을 

주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. DIPEA (1.05 mL; 6.11 mmol) 및 (5R,8S)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로 

[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 [(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-아미드 

(0.57 g; 1.02 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 정제용 HPLC (방법 L)에 의한 후처리 없이 정 

제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (방법 E): Rt = 2.55 min; M/z = 706 [M+]; HPLC (방법 A3): Rt = 

6.16 min 

단계 b 


(5R,8S)-7-[(S)-2-아미노-2-(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아세틸]-10,10-디메틸-7-아자-디스피로- 

[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 [(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-아미드 

디옥산 10 mL 중 [(S)-2-{(5R,8S)-10,10-디메틸-8-[(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클 

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[0665] 

로프로필-카르바모일]-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데크-7-일}-1-(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일)-2-옥소-에틸]- 

카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.415 g; 0.588 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4 M) 13.0 mL의 혼합물을 주위 온도에 

서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단 

계에서 사용하였다. LC-MS (방법 E): Rt = 1.45 min; M/z = 606 [M+]; HPLC (방법 A3): Rt = 4.01 min 

단계 c 

[(S)-[(S)-2-{(5R,8S)-10,10-디메틸-8-[(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필카 

르바모일]-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데크-7-일}-2-옥소-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸카르바모일]-(1-메틸- 

시클로헥실)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 

DCM (15 mL) 중 (S)-tert-부톡시카르보닐아미노-(1-메틸-시클로헥실)-아세트산 (0.15 g; 0.55 mmol) (문헌 

[Tetrahedron Let. 2007, 48, 6343-6347]에 따라 제조됨) 및 HATU (0.31 g; 0.82 mmol)의 용액을 주위 온도에 

서 30분 동안 교반하였다. DCM (5 mL) 중 DIPEA (0.56 mL; 3.27 mmol) 및 (5R,8S)-7-[(S)-2-아미노-2-(4-메틸 

-테트라히드로-피란-4-일)-아세틸]-10,10-디메틸-7-아자-디스피로-[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 [(1R,2S)-1-(피 

롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐-시클로프로필]-아미드 (0.412 g; 0.55 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 

3시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 L)에 의해 정제하여, 표제 화합 

물을 수득하였다. LC-MS (방법 E): Rt = 2.78 min; M/z = 859 [M+], HPLC (방법 A3) Rt = 6.81 min 

단계 d 

(5R,8S)-7-[(S)-2-[(S)-2-아미노-2-(1-메틸-시클로헥실)-아세틸아미노]-2-(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일)- 

아세틸]-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 [(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아민 

디옥산 2 mL 중 [(S)-[(S)-2-{(5R,8S)-10,10-디메틸-8-[(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노카르보닐)-2-비닐- 

시클로프로필카르바모일]-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데크-7-일}-2-옥소-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸카르바 

모일]-(1-메틸-시클로헥실)-메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.227 g; 0.264 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4 

M) 1.3 mL의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였 

으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (방법 E): Rt = 1.59 min; M/z = 759 [M+]; 

HPLC (방법 A3): Rt = 4.58 min 

단계 e 


DMF (2 mL) 중 (S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르복실산 (0.011 g; 0.053 mmol) 및 HATU (0.031 g; 0.080 

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mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. DIPEA (0.055 mL; 0.32 mmol) 및 (5R,8S)-7-[(S)-2- 

[(S)-2-아미노-2-(1-메틸-시클로헥실)-아세틸아미노]-2-(4-메틸-테트라히드로-피란-4-일)-아세틸]-10,10-디메틸 

-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 [(1R,2S)-1-(피롤리딘-1-술포닐아미노-카르보닐)-2-비닐-시클로프 

로필]-아미드 (0.050 g; 0.053 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 정제용 HPLC (방법 L)에 의해 

후처리 없이 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (방법 E): Rt = 1.71 min; M/z = 913 [M+H]; HPLC 

(방법 A3): Rt = 5.11 min 

실시예 19: 화합물 (149) 

단계 a 

(5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-아미노-2-시클로헥실-아세틸아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-10,10-디메틸-7-아자-디스 

피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 메틸 에스테르 

디옥산 10 mL 중 (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-시클로헥실-아세틸아미노)-3,3-디메틸 

-부티릴]-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 메틸 에스테르 (0.755 g; 1.31 mmol) 및 

HCl (디옥산 중 4 M) 4.9 mL의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 

화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (방법 E): Rt = 1.47 min; M/z 

= 476 [M+]; HPLC (방법 A3): Rt = 4.27 min 

단계 b 

(5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-시클로헥실-2-[((S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-아세틸아미노}- 

3,3-디메틸-부티릴)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 메틸 에스테르 


DCM (100 mL) 중 (S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르복실산 (0.497 g; 2.90 mmol) 및 HATU (1.65 g; 4.35 mmo 

l)의 용액을 0℃로 냉각시키고, (5R,8S)-7-[(S)-2-((S)-2-아미노-2-시클로헥실-아세틸아미노)-3,3-디메틸-부티 

릴]-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 메틸 에스테르 (1.65 g; 2.90 mmol) 및 DIPEA 

(2.98 mL; 17.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 비카르보네이트 

로 켄칭시켰다. 수성 상을 DCM으로 2회 추출하고, 합쳐진 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진 

공 하에 제거하였다. 생성물을 정제용 HPLC (방법 L)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (방 

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법 E): Rt = 1.62 min; M/z = 629 [M+]; HPLC (방법 A3): Rt = 5.01 min 

단계 c 

(5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-시클로헥실-2-[((S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-아세틸아미노}- 

3,3-디메틸-부티릴)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 

THF/메탄올/물 (2:1:1; 20 mL) 중 (5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-시클로헥실-2-[((S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르 

보닐)-아미노]-아세틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 메 

틸 에스테르 (0.69 g; 1.10 mmol)의 용액에 LiOH 모노히드레이트 (0.138 g; 3.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 

실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물을 첨가하고, 생성물을 액체 질소에서 동결시키고, 

밤새 동결건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (방법 E): Rt = 1.50 min; M/z = 615 [M+]; HPLC (방법 

A3): Rt = 4.38 min 

단계 d 

DMF (2 mL) 중 (5R,8S)-7-((S)-2-{(S)-2-시클로헥실-2-[((S)-1-이소프로필-피페리딘-2-카르보닐)-아미노]-아세 

틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴)-10,10-디메틸-7-아자-디스피로[3.0.4.1]데칸-8-카르복실산 (0.040 g; 0.065 

mmol) 및 HATU (0.050 g; 0.130 mmol)의 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. DMF (2 mL) 중 DIPEA 

(0.057 mL; 0.325 mmol) 및 (D10)-디에틸아미노-1-술폰산 ((1R,2S)-1-아미노-2-비닐-시클로프로판카르보닐)-아 

미드 (0.040 g; 0.130 mmol) (시판되는 중수소화된 d10-디에틸아민로부터 출발하여 중간체 III에 대해 기재된 

것과 유사하게 제조됨)의 용액의 첨가 후, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 정제용 HPLC (방법 L)에 의한 후처리 

없이 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 

본 발명의 추가의 화합물을 하기 표 A에서 제공한다. 실시예 1 내지 19의 방법, 또는 실시예 1 내지 19에서 사 

용된 절차와 유사한 합성 절차에 의해 화합물 1 내지 203을 제조하였다. 표 A의 각 화합물에 대한 물리적 특성 

데이터 및 생물학적 데이터를 하기 표 C에 제공한다. 

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[0733] 

[0734] 

하기 표 B에 열거되는 화합물 또한 본 발명의 실시양태이다. 

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[0742] 

생물학적 활성 

실시예 20: HCV NS3-4A 프로테아제 검정 


HCV NS3-4A 세린 프로테아제에 대한 표 A의 소정 화합물의 억제 활성은, 문헌 [Taliani, M., et al. 1996 

Anal. Biochem. 240:60-67] (상기 문헌은 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 전장 NS3-4A 단백질 

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[0743] 

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[0745] 

(유전자형 1a, 균주 HCV-1) 및 시판되는 내부-켄칭된 형광성 펩티드 기질을 사용한 동종 검정으로 측정하였다. 

실시예 21: 루시퍼라제-기재 HCV 레플리콘 검정 

표 A의 소정 화합물의 항-바이러스 활성 및 세포독성은 루시페라제 리포터 유전자를 함유하는 서브게놈 유전자 

형 1b HCV 레플리콘 세포주 (Huh-Luc/neo-ET)를 사용하여 측정하였고, 상기 유전자의 발현은 HCV RNA 복제 및 

번역에 의해 제어된다. 간략하게 설명하면, 5,000개의 레플리콘 세포를 96웰 조직 배양 플레이트의 각 웰에 접 

종하고, G418 없이 밤새 완전 배양 배지 중에서 부착되도록 하였다. 다음날, 배양 배지를 10% FBS 및 0.5% 

DMSO의 존재 하에 계열 희석된 표 A의 화합물을 함유하는 배지로 교체하였다. 표 A의 화합물로 48시간 처리한 

후, 브라이트라이트(BriteLite) 시약 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 미국 메사추세츠주 웰레슬리 소재)을 사용하여 

LMaxII 플레이트 판독기 (몰레큘라 프로브(Molecular Probe), 인비트로젠(Invitrogen))로 세포 내 잔류 루시페 

라제 활성을 측정하였다. 각각의 데이터 지점은 세포 배양물에서의 4회 반복값의 평균을 나타낸다. IC50은 레 

플리콘 세포에서 루시페라제 활성이 50% 감소되는 농도이다. 표 A의 화합물의 세포독성은 MTS-기재 세포 생존 

율 검정을 이용하여 평가하였다. 

상기 표 A의 화합물을 실시예 20의 프로테아제 검정으로 시험하였다. 각 화합물의 IC50 값은 하기 표 C에 제공 

된다. 또한, 상기 표 A의 화합물을 실시예 21의 레플리콘 검정으로 시험하였으며, 약 100 nM 이하보다 작은 

IC50 값을 나타내었다. 

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당업자들은 일상적인 실험만으로도 본원에 기재한 구체적인 실시양태 및 방법에 대한 많은 등가물을 인식하거나 

확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기하는 특허청구범위 내에 포함되는 것으로 한다. 

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(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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