Kapitel 4 - Liv.dk

More documents

Recommendations

Info

"Det er ikke kun speederen, der bestemmer bilens hastighed" Indtil nu har vi fokuseret på cellens normale "speeder" – proto-onkogenet – eller "speederen, der har sat sig fast" – onkogenet – som den eneste faktor, der bestemmer, om cellen skal dele sig eller lade være. Oversætter man det til bilsprog, svarer det til, at det kun er bilens speeder, som bestemmer, om bilen skal køre eller stoppe. Men ligesom i en bil findes der også en "bremse" i cellerne, som kan få cellerne til at stoppe delingerne, selvom speederen er trykket i bund. Så for at cellerne skal kunne dele sig ukontrolleret, skal de også af med bremsen. Antivækstfaktorer sætter også gang i en signalkæde Når man kigger ned på en bils speeder og bremse, kan man godt sige, at de ligner hinanden. Men trykker man på dem hver især, er virkningen vidt forskellig. Det billede kan man også overføre til en celle. For ligesom vækstsignalet starter med, at vækstfaktorer binder til receptorer på cellens overflade, gør antivækstfaktorer det samme. Når antivækstfaktorer bliver afgivet fra en nabocelle, binder de sig til særlige receptorer (antivækstreceptorer) på cellens overflade. Denne binding aktiverer receptorerne og sender antivækstsignalet videre gennem en kæde af andre proteiner. Antivækstsignalet ender, ligesom vækstsignalet gør det, i cellekernen, hvor nye proteiner bliver dannet. Men i stedet for at få cellen til at dele sig sørger de nye proteiner for, at cellen stopper sin deling. En mutation er ikke nok Det vil sige, at selvom celler har fået en uheldig mutation, som omdanner et proto-onkogen til et onkogen (speederen sætter sig fast), vil antivækstfaktorer stadig være i stand til at stoppe cellens ukontrollable delinger. For at opnå evnen til at dele sig ukontrolleret skal cellerne også undgå denne barriere. Nu er det ikke sådan, at cellerne er snedige og udtænker en fiks måde at gøre det på. For celler tænker ikke, og de har heller ikke nogen vilje. Nej, det er endnu en uheldig mutation i en af de celler, som med tiden er blevet til flere og i forvejen har en mutation i et proto-onkogen, som gør, at antivækstsignalet bliver sat ud af kraft. En ny tilfældig mutation ødelægger bremsen Hvordan kan det ske? Det sker ved, at en tilfældig mutation rammer et af de gener (tumorsuppressorgener), som koder for et protein, der er en del af antivækstsignalkæden. Mutationen ødelægger proteinets funktion eller forhindrer, at det bliver dannet. Det vil sige, at proteinet ikke kan modtage eller videresende antivækstsignalet, og derfor er det ude af stand til at stoppe cellens deling. Populært kunne man sige, at cellen har mistet sin bremse og nu kan dele sig uhæmmet. "Svulstundertrykkere" Det er ikke ét bestemt gen, som skal udsættes for en øde- 38 Bogen om kræft læggende mutation, for at en celle mister sin bremse. Der er mange gener, som med særlige mutationer fører til det samme resultat. Disse gener går under navnet tumorsuppressorgener. Som navnet antyder, er de "svulstundertrykkere", og det vil sige, at generne er i stand til at redde cellerne fra at blive til kræftceller. TGF-β – en af cellens bremser Et eksempel på en tumorsuppressor-signalkæde er den, som antivækstfaktoren transforming growth factor β (TGF-β) bruger, når den binder til sin respektive receptor, TGF-β-receptoren. Men selvom det er et godt eksempel, har antivækstfaktoren et dårligt navn, og her tænkes på "growth factor". For i stedet for at sætte cellen i gang med at dele sig, som en klassisk "growth factor" gør det, gør den det modsatte. Når antivækstfaktoren binder til sin receptor, sender den et signal ind i cellen om, at den ikke skal dele sig. En bremsende signalkæde med få stationer Ofte ser man, at et signal fra en receptor skal igennem mange stationer, før det ender i cellekernen. Det vil sige, at der er mange proteiner involveret i at modtage og sende signalet videre. Men i TGF-β’s tilfælde ser det ud til, at der er meget få stationer (figur 4.15). TGF-β-receptoren er en kinase, og den aktiverende binding af TGF-β-antivækstfaktoren gør receptoren i stand til at sætte fosfatgrupper på to proteiner, Smad2 og Smad3, som ligger i receptorens umiddelbare nærhed. Det giver de to proteiner en strukturændring, som gør dem i stand til at gå sammen med et tredje protein, Smad4. Herefter bevæger proteinkomplekset bestående af Smad2, Smad3 og Smad4 sig fra cytoplasmaet og ind i cellekernen, hvor det binder sig til en transkriptionsfaktor og aktiverer den. Den aktive transkriptionsfaktor sørger for, at særlige gener bliver aflæst og gjort til protein. Dannelsen af proteinet, p15, er særlig vigtig i denne sammenhæng, fordi proteinet er i stand til at stoppe cellens deling. Kræftceller mister bremsen Men tilfældige mutationer i de tumorsuppressor-gener, som koder for proteinerne i TGF-β´s signalkæde, kan sætte den bremsende effekt ud af kraft. Her følger eksempler på, hvordan det i kræftceller kan gå galt forskellige steder i signalkæden. Mavekræftceller uden antivækstreceptor I nogle former for mavekræft har en tilfældig mutation ramt det gen, som koder for TGF-β-receptoren. Mutationen gør, at genet pludselig bliver inaktivt og derfor ikke omsat til protein. Fra at have TGF-β-receptorer på cellens overflade vil cellen pludselig stå uden. Det vil sige, at der på cellens overflade ikke er nogen receptor til at tage imod antivækstsignalet, og cellen vil derfor ignorere beskeden fra nabocellen (se figur 4.16 og kræftcelle A i figur 4.17).
Kræftceller uden Smad2 eller 4 mister også bremsen Det tyder dog på, at det i langt højere grad er de tumorsuppressorer, der "gemmer" sig i cellens indre, som bliver udsat for ødelæggende mutationer. Både Smad2 og Smad4 er i mange forskellige kræftformer enten defekte, eller også er deres respektive gener blevet inaktiveret, så proteinerne ikke bliver dannet. Det gør kræftcellerne ude af stand til at videresende antivækstsignalet fra receptoren, og det vil sige, at de proteiner, som Smad2 og Smad4 i samarbejde styrer dannelsen af, og som skulle sørge for at stoppe cellens deling, ikke bliver lavet (kræftcelle B i figur 4.17). Med andre ord: Kræftcellen får lov til at dele sig ukontrolleret, fordi to tumorsuppressorer, enten Smad2 eller Smad4, af forskellige årsager er sat ud af funktion. Signalkædens slutprodukt savnes I nogle kræftceller er det ikke selve signalkæden, det er gået ud over, men derimod slutproduktet af et antivækstsignal – på figur 4.15 er slutproduktet p15. Normalt ender signalkæden med, at nye proteiner bliver dannet på antivækstsignalets kommando – deriblandt p15 – som stopper cellen i sin deling. Men i mange forskellige kræftformer har kræftcellerne mistet p15-genet, og det vil sige, at p15-proteinet ikke bliver dannet (kræftcelle C i figur 4.17). I de tilfælde vil der ikke være noget til at stoppe cellens deling, og den vil derfor kunne dele sig uhæmmet. Onkogener og tumorsuppressorer Figur 4.15. Uden TGF-β er receptoren og de proteiner, som er ansvarlige for at videresende antivækstsignalet, inaktive. Hvis cellen modtager TGF-β fra en anden celle, bliver receptoren aktiv. Receptoren aktiverer derefter de "sovende" proteiner, som ender i cellekernen, hvor nydannet p15-protein sørger for at stoppe cellens deling. Figur 4.16. Hvis en normal celle modtager antivækstfaktorer fra en nabocelle, stopper den sin deling (parakrin signalering). Nogle kræftceller mangler receptorerne, som skal tage imod antivækstfaktorerne. På den måde ignorerer kræftcellerne beskeden og fortsætter ufortrødent deres deling. 39
Page 1 and 2: 4. Onkogener og tumorsuppressorer -
Page 3 and 4: Signalkædens komponenter er kendte
Page 5 and 6: fra få af cellens gener. Det kan f
Page 7 and 8: vil sige, at kræftcellen på sin o
Page 9: "Nålen" var et enkelt gen I mus og
Page 13 and 14: form af et nyt antivækstsignal. Be

Kapitel 4 - Liv.dk

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?