Kapitel 4 - Liv.dk

Signalkædens komponenter
er kendte
De seneste 20 år er kortlægningen af de signalkæder, der
fører til cellens deling, gået meget stærkt. Forskere har
fundet frem til mange af de proteiner, som udgør signalkæderne.
De har også fundet ud af deres rækkefølge.
PDGF – et eksempel på en vækstfaktor
Her følger en beskrivelse af den typiske signalkæde, som
de fleste vækstfaktorer bruger for at få en celle til at dele sig.
Vækstfaktoren PDGF (engelsk: Platelet-Derived Growth
Factor) bruges som eksempel.
Der skal to til en tango
Lad os forestille os en normal målcelle i bindevævet. Den
producerer ikke PDGF. Det kan derimod en anden celle,
som befinder sig i knoglemarven. Den producerende
celle afgiver PDGF til målcellen. PDGF-molekylet er
bundet til et andet PDGF-molekyle. De danner det, man
kalder en dimer. Mange vækstfaktorer virker på denne
måde. Dimeren binder nu ikke til én receptor, men til to,
og det viser sig at være vigtigt. For det medfører, at de to
receptorer bliver tvunget til at ligge fysisk tæt på hinanden.
Herved får de to receptorer en let ændret struktur, og
det aktiverer dem. Der skal to til en tango.
Figur 4.3. Aktivering af PDGF-receptoren. PDGF-dimeren binder til to
receptorer, og det bringer dem i umiddelbar nærhed af hinanden. Den
tætte kontakt giver receptorerne en strukturændring, som gør den ene
receptor i stand til at sætte en fosfatgruppe på den anden receptor og vice
versa. Nu er receptorerne aktive, og de sender et vækstsignal ind i cellen.
PDGF´s receptor – en tyrosinkinase-receptor
Hvordan bliver PDGF´s receptor så aktiv? Receptoren er
en såkaldt tyrosinkinase-receptor. Kinase betyder, at den
kan sætte en fosfatgruppe på et andet protein. I dette tilfælde
sættes fosfatgruppen på aminosyren tyrosin og derfor
navnet tyrosinkinase-receptor. Kinaseaktiviteten sidder
på den del af receptoren, som befinder sig i cellens indre.
Kinasen bliver aktiv, når PDGF-vækstfaktoren binder sig
til receptoren. Strukturændringen af receptorerne gør, at
kinasen bliver aktiv og gør den i stand til at sætte en fosfat-
gruppe på (fosforylere hedder det) den anden receptor. Så
er receptoren aktiv og er blandt andet i stand til at fosforylere
– og dermed aktivere – andre proteiner end sig selv.
Fra receptor til aktive transkriptionsfaktorer
Men det er faktisk ikke ved at fosforylere de nærmeste proteiner
i cytoplasmaet, at den aktive receptor får sat gang
i cellens deling. Et protein, Grb2, som normalt befinder
sig i cellens cytoplasma, bliver tiltrukket af fosfatgruppen
på den aktive receptor og binder sig derefter til receptoren.
Grb2 har ikke nogen enzymaktivitet i sig selv, men er
bundet til et andet protein, Sos, som har en enzymaktivitet.
Ved receptoren kommer Sos i tæt kontakt med det tredje
protein i rækken, Ras, som sidder på indersiden af cellemembranen.
Her aktiveres Ras af Sos.
Figur 4.4. Et vækstsignal, som oprindeligt starter på cellens overflade,
skal igennem mange proteiner, før det når til målet i cellekernen: Fra
PDGF-receptor til Grb2 til Sos til Ras til Raf til MEK til ERK til transkriptionsfaktorer.
De aktive transkriptionsfaktorer sørger for, at nye proteiner
bliver dannet. Disse sørger for, at cellen deler sig.
Onkogener og tumorsuppressorer
31