Kapitel 4 - Liv.dk

More documents

Recommendations

Info

Aktiv Ras har "en kort levetid" og kræver vækstfaktor Ras befinder sig enten i en aktiv eller en inaktiv form. Ras er et guanin-nukleotid-bindende (guanin-diphosphat (GDP) eller guanin-triphosphat (GTP)) protein. I sin inaktive form binder Ras GDP, men når vækstreceptoren er aktiv, sørger Sos for at udskifte GDP-molekylet med GTP, og det gør Ras aktiv. GTP-Ras-komplekset har en kort levetid, fordi andre proteiner (såkaldte GAP-proteiner) hurtigt sørger for, at komplekset bliver omdannet til den inaktive udgave, hvor GDP er bundet til Ras. Derfor kræver det, at vækstfaktoren hele tiden er bundet til vækstreceptoren, hvis Ras skal forblive aktiv. Fra Ras til transkriptionsfaktorer: en kaskade af fosforyleringer Det aktive Ras-protein sørger for at aktivere det fjerde protein i rækken, nemlig proteinkinasen Raf. Aktiveringen af Raf er startskuddet til en kaskade af fosforyleringer, hvor den ene proteinkinase (Raf) fosforylerer den anden (MEK) – den anden (MEK) den tredje (ERK) – og det ender med, at en fosforyleret og aktiv proteinkinase (ERK) bevæger sig fra cytoplasmaet og ind i cellekernen, hvor proteinet (ERK) fosforylerer og aktiverer indtil flere DNA-bindende proteiner (transkriptionsfaktorer), som stimulerer transkription: De sørger for at aktivere de gener, som er nødvendige for celledelingen. De nydannede proteiner tager så over og sørger for at gøre cellen klar til det, det hele handler om: cellens deling (kapitel 5). I normale celler "kan man lette foden fra speederen" Normale cellers delinger er nøje reguleret af vækstfaktorerne. Hvis den overvejende del af de signaler, som cellerne modtager, indeholder vækstfaktorer, vil cellen dele sig. Hvis vækstfaktorerne forsvinder, vil cellen holde op med at dele sig. Hvis vi kort vender tilbage til bilen, kunne vækstfaktoren svare til en fod, og receptoren kunne være speederen. Hvis vækstfaktoren er til stede og binder til receptoren, vil det svare til, at foden trykker på speederen, og det får bilen til at køre (cellen deler sig). Omvendt: Hvis vækstfaktoren forsvinder, vil det svare til, at foden løftes fra speederen – bilen stopper (cellen deler sig ikke). Kræftceller sætter sig ud over nabocellernes kontrol Normale celler deler sig altså kun, når de får besked på det. Her adskiller kræftceller sig fra normale celler. For kræftceller er i stand til at dele sig, selvom de ikke har fået besked på det. Det vil sige, at kræftceller kan dele sig, selvom de ikke har modtaget vækstfaktorer fra nabocellerne. På den måde sætter kræftcellerne sig ud over nabocellernes kontrol af celledelingerne. At sætte sig ud over nabocellernes kontrol er det samme som at sætte sig ud over kroppens kontrol. Og det kan være livsfarligt. Speederen har sat sig fast. 32 Bogen om kræft Hvad er det, fosfat gør? Det er gennemgående for denne og andre signalkæder, at et protein bliver aktivt, når det modtager en fosfat fra et andet protein. Hvis en inaktiv kinase bliver fosforyleret, bliver den aktiv og i stand til at fosforylere andre proteiner. Hvis en transkriptionsfaktor bliver fosforyleret, gør det proteinet i stand til at binde til DNA og aktivere genet. Hvad skyldes det? Fosfat, som er stærkt negativt ladet, får proteinet til at ændre sin struktur. Den aktive del af enzymet, som normalt ligger skjult i proteinets indre, bliver blottet og dermed i stand til at udføre sin aktivitet. For eksempel består en transkriptionsfaktor af en DNA-bindende del og en regulerende del. Når fosfatgruppen bliver bundet til den regulerende del, sker der en strukturændring, som blotter den DNA-bindende del, som herefter binder sig til DNA'et. Figur 4.5. Fosforylering gør transkriptionsfaktor aktiv (blå garnnøgle). Fosforyleringen ændrer transkriptionsfaktorens struktur, så den ellers gemte DNA-bindende del blotlægges og binder til DNA. Signalkæden er forstyrret i kræftceller Hvordan kan det være, at kræftceller, som før har været normale celler, pludselig gør sig uafhængige af nabocellerne og deler sig uhæmmet? Det skyldes, at den signalkæde, som normalt styrer en celles deling, er forstyrret i kræftcellerne. I en normal celle bliver signalkæden kun "tændt", når vækstfaktorerne binder sig til receptorerne. I kræftceller derimod er signalkæden tændt hele tiden, og det uanset om der er vækstfaktorer til stede eller ej. Det kan gå galt flere steder i signalkæden En normal celles udvikling til kræftcelle kan skyldes skader, som opstår forskellige steder i signalkæden. Nogle kræftceller har f.eks. en defekt receptor, som hele tiden sender et vækstsignal ind i cellen, selvom receptoren ikke har modtaget en vækstfaktor. I andre kræftceller har indre signalproteiner fået en defekt, som gør, at de hele tiden udsender et vækstsignal. Det betyder i begge tilfælde, at cellen vil dele sig, selvom en vækstfaktor ikke har bundet sig til kræftcellens receptorer. Hvordan kan det gå så galt? For at svare på det må man først se på, hvordan en normal celle "bygger" den signalkæde, som styrer cellens deling. Signalproteinerne, der udgør signalkæden, bliver dannet ud
fra få af cellens gener. Det kan få fatale følger, hvis en celle er så uheldig, at der tilfældigt opstår en fejl – en mutation – i et af disse få gener. En mutation er startskuddet til kræft Ved mutationer kan der ske flere ting (kapitel 2). Ofte har mutationen ingen betydning, men hvis mutationen rammer genet særlig uheldigt, kan der ske en af to ting: Enten kan mutationen medføre, at kontrollen af genets aflæsning (transkription) forsvinder. Det betyder, at cellen danner alt for meget af det vækststimulerende protein. Eller også kan en mutation i genet føre til et ændret protein. Denne ændring kan medføre, at proteinet konstant udsender et vækstsignal. Begge former for fejl – alt for meget vækststimulerende protein eller en hyperaktiv udgave af vækstproteinet – kan ændre cellens opførsel. Det kan måske være startskuddet til, at en normal celle udvikler sig til en kræftcelle. Proto-onkogener bliver til onkogener Potentielt kan fejl i ét af de relativt få gener, der styrer cellens deling, være kræftfremkaldende. Men man ved ikke, om det gælder for dem alle. Den del af generne, som har vist sig at være kræftfremkaldende, når de får en uheldig mutation, kalder man proto-onkogener (græsk: proto = først/forrest, onkos = masse). Proto-onkogenerne adskiller sig ikke fra de øvrige gener, der er involveret i celledeling, og er derfor en nødvendig og naturlig del af cellens liv. Men hvis der opstår en fejl, en mutation, i et proto-onkogen, kan det føre til, at cellen deler sig ukontrolleret. Når et protoonkogen får en mutation, som gør det kræftfremkaldende, ændrer genet navn til et onkogen. Her følger nogle eksempler. Nogle kræftceller forsyner sig selv med vækstfaktorer Normalt undgår vækstfaktorproducerende celler at stimulere sig selv, fordi de ikke har de receptorer, som er nødvendige for at modtage vækstfaktorerne (figur 4.6). Omvendt er det med de celler, som modtager vækstfaktorerne og deler sig. De har kun receptorerne og ikke vækstfaktorerne. Det vil sige, at de kun deler sig, når de modtager vækstfaktorer fra andre celler. På den måde indgår cellerne i et fint samarbejde, hvor de er afhængige af hinanden (parakrin signalering). Det er netop denne fine balance, der bliver forstyrret i nogle kræftceller. De er blevet ramt af særlige mutationer i nogle proto-onkogener, som gør cellerne i stand til at producere deres egne vækstfaktorer. Det sker f.eks. ved sarkomer- og bindevævskræft. Normalt deler bindevævsceller og hjerneceller sig kun, når de modtager vækstfaktorer fra naboceller. Men i kræftudgaven af disse celler har proto-onkogenerne, som koder for vækstfaktorerne, fået nogle uheldige mutationer, som gør dem i stand til at producere deres egne vækstfaktorer. På den måde vil kræftcellerne konstant modtage signal til at dele sig. Andre kræftceller deler sig uden vækstfaktor Men kræftceller kan også sætte sig uden for naboernes kontrol ved at "lade som om", at de har modtaget vækstfaktorer fra nabocellerne. Konstant aktive receptorer Lad os starte på cellens overflade. Vækstreceptorerne er normalt kun aktive, når de modtager en vækstfaktor fra nabocellen. Men i mange kræftformer fyrer receptoren konstant et signal ind i cellen, selvom den ikke har bundet en vækstfaktor. For meget vækstreceptor Epidermal growth factor receptor (EGF-R) er et eksempel på en receptor, som er overudtrykt i mave-, hjerne- og brystkræft. Det vil sige, at kræftcellerne indeholder mange flere EGF-receptorer på deres overflade end normale celler. EGFreceptoren, som findes i mange forskellige celletyper, får cellerne til at dele sig, når de modtager deres specifikke vækstfaktor (EGF-vækstfaktor). Den unaturligt store mængde af receptorer på kræftcellernes overflade kan have flere følger. For eksempel gør det cellen særlig følsom over for få vækstfaktorer. Det vil sige, at cellen deler sig, bare den ser "skyggen" af en vækstfaktor, som i en normal situation ikke ville få en celle til at dele sig (figur 4.7). Mere overraskende er det måske, at det store antal receptorer også gør dem i stand til at aktivere sig selv spontant uden tilstedeværelsen af vækstfaktorer (figur 4.8). Det vil sige, at receptoren bliver ved med at sende et vækstsignal ind i cellerne, selvom ingen har bedt den om det. Hvordan kan det lade sig gøre? Den mest almindelige forklaring er, at det store antal receptorer på cellens overflade øger risikoen for, at to receptorer støder sammen. Dette sammenstød vil så ligne almindelig receptoraktivering: Vækstfaktoren bringer to receptorer i umiddelbar nærhed af hinanden, som øjeblikkelig gør receptoren aktiv. Figur 4.6. Normale celler deler sig kun, når de får besked på det fra andre celler. Nogle kræftceller kan både producere og modtage egne vækstfaktorer. Kræftcellen kan give sig selv besked på, at den skal dele sig. Onkogener og tumorsuppressorer 33
Page 1 and 2: 4. Onkogener og tumorsuppressorer -
Page 3: Signalkædens komponenter er kendte
Page 7 and 8: vil sige, at kræftcellen på sin o
Page 9 and 10: "Nålen" var et enkelt gen I mus og
Page 11 and 12: Kræftceller uden Smad2 eller 4 mis
Page 13 and 14: form af et nyt antivækstsignal. Be

Kapitel 4 - Liv.dk

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?