Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Aktiv Ras har "en kort levetid" og kræver vækstfaktor<br />
Ras befinder sig enten i en aktiv eller en inaktiv form. Ras<br />
er et guanin-nukleotid-bindende (guanin-diphosphat (GDP)<br />
eller guanin-triphosphat (GTP)) protein. I sin inaktive form<br />
binder Ras GDP, men når vækstreceptoren er aktiv, sørger<br />
Sos for at udskifte GDP-molekylet med GTP, og det gør<br />
Ras aktiv. GTP-Ras-komplekset har en kort levetid, fordi<br />
andre proteiner (såkaldte GAP-proteiner) hurtigt sørger for,<br />
at komplekset bliver omdannet til den inaktive udgave,<br />
hvor GDP er bundet til Ras. Derfor kræver det, at vækstfaktoren<br />
hele tiden er bundet til vækstreceptoren, hvis<br />
Ras skal forblive aktiv.<br />
Fra Ras til transkriptionsfaktorer: en kaskade af fosforyleringer<br />
Det aktive Ras-protein sørger for at aktivere det fjerde<br />
protein i rækken, nemlig proteinkinasen Raf. Aktiveringen<br />
af Raf er startskuddet til en kaskade af fosforyleringer,<br />
hvor den ene proteinkinase (Raf) fosforylerer den anden<br />
(MEK) – den anden (MEK) den tredje (ERK) – og det ender<br />
med, at en fosforyleret og aktiv proteinkinase (ERK) bevæger<br />
sig fra cytoplasmaet og ind i cellekernen, hvor proteinet<br />
(ERK) fosforylerer og aktiverer indtil flere DNA-bindende<br />
proteiner (transkriptionsfaktorer), som stimulerer<br />
transkription: De sørger for at aktivere de gener, som er<br />
nødvendige for celledelingen. De nydannede proteiner<br />
tager så over og sørger for at gøre cellen klar til det, det<br />
hele handler om: cellens deling (kapitel 5).<br />
I normale celler "kan man lette foden fra speederen"<br />
Normale cellers delinger er nøje reguleret af vækstfaktorerne.<br />
Hvis den overvejende del af de signaler, som cellerne<br />
modtager, indeholder vækstfaktorer, vil cellen dele sig. Hvis<br />
vækstfaktorerne forsvinder, vil cellen holde op med at dele<br />
sig.<br />
Hvis vi kort vender tilbage til bilen, kunne vækstfaktoren<br />
svare til en fod, og receptoren kunne være speederen. Hvis<br />
vækstfaktoren er til stede og binder til receptoren, vil det<br />
svare til, at foden trykker på speederen, og det får bilen til at<br />
køre (cellen deler sig). Omvendt: Hvis vækstfaktoren forsvinder,<br />
vil det svare til, at foden løftes fra speederen – bilen<br />
stopper (cellen deler sig ikke).<br />
Kræftceller sætter sig ud over nabocellernes kontrol<br />
Normale celler deler sig altså kun, når de får besked på det.<br />
Her adskiller kræftceller sig fra normale celler. For kræftceller<br />
er i stand til at dele sig, selvom de ikke har fået besked<br />
på det. Det vil sige, at kræftceller kan dele sig, selvom de<br />
ikke har modtaget vækstfaktorer fra nabocellerne. På den<br />
måde sætter kræftcellerne sig ud over nabocellernes kontrol<br />
af celledelingerne. At sætte sig ud over nabocellernes kontrol<br />
er det samme som at sætte sig ud over kroppens kontrol.<br />
Og det kan være livsfarligt. Speederen har sat sig fast.<br />
32 Bogen om kræft<br />
Hvad er det, fosfat gør?<br />
Det er gennemgående for denne og andre signalkæder, at<br />
et protein bliver aktivt, når det modtager en fosfat fra et<br />
andet protein. Hvis en inaktiv kinase bliver fosforyleret,<br />
bliver den aktiv og i stand til at fosforylere andre proteiner.<br />
Hvis en transkriptionsfaktor bliver fosforyleret, gør<br />
det proteinet i stand til at binde til DNA og aktivere<br />
genet.<br />
Hvad skyldes det? Fosfat, som er stærkt negativt ladet,<br />
får proteinet til at ændre sin struktur. Den aktive del af<br />
enzymet, som normalt ligger skjult i proteinets indre, bliver<br />
blottet og dermed i stand til at udføre sin aktivitet. For<br />
eksempel består en transkriptionsfaktor af en DNA-bindende<br />
del og en regulerende del. Når fosfatgruppen bliver<br />
bundet til den regulerende del, sker der en strukturændring,<br />
som blotter den DNA-bindende del, som herefter<br />
binder sig til DNA'et.<br />
Figur 4.5. Fosforylering gør transkriptionsfaktor aktiv (blå garnnøgle).<br />
Fosforyleringen ændrer transkriptionsfaktorens struktur, så den ellers<br />
gemte DNA-bindende del blotlægges og binder til DNA.<br />
Signalkæden er forstyrret i kræftceller<br />
Hvordan kan det være, at kræftceller, som før har været normale<br />
celler, pludselig gør sig uafhængige af nabocellerne og<br />
deler sig uhæmmet? Det skyldes, at den signalkæde, som<br />
normalt styrer en celles deling, er forstyrret i kræftcellerne. I<br />
en normal celle bliver signalkæden kun "tændt", når vækstfaktorerne<br />
binder sig til receptorerne. I kræftceller derimod<br />
er signalkæden tændt hele tiden, og det uanset om der er<br />
vækstfaktorer til stede eller ej.<br />
Det kan gå galt flere steder i signalkæden<br />
En normal celles udvikling til kræftcelle kan skyldes skader,<br />
som opstår forskellige steder i signalkæden. Nogle kræftceller<br />
har f.eks. en defekt receptor, som hele tiden sender et vækstsignal<br />
ind i cellen, selvom receptoren ikke har modtaget en<br />
vækstfaktor. I andre kræftceller har indre signalproteiner fået<br />
en defekt, som gør, at de hele tiden udsender et vækstsignal.<br />
Det betyder i begge tilfælde, at cellen vil dele sig, selvom en<br />
vækstfaktor ikke har bundet sig til kræftcellens receptorer.<br />
Hvordan kan det gå så galt?<br />
For at svare på det må man først se på, hvordan en normal<br />
celle "bygger" den signalkæde, som styrer cellens deling.<br />
Signalproteinerne, der udgør signalkæden, bliver dannet ud