Midler ved calciummetaboliske sygdomme
Midler ved calciummetaboliske sygdomme
Midler ved calciummetaboliske sygdomme
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
Sygdomme og tilstande<br />
<strong>Midler</strong> <strong>ved</strong> <strong>calciummetaboliske</strong><br />
<strong>sygdomme</strong><br />
Bente Langdahl<br />
Lars Rejnmark<br />
Medicinsk Endokrinologisk afd. THG<br />
Århus Universitetshospital<br />
• Sygdomme:<br />
• Osteoporose<br />
• Hypoparathyroidisme<br />
• Hyperparathyreoidisme<br />
• Osteomalaci<br />
• Mb. Paget<br />
• Osteogenesis Imperfecta<br />
• Fibrøs dysplasi<br />
• Tilstande:<br />
• Hypocalcæmi<br />
• Hypercalcæmi<br />
Lægemidler<br />
• Lægemidler:<br />
• Calcium<br />
• D-vitamin<br />
• Østrogen<br />
• SERM (Selektiv Østrogen Receptor Modulator)<br />
• Bisfosfonat<br />
• Strontium<br />
• RANKL antistof<br />
• Calcitonin<br />
• PTH/PTH-analoger<br />
• Calcimimetika<br />
Farmakologisk induceret hypo- og hypercalcæmi<br />
• Hypercalcæmi<br />
• Vitamin D<br />
• øget intestinal calcium absorption<br />
• Vitamin A<br />
• osteoklast stimulation<br />
• Lithium<br />
• stimulation af PTH sekretion<br />
• Tiazid diuretika<br />
• øget renal calcium reabsorption<br />
• Calcium<br />
Farmakologisk induceret hypo- og hypercalcæmi<br />
• Hypocalcæmi<br />
• Bisfosfonat<br />
• Hæmning af knogleresorption<br />
• Calcitonin<br />
• Hæmning af knogleresorption<br />
• Fosfat<br />
• Øget komplex binding<br />
• Blodtransfusion<br />
• Citrat-holdigt<br />
• Albumin<br />
• Øget binding<br />
Behandling af hypercalcæmi<br />
• Årsag identificeres og elimineres<br />
• Medicin revurderes<br />
• Rehydrering<br />
• Indtag eller indgiv rigelig væske<br />
• 3 l væske dagligt<br />
• Korrigere elektrolytter<br />
• Farmakologisk behandling<br />
• Kortikosteroider<br />
• Calcitonin<br />
• Bisfosfonat<br />
1
Behandling af hypercalcæmi<br />
• Kortikosteroider<br />
• Vitamin D forgiftning<br />
• Øget endogen 1,25 (OH) 2 vitamin D produktion<br />
• Myelomatose<br />
• Solide tumorer<br />
• Virkningsmekanisme<br />
• Vitamin D antagonisme<br />
Behandling af hypercalcæmi<br />
• Calcitonin<br />
• 600 IE intravenøst<br />
• Hurtig indsættende effekt (timer), der hurtigt<br />
aftager igen<br />
• Virkningsmekanisme<br />
• Osteoklast hæmning<br />
• Bisfosfonat<br />
• 40-90 mg pamidronat<br />
• 2-6 mg zoledronat<br />
• Langsommere indsættende effekt (dage), der<br />
varer længere<br />
• Virkningsmekanisme:<br />
• Osteoklast hæmning<br />
Behandling af hypocalcæmi<br />
• Calcium<br />
• CaCl 20 mmol i NaCl eller glc over 24 timer<br />
• Magnesium<br />
• MgCl ½ mmol/kg i glc over 6 timer<br />
Osteoporose<br />
• Osteoporose<br />
• Systemisk knoglesygdom<br />
• Nedsat knoglemineralindhold<br />
• Mikroarkitektorielle ændringer<br />
• Nedsat knoglestyrke<br />
• Øget fraktur risiko<br />
(%)<br />
70<br />
60<br />
50<br />
40<br />
30<br />
20<br />
10<br />
0<br />
Osteoporose i ryg eller hofte<br />
50-59 60-69 70-79 80+<br />
• Primær osteoporose<br />
• Postmenopausal<br />
• Senil<br />
• Idiopatisk juvenil<br />
Osteoporose<br />
• Sekundær osteoporose<br />
• Endokrinologisk sygdom<br />
• Gastroenterologisk sygdom<br />
• Reumatologisk sygdom<br />
• Neurologisk sygdom<br />
• Lungesygdom<br />
• Farmakologisk betinget<br />
Lægemidler, der kan forårsage osteoporose<br />
• Glukokortikoider<br />
• D-vitamin antagonist<br />
• Thyroideahormoner<br />
• Stimulerer osteoklaster og knogleomsætning<br />
• Antiepileptika<br />
• Øget metabolisering af bl.a. kønshormoner og vitamin D<br />
• Heparin og perorale antikoagulantia<br />
• K-vitamin antagonist<br />
• Methotrexat<br />
• Cellegift<br />
• Lithium<br />
• Stimulerer sekretion af PTH<br />
• Antigonadotropiner (GnRH-analoger)<br />
• Anti-kønshormon effekt<br />
• Aromatasehæmmere<br />
• Nedsat perifer dannelse af østrogen<br />
2
Farmakologisk behandling af osteoporose<br />
• Antiresorptive<br />
• Calcium<br />
• D-vitamin<br />
• Bisfosfonat<br />
• RANKL antistof<br />
• Strontium<br />
• SERM<br />
• Østrogen<br />
• Calcitonin<br />
• Anabole<br />
• PTH / PTH-analoger<br />
Calcium<br />
• Indikation<br />
• Hypocalcæmi<br />
• Hypoparathyroidisme<br />
• Osteoporose<br />
• Forebyggelse<br />
• Behandling<br />
• Malabsorption<br />
• Vitamin D mangel<br />
• Tarmsygdom<br />
• Steatoré<br />
Calcium<br />
• Anbefalet daglig tilførsel (ADT)<br />
• 800-1200 mg<br />
• ½ l mælk + 2 gode skiver ost<br />
• Opnås kun af 50% af den danske befolkning<br />
• 1500 mg<br />
• Graviditet og amning<br />
Calcium<br />
• Absorption<br />
• Passiv i ileum<br />
• Aktiv i jejunum (afhængig af vitamin D)<br />
• Tilstandsform<br />
• Letopløselige salte (-citrat, -glucoronat)<br />
Absorptionen er uafhængig af pH<br />
• Tungtopløselige salte (-carbonat, -fosfat)<br />
Ventrikelsekretets HCl har afgørende<br />
betydning for absorptionen<br />
• Absorptionen er ofte nedsat hos ældre<br />
Calcium<br />
• Bivirkninger<br />
• Peroral<br />
• Obstipation<br />
• Parenteral<br />
• Lokalt vævsirriterende<br />
• Perifer vasodilatation ⇒ varmefølelse<br />
• Metalsmag<br />
• Hypercalcæmi<br />
Calcium<br />
• Interaktioner<br />
• Kompleksbinding<br />
• Jern<br />
• Bisfosfonater<br />
• Ciprofloxacin<br />
• Tetracyklin<br />
• Glukokortikoider<br />
• Nedsat calcium absorption<br />
• Vitamin D antagonisme<br />
• Diuretika<br />
• Loopdiuretika<br />
• Øger renal calcium udskillelse<br />
• Tiazid diuretika<br />
• Nedsætter renal calcium udskillelse<br />
3
Vitamin D<br />
• Indikation<br />
• Vitamin D mangel<br />
• Nutritionel<br />
• Malabsorption<br />
• Renal<br />
• Osteoporose<br />
• Hypoparathyroidisme<br />
• Virkningsmekanisme<br />
• Nukleære vitamin D receptorer<br />
• 1,25 (OH) 2 vitamin D<br />
• Ændret gen transkription<br />
⇒ protein syntese<br />
Vitamin D<br />
• Biologisk effekt<br />
• Tarm<br />
• ⇑ absorption af calcium, fosfat og magnesium<br />
• Knogle<br />
• ⇑ mineralisation <strong>ved</strong> sufficient calcium<br />
• ⇑ modning af osteoklaster<br />
• Nyrer<br />
• ⇑ tubulær reabsorption af calcium og fosfat<br />
• Gld. Parathyroidea:<br />
• ⇓ PTH sekretion<br />
• Tværstribet muskulatur<br />
• ⇑ muskelfunktion<br />
Vitamin D<br />
• Kilder<br />
• Kost<br />
• Fed fisk, lever, æg, mælk<br />
Absorberes let fra tyndtarmen og<br />
deponeres i fedtvæv<br />
• Endogen syntese<br />
Cholesterol<br />
↓ sollys (UVB 290-315) og hudvarme<br />
Vitamin D3 (cholecalciferol)<br />
↓ i leveren<br />
25 OH vitamin D3 (calcidiol)<br />
↓ i nyren<br />
1,25 (OH) 2 vitamin D3 eller 24,25 (OH) 2 vitamin D3<br />
(calcitriol)<br />
Vitamin D<br />
• Mangel<br />
• Kostinsufficiens<br />
• Malabsorption<br />
• ⇓ soleksposition<br />
• Opholder sig sjældent udendørs<br />
• Tildækning af huden<br />
• Pigmentering<br />
• Alder<br />
• Solcreme med solfaktor<br />
• Mangel på sol<br />
• UVB 290-315 nm kun fra marts til oktober på 52°N<br />
Vitamin D<br />
• Præparater<br />
• Vitamin D3: Ergo- og cholecalciferol<br />
• Profylakse<br />
• 10-50 µg dagligt<br />
• Mild hypoparathyroidisme<br />
• 400-1600 µg dagligt<br />
• Nutritionel osteomalaci<br />
• 1250 µg po ugentligt i 12 uger<br />
• 100-300.000 IE im/uge eller måned<br />
• 1α OH vitamin D3:<br />
Alfacalcidol, calcitriol og dehydrotakysterol<br />
• Nyresygdom<br />
• 0,25-1,5 µg dagligt<br />
• Svær hypoparathyroidisme<br />
• 1-4 µg dagligt<br />
Bisfosfonater<br />
• Indikation<br />
• Osteoporose<br />
• Hypercalcæmi<br />
• Paget’s sygdom<br />
• Fibrøs dysplasi<br />
• Osteogenesis imperfecta<br />
• Virkningsmekanisme<br />
• Binder sig til calcium-fosfat krystaller<br />
• Hæmmer dannelse af proteiner, der har betydning for<br />
osteoklastens cytoskelet<br />
• ⇓ osteoklast aktivitet<br />
• ⇑ osteoklast apoptose<br />
4
Bisfosfonater<br />
• Biologisk effekt<br />
• Hæmmer osteoklast rekruttering og aktivitet<br />
• ⇓ knogleremodulering<br />
• ⇑ knoglemineralindhold (1-2%/år)<br />
• ⇓ frakturrisiko (20-70%)<br />
Bisfosfonater<br />
• Farmakokinetik<br />
• Absorption<br />
• 1-5% absorption fra GI-kanalen<br />
• Absorptionen hæmmes af<br />
• Mælk, calcium, magnesium og jern<br />
• T½ i plasma: ½-2 timer<br />
• T½ i knoglevæv: flere år<br />
• Elimination<br />
• 50% optages i knoglevævet<br />
• 50% udskilles uomdannet renalt<br />
Bisfosfonater<br />
• Præparater (Osteoporose)<br />
• Perorale<br />
• Alendronat 70 mg ugentligt<br />
• Risedronat 35 mg ugentligt<br />
• Etidronat 400 mg dagligt I 14 dage / 3 mdr<br />
• Ibandronat 150 mg månedligt<br />
• Intravenøse<br />
• Ibandronat 3 mg hver 3. måned<br />
• Zoledronsyre 5 mg hvert år<br />
• Præparater (Hypercalcæmi og knoglemetastaser)<br />
• Intravenøse<br />
• Zoledronsyre 2-8 mg<br />
• Pamidronat 36-90 mg<br />
Bisfosfonater<br />
• Kontraindikationer<br />
• Allergi<br />
• Hypocalcæmi<br />
• Osteomalaci<br />
• Betydelig nedsat nyrefunktion<br />
• Bivirkninger<br />
• Peroral<br />
• Dyspepsi, oesophagitis, ulcus<br />
• Intravenøst<br />
• Hypocalcæmi<br />
• Influenza-lign. symptomer<br />
• Begge administrations former<br />
• Muskuloskeletale smerter<br />
• Kæbenekrose?<br />
• Atypiske femur frakturer<br />
• Indikation<br />
• Osteoporose<br />
RANKL antistof<br />
• Virkningsmekanisme<br />
• Binder sig til RANKL og neutralisere dette<br />
• ⇓ osteoklast rekruttering<br />
• ⇓ osteoklast aktivitet<br />
• ⇑ osteoklast apoptose<br />
• Biologisk effekt<br />
• ⇓ knogleremodulering<br />
• ⇑ knoglemineralindhold (2%/år)<br />
• ⇓ frakturrisiko (20-70%)<br />
RANKL antistof<br />
• Farmakokinetik<br />
• Absorption<br />
• 78% absorption fra subcutis<br />
• T½ i plasma: 26 dage<br />
• Elimination<br />
• Metaboliseres uafhængigt af nyre- og<br />
leverfunktion (som andre immunoglobuliner)<br />
5
RANKL antistof<br />
Strontium<br />
• Præparater<br />
• Prolia 60 mg subc hver 6. måned<br />
• Kontraindikationer<br />
• Allergi<br />
• Hypocalcæmi<br />
• Osteomalaci<br />
• Betydelig nedsat nyrefunktion<br />
• Bivirkninger<br />
• Erysipelas?<br />
• Kæbenekrose?<br />
• Indikation<br />
• Osteoporose<br />
• Virkningsmekanisme<br />
• Calcium i calcium-fosfat krystaller udskiftes med<br />
strontium<br />
• Ukendt virkningsmekanisme<br />
• Biologisk effekt<br />
• Hæmmer osteoklast aktivitet og inducerer apoptose<br />
• ⇓ knogleremodulering<br />
• ⇑ knoglemineralindhold (1-2%/år)<br />
• ⇓ frakturrisiko (50%)<br />
Strontium<br />
• Præparater<br />
• Strontium-ranelat 2 g dagligt<br />
• Kontraindikationer<br />
• Allergi<br />
• Forsigtighed <strong>ved</strong> tidl. tromboemboliske tilfælde<br />
• Bivirkninger<br />
• Diarré og kvalme<br />
• Ho<strong>ved</strong>pine<br />
• Venøse tromboemboliske komplikationer?<br />
SERM – selektiv østrogen receptor modulator<br />
• Indikation<br />
• Osteoporose<br />
• Virkningsmekanisme<br />
• Nukleære østrogen receptorer (α og β)<br />
• SERMs binder sig med anden affinitet end østrogen<br />
til α og β receptorerne<br />
• Ændret gen transkription<br />
⇒ protein syntese<br />
SERM – selective estrogen receptor modulator<br />
• Biologisk effekt<br />
• Hæmmer osteoklast rekruttering og aktivitet<br />
• ⇓ knogleremodulering<br />
• ⇑ knoglemineralindhold (1-2%/år)<br />
• ⇓ frakturrisiko (50%)<br />
• Lipider<br />
• ⇓ LDL og total kolesterol, men ingen<br />
dokumenteret forebyggende effekt<br />
mod hjerte-kar <strong>sygdomme</strong><br />
• Mamma<br />
• ⇓ risiko for c.mammae (60%)<br />
• Uterus<br />
• Ingen effekt<br />
SERM – selective estrogen receptor modulator<br />
• Præparat<br />
• Raloxifen 60 mg dagligt<br />
• Bivirkninger<br />
• ⇑ venøse tromboemboliske komplikationer<br />
• ⇑ lægkramper<br />
• ⇑ klimakterielle gener<br />
6
• Indikation<br />
• Hypercalcæmi<br />
• (Osteoporose)<br />
Calcitonin<br />
• Virkningsmekanisme<br />
• Specifikke membran receptorer<br />
• Biologisk effekt<br />
• Knoglevæv<br />
• Hæmmer osteoklast aktivitet<br />
• ⇓ knogleremodulering<br />
• Nyre<br />
• Nedsat reabsorption af calcium, fosfat og natrium<br />
Calcitonin<br />
• Farmakokinetik<br />
• Intravenøs administration: øjeblikkelig effekt<br />
• Subcutan eller intramuskulær: maximal plasmakonc<br />
efter 1 timer<br />
• Nasal<br />
• 25-50% absorption<br />
• Maximal plasma koncentration efter 2-3 timer<br />
• Maximalt hypocalciurisk effekt: 4-6 timer efter max<br />
plasma koncentration<br />
• Virknings varighed (8-24 timer)<br />
• Virkningen aftager efter få dage (nedregulering af<br />
receptorer)<br />
• Elimination<br />
• 50% udskilles uomdannet renalt<br />
Calcitonin<br />
• Præparater (hypercalcæmi)<br />
• Laksecalcitonin 4-600 IE i.v.<br />
• Præparater (osteoporose)<br />
• Laksecalcitonin 200 IE dagligt intranasalt<br />
• Kontraindikationer<br />
• Hypocalcæmi<br />
Calcitonin<br />
• Bivirkninger<br />
• Begge administrationsformer<br />
• Diarré og kvalme<br />
• Ho<strong>ved</strong>pine og svimmelhed<br />
• Flushing<br />
• Autoantistoffer<br />
• Hos 50% efter 6 mdr<br />
• Parenteralt<br />
• Feber, hudkløe, smagsforstyrrelser<br />
• Nasalt<br />
• Rhinitis, epistaxis, sinuitis<br />
• Indikation<br />
• Osteoporose<br />
rhPTH<br />
• Virkningsmekanisme<br />
• PTH og PTHrP receptorer i cellemembranen<br />
rhPTH<br />
• Biologisk effekt<br />
• Knoglevæv<br />
• Fysiologisk: Stimulation af både osteoklaster og<br />
osteoblaster<br />
• Bolus: Stimulation af osteoblaster<br />
• Stigning i knoglemineralindhold 8-10%<br />
• 50-70% reduktion i vert og non-vert frx<br />
• Nyre<br />
• Øget reabsorption af calcium<br />
• Øget aktivering af vitamin D<br />
7
hPTH<br />
• Farmakokinetik<br />
• Subcutan: maximal plasmakonc efter 30-60 minutter<br />
• Elimination<br />
• Overvejende renalt<br />
• Ikke detekterbart efter 30-180 minutter<br />
rhPTH<br />
• Præparater<br />
• PTH (1-34) 20 ug dagligt i 18-24 mdr<br />
• PTH (1-84) 100 ug dagligt i 18-24 mdr<br />
• Kontraindikationer<br />
• Hypocalcæmi<br />
• Hæmatologisk sygdom<br />
• (Tidligere cancer sygdom)<br />
• Bivirkninger<br />
• Utilpashed, kvalme, opkastning<br />
• Knoglesmerter<br />
• Hypercalcæmi<br />
Osteoporose behandling<br />
• Kvinder<br />
• Bisfosfonat (vert + non-vert frx)<br />
• RANKL antistof (vert + non-vert frx)<br />
• Strontium (vert + non-vert frx)<br />
• SERM (vert frx)<br />
• PTH (vert + non-vert frx)<br />
• Mænd<br />
• Bisfosfonat (vert + non-vert frx)<br />
• (RANKL antistof (vert + non-vert frx))<br />
• (Strontium (vert + non-vert frx))<br />
• PTH (vert + non-vert frx)<br />
• Glukokortikoider<br />
• Bisfosfonat (vert + non-vert frx)<br />
• PTH (vert frx)<br />
8
Change language