Haut - TAKO - Tiroler Arbeitskreis für Onkologie

tako.or.at

Haut - TAKO - Tiroler Arbeitskreis für Onkologie

Hauttumore

Empfehlungen zu Diagnostik, Therapie und

Nachsorgeuntersuchungen in Tirol

R O H E N T W U R F


Vorwort

Hautkrebs“, Melanome, Non-melanoma-skin cancer der Haut und Schleimhäute

zusammengefasst, repräsentiert die häufigste maligne Neoplasie des

Menschen und die Tendenz dieser Entitäten ist steigend.

Während Basaliome und Plattenepithelkarzinome besonders häufig in

der Bevölkerung sind, besteht beim fortgeschrittenen Melanom eine frühe

Tendenz zur Metastasierung und damit eine ungünstige Prognose. Macht

die Anzahl der Melanome zwar nur etwa 5-10% aller Hauttumore aus, so ist

diese Tumorerkrankung doch für mehr als 90% aller Todesfälle an Hautkrebs

verant wortlich.

In den frühen Stadien ist Hautkrebs gut behandelbar. Früherkennungs- und

Präventionprogramme sind überaus erfolgreich („Sonne ohne Reue‟). Waren

bis vor ein paar Jahren die Therapieoptionen für fortgeschrittene Haut krebserkrankungen

äußerst beschränkt und die Wirksamkeit bescheiden, so

geben uns die letzten Jahre Hoffnung, diese Erkrankungen besser behandeln

zu können. Dies ist vor allem den sogenannten „targeted therapies‟ zu

verdanken, die es uns erlauben, unsere Patienten individueller und effektiver

zu behandeln.

Die Arbeitsgruppe „Melanom und dermatologische Onkologie‟ der Österreichischen

Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie (ÖGDV) orientiert

sich in ihren Empfehlungen an den deutschsprachigen und internationalen

Richtlinien. Internationale Leitlinien haben immer den Nachteil, dass sie einen

Kompromiss, einen „kleinsten gemeinsamen Nenner“, darstellen, da sie auf

lokale Gegebenheiten, Ressourcen und sozialversicherungstechnische,

spezi fische Gesetze Rücksicht nehmen müssen. Aber auch nationale oder

lokale Leitlinien stellen lediglich Empfehlungen dar, die keinen Gesetzescharakter

haben können. Sie sind für Ärzte unverbindlich und haben weder

haftungs begründende noch haftungsbefreiende Wirkung. Die letztendliche

Ent scheidung und Verantwortung, wie der onkologische Patient zu behandeln

ist, verbleibt somit beim betreuenden Arzt.

Es wurde unsererseits versucht, die Kapitel knapp und möglichst übersichtlich

zu strukturieren, sodass der dermato-onkologisch tätige Arzt rasch die

geeigneten Informationen für Diagnostik und Therapie erhalten kann. Wir

hoffen, dass unsere an die Tiroler Gegebenheiten regional angepasste

Synthese geltender Richtlinien den PatientInnen zugutekommt.

Prof. Georg Weinlich Prof. Van Anh Nguyen

Hauttumore Vorwort 3


4 Hauttumore

TAKO

Obmann

1. Obmann-Stv.

2. Obmann-Stv.

Schriftführer

1. Schriftführer-Stv.

2. Schriftführer-Stv.

Kassier

Ärztekammervertreter

Koordinator

TAKO Vorstand

TAKO Vorstand und Mitwirkende

Vorstand und Mitwirkende

Univ.-Prof. DI Dr. Peter Lukas Strahlentherapie-Radioonkologie, Innsbruck

Prim. Univ.-Prof. Dr. med. Klaus Gattringer Innere Medizin, Kufstein

Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl Hämatologie & Onkologie, Innsbruck

Prim. Univ.-Doz. Dr. Ewald Wöll Innere Medizin, Zams

ao. Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Eisterer Innere Medizin, Innsbruck

ao. Univ.-Prof. Dr. Reinhard Stauder Hämatologie & Onkologie, Innsbruck

Univ.-Doz. Dr. Eberhard Gunsilius Hämatologie & Onkologie, Innsbruck

Dr. Stefan Kastner Ärztekammer Tirol

Mitwirkende in der Arbeitsgruppe Hauttumore

Ao. Univ.-Prof. Dr. Georg Weinlich Dermatologie & Venerologie, Innsbruck

Ao. Univ.-Prof. Dr. Van Anh Nguyen Dermatologie & Venerologie, Innsbruck

Dr. Arpad Sztankay Strahlentherapie-Radioonkologie, Innsbruck

Univ.-Prof. Dr. Gerhard Pierer Plastische-, Rekonstruktive- und

Ästhetische Chirurgie Innsbruck

Univ.-Prof. Dr. Dr. Michael Rasse Zahn-, Mund- & Kieferheilkunde,

Innsbruck

Univ.-Prof. Dr. Herbert Riechelmann HNO, Innsbruck

Univ.-Prof. Dr. Johann Pratschke Chirurgie, Innsbruck

Univ.-Doz. Dr. Eberhard Gunsilius Hämatologie, Innsbruck

Ao. Univ.-Prof. Dr. Reto Bale Radiologie, Innsbruck

Dr. Renate Frank Radiologie, Innsbruck

Univ.-Prof. Dr. Nikolaos E. Bechrakis Augenheilkunde, Innsbruck

Satz, Gestaltung und Version

Dr. Eugen Preuß pdl, Innsbruck

Version 1.0

Copyright: pdl 2012


Inhaltsverzeichnis

1 Melanom

1.1 Epidemiologie

1.2 Klinische und histopathologische Subtypen

1.3 Diagnostik

1.3.1 Prognose und Staging

1.3.2 Histopathologische Diagnostik

1.3.3 Molekularbiologische Diagnostik

1.3.4 Ausbreitungsdiagnostik

1.4 Chirurgische Therapie

1.4.1 Wächterlymphknotenbiopsie / Sentinel­lymphnode biopsy (SLNB)

1.4.2 Operative Therapie in metastasierten Stadien

1.5 Bestrahlung

1.6 Adjuvante Therapie

1.7 Systemische Therapie des metastasierenden Melanoms

1.7.1 Chemotherapie und Chemoimmuntherapie

1.7.2 Zielgerichtete, molekulare Therapien

1.8 Nachsorge

2 Basaliom

2.1 Epidemiologie

2.2 Klinik und Histopathologie

2.3 Diagnostik

2.4 Therapie

2.4.1 Chirurgie

2.4.2 Nicht-chirurgische Therapien

2.5 Nachsorge

2.6 Therapie von Rezidiven

2.7 Systemtherapien

3 Plattenepithelkarzinom

3.1 Epidemiologie

3.2 Subtypen und Histologie

3.2.1 In situ Plattenepithelkarzinom

3.2.2 Invasives Plattenepithelkarzinom

3.3 Stadieneinteilung und Prognose

3.4 Diagnostik

3.5 Therapie

3.6 Nachsorge

3.7 Rehabilitation

3.8 Psychosoziale Versorgung

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6 Hauttumore

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Inhaltsverzeichnis

4 Merkelzellkarzinom

4.1 Epidemiologie

4.2 Klinik und Histopathologie

4.3 Diagnostik

4.4 Prognose und Staging

4.5 Therapie

4.5.1 Operative Therapie

4.5.2 Strahlentherapie

4.5.3 Chemotherapie

4.5.4 Experimentelle Therapien

4.6 Nachsorge

5 Dermatofibrosarkoma protuberans

5.1 Epidemiologie und Stadieneinteilung

5.2 Klinik und Histopathologie

5.3 Diagnostik

5.4 Therapie

5.4.1 Operative Therapie

5.4.2 Andere Therapieverfahren

5.5 Nachsorge

6 Literatur


1 Melanom

Das maligne Melanom entsteht durch Mutationen in Onkogenen und Tumorsuppressor

genen der neuroektodermalen Melanozyten der Haut, aber auch

der Schleimhäute, Augen und Meningen.

1.1 Epidemiologie

Die weltweite Inzidenz des malignen Melanoms steigt stetig an, insbesonders

in der weißen Bevölkerung und in Regionen starker Sonnenexposition. In

Europa liegt die Neuerkrankungsrate bei 10-20 pro 100.000, in den USA bei

20-30, in Australien, wo die höchste Inzidenz zu verzeichnen ist, bei 50-80 pro

100.000 Einwohner. In Bevölkerungen mit stärkerer Pigmentierung (Asiaten,

Afrikaner) ist das Melanom hingegen selten und nahezu ausschließlich im

Schleimhautbereich oder palmoplantar lokalisiert.

Individuen mit hoher Nävus­Zahl oder großen Nävi (kongenitale Nävi) sind

besonders gefährdet. 5-10 % der Melanome treten in erblich belasteten

Familien auf, die Vererbung ist jedoch zumeist polygen. Neben konstitutionellen

Faktoren spielt unter den exogenen Einflussgrößen die UV­

Belastung eine zentrale Rolle.

In Österreich werden die Neuerkrankungszahlen zwar jährlich vom Statistischen

Zentralamt erhoben und publiziert, jedoch spiegeln diese Daten nach

Abbildung 1:

Bundesländervergleich der

bösartigen Neubildungen

der Haut (2005-2007) –

altersstandardisierte Raten

auf 100.000 Personen

Quelle:

Statistik AUstria,

Österreichisches Krebsregister

(Stand:27.08.2009) und

Todesursachenstatistik

Hauttumore Melanom 7


8Hauttumore Melanom

Meinung der Österreichischen Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie

(ÖGDV) nicht die wahre Situation wider, da das Meldungsverhalten sehr

unter schiedlich ist. So ist ein deutliches West-/Ostgefälle der Inzidenz

zu verzeichnen, hingegen ist die Mortalitätsrate in allen Bundesländern

etwa gleich; eine mögliche Erklärung ist die mangelnde Meldung von Neuerkrankungsfällen.

In Tirol erhebt das Tumorregister des Institutes für klinische Epidemiologie

nicht nur passiv, sondern auch aktiv Tumordaten, sodass die Dunkelziffer

an nicht bekannten Neuerkrankungsfällen relativ gering ist. Die Inzidenz

des Melanoms steht bei Frauen in Tirol bereits an der 3. Stelle aller

Tumorerkrankungen, bei den Männern an der 5. Stelle, dies entspricht dem

internationalen Vergleich.

Abbildung 2: Die häufigsten Tumorlokalisationen in Tirol 2005-2009

Frauen Männer

Quelle: IET - Institut für klinische Epidemiologie der TILAK GmbH,

„Inzidenz und Mortalität bösartiger Neubildungen in Tirol Diagnosejahr 2009‟

Im Jahre 2009 wurde bei rund 300 Personen in Tirol ein invasives Melanom

diagnostiziert, dazu kommen weitere 250 nicht invasive in-situ-Melanome.


Abbildung 3: Inzidenzdaten und Mortalitätsdaten Melanom invasiv

Quelle: IET - Institut für klinische Epidemiologie der TILAK GmbH,

„Inzidenz und Mortalität bösartiger Neubildungen in Tirol Diagnosejahr 2009‟

Im EU-Vergleich liegt die Inzidenzrate vergleichsweise hoch; wenn man die

Daten aber auf die in den Krankenhäusern diagnostizierten Fälle einschränkt

(und nur diese Fälle werden von den meisten internationalen Registern

registriert), so liegt Tirol bei den Frauen und Männern im EU­Durchschnitt.

Das durchschnittliche Alter der Patienten mit einem invasiven Melanom

lag bei 53 Jahren, 48% der weiblichen und 42% der männlichen Patienten

waren jünger als 50. Pro Jahr verstarben um die 10 Frauen und 15 Männer

an einem invasiven Melanom. Erfreulicherweise konnte das Stadium, in

welchen die primären Melanome diagnostiziert werden, vermutlich durch

erhöhte Vorsorgeempfehlungen in den letzten Jahren reduziert werden. Eine

niedrigere Tumordicke nach Breslow bei Erstdiagnose ist mit einer besseren

Prognose für die Tumorerkrankung assoziiert.

Hauttumore Melanom 9


Abbildung 4:

Stadieneinteilung

invasives Melanom

2005-2009 versus 2000-2004

10Hauttumore Melanom

Frauen Männer

Quelle: IET - Institut für klinische Epidemiologie der TILAK GmbH,

„Inzidenz und Mortalität bösartiger Neubildungen in Tirol Diagnosejahr 2009‟

1.2 Klinische und histopathologische Subtypen

Das superfiziell spreitende Melanom (SSM), der häufigste Melanomtyp,

beginnt mit einer intraepidermalen horizontalen Ausbreitungsphase zunächst

als Fleck, entwickelt sich dann invasiv flach erhaben, häufig mit farblicher

Vielfalt, hellen Regressionszonen und sekundär knotigen Anteilen. Histologisch

charakteristisch ist ein pagetoides Muster der intraepidermalen Tumorkomponente.

Das noduläre Melanom (NM) imponiert als primär knotiger, exophytischer,

überwiegend schwarzbrauner, häufig erosiv­blutiger Tumor, dem eine initiale

horizontale Wachstumsphase und damit die Möglichkeit zur Frühdiagnose

fehlt.

Das Lentigo maligna Melanom (LMM) entsteht oft erst nach vielen Jahren

aus einer Lentigo maligna (in­situ Melanom) nahezu ausschließlich im

Gesichtsbereich älterer Patienten.

Das akral-lentiginöse (akrolentiginöse) Melanom (ALM) findet sich

vorwiegend palmoplantar, aber auch als sub- oder periunguales Melanom.

Es zeichnet sich in seiner intraepidermalen Frühphase meist durch unscharf

begrenzte, inkohärente Pigmentierungen aus, ehe die knotigen Anteile ein

invasives Wachstum zeigen.


Einige Melanome sind jedoch nach diesem Schema nicht klassifizierbar

oder repräsentieren Mischformen. Klinische Sonderformen sind z.B.

amelanotische Melanome, sowie Schleimhaut- oder andere extrakutane

Melanome, die etwa 5 % aller Melanome ausmachen. Eine zunehmend

wichtige Rolle übernimmt die molekularpathologische Klassifizierung der

Melanome (siehe unten).

1.3 Diagnostik

Pigmentläsionen werden nach der sogenannten A-B-C-D Regel beurteilt:

A = Asymmetrie des Aufbaus

B = Begrenzung unregelmäßig

C = Colorit inhomogen

D = Durchmesser > 5 mm

Zur differentialdiagnostischen Abklärung sollte in der Regel die Auflichtmikros

kopie (Dermatoskopie) herangezogen werden, welche die diagnostischen

Treffsicherheit und damit Sensitivität und Spezifität des trainierten

Befunders erhöhen.

Mehrere dermatoskopische Scores zur Melanomdiagnose wurden entwickelt.

Dazu zählen die modifizierte Musteranalyse, die ABCD­Regel der Dermatoskopie,

die Bewertungsmethode nach Menzies oder die 7-Punkte-Checkliste.

Eine Verlaufsbeobachtung ist mit der computergestützten Dermatoskopie

möglich. Änderungen der Pigmentmale können so leichter erkannt und

bewertet, stärker vergrößert und mit digitalen Bildanalyseprogrammen untersucht

werden.

1.3.1 Prognose und Staging

Ca. 90 % aller malignen Melanome kommen derzeit als Primärtumor ohne

erkenn bare Metastasierung zur ersten Diagnose. Die tumorspezifische

10-Jahres -Überlebensrate im Gesamtkollektiv beträgt ca. 75-80 %. Die

wichtig sten prognostischen Faktoren beim primären malignen Melanom

ohne Metastasen sind:

• Die vertikale Tumordicke nach Breslow: TD < 1,0 mm: ca. 88 - 95 %

tumorspezifische 10­Jahres­Überlebensrate (10­JÜR); 1,01 – 2,0 mm: ca.

79 – 84 % 10­JÜR; 2,01 – 4,0 mm ca. 64 ­ 73 % 10­JÜR; > 4,0 mm: ca. 52

- 54% 10-JÜR.

Hauttumore Melanom 11


12Hauttumore Melanom

• Obige Werte gelten für Tumoren ohne Ulzeration, welche die Prognose

verschlechtert. Das Vorhandensein einer histologisch erkennbaren

Ulzeration führt daher in der aktuellen AJCC­Klassifikation zur

Gruppierung in ein höheres Stadium.

• Eine Mitoserate ≥ 1/mm2 im histologischen Präparat

• Der Nachweis von Mikrometastasierung in den regionären Lymphknoten

durch Wächterlymphknotenbiopsie (SLNB)

Weitere nicht signifikante Prognosefaktoren sind der Invasionslevel nach

Clark, die Tumorlokalisation oder das Geschlecht.

Das maligne Melanom kann sowohl primär lymphogen als auch primär hämatogen

metastasieren. Etwa 2/3 aller Erstmetastasierungen sind zunächst auf

das regionäre Lymphabflußgebiet beschränkt.

Eine regionäre Metastasierung kann mit Satelliten­Metastasen (bis 2 cm

um den Primärtumor), In­transit­Metastasen (in der Haut bis zur ersten

Lymphknoten­Station) und regionären Lymphknotenmetastasen manifest

werden.

Die 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit beträgt bei Patienten mit

Satelliten- und In-transit-Metastasen ca. 30-50 % und bei Patienten mit

klinisch manifesten regionären LK-Metastasen ca. 20-40 %.

Bei Fernmetastasierung ist die Prognose zumeist infaust, die mediane

Überlebenszeit ohne Behandlung beträgt nur ca. 6-9 Monate, wobei je nach

Organbefall eine erhebliche Variationsbreite vorliegt.

Für das maligne Melanom wurde vom AJCC (American Joint Committee on

Cancer) 2009 eine neue TNM­Klassifikation und Stadieneinteilung publiziert,

welche den prognostischen Parametern Rechnung trägt und international

akzeptiert wird.


Balch CM et al., Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification, J Clin Oncol.

2009 Dec 20;27(36):6199­206.

1.3.2 Histopathologische Diagnostik

Die klinische Verdachtsdiagnose eines Melanoms bedarf der histologischen

Bestätigung. Hierbei sollte stets eine vollständige Exzisionsbiopsie der

verdächtigen Läsion angestrebt werden, eine Probebiopsie (Inzisionsbiopsie)

ist manchmal bei z.B. sehr großen Läsionen, ins besonders an kosmetisch

schwierigen Stellen (z.B. große Lentigo Maligna im Gesicht) erforderlich.

Da das Melanom sowohl klinisch, als auch histopathologisch manchmal

schwierig zu diagnostizieren ist, sollte das Exzidat von einer/einem in der

histologischen Beurteilung von pigmentierten Hautveränderungen erfahrenen

ÄrztIn beurteilt werden.

Der histologische Befund soll folgende Merkmale enthalten:

• den Melanomtyp

• die Tumordicke in mm nach Breslow

Hauttumore Melanom 13


14Hauttumore Melanom

• Zeichen der Ulzeration

• Mitoserate ≥ 1/mm 2

• Angabe der Resektionsränder nach lateral und in die Tiefe

Weiter mögliche histologische Zusatzinformationen können beinhalten:

• die Eindringtiefe nach Clark

• Regressionszeichen

• Einbruch in Lymph­oder Blutgefäße

• Vorhandensein von Tumor infiltrierenden Lymphozyten (TILs)

Bei histologisch unklaren Tumoren, amelanotischen Tumoren oder auch

Melanom-metastasen kann eine weiterführende immunophänotypische

Charakterisierung (z.B. S-100 Protein, HMB-45 Antigen, Melan A, als

Proliferations marker MIB­1) erforderlich sein.

1.3.3 Molekularbiologische Diagnostik

In den letzten Jahren gewinnen weiterführende molekularbiologische

Analysen zunehmend an Bedeutung. Gerade bei PatientInnen mit Fernmetas

tasen, die einer Systemtherapie zugeführt werden sollen (ab

Stadium IIb), kann eine Mutationsanalyse einer Metastase, aber auch

des ursprünglichen primären Melanoms die Therapiewahl beeinflussen.

Durch die Entwicklung neuer, spezifischer Medikamente ist die Detektion

von bestimmten Mutationen z.B. BRAF-V600, NRAS, c-KIT (bei akralen

oder mukosalen Melanomen) für die Therapieentscheidung zum Standard

geworden.

1.3.4 Ausbreitungsdiagnostik

Der Wert einer Ausbreitungsdiagnostik im Primärtumorstadium ist international

umstritten und wird unterschiedlich gehandhabt. Früher war es

üblich, bei allen invasiven Melanomen eine initiale Staginguntersuchung

durchzuführen.

Die Ausbreitungsdiagnostik umfasste dabei eine Lymphknotensonographie

des regionären Abflußgebietes, die Sonographie des Abdomens einschließlich

Becken und Retroperitoneum und eine Röntgen-Thoraxaufnahme (2

Ebenen). Diese erhobenen Untersuchungsbefunde sind auch bei dünnen

Tumoren geeignet, auffällige, aber harmlose Befunde wie z.B. Hämangiome

der Leber, Nierenzysten bereits initial zu erkennen und bei

späterer Feststellung aufwendige Untersuchungen z.B. zum Ausschluss von

Metastasen zu vermeiden. Bei Patienten mit Melanomen mit einer Tumordicke

> 1 mm, bei denen eine Wächterlymphknotenbiopsie geplant ist, wurde


präoperativ eine zusätzliche Ausbreitungsdiagnostik durchgeführt, um eine

Fern metastasierung auszuschließen (z.B. Computertomographie, MRT-

Schädel).

Heute wird zwischen Niedrig- und Hochrisikopatienten unterschieden. Bei

Niedrig-Risikopatienten wird auf Bildgebungen verzichtet, weil die Wahrschein

lichkeit Tumor-relevanter Befunde niedrig ist, die Strahlen belastung

vermeidbar und die mit falsch-positiven Befunden verbunden Unsicherheit

vermeidbar ist. Nach den aktuellen deutschsprachigen S3-Empfehlungen

werden ab dem Stadium IB eine Lymphknoten-Sonographie und Messung

des Tumormarkers S-100 empfohlen, erst ab dem Stadium IIC/III (Tumordicke

> 4mm, LK­Befall) neben der Lymphknotensonographie ein CT bzw.

MRT, sowie die Bestimmung von S-100 und LDH.

1.4 Chirurgische Therapie

Bei malignen Melanomen, die noch nicht histologisch gesichert sind, ist

primär eine Exzisionsbiopsie der verdächtigen Läsion anzustreben. Es

sollte immer eine möglichst vollständige Exzision der pigmentierten Läsion

ange strebt werden, um eine sichere Beurteilung des dermatohistologischen

Präparates, aber auch der Resektionsränder zu ermöglichen. Die Exzision

sollte innerhalb von 4-6 Wochen ab Diagnosestellung erfolgen.

Probebiopsien (Inzisionsbiopsie) aus Arealen eines pigmentierten Hauttumors

werden im Allgemeinen nicht durchgeführt, wenn Exzisionsbiopsien technisch

möglich sind. Sie können bei bestimmten Indikationen (z.B. bei Verdacht auf

eine ausgedehnte Lentigo maligna im Gesichtsbereich, bei akrolentiginösem

Melanom oder auch bei Schleimhautveränderungen) notwendig sein.

Bei gesicherter Melanomdiagnose ist die Therapie im klinischen Stadium I

primär operativ. Die Wahl des Sicherheitsabstandes der Exzision richtet

sich nach der Tumordicke und dem Metastasierungsrisiko. Bei Patienten

mit dünnen Melanomen sind ausgedehnte Eingriffe nicht notwendig, und

bei Patienten mit dicken Primärtumoren bleibt ein radikaleres operatives

Vor gehen ebenfalls ohne Einfluss auf das Risiko der Fernmetastasierung.

Aller dings ist ein zu kleiner Abstand möglicherweise mit dem Risiko von

vermehrten Lokalrezidiven verbunden.

Diesem Umstand trägt eine abgestufte Exzisionsstrategie Rechnung. In der

Regel sind die Eingriffe in Lokalanästhesie mit Defektversorgung möglich.

Hauttumore Melanom 15


16Hauttumore Melanom

Bei eindeutigem Verdacht auf das Vorliegen eines invasiven Melanom

sollte ein primärer Sicherheitsabstand von 10 mm gewählt werden. Größere

Sicher heitsabstände sind bei primärer Exzision wegen einer gegebenenfalls

später noch durchzuführenden Schildwächterlymphknotenbiopsie mit Lymphabstromszintigrafie

aus dem Tumorgebiet zu vermeiden. Nach den derzeit

international gültigen Empfehlungen werden folgende Sicherheitsabstände

empfohlen:

Tumordicke nach Breslow – Sicherheitsabstand

in situ – 0,5 cm

TD bis 2 mm – 1 cm

TD > 2 mm – 2 cm

1.4.1 Wächterlymphknotenbiopsie / Sentinel-lymphnode biopsy (SLNB)

Die Wächterlymphknotenbiopsie wurde entwickelt, um selektiv den ersten

drainierenden Lymphknoten des regionären Lymphabstromgebietes darzustellen.

Das Verfahren ist für klinisch Lymphknoten-negative Patienten

geeignet, die unter Verwendung aller üblichen diagnostischen Verfahren

(Lymphknotenpalpation, Lymphknotensonographie) keine Hinweise für manifeste

Lymphknotenmetastasen aufweisen. Nur in wenigen Fällen (< 5 %)

wird der Wächterlymphknoten übersprungen.

Die Wächterlymphknotenbiopsie ist eine Staging-Untersuchung („pathologisches

Staging‟) und keine therapeutische Maßnahme mit nachgewiesenem

Wert im Hinblick auf eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit.

Eine Wächterlymphknotenbiopsie ist laut internationalen Leitlinien ab

einer Tumordicke von 1,0 mm nach Breslow angezeigt. Nur bei Vorliegen

weiterer ungünstiger Prognoseparameter (Mitoserate > 1, Ulzeration

des Primärtumors, Clark­Level IV/V) kann auch bei geringeren Tumordicken

eine Wächterlymphknotenbiopsie erwogen werden. Die Wächterlymphknotenbiopsie

sollte vorrangig in mit dieser Operationstechnik und

nuklearmedizinischen Darstellungstechniken vertrauten Zentren vorgenommen

werden.

Bei fehlendem Nachweis einer Mikrometastasierung im Wächterlymphknoten

sind keine weiteren operativen Maßnahmen an der regionalen Lymphknotenstation

indiziert.


Bei Nachweis einer Mikrometastasierung im Wächterlymphknoten wird eine

Ausräumung der entsprechenden Lymphknotenstation (radikale Lymphadenektomie)

angeboten, wenngleich der prognostische Überlebensvorteil

nicht durch Studien gesichert ist.

Ein positives Ergebnis der histologischen Aufarbeitung des Wächter lymphknoten

hat Einfluss auf die Stadieneinteilung (upgrading) und damit auch auf

den Einsatz einer möglichen adjuvanten Therapie.

1.4.2 Operative Therapie in metastasierten Stadien

Bei Satelliten- und/oder In-transit-Metastasen erfolgt möglichst die operative

Entfernung aller Metastasen im Gesunden. Bei multiplen Satelliten- und /

oder In-transit-Metastasen im Extremitätenbereich ohne weitere Metastasierung,

ist die hypertherme Zytostatikaperfusion in therapeutischer Indikation

zu erwägen. Alternativen sind unter anderem intraläsionales Interleukin-2

und Elektrochemotherapie.

Bei klinisch oder sonographisch diagnostizierten regionären Lymphknotenmetastasen

ist eine radikale Lymphadenektomie (bzw. modifiziert radikale

Neck­Dissektion, ggf. auch selektive Neck­Dissektion) mit kurativer Indikation

indiziert. Im Anschluss daran kann eine lokale Irradiatio sinnvoll sein (siehe

unten).

Im Stadium IV sollte beim Vorliegen operabler Metastasen (z.B. Lunge oder

Hirn) die operative Exstirpation der Metastase(n) (R0­Resektion) als Therapie

der ersten Wahl angestrebt werden, wenn Tumorfreiheit erzielt werden kann.

Ein Vorteil lediglicher Tumormassenreduktion ist nicht gesichert und sollte

interdisziplinär abgewogen werden, wenn funktionelle Einschränkungen

damit behebbar sind.

1.5 Bestrahlung

Die alleinige Strahlentherapie ist als Primärbehandlung bei malignem

Melanom nur in den Einzelfällen indiziert, bei denen ein operativer Eingriff

unmöglich oder nicht sinnvoll ist (z.B. große Lentigo maligna Melanome

bei älteren Personen). Es werden schnelle Elektronen oder konventionelle

Röntgenstrahlen in Weichstrahltechnik in konventioneller Fraktionierung mit

Einzeldosen zwischen 2,0 und 3,0 Gy und einer Zielvolumendosis zwischen

50 und 60 Gy eingesetzt. Die lokale Tumorkontrolle mittels Bestrahlung ist

der chirurgischen Therapie unterlegen.

Hauttumore Melanom 17


18Hauttumore Melanom

Die Strahlentherapie ist indiziert, wenn eine Operation regionärer Lymph-

knotenstationen non in sano (R1­Resektion) verläuft bzw. bei Inoperabilität,

obwohl die Literatur hierzu widersprüchlich ist.

Die Strahlentherapie von Knochenmetastasen kann eine effektive Palliation

erzielen. Die Ansprechrate liegt zwischen 67% und 85 % und wird häufig

bereits unter Therapie beobachtet. Generell stellt sich die Indikation zur

palliativen Bestrahlung bei Schmerzen und / oder Statikgefährdung bzw.

Kompression des Spinalkanales mit oder ohne neurologische Symptomatik.

Das maligne Melanom zeichnet sich gegenüber anderen Malignomen durch

eine ausgeprägte Tendenz zur zerebralen Metastasierung aus, die mit einer

Prognose von 3-5 Monaten einhergeht. Neben einer Hirndruckprophylaxe

mit Dexamethason können solitäre Hirnmetastasen mittels stereotaktischer

Einzeitbestrahlung (oder operativer Resektion) behandelt werden. Der Vorteil

der stereotaktischen Einzeitbehandlung liegt in der geringen Toxizität. Die

Behandlung von Hirnmetastasen (stereotaktisch oder operativ) kombiniert

mit Bestrahlung des Ganzhirns kann die mediane Überlebenszeit verlängern.

1.6 Adjuvante Therapie

Bei Melanompatienten mit einem erhöhten Metastasierungsrisiko ab Stadium

IIA (= 2,0 mm Tumordicke, mit oder ohne Ulzeration) wird eine adjuvante

Immuntherapie angeboten. Da ihre Nebenwirkungen die Lebensqualität

allerdings einschränken kann, sind die Indikation, und die Risiken (z.B.

Fieber, Laborveränderungen, Depression) und Alternativen sorgfältig abzuwägen.

Interferon-alpha ist die erste Substanz in der adjuvanten Therapie des

malignen Melanoms, die in prospektiv randomisierten Studien zu einem

signifi kanten Vorteil bezüglich Rezidivfreiheit für die Behandelten geführt hat.

Nur in wenigen Studien zeigte sich ein Trend zum verbesserten Überleben.

Eine adjuvante Therapie mit Interferon-alpha sollte jedenfalls allen Patienten

mit erhöhtem Metastasierungsrisiko angeboten werden, soweit keine Kontraindikationen

bestehen.

Für das Stadium der Lymphknotenmetastasierung wurden international

verschiedene randomisierte Therapiestudien mit unterschiedlichen Interferon-Dosierungen

durchgeführt. Die klarsten Therapieergebnisse liegen

momentan zur Hochdosis-Interferon-Therapie vor. Zwei prospektiv-randomisierte

Studien zeigten übereinstimmend einen Vorteil in Bezug auf die


ezidivfreie Überlebenszeit zu unbehandelten Kontrollpatienten.

Vergleichsstudien zwischen IFN-alpha 3 x 3 Mill E / Woche und Hochdosisschemen

haben keinen klaren Vorteil der Hochdosis herausarbeiten können.

Die Akzeptanz dieser Ergebnisse als Therapiestandard im Stadium der

Lymph knoten-metastasierung ist in den USA und Kanada vorhanden,

während in verschiedenen europäischen Ländern aufgrund der relativ hohen

Toxizität des Hochdosis-Interferons und des Therapievorteils nur für eine

begrenzte Subgruppe von Patienten (z.B. Ulzeration des Primärtumors,

Makro­Metastasen des LK) höhere Interferondosierungen selektiv eingesetzt

werden.

1.7 Systemische Therapie des metastasierenden Melanoms

Prinzipielle Indikationen zur systemischen Chemotherapie/Chemoimmuntherapie

sind inoperable Rezidivtumoren, inoperable regionäre Metastasen

und Fernmetastasen.

1.7.1 Chemotherapie und Chemoimmuntherapie

Für die systemische Chemotherapie des fortgeschrittenen Melanoms stehen

verschiedene Substanzen zur Verfügung, deren klinische Wirksamkeit

vergleichbar ist. Die älteste und am besten untersuchte Substanz ist

Dacarbazin (DTIC). Objektive Remissionen, d.h. eine Rückbildung der

Tumor massen um mehr als 50% werden aber nur in etwa 10% der Patienten

nach einer Monochemotherapie mit Dacarbazin beobachtet. In einem noch

geringeren Anteil werden komplette Remissionen erzielt, die meistens nur

von kurzer Dauer (3­6 Monate) sind. Das Ein­Tages­Regime (850 mg/m2 i.v.

alle 3­4 Wochen) führt zu vergleichbaren Ergebnissen wie das Fünf­Tages­

Regime (250 mg/m2 i.v. Tag 1­5 alle 3­4 Wochen), das keine höhere Toxizität

besitzt.

Alternativen inkludieren den Nitrosoharnstoff Fotemustin, der aufgrund

seiner Liquorgängigkeit auch bei Hirnmetastasen eingesetzt werden kann,

und Temozolomid, ein Alkylans, das im Gegensatz zu den vorgenannten

Chemotherapeutika oral verabreicht wird. Aufgrund der Liquorgängigkeit

ist Temozolomid im Gegensatz zu Dacarbazin, wie Fotemustine auch bei

Hirnmetastasen wirksam. Temozolomid wird in einer Dosierung von 150 mg/

m2 Tag 1-5 alle 4 Wochen eingesetzt, alternativ täglich in metronomischer

Dosierung von 20 – 40 mg tgl. p.o.

Hauttumore Melanom 19


20Hauttumore Melanom

Durch eine Kombination von Zytostatika mit Zytokinen kann eine Steigerung

der objektiven Ansprechraten erreicht werden, allerdings ergab sich in allen

bisher durchgeführten Studien hierdurch keine signifikante Verlängerung

der Gesamtüberlebenszeit. Die subjektive und objektive Verträglichkeit

einer Monochemotherapie wird durch die Zugabe von IFN bzw. IL-2 deutlich

verschlechtert.

Abbildung 5: Monotherapien des fortgeschrittenen kutanen Melanoms

Quelle: Garbe C et al., „Kurzleitlinie – Malignes Melanom der Haut“. JDDG, Supplement 1, 2008 (Band 6), S6­15

In gleicher Weise bewirkt die Kombination verschiedener Chemotherapeutika

(Polychemotherapie) bzw. Chemotherapeutika mit Zytokinen (Polychemoimmun

therapie) im Vergleich zur Monotherapie z.T. höhere Remissionsraten,

ohne dass hierdurch aber eine Verlängerung der Gesamtüberlebensraten

erreicht wird. Dafür ist aber die Toxizität kombinierter Chemotherapien im

Vergleich zur Monotherapie signifikant erhöht.

1.7.2 Zielgerichtete, molekulare Therapien

In den letzten Jahren konnten mehrere neue Medikamente entwickelt

werden, welche zielgerichtet, auf eine kurative Behandlung abzielen.

Bei 40-60% der kutanen Melanome können Mutationen in BRAF detektiert

werden. 90% dieser Mutationen führen zu einem Aminosäurenaustausch

von Valin (V) durch Glutamat (E) ­ (BRAFV600E). Seltener sind andere

BRAF-Inhibitor sensitive Mutationen wie z.B. BRAFV600K. Dies führt zu

einer konstitutiven Aktivierung des sogenannten RAF-MEK-ERK Signaltrans-


duktions weges, der für die Tumorentwicklung und –progression des

Melanoms relevant ist.

Das objektive Ansprechen in den Zulassungsstudien betrug für den

BRAF-Inhibitor Vemurafenib 57%. Vemurafenib führte zu einer signifikanten

Verbesserung der Überlebensraten nach 6 Monaten von 84% im

Vemurafenib-Arm im Vergleich zu 56% mit der konventionellen Chemotherapie

(ASCO 2012).

Bemerkenswert ist, dass Melanompatienten mit hoher Tumorlast gleichermaßen

von der Behandlung mit Vemurafenib profitierten.

Die empfohlene Dosis beträgt 960 mg per os alle 12 Stunden. Eine Dosisreduktion

um mehr als 50% wird nicht empfohlen. Die häufigsten Nebenwirkungen

sind Arthralgien, Exantheme, Alopezie, Abgeschlagenheit, Phototoxische

Reaktionen, Nausea, Pruritus, das Auftreten von Papillomen und

Plattenepithelkarzinomen (häufig vom Keratoakanthom­Typ). Ein transientes

Ansprechen mit konsekutiver Tumorresistenz ist häufig.

Deshalb werden Kombinationstherapie aus BRAF und MEK-Inhibitoren

getestet, erste Ergebnisse lassen auf ein noch besseres Ansprechen bei

tolerablen Nebenwirkungen schließen.

c­KIT Mutationen finden sich seltener, am ehesten in akral­lentiginösen

und Schleimhautmelanomen. Bisherige Beobachtungen aus Phase II

Studien sprechen dafür, dass Patienten mit c-KIT Aberration auf eine

Behandlung mit einem c-KIT Kinase-Inhibitor ansprechen können. Patienten

mit einer c-KIT Mutation in Exon 11 bzw. in Exon 13 sprachen am besten

auf den c-KIT Kinase-Inhibitor Imatinib ( 400 mg/d ) an. Die häufigsten

Nebenwirkungen dieses Medikaments sind Ödeme, Abgeschlagenheit,

Diarrhoe, Appetitlosigkeit, Nausea, Neutropenie und Leberenzymanstieg.

Immuntherapie im Stadium IV (CTLA-4 Antikörper)

Ipilimumab ist ein humaner IgG1 monoklonaler Antikörper, der das zytotoxische

T­ Lymphozyten assoziierte Antigen (CTLA­4) auf der T­Zelle

blockiert. Hierdurch wird die Anti-Tumorimmunität durch die Proliferation und

Aktivierung von T-Zellen, aber auch die Autoimmunität, gesteigert.

In Patienten, die unter einer Erstlinien-Therapie progredient werden, können

vier Zyklen Ipilimumab 3 mg/kg KG i.v. über 90 min alle 3 Wochen bei ca.

15 % der Behandelten einen Überlebensvorteil bewirken. Das Ansprechen

auf Ipilimumab ist bis zu 12 Wochen verzögert und kann erst Monate nach

Therapiebeginn eintreten. Entsprechend wird die Beurteilung des Tumor-

Hauttumore Melanom 21


Abbildung 6:

Hazard-Raten für das Auftreten

des ersten Rezidivs

beim malignen Melanom.

Eine Analyse des Zentralregisters

Malignes Melanom

der DGG an 33.384 Fällen

22Hauttumore Melanom

ansprechens auf Ipilimumab erst nach Abschluss der vier Zyklen empfohlen.

Die Radiodiagnostik dieser Patienten muss nach eigenen Kriterien erfolgen,

welche die hervorgerufenen Entzündungsreaktionen berücksichtigen.

Da Ipilimumab, ebenfalls um Wochen verzögert, schwere immun-vermittelte

Nebenwirkungen induzieren kann, sind Verlaufskontrollen wichtig. Es treten

insbesondere kutane (Exantheme), gastrointestinale (Colitis), hepatische

(Hepatitis), endokrine (Hypophysitis) und neurologische Nebenwirkungen

auf, die mittels konsequentem Nebenwirkungsmanagement kontrolliert

werden können. Neuere Immuntherapien, zum Beispiel Antikörper gegen

progamed cell death ­1 (PD­1) und den entsprechenden Liganden (PD­1L)

befinden sich in Entwicklung.

1.8 Nachsorge

Der Umfang und die Frequenz der Nachsorgeuntersuchungen orientieren

sich ähnlich wie das therapeutische Vorgehen an den initialen Tumor parametern

bzw. dem Tumorstadium.

Die Nachsorge ist in den ersten 3-5 postoperativen Jahren engmaschiger

zu gestalten, da 80% der Metastasen in diesem Zeitraum auftreten. Spätmetastasen

sind jedoch nicht ungewöhnlich, so dass sich die Nachsorge

zumindest über einen Zeit raum von 10 Jahren ab Diagnosestellung des

Primär tumors bzw. des letzten Auf tretens eines klinischen Ereignisses im

Zusammen hang mit dem Melanom er strecken sollte.

Quelle: Leiter U, Garbe C. Nachsorge des malignen Melanoms.

Der Onkologe 2009 · 15:777–783


Folgende Ziele werden mit den Nachsorgeuntersuchungen verfolgt:

1. Feststellung der Tumorfreiheit bzw. Früherkennung einer Progression

2. Überwachung zur Früherkennung von Rezidiven und Zweitmalignomen

(melanozytär und nicht­melanozytär)

3. Psychosoziale Betreuung

4. Dokumentation der Krankheitsverläufe

5. Durchführung und Überwachung einer adjuvanten Therapie

Insgesamt gibt es zwischen verschiedenen Ländern und auch zwischen

Experten eine große Variationsbreite, wie die Nachsorge bei Melanompatienten

zu erfolgen hat. Bislang wurde kein internationaler Konsensus

erreicht, die Datenlage ist unzureichend.

In Frankreich und in den Niederlanden erfolgen nur klinische Untersuchungen.

In Deutschland, der Schweiz und Österreich wurden bislang

regelmäßige engmaschige Untersuchungen unter Einschluss bildgebender

Verfahren (Sonographie, CT) empfohlen.

Von der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG) wurde 1994 ein

umfang reiches Schema empfohlen, das für alle Stadien zusätzlich zu den

klinischen Untersuchungen bildgebende Verfahren in regelmäßigen Abständen

empfahl.

Heutzutage stellt sich jedoch die Frage, ob die Vielzahl der Untersuchungen

wirklich sinnvoll und für die Patienten von prognostischer Re levanz sind.

So wurde bezweifelt, dass die Untersuchungen und Maßnahmen der Nachsorge

das Leben metastasierender Patienten tatsächlich verlängern. Kritisch

beurteilt wurde insbesondere der Einsatz bildgebender Verfahren, da

Rezidive überwiegend durch Selbstuntersuchung des Patienten oder aufgrund

der körperlichen Untersuchung durch den Arzt entdeckt werden.

Dies führte in den letzten Jahren zu einer Modifi zierung des empfohlenen

Nachsorgeschemas nach den klinischen Stadien. Ein reduziertes Nachsorgeprogramm

in den Stadien I und II, und eine intensivierte Nachsorge im

Stadium III scheint ein kosteneffektives und sinnvolles Verfahren zu sein.

Das Stadium III umfasst alle Formen der lokoregionären Metastasierung.

Das neue AJCC­Stadium IIC (>4 mm Tumordicke + Ulzeration) sollte wie

Stadium III behandelt werden, da die Prognose vergleichbar ist.

Abdomensonographie und Röntgenthoraxuntersuchung oder CT/MRT oder

PET sollten nicht routinemäßig zum Einsatz kommen, solange keine kurative

Therapie daraus folgt. Aktualisierte deutschsprachige S3-Leitlinien, die

diesen Prinzipien folgen sind derzeit in Diskussion bzw. Begutachtung.

Hauttumore Melanom 23


Abbildung 7: Empfehlungen für die Nachsorge kutaner maligner Melanome

(Intervalle in Monaten)

Quelle: Leiter U, Garbe C. Nachsorge des malignen Melanoms. Der Onkologe 2009 · 15:777–783

24Hauttumore Melanom


2 Basaliom

Das Basaliom ist eine maligne Neoplasie, die von Keratinozyten mit Haarkeim-Differenzierung

ausgeht und sich durch langsam, lokal-invasives

Wachstum auszeichnet. Metastasen sind eine Rarität. Es gibt verschiedene

Wachstumsmuster, die sich lichtmikroskopisch in der Histologie widerspiegeln

und das therapeutische Vorgehen bestimmen. UV-Licht spielt eine

wichtige pathogenetische Rolle. Das Basaliom findet sich etwa 80% im Kopf­

Hals-Bereich.

2.1 Epidemiologie

Basaliome sind die häufigsten Neoplasien des Menschen. Die genaue

Inzidenz in Österreich oder Tirol liegt nicht vor, sie ist jedoch ca. 10x höher, als

jene des malignen Melanoms. International wurden 105/128 Frauen/Männer

pro 100.000 Einwohner in England, aber auch Deutschland und 1195/2058

Frauen/Männer pro 100.000 Einwohner in Australien berichtet, d.h. Männer

sind häufiger betroffen als Frauen. Basaliome reflektieren die UV­Exposition

der vergangenen Jahre, insbesondere der Kindheit. UV-Schutz reduziert

die Inzidenz. Bei älteren PatientInnen ist die Lokalisation im Kopfbereich

häufiger, bei jüngeren PatientInnen am Stamm. Immunsuppression und

gene tische Faktoren, z.B. multiple Basaliome beim Basalzellnävusssyndrom

(Gorlin­Goltz), sind prädisponierend.

2.2 Klinik und Histopathologie

Basalzellkarzinome beginnen zumeist als flach erhabene, umschriebene,

gelblich-rötliche Papeln mit einem perlschnurartigen Randsaum. Daneben

existieren andere Varianten wie die als rote Flecken erscheinenden

Rumpfhautbasaliome (superfizieller Typ) oder die an Vernarbungen erinnernden

sklerodermiformen Basaliome. Fortgeschrittenere Basalzellkarzinome

gehen in Erosionen und Ulzerationen über. Das Wachstum kann auch

knorpelige und knöcherne Strukturen zerstören.

Histogenetisch stammen Basalzellkarzinome von den Zellen der Basalzellschicht

und/oder der äußeren Wurzelscheide der Haarfollikel ab. Zum Teil

zeigen sie eine Differenzierung, die an Merkmale von Adnexorganen,

(Follikel, Talgdrüsen, ekkrine/apokrine Schweißdrüsen) erinnern. Die histolo

gische Subtypisierung der Basalzellkarzinome basiert auf unter schiedlichen

Differenzierungsmustern, die auch in der aktuellen histo logischen

Klassifizierung der WHO zum Ausdruck kommen.

Hauttumore Basaliom 25


26 Hauttumore

Basaliom

2.3 Diagnostik

Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt. Die Biopsie und Histologie

erlaubt die eindeutige Diagnose und Ausdehnungsdiagnostik und ist der

Bildgebung (CT, MRT) überlegen, weshalb diese nur in den seltenen Fällen

mangelnder Biopsierbarkeit notwendig werden. Der histologische Subtyp

bestimmt das weitere therapeutische Vorgehen. Es werden unter anderem

noduläre, solid­zystische, oberflächliche, sklerodermiforme, fibroepitheliale

Subtypen unterschieden. Molekularpathologisch sind vielfach Mutationen der

Sonic-Hedgehog-Genkaskade, insbesondere Mutationen des Smoothened

und Patched I Gen nachweisbar.

2.4 Therapie

2.4.1 Chirurgie

Das übergeordnete Ziel jeder therapeutischen Handlung beim Basaliom

ist die vollständige Tumorentfernung mittels chirurgischer Exzision. Jedoch

können hohes Alter und Komorbiditäten eine palliative statt einer kurativen

Vorgehensweise rechtfertigen.

Unbehandeltes Basaliom: Die chirurgische Exzision mit histologischer

Kontrolle der seitlichen und tiefen Resektionsränder ist der effektivste

Therapie modus.

Solange kein sklerodermiformes Wachstumsmuster vorliegt erzielt die

klinische Resektion mit 3 mm Abstand in 85% der Fälle und mit 5 mm in

95% der Fälle Tumorfreiheit der Ränder. Größere Sicherheitsabstände

sind notwendig für sklerodermiforme Basaliome (13-15 mm für >95%

Tumor freiheit) und solche mit einem Durchmesser >20 mm. Tumorreste

im Resektionsrand führen in einem Viertel der Fälle zu einem Rezidiv, im

Gesichts bereich führen sie sogar in der Hälfte der Fälle zum Rezidiv. Zur

Rand kontrolle stehen verschiedene Varianten der histographischen/mikrographi

schen Chirurgie zur Verfügung, z.B. „Tübinger Torte‟ oder „Münchner

Methode‟.

Inkomplett exzidiertes Basaliom: Eine Nachexzision mit Randkontrolle ist

indiziert. Wenn es sich um ein Niedrig-Risiko Basaliom (nicht sklero dermi-

form, kein Rezidiv,


Lappenplastik vorliegt, kann in Ausnahmefällen auch eine engmaschige

Verlaufsbeobachtung gerechtfertigt sein.

2.4.2 Nicht-chirurgische Therapien

Physikalische Therapiemodalitäten

Oberflächliche, klar abgrenzbare Läsionen in begünstigter anatomischer

Lokali sation (Stamm) sind mittels Kürretage und Kauterung mit Heilungsraten

von 95% behandelbar. Diese Methode ist jedoch nicht für Hochrisiko- und

große Basaliome geeignet. Ähnliche Heilungsraten wie mit Kürretage und

Kauterung wurden mittels Kryochirurgie (flüssiger Stickstoff) erzielt. Die

Erfolgsrate hängt jeweils stark von der Technik ab (Spray-Verfahren, Kontakttechnik,

Doppel und Dreifach Vereisung). Kohlendioxid­Laser Behandlungen

sind ähnlich zu bewerten, die Heilungsraten dieser Methode sind weniger gut

in der Literatur dokumentiert.

Bestrahlung

Oberflächliche Basaliome können mittels Licht im Rahmen einer photodyna

mischen Therapie, nach Applikation eines Photosensitizers (z. B.

delta­Aminolävulinsäure) bestrahlt werden. Nebenwirkungen sind Brennen,

Schmerzen, Erytheme, Erosionen. Bei inkomplett exzidierten Basaliomen ist

eine Strahlentherapie möglich, die in 91% Rezidivfreiheit herstellt (gegenüber

61% bei reiner Observation). In nicht­resektierbaren Basaliomen (alte

PatientInnen, anatomisch­chirurgisch nicht behandelbar) kann ebenfalls

eine Strahlentherapie Heilungsraten von 90% erzielen. Allerdings sind die

Ergebnisse der Strahlentherapie für große Basaliome (>40 mm), für solche

im Gesichtsbereich und in Regionen erhöhter mechanischer Belastung

weniger gut. Aufgrund des Risikos für vermehrte Tumorbildung wird die

Strahlentherapie bei PatientInnen mit Basalzellnävussyndrom nicht durch geführt.

Nebenwirkungen der Strahlentherapie sind Teleangiektasien, Atrophie

und Fibrose.

Medikamentöse Therapie

Oberflächliche Basaliome (


28 Hauttumore

Basaliom

(150 mg täglich) zur Verfügung. Vismodegib hemmt selektiv die über aktive

Signalgebung im Sonic-Hedgehog-Signalweg und führte in einer Studie

zu einer Verkleinerung der Tumore bei 43% der PatientInnen mit fortgeschrittenem

Basaliom und bei 30% der PatientInnen mit metasta sierendem

Basaliom. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Muskelkrämpfe, Haarausfall,

veränderte Geschmacksempfindung, Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall, Appetitlosigkeit

und Gelenkschmerzen.

2.5 Nachsorge

Rezidive treten gehäuft in den ersten 5 Jahren nach Diagnosestellung

auf (


3 Plattenepithelkarzinom

Plattenepithelkarzinome der Haut und Schleimhäute sind maligne

Neoplasien, die von Keratinozyten ausgehen und lokal destruierend

wachsen, nur selten metastasieren. Sie entstehen aus in situ Platten epithelkarzinomen,

am häufigsten darunter aus aktinischen Keratosen (AK), jedoch

auch aus anderen in situ Vorläuferläsionen.

3.1 Epidemiologie

Für invasive Plattenepithelkarzinome der Haut wurde die Inzidenz in Mitteleuropa

in den 1990er Jahren mit ca. 20-30 Neuerkrankungen pro 100.000

Einwohnern ermittelt. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Die

Prävalenz von in situ Plattenepithelkarzinomen (aktinischen Keratosen

­ AK) wird in der der kaukasischen Bevölkerung Europas mit 15% bei

Männern, 6% bei Frauen, im Alter >70 Jahren 34% bei Männern, 18% bei

Frauen mit steigender Tendenz angegeben. Exakte Daten aus Österreich

oder Tirol liegen nicht vor. Neben Geschlecht und Alter sind auch UV-

Licht und ionisierende Strahlen, insbesondere in der Kindheit, auslösende

Faktoren. UV-Schutz reduziert die Inzidenz. Auch genetische Prädisposition

(Pigmentierungs grad, Xeroderma pigmentosum), Röntgenbestrahlungen,

Arsen exposition und Immunsupression begünstigen die Karzinogenese.

Darüber hinaus werden Papillomviren, Verbrennungen, chronische Wunden

und Entzündungen wie Ulcera crurum, Narben, bullöse Dermatosen, Lichen

ruber als ätiologische Faktoren gesehen.

3.2 Subtypen und Histologie

3.2.1 In situ Plattenepithelkarzinom

Aktinische Keratosen (AK) imponieren als keratotische Papeln und

Plaques auf erythematösem Grund. Die Prädilektionsstellen von AK

inkludieren den Gesichts-Kopfbereich, insbesondere die besonders UVexponierten

Stirn und Nasenrücken, Ohren, Nacken, außerdem Dekolleté,

Streck seiten der Extremitäten und (Unter)Lippen. AK können als Einzelläsionen,

nicht selten jedoch auch multipel an Stirn und Handrücken als

Field Cancerisation auftreten. Die Wahrscheinlichkeit der Progression in ein

invasives Plattenepithelkarzinom variiert zwischen 0.025-16%, als Durchschnitt

werden 10% angegeben, bei Immunsupprimierten 40%.

Histopathologisch sind AK auf die Epidermis beschränkt, zeigen Para kera-

tose und eine gestörte epidermale Zytoarchitektur bestehend aus atypischen

Hauttumore Plattenepithelkarzinom 29


30 Hauttumore

Plattenepithelkarzinom

proliferierenden Keratinozyten. Frühe AK zeigen lichtmikroskopisch eine

alternierende Ortho- und Parakeratose, fokal atypische Keratinozyten mit

pleomorphen, hyperchromatischen Kernen die vielfach eng zusammengelagert

sind (Crowding) und eine solare Elastose des dermalen Bindegewebes.

Mit längerer Bestandsdauer entsteht eine epidermale Hyperplasie,

in der atypische Keratinozyten mit Mitosen in allen Schichten zu finden sind

und einhergehen mit dermalen Entzündungszellinfiltraten.

Histologische Subtypen inkludieren lichenoide AK mit bandförmigen

Infiltraten, akantholytische AK mit dyskeratotischen Keratinozyten, hypertrophe,

bowenoide und pigmentierte AK. Die Auflichtmikroskopie und neue

bildgebende Verfahren wie optische Kohärenztomorgraphie, Hochfrequenzultraschall

und konfokale Laserscanning-Mikroskopie (mit einer Sensitivität

und Spezifität von nahezu 98%) können in der Differentialdiagnose zu

Pigment läsionen und Basaliomen hilfreich sein.

Der Morbus Bowen imponiert klinisch als scharf begrenzte erythematöse

Plaques mit Schuppen oder Krusten, die Ekzemen ähneln können.

Histopathologisch zeigen sich Parakeratose, Akanthose und fehlende

Differenzierung von atypischen Keratinozyten mit großen Kernen.

Die Erythroplasie Queyrat besteht aus scharf begrenzten, rötlichen Plaques

an der Genitalschleimhaut, am häufigsten bei Männern im Alter >40 Jahre.

Histopathologisch zeigen sich Veränderungen wie bei Morbus Bowen.

Die Grenze zwischen in situ und invasiven Plattenepithelkarzinomen ist

klinisch schwer zu ziehen. Klinische Kriterien werden unter dem Akronym

IDBREU zusammengefasst: I (Induration/Inflammation),

D (Diameter > 1 cm),

B (Blutung),

R (Rapide Größenzunahme),

E (Erythem) und

U (Ulzeration)

Minor-Kriterien sind Schmerzen, Juckreiz und Pigmentierung.

In der Histopathologie besteht die Grenze in der Überschreitung der Basalmembranzone,

aber auch diese ist lichtmikroskopisch nicht immer eindeutig

zu bestimmen. Der Übergang ist ein Kontinuum. In der Epidermis am Rand

von invasiven Plattenepithelkarzinomen finden sich häufig in situ Anteile.


3.2.2 Invasives Plattenepithelkarzinom

Besteht in der Histopathologie eine Überschreitung der Basalmembranzone,

handelt es sich um ein invasives Plattenepithelkarzinom.

Histopathologisch imponieren atypische Keratinozyten, die in die Dermis

hineinreichen. Die Zellen zeigen eine Verhornung, mitunter mit Ausbildung

von Hornperlen. Für die Abgrenzung von Basaliomen können immun histologische

Marker hilfreich sein (z.B. EMA). Es gibt mehrere Subtypen:

• Plattenepithelkarzinom mit Hornbildung

• Spindelzelliges Plattenepithelkarzinom der Haut (aggressives Verhalten)

• Akantholytisches Plattenepithelkarzinom der Haut

• Verruköses Plattenepithelkarzinom der Haut

• Lymphoepitheliomartiges Plattenepithelkarzinom der Haut

• Desmoplastisches Plattenepithelkarzinom der Haut

Keratoakanthome zeichnen sich durch ihr rasches Entstehen (z.B. Größenzunahme

von 1 mm zu 25 mm in 3­8 Wochen) aus. Es handelt sich um hyperkeratotische

Papeln mit scharfer Begrenzung und zentralem Hornpfropf.

Histopathologisch findet sich ein zentraler Krater aus eosinophilem Keratin.

Im Randbereich ist die Epidermis invaginiert und weist eine Akanthose auf.

In der Umgebung sind gemischtzellige Entzündungsinfiltrate nachweisbar.

3.3 Stadieneinteilung und Prognose

Die Ausdehnung der Plattenepithelkarzinome wird nach dem derzeit

gültigen TNM­System der AJCC (American Joint Committee on Cancer)

ange geben (Tabelle 1 und 2). Die rein klinische Klassifizierung wird durch

histopathologische Parameter wie das Grading (Bestimmung des Differenzierungs

grades) angegeben, wobei sich die vier Abstufungen nach Broders

nicht bewährt haben und in der internationalen Literatur die besser vierstufige

Einteilung (gut, intermediär, schlecht und undifferenziert) propagiert wird.

Wichtiger für die Klassifizierung scheint die histologisch messbare Tumordicke

und den histologischen Tumortyp (z.B. desmoplastisches Plattenepithelkarzinom)

zu sein. Durch sie ist eine bessere Schätzung des

Metasta sierungsrisikos möglich. Eine Verschlechterung der Prognose wird

bei immunsupprimierten Patienten nach Organtransplantation oder nach

hoch dosierter Chemotherapie beobachtet. Auch Lokalrezidive werden als

prognostisch schlechtes Zeichen eingestuft. Dabei bleibt offen, ob das Lokalrezidiv

selbst zu dieser Verschlechterung beiträgt oder ein Zeichen des

aggressiven Wachstumsverhaltens des Tumors darstellt.

Hauttumore Plattenepithelkarzinom 31


32 Hauttumore

Tabelle 1:

TNM-Klassifikation

von Plattenepithelkarzinomen

der Haut

(AJCC 2010)

TNM

Klassifikation

Plattenepithelkarzinom

Tumormerkmale

TX Primärtumor* kann nicht beurteilt werden

T0 Kein Anhalt für Primärtumor

Tis Carcinoma in situ**

T1 Tumor 2 cm oder weniger in größter horizontaler Ausdehnung

mit 0-1 „high-risk-feature“***

T2 Tumor 2 cm oder weniger in größter horizontaler Ausdehnung

mit 2-5 „high-risk-feature“*** oder Tumor mehr als 2 cm in

größter horizontaler Ausdehnung

T3 Infiltration der Gesichts­und Schädelknochen

T4 Infiltration der Skelettknochen oder Schädelbasis

NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

N0 keine regionären Lymphknotenmetastasen

N1 solitäre ipsilaterale Lymphknotenmetastase, Durchmesser

3 cm oder weniger

N2a solitäre ipsilaterale Lymphknotenmetastase, Durchmesser

mehr als 3 cm bis max. 6 cm

N2b multiple ipsilaterale Lymphknotenmetastasen, alle nicht mehr

als 6 cm in Durchmesser

N2c multiple bilaterale und kontralaterale

Lymphknotenmetastasen, alle nicht mehr als 6 cm in

Durchmesser

N3 Lymphknotenmetastase, Durchmesser 6 cm oder mehr

MX Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt

werden

M0 Keine Fernmetastasen

M1 Fernmetastasen

* Im Falle multipler simultaner Tumoren wird der Tumor mit der höchsten T-Kategorie

klassifiziert und die Anzahl abgrenzbarer Tumoren in Klammern angegeben, z.B. T2.

** Tis (Carcinoma in situ): Eine Metastasierung des in situ Karzinoms ist ausgeschlossen.

*** Hochrisikomerkmale: Tumordicke (>2 mm, Clark Level IV/V), perineurale Invasion,

Lokalisation (Ohr oder Haar tragende Lippe); und Differenzierungsgrad (schlecht oder

undifferenziert).

Quelle: Farasat S et al. A new American Joint Committee on Cancer staging

system for cutaneous squamous cell carcinoma: creation and rationale for

inclusion of tumor (T) characteristics. J Am Acad Dermatol. 2011;64:1051­1059.


Stadium Primärtumor Lymphknoten Fernmetastasen

Stadium 0 Tis N0 M0

Stadium I T1 N0 M0

Stadium II T2 N0 M0

Stadium III

Stadium IV

T3 N0 oder N1 M0

T1 oder T2 N1 M0

T1, 2 oder 3 N2 M0

jedes T N3 M0

T4 jedes N M0

jedes T jedes N M1

Quelle: Farasat S et al. A new American Joint Committee on Cancer staging

system for cutaneous squamous cell carcinoma: creation and rationale for

inclusion of tumor (T) characteristics. J Am Acad Dermatol. 2011;64:1051­1059.

3.4 Diagnostik

Die Verdachtsdiagnose wird klinisch gestellt. Notwendig ist die histopatho logische

Sicherung durch Biopsie, die in manchen Situationen auch die komplette

Entfernung des Tumors umfassen kann. Prätherapeutisch empfiehlt

sich die Fotodokumentation des Tumorbefundes.

Die klinische Untersuchung des Lymphabstromgebietes durch Palpation

ist in jedem Fall erforderlich. Bei Plattenepithelkarzinomen ab einer Tumordicke

von >2 mm sollte eine Ausbreitungsdiagnostik mit bildgebenden

Verfahren zur Abklärung einer Lymphknotenmetastasierung erfolgen. Bei

klinischem Verdacht auf eine Fernmetastasierung werden organspezifische

Untersuchungen zur weiterführenden Diagnostik durchgeführt.

3.5 Therapie

Weil der Übergang von der in situ Plattenepithelkarzinome zum invasiven

Plattenepithelkarzinom nicht immer eindeutig bestimmt oder vorausgesagt

werden kann, ist das in situ Plattenepithelkarzinom zu therapieren. Die

Therapieentscheidung erfordert eine genaue Anamnese, dazu gehören

die Erhebung früherer Hautkrebserkrankungen, Bestandsdauer, Verlauf,

Lokalisation, Ausmaß/Ausdehnung der Läsion(en), Alter, Komorbititäten und

Abschätzung der Adhärenz.

Tabelle 2:

Stadieneinteilung

von Plattenepithelkarzinomen

(AJCC 2010)

Hauttumore Plattenepithelkarzinom 33


34 Hauttumore

Plattenepithelkarzinom

Ablative Therapien (Exzision, Laserablation, Kürettage, Kryochirurgie) sind

bei in situ Plattenepithelkarzinomen zumeist auf Einzelläsionen ausgerichtet.

Zu beachten ist, dass einer Behandlung mit diesen Modalitäten, wenn sie

nicht in toto erfolgen, von raschen Lokalrezidiven gefolgt sind. Eine Exzision

ist bei der Diagnose in situ Plattenepithelkarzinom nur selten notwendig,

wenn gleich auch eine Biopsie zur Diagnosesicherung angezeigt sein kann.

Topische Therapien (photodynamische Therapie, 5% Fluoruracil, 3% Diclofenac

und 5% Imiquimod) können sowohl auf Einzelläsionen als auch auf

multiple Läsionen (Field Cancerisation) abzielen, welche besonders bei

Immun supprimierten ein Problem darstellen können.

Mit der Kryochirurgie werden Heilungsraten von ca. 67-99% erreicht,

abhängig vom BehandlerIn, der Länge der Einfrier-Auftau-Zyklen und

Lokali sation (AK am Handrücken sprechen schlechter an). Dennoch ist die

Rezidiv rate relativ hoch. Die Nebenwirkungen bestehen vorwiegend aus

Schmerzen, Pigmentverschiebungen und Narbenbildungen.

5-Fluoruracil (5-FU) entspricht einer topischen Chemotherapie. In den

proliferierenden Zellen von AK führt dieser Wirkmechanismus zum Sistieren

der Keratinozytenproliferation und Apoptoseinduktion. 5-FU wird üblicherweise

2x täglich für 1-2 Wochen appliziert, wonach an der Stelle vormaliger

AK Erosionen entstehen. Bei verzögertem Ansprechen kann okklusiv und/

oder prolongiert (bis zu 4 Wochen) behandelt werden. Die Heilungsrate liegt

bei 50%, die Rezidivrate bei 50%. Nebenwirkungen von topischem 5-FU

beinhalten ausgeprägte irritative Ekzemreaktionen, Erosione, Ulzerationen,

Wund infektionen, Narbenbildung, Schmerzen und Pruritus.

Imiquimod bewirkt eine Zytokinsekretion am Ort der Applikation. Der Wirkmechanismus

läuft über den Toll-like Rezeptor 7. Die sezernierten Zytokine

aktivieren das zelluläre Immunsystem. Entsprechend kommt es zu Behandlungs

beginn zur vermehrten Rötung der behandelten Läsionen, subklinische

Areale (Field Cancerisation) können klinisch sichtbar werden, ein Vorteil

dieser Modalität. Diese Reaktion korreliert mit dem Ansprechen.

Die Heilungsrate von Imiquimod liegt nach derzeitigem Stand bei 50-70%.

Die Rezidivrate beträgt 10% pro Jahr. In immunsupprimierten Trans plantations

patientInnen hat sich Imiquimod als sicher erwiesen. Imiquimod

wurde anfangs in einer Konzentration von 5% 3x pro Woche für 4-16

Wochen verschrieben. Ein akzeleriertes Behandlungsschema über 6

Wochen (2 Wochen 2x täglich, 2 Wochen Pause, 2 Wochen 1x täglich) ist

eben falls wirksam. Nebenwirkungen von topischem Imiquimod beinhalten


ausge prägte Erytheme und irritative Ekzemreaktionen (10­30%), Erosionen,

Ulzerationen und Krustenbildungen.

3% Diclofenac in 2.5% Hyaluronsäure besitzt den Wirkmechanismus der

Cyclooxygenase-2-Hemmung und Induktion der Arachidonsäure-Kaskade

und Prostaglandinproduktion. Neben der anti­inflammatorischen Aktivität

wirkt Diclofenac auch direkt anti-proliferativ, Apoptose-induzierend (extrinsischer

Pathway) und anti­angiogenetisch.

Diclofenac in Hyaluronsäure wird üblicherweise 2x täglich für 2-3 Monate

appliziert. Die Heilungsrate liegt bei 50%, Zahlen zur Rezidivrate liegen nicht

vor. Nebenwirkungen von topischem Diclofenac sind mild und beinhalten

Erytheme, Schuppung, Juckreiz, Hypo- und Parästhesien. Photoallergische

Reaktionen und allergische Kontaktezeme sind als seltene Nebenwirkungen

ebenfalls beschrieben.

Die photodynamische Therapie (PDT) wirkt durch die Destruktion

atypischer, proliferender Keratinozyten durch die Kombination eines Photosensitizers

mit Lichtexposition (oftmals Schmalspektrum) und daraus resultierender

Sauerstoffradikalbildung. Neoplastische Zellen reichern den Photosensitizer

in höherem Ausmaß an als unbetroffene Keratinozyten. Dieser

selektive Effekt kann durch verschiedene Photosensitizer erzielt werden,

prinzipiell handelt es sich jedoch um Vorläufer des Protoporphyrin IX. Am

häufigsten werden derzeit 5­Aminolaevulin Säure (ALA) und Derivative

verwendet.

Der Vorteil der photodynamischen Therapie liegt in der Behandelbarkeit

größerer Hautareale. Wegen der limitierten Eindringtiefe des Lichtes werden

vor der Behandlung Hyperkeratosen und Krusten mechanisch entfernt (z.B.

Kürettage) und der Photosensitizer wird 3­5 Stunden vor der Lichtexposition

okklusiv appliziert. Die Heilungsrate wird mit 80-90% angegeben, Rezidivraten

mit 19%. In immunsupprimierten TransplantationspatientInnen ist

die Heilungsrate niedriger. Nebenwirkungen der PDT betreffen vor allem

Schmer z en, die üblicherweise auf die Zeit der Lichtexposition beschränkt

sind.

Systemische Retinoide, z.B. niedrig dosiert Acitretin 20mg, sind für die

sekundäre Chemoprävention von Plattenepithelkarzinomen bei Xero derma

pigmentosum, Basalzellnaevussyndrom und immunsupprimierte Trans plan-

tations patientInnen geeignet.

Häufige Nebenwirkungen sind Photosensitivität, Hautatrophie, Erosionen

und Pruritus.

Hauttumore Plattenepithelkarzinom 35


36 Hauttumore

Plattenepithelkarzinom

Für invasive Plattenepithelkarzinome ist die vollständige chirurgische

Exzision mit histopathologischer Kontrolle der Schnittränder die Therapie

der ersten Wahl. Beim desmoplastischen Typ bedarf es, über die festgestellten

tumorfreien Schnittränder hinaus, noch einen zusätzlichen Sicherheitsnachresektion

von ca. 5 mm.

Bei Inoperabilität oder Non­in­sano­Resektion besteht die Indikation einer

Strahlenbehandlung. Die Ergebnisse der Bestrahlung invasiver Plattenepithelkarzinome

der Haut sind mit denen einer Exzision vergleichbar,

wobei die Tumorkontrollraten zwischen 70 und 100 % angegeben werden.

Abzuwägen bleibt die primäre Indikationsstellung zur Strahlentherapie,

wenn chirurgisch ein ungünstiges ästhetisches Resultat zu erwarten ist.

Insbesondere im Gesichts -/Hals- und Handbereich ist jedoch die Operation

vorzuziehen, wenn die vollständige Resektion des Tumors erwartet werden

kann.

Eine Sentinel-Lymphknoten Biopsie kann zur Ausbreitungsdiagnostik bei

Stamm- oder Extremitäten-Lokalisation eines Primärtumors mit Hochrisikoprofil

angewandt werden, ist allerdings nicht obligat.

Beim Vorliegen von regionären Lymphknotenmetastasen ist eine thera-

peu tische Lymphadenektomie angezeigt. Die regionären Lymph abstrom-

gebiete ipsilateral sollten einer Strahlentherapie unterzogen werden, falls

nach Lymphknotendissektion histologisch Befall verifiziert werden konnte,

sowie bei inoperablen Lymphknotenmetastasen oder bei Rezidivmetastasen.

Die elektive Bestrahlung der regionären Lymphabstromgebiete führt zu

keiner Prognoseverbesserung.

Im Stadium der Fernmetastasierung ist die Prognose zumeist infaust. Hier

hat sich Methotrexat als Monotherapie bewährt (20­40% Remissionsrate).

Cetuximab allein hat ein günstiges Nebenwirkungsprofil mit Aktivität, die

vergleichbar mit Methotrexat allein ist. Die Remissionsraten sind bei der

Verwendung von Polychemotherapieschemata (Cisplatin mit 5-FU oder

Doxirubicin) höher (60%­80%). Hinsichtlich der Überlebenszeit scheint die

Anwendung der kombinierten Schemata gegenüber der Monotherapie mit

Methothrexat aber keine Vorteile zu bieten.


3.6 Nachsorge

Obwohl die Rezidive und die primär lymphogen lokoregionären Metastasen

in der Mehrzahl innerhalb der ersten 2 Jahre auftreten, wird empfohlen,

die Nachsorge über 5 Jahre hinweg durchzuführen. Die Nach sorgeuntersuchungen

sind vorwiegend klinische Untersuchungen zur Beurteilung

des lokoregionären Befundes. Eine Sonographie der regio nären

Lymphknoten wird bei unklarem oder schwierig zu erhebendem Palpationsbefund

durchgeführt. Prävention durch UV-Schutz, Selbst untersuchung und

Früherkennung sollte stets erfolgen.

3.7 Rehabilitation

Narbenbildungen nach Operationen mit Funktionseinschränkungen, Strahlentherapie

und potentiell toxische Systemtherapien machen Behandlungsmass

nahmen zur Rehabilitation notwendig. Bei PatientInnen mit Axilla-,

Leisten- und Neck-Dissektion z.B. Versorgung mit Informationsmaterial,

Arm-/Beinkompressionsstrumpf, Lymphdrainage. Allen PatientInnen sollten

Physio therapie, Bewegungstherapie und Anleitung zum Selbstüben zu

Hause angeboten werden.

3.8 Psychosoziale Versorgung

Allen PatientInnen sollte eine psycho-onkologische Betreuung angeboten

werden, die mittels validierter Messinstrumente den Bedarf erhebt und in die

das Gesamtkonzept der dermato-onkologischen Behandlung integriert ist.

Hauttumore Plattenepithelkarzinom 37


4 Merkelzellkarzinom

38 Hauttumore

Plattenepithelkarzinom

4.1 Epidemiologie

Das sehr aggressive Merkelzellkarzinom (MCC) oder kutanes neuroendokrines

Karzinom ist ein sehr seltener bösartiger Hauttumor, der von den

Merkel-Zellen der Oberhaut ausgeht.

Die Tumorinzidenz ist stark zunehmend, derzeit ca. 0.4/100.000/Jahr und

gleich häufig bei beiden Geschlechtern. Gute Epidemiologische Daten gibt

es international aber bisher leider nicht. Der Tumor manifestiert sich innerhalb

von Wochen bis wenigen Monaten typischerweise in chronisch lichtgeschädigten

Hautarealen.

Das MCC wurde erstmalig von Toker 1972 als trabekuläres Karzinom der

Haut beschrieben. Einer 2008 im Journal „Science“ publizierten Studie

von Feng et al. zufolge liegt der Tumorentstehung eine virale Onkogenese

zugrunde. Dabei geht die Integration des Merkelzellpolyomavirus in das

Wirtsgenom der Expansion der Tumorzellen voran. Polyomaviren verursachen

oft latente Infektionen, bei bestehender Immunsuppression ist

jedoch die Entwicklung einer manifesten Tumorerkrankung möglich.

Merkelzellkarzinome kommen z. B. bei organtransplantierten oder HIV-

Patienten viel häufiger (12/100.000/Jahr) und in deutlich jüngerem Alter (ca.

50 % < 50 Jahre) vor. Übereinstimmend damit besteht eine hohe Assoziation

des Merkelzellkarzinoms mit Spinaliomen, Basaliomen, Morbus Bowen und

Malignomen innerer Organe sowie Leukämien.

Auch die UV-Karzinogenese spielt ebenso eine wichtige Rolle in der

Tumorentstehung.

4.2 Klinik und Histopathologie

Das MCC ist ein Karzinom des höheren Lebensalters (Median ca. 70 Jahre)

mit bevorzugter Lokalisation im Kopf/Halsbereich und Extremitäten (je ca.

40 %) und seltener am Körperstamm (10%).

Die Klinik des Merkelzellkarzinoms (MCC) ist nicht sehr charakteristisch.

Das MCC imponiert meist als derb-elastischer, rötlicher bis livider Tumor

mit glatter, glänzender Oberfläche. Neben den häufigen halbkugeligen oder

knotigen Formen kommen aber auch plaqueartige Varianten vor. Letztere

insbsonders am Stamm. Ulzerationen sind sehr selten und werden erst im

Spätstadium beobachtet. Die Diagnose wird daher in den meisten Fällen

erst anhand des bioptischen Befundes gestellt.


Histologisch breitet sich der Tumor in der retikulären Dermis und Subkutis

aus, die papilläre Dermis, Epidermis und Adnexen bleiben ausgespart. Bei

der Routine HE-Färbung sind die Zellen ausgesprochen monomorph.

Es existieren 3 histologische Sub-Typen:

Der intermediäre Typ ist am häufigsten (ca. 80 %). Die Tumorzellen sind

mittelgroß, zeigen große, gelappte Zellkerne und wenig schwach gefärbtes

Zytoplasma. Die Mitoserate ist meist hoch, Nekrosen sind selten. Der

klassische, ursprünglich trabekuläre Typ ist selten (ca. 10 %). Die großen

monomorphen Zellen wachsen trabekulär in der Dermis. Der kleinzellige Typ

mit kleinen Zellen und stark hyperchromatischen Zellkernen, gelegentlich

Nekrosen, macht ebenfalls ca. 10 % aus. Misch- und Übergangsformen

zwischen den 3 Typen sind sehr häufig.

Die Diagnose muss immer immunhistologisch bestätigt werden. Wie auch

normale, nicht maligne veränderte Merkelzellen exprimieren Merkelzellkarzinome

sowohl epitheliale als auch neuroendokrine Antigene. Die

Expression von Zytokeratin 20 und Neurofilamenten dient der eindeutigen

Identifizierung von Merkelzellkarzinomen. An neuroendokrinen Markern ist

Chromogranin A ein typischer und spezifischer Marker, der jedoch stark

variiert. Negativ ist der Transkriptionsfaktor (TTF­1), der in kleinzelligen

Lungenkarzinomen positiv ist; ebenso sind HMB 45, S 100, LCA, Vimentin,

saures Gliafaser- Protein und Desmin negativ.

4.3 Diagnostik

Je nach Größe des Tumors wird die primäre Diagnose mittels Inzisionsbiopsie

oder Exzisionsbiopsie erfolgen. Da charakteristische klinische Merkmale,

die eine sichere Diagnose erlauben, fehlen, werden die Tumoren

oft verkannt und unter der Annahme eines häufigeren Hauttumors wie

z. B. eines Plattenepithelkarzinoms, Basalzell karzinoms oder eines kutanen

malig nen Lymphoms exzidiert.

Nach histologischen Diagnosesicherung sollte eine Ausbreitungsdiagnostik

mittels Lymphknotensonographie der drainierenden Lymphknotenstation

erfolgen. Auch eine Abdomen-Sonographie ist ebenso wie eine Röntgen-

Thorax-Untersuchung indiziert. Bei klinischem Verdacht auf eine Fern metastasierung

sind die entsprechenden bildgebenden Verfahren verschiedener

Organe durchzuführen (z.B. Magnetresonanztomographie des Schädels,

Computertomographie des Thorax / Abdomens oder [68Ga]-DOTATOC-

PET­Untersuchung).

Hauttumore Merkelzellkarzinom 39


40 Hauttumore

Merkelzellkarzinom

4.4 Prognose und Staging

Aufgrund seiner aggressiven Biologie ist das MCC nach wie vor mit einer

ungünstigen Prognose behaftet: Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Vorliegen

eines Primärtumors beträgt 64%, nach Eintreten einer Fernmetastasierung

sinkt dieser Prozentsatz auf 18%

Die meisten Rezidive treten während der ersten 2 Jahre auf. Retrospektive

Studien an mehr als 400 in der Literatur publizierten Patienten zeigten

folgende ungünstige prognostische Faktoren auf:

• Befall des Wächterlymphknotens (ca. 30%)

• Histologisch kleine Zellen, hohe Mitoserate, Gefäßreichtum

• Fortgeschrittenes Tumorstadium (lokoregionäre Metastasen oder

Fernmetastasen)

• Männliches Geschlecht

• Lokalisation des Primärtumors in der Kopf­Hals­Region oder am Rumpf

• Immunsuppression

Eine prognostische Bedeutung wird auch dem histologischen Typ zugemessen:

Der trabekuläre Typ ist der bestdifferenzierte, während der kleinzellige

Typ am wenigsten differenziert ist; auch die Bestimmung der Tumordicke

scheint eine prognostische Abgrenzung zu ermöglichen. Kleine Zellen,

hohe Mitoserate und Gefäßreichtum in der Histologie ist eher mit einer

schlechten Prognose vergesellschaftet, ein entzündliches Infiltrat oder eine

solare Elastose mit einer Besseren.

Eine allgemein eingeführte Stadieneinteilung für Merkelzell-Karzinome

existierte jahrelang nicht. Meist wurden die Einteilungen nach Yiegpruksawan

et al. (1991) und Boyle et al. (1995) verwendet. 2010 wurde eine

neue Stadieneinteilung des MCC von der AJCC (American Joint Committee

on Cancer) publiziert.


4.5 Therapie

4.5.1 Operative Therapie

Bei Primärtumoren ohne Hinweise auf das Vorliegen von Organmetastasen

ist die vollständige chirurgische Exzision als Basistherapie anzusehen.

Wegen der hohen Rate von Lokalrezidiven, die in der Regel auf subklinische

Satellitenmetastasen zurückzuführen sind, sollte mög lichst

ein Sicherheitsabstand von 2-3 cm angestrebt werden. In beson derer

Lokalisation, wo in Abwägung der Gesamtsituation nur ein geringerer Sicherheits

abstand möglich ist, sollte diesem Umstand durch eine entsprechende

lückenlose histologische Darstellung der Exzidat schnitt ränder Rechnung

getragen werden.

Abbildung 8: TNM-Kriterien und Stadieneinteilung

Quelle: Lemos BD et al.;Pathologic nodal evaluation improves prognostic accuracy in Merkel cell carcinoma:

analysis of 5823 cases as the basis of the first consensus staging system. J Am Acad Dermatol. 2010

Hauttumore Merkelzellkarzinom 41


42 Hauttumore

Merkelzellkarzinom

Wegen des hohen Frequenz einer lymphogenen Metastasierung erfolgt in

der Regel die Durchführung einer Wächterlymphknotenbiopsie (SLNB),

da die Präsenz von Mikrometastasen im Wächterlymphknoten prognostisch

ungünstig ist. Beim Nachweis einer Mikrometastasierung oder Makrometastasierung

sollte im Anschluss eine komplette Lymph adenek tomie

erfolgen.

Bei Lokalrezidiven oder spontanem Auftreten von Lymphknotenmetastasen

ist die chirurgische Sanierung nach wie vor die Therapie der Wahl. Diese

sollte mit kurativer Intention vorgenommen werden.

4.5.2 Strahlentherapie

Merkelzellkarzinome sind in aller Regel radiosensitiv. Retrospektive

Analysen zeigen, dass die lokale Rezidivrate nach alleiniger R0-Operation

des Primärtumors durch eine kombinierte lokoregionäre adjuvante Strahlenbehandlung

(3 cm Umgebung der Exzisionsnarbe + regionäre Lymph knotenstation)

deutlich gesenkt werden kann. Ebenso ergaben sich Hinweise, dass

diese Vorgehen zu einer relevanten Verlängerung des rezidiv freien und

Gesamtüberlebenszeit führt.

Für Primärtumoren und lokoregionäre Rezidive, einschließlich Lymphknotenmetastasen

ist daher die postoperative, adjuvante Strahlentherapie der

Tumorregion und der regionären Lymphknotenstationen indiziert. Als erforder

liche Gesamtdosis werden in der adjuvanten Situation 50 Gray mit einer

Einzeldosis von je 2 Gy fünf Mal wöchentlich empfohlen.

Bei metastasierendem Merkelzellkarzinom wird die Bestrahlung häufig im

Rahmen multimodaler Therapiekonzepte neben chirurgischen Exzisionen

und/oder einer systemischen Chemotherapie durchgeführt.

4.5.3 Chemotherapie

Das Merkelzellkarzinom ist prinzipiell ein chemosensitiver Tumor. Es

gibt allerdings keine Standard-Chemotherapie-Schemata. Wegen der

morphologischen Ähnlichkeiten wurden oft Regime gewählt, die bei

den kleinzelligen Lungenkarzinomen etabliert sind (u.a. Anthrazykline,

Antimetabolite, Bleomycin, Cyclophosphamid, Etoposid, Platinderivate

allein oder in Kombination). Es finden sich zwar hohe Ansprechraten

(first line bis zu 57%, second line bis zu 45%, third line bis zu 20%), aber

keine Korrelation zwischen Ansprechen und Überleben, ebenso wie keine

Korrelation zwischen Dosisintensität und Ansprechen.


Dafür aber eine hohe Rate von Therapie-assoziierten Todesfällen.

Heilungen scheinen in diesem Tumorstadium nicht aufzutreten. Daher ist

eine systemische Chemotherapie als Palliativmaßnahme bei Vorliegen von

Fern meta stasen zwar indiziert, sollte aber insbesondere wegen der hohen

Toxizität der meisten Chemotherapeutika für alte Patienten (eingeschränkte

Leber­ und Nierenfunktion sowie Hämatopoese) auf den individuellen Fall

angepasst werden.

Als gut verträgliche Monotherapeutika stehen Etoposid oder Anthrazykline,

z. B. liposomal verkapseltes Doxorubicin, zur Verfügung.

4.5.4 Experimentelle Therapien

Der genaue Stellenwert der Immuntherapeutika, Signaltrans duktionsinhibitoren

oder epigentischen Modulatoren kann aufgrund der geringen

Fallzahlen derzeit noch nicht beurteilt werden. Neue therapeutische Strategien

(Ipilimumab, αCD56­Toxin­Konjugate, Kinase­Inhibitoren, Survivin­

Vakzine) müssen erst in randomisierten Studien getestet werden.

Ein ebenso interessanter Therapieansatz ist der therapeutische Einsatz

eines DOTATOC-Radiopeptides nach erfolgter Detektion von Somatostatinrezeptoren

des Tumors mittels [68Ga]-DOTATOC-PET-Scan.

4.6 Nachsorge

Bis heute existieren keine wissenschaftlich gesicherten Studien zur Nachsorge

des Merkelzell-Karzinoms. Wegen der bekannten Gefahr von

Lokalrezidiven oder regionären Lymphknotenmetastasen innerhalb der

ersten Jahre nach Entfernung des Primärtumors wird eine engmaschige

Nach sorge zunächst in vierteljährlichen Abständen und später in halbjährlichen

Abständen empfohlen.

Im Rahmen dieser Nachsorgeuntersuchung erfolgt neben der klinischen

Untersuchung mit Lymphknotenpalpation, eine Lymphknotensonographie

vor allem der regionären Lymphknotenstationen. Einmal jährlich sollten eine

Oberbauchsonographie und eine Röntgen-Thorax-Untersuchung vorgenommen

werden.

Hauttumore Merkelzellkarzinom 43


44 Hauttumore

5 Dermatofibrosarkoma

protuberans

Merkelzellkarzinom

5.1 Epidemiologie und Stadieneinteilung

Das Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) ist ein, fibrohistiozytärer,

vorwiegend am Stamm sowie an den proximalen Extremitätenabschnitten

vorkommender Tumor von intermediärer Malignität. Obwohl es ein seltener

Tumor ist (unter 1 pro 100.000 Einwohner und Jahr), stellt es das häufigste

Sarkom der Haut dar.

Das Durchschnittsalter der Patienten liegt bei 40 Jahren. Männer und Frauen

sind gleich häufig betroffen. Die Mortalität ist als gering einzuschätzen, da

das DSFP langsam lokal infiltrierend wächst, sowohl seitlich als auch in die

Tiefe, nur selten metastasiert (


zellen entlang der Septen des subkutanen Fettgewebes sowie eine diffuse

Durch setzung desselben. Das fibrosarkomatöse DFSP zeichnet sich

histologisch durch einen abrupten bzw. graduellen Übergang in zellreiche

Spindel zellfaszikel mit erhöhten Zellatypien und –mitosen aus.

5.3 Diagnostik

Eine sichere klinische Diagnose ist nicht möglich. Charakteristisch ist die

derbe Konsistenz der Läsion. Die Diagnose wird in der Regel durch eine

Inzisionsbiopsie, seltener durch Exzisionsbiopsie gestellt.

Die Ausbreitung des Tumors erfolgt meist intra- und subkutan. Ultraschalluntersuchungen

und MRT-Aufnahmen lassen nur bedingt Aussagen über

die wirkliche Infiltration zu, im Einzelfall können diese Untersuchungen präoperativ

nützlich sein.

Bei Rezidiven sind zur Ausbreitungsdiagnostik eine Lymphknotensonographie,

ein Röntgen-Thorax sowie eine Abdomen-Sonographie

notwendig.

5.4 Therapie

5.4.1 Operative Therapie

Die Therapie des Primärtumors besteht in der chirurgischen Exzision.

Der hierbei einzuhaltende Sicherheitsabstand wird in der Literatur sehr

variabel zwischen 1 und 5 cm angegeben. Wird der Tumor unter anschließender

lückenloser histologischer Darstellung der Schnittränder exzidiert

(mikrographische Chirurgie), kann ein Sicherheitsabstand von 1 cm als

aus reichend angesehen werden, da die lokalen Heilungsraten selbst

bei Lokalrezidiven 98% betragen. Bei anderen histopathologischen Aufarbeitungs

verfahren ist jedoch aufgrund des erhöhten Rezidivrisikos ein

höherer Sicherheitsabstand von 2 bis 3cm angezeigt.

5.4.2 Andere Therapieverfahren

Neben der operativen Therapie steht für nicht-operable primäre, lokal

rezidivierende, oder metastasierte DFSP eine molekular ausgerichtete

Therapie mit dem Ziel einer Unterbrechung des autokrinen PDGFgesteuerten

Wachstums-Stimulus zur Verfügung. Studien mit dem PDGF-

Rezeptor-selektiven oralen Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib zeigten ein

therapeutisches Ansprechen von ca. 70%. Imatinib kann auch bei ausge-

Hauttumore Melanom 45


46Hauttumore Melanom

dehnten Tumoren zur präoperativen Reduktion der Tumormasse eingesetzt

werden.

Häufige Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, periphere

Ödeme, Myalgien, Abgeschlagenheit und Exantheme.

Bei einem Therapieansprechen wird eine operative Entfernung des residualen

Tumors nach Abschluss der Behandlung zur histologischen Sicherung

des Therapieerfolgs sowie zur Vermeidung lokaler Rezidive empfohlen.

Sowohl primäre als auch sekundäre Resistenzen gegen Imatinib sind

beschrieben. Bei Therapieresistenz kann eine Therapie mit anderen

PDGFR-Inhibitoren wie Suntinitib oder Nilotinib versucht werden.

Als weitere Behandlungsmöglichkeit bei primärer Inoperabilität, R1- oder

R2-Resektion, sowie bei Z. n. mehrfachen Rezidiven kann die Strahlentherapie

angesehen werden. Das Bestrahlungsareal umfasst den

Primärtumor, postoperative Narben und einen Sicherheitsabstand von 3-5

cm. Die Einzeldosis beträgt dabei 2 Gy, 5 × pro Woche, mit einer Gesamtdosis

von 60 - 70 Gy bei kurativer Zielsetzung.

Eine wirksame Chemotherapie in der Behandlung des DFSP ist nicht

bekannt.

5.5 Nachsorge

Daten zur Nachsorge des DSFP liegen nicht vor. Die Nachsorge richtet

sich vor allem auf die frühzeitige Erfassung von Lokalrezidiven oder

Lymph knoten metastasierungen. Hierzu sind klinische Untersuchungen in

halbjährlichen Abständen für mindestens fünf Jahre empfehlenswert. Technische

Untersuchungen mittels Sonographie oder MRI sind nicht routinemäßig,

sondern nur bei Bedarf, erforderlich.


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Hauttumore Melanom 47


Kapitel 2

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Hauttumore Melanom 51

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