Kopie von 7013 Bro_Rhophylac_RZ.indd - CSL Behring Österreich

Rhophylac ®
Verbesserter Schutz bei der Rhesusprophylaxe
Immunglobuline

Rhophylac ®
Rhophylac ®
ist sehr gut verträglich:
Niedrige antikomplementäre Aktivität
IgA-Gehalt unter der Nachweisgrenze
Keine Konservierungsmittel
Rhophylac ®
ist anwendungsfreundlich:
Fertigspritze, sofort einsetzbar
Kann i.v. und i.m. gespritzt werden
3 Jahre haltbar bei 2 bis 8 °C
Rhesusprophylaxe in der Fertigspritze

Inhalt
1. Anti-D-Immunglobulin der neuen Generation ................................................. Seite 4
2. Die Herstellung von Rhophylac ®
........................................................................ Seite 5
3. Die Virussicherheit von Rhophylac ®
................................................................... Seite 6
4. Klinische Studien von Rhophylac ®
..................................................................... Seite 9
5. Die Wirksamkeit von Rhophylac ®
...................................................................... Seite 10
6. Das Rhesus-System ............................................................................................. Seite 13
7. Der Morbus haemolyticus neonatorum ........................................................... Seite 14
8. Die Anwendung von Rhophylac ®
....................................................................... Seite 15
9. Fachinformationen Rhophylac ®
........................................................................ Seite 17

4
1. Anti-D-Immunglobulin der
neuen Generation
Anti-D-Produkte werden seit über 30
Jahren erfolgreich eingesetzt. Ziel ist die
Verhinderung der Rhesus-Sensibilisierung
Rhesus-negativer Frauen durch den
Rhesusfaktor D und damit der Anti-D-bedingten
Neugeborenenkrankheit Morbus
hämolyticus neonatorum.
Das Rhesus-Blutgruppensystem wird
durch eine Vielzahl von Antigenen auf
der Oberfläche der roten Blutzellen repräsentiert.
Von klinischer Bedeutung ist vor
allem das Rhesus-D-Antigen, das bei zirka
85 % aller Kaukasier/-innen vorhanden
ist. Personen, die das Rhesus-D-Antigen
Rhophylac ®
Rhophylac ®
wird eingesetzt…
ist hochrein
auf der Erythrozytenmembran aufweisen,
werden als Rhesus-positiv, solche, die es
nicht aufweisen, als Rhesus-negativ bezeichnet.
Antikörper der Spezifität Anti-D
treten vor allem während Rhesus-inkompatibler
Schwangerschaften und nach
Transfusionen Rhesus-inkompatiblen Blutes
auf. Ohne Behandlung würden bis zu 17%
der Primigravidae mit Rhesuskonstellation
(Mutter Rhesus-negativ, Kind Rhesus-positiv)
im Verlauf ihrer Schwangerschaft oder
während der Geburt gegen das Rhesus-
Antigen sensibilisiert werden. Das Risiko
einer Rhesus-Sensibilisierung nimmt mit der
Menge der eingeschwemm ten fetalen Rhesus-positiven
Erythrozyten zu.
zur ante- und postpartalen Prophylaxe der Rhesus-Sensibilisierung
bei möglicher Rhesuskonstellation,
zur Prophylaxe der Rhesus-Sensibilisierung bei möglicher Rhesuskonstellation
unmittelbar vor und nach geburtshilflichen Eingriffen,
bei Fehltransfusionen von Rhesus(D)-positivem Blut auf Rhesus-negative
Empfängerinnen und Empfänger.
Hohe spezifische Anreicherung von Anti-D-Immunglobulin. Die Anti-D-spezifischen Antikörper
liegen überwiegend in den Subklassen IgG1 und IgG3 vor. Diese sind im Vergleich zur normalen
Subklassenverteilung in Humanplasma in Rhophylac ®
angereichert.
Monomeranteil > 99 Prozent
Native Moleküle, ohne enzymatische und thermische Behandlung oder chemische Modifikation
Intakte Antikörper-Bindungseigenschaften
Das Ausgangsmaterial für humanes
Anti-D-Immunglobulin ist Plasma von
Spenderinnen und Spendern, die sich mit
Rhesus(D)-positiven Erythrozyten sensibilisieren
ließen.

2. Die Herstellung von Rhophylac ®
Rhophylac ®
wird durch Kombination
verschiedener chromatographischer
Adsorptionsschritte aus gepooltem
humanem Plasma von hyperimmunisierten
Spenderinnen und Spendern hergestellt.
Rhophylac ®
ist ein hochreines
und stabiles Produkt, mit einem IgA-
Spenderselektion
Spendenprüfung
Anti-D-Hyperimmunplasma
Zentrifugation
S/D-Behandlung
Kationenaustausch-Chromatographie 1
Anionenaustausch-Chromatographie
Aluminiumhydroxydgel-Behandlung
Kationenaustausch-Chromatographie 2
Nanofiltration
Formulierung des Endproduktes
Abfüllung in Fertigspritzen
Gehalt unterhalb der Nachweisgrenze.
Die gereinigte Anti-D-lgG-Fraktion
wird auf den Gehalt von 300 μg Anti-
D-lgG eingestellt (Rhophylac ®
), zur Stabilisierung
mit humanem Albumin und
Glycin versetzt und nach Sterilfiltration
in Glasspritzen abgefüllt. [Abb.1]
Abtrennen der Kryoglobuline
Inaktivieren behüllter Viren
Spezifische Anreicherung von
Anti-D-Antikörpern
Elimination von IgA
Elimination von Proteasen
Aufkonzentration von
Anti-D-Antikörpern
Elimination behüllter und
unbehüllter Viren
Das chromatographische Herstellverfahren
(s. unten) erlaubt im Vergleich zu den
konventionellen Fraktionierverfahren
eine höhere Ausbeute und damit eine
sparsame Nutzung des kostbaren Rohmaterials.
Abb. 1: Herstellprozess
5

6
3. Die Virussicherheit von Rhophylac ®
Da Rhophylac ®
aus menschlichem Plasma
gewonnen wird, ist die Minimierung
möglicher Risiken einer Übertragung
viraler Infektionen von grosser Bedeutung.
Dies geschieht durch unterschiedliche
Maßnahmen:
Mit einem Lösungsmittel-Detergens-
Gemisch wird die lipidhaltige Hülle zerstört
und dadurch der Virus inaktiviert:
Abb. 2: Virusinaktivierung durch
S/D-Behandlung
1. Spenderselektion
Durch strikte Auswahl der Spenderinnen
und Spender wird verhindert, dass infektiöses
Blut entnommen wird. Dazu gehört,
dass ausschließlich Blut gesunder, gut
kontrollierter Spenderinnen und Spender,
welche über ihre Verantwortung aufgeklärt
wurden, verarbeitet wird.
2. Testung auf virale Marker/
Prüfung der Einzelblutspende
Jede Blutspende wird auf HBs-Antigen,
HIV-1+2-Antikörper, HCV-Antikörper und
erhöhte ALAT-Aktivität getestet.
3. PCR-Screening
Beim Ausgangsmaterial wird zusätzlich
ein PCR-Screening auf behüllte
(HIV, HBV und HCV) sowie auf unbehüllte
Viren (HAV, Parvorvirus B19)
durchgeführt.
4. Virusinaktivierung durch
Lösungsmittel/Detergens-
Behandlung (S/D-Verfahren)
Der kryoglobulinfreie Plasmapool wird
virusinaktiviert. Eventuell vorhandene
Viren mit lipidhaltiger Hülle (z. B. HIV,
HBV und HCV) werden durch ein
Gemisch aus Triton ®
-X-100 und Tri-nbutylphosphat
zerstört. [B,C,D] Die funktionelle
Aktivität von Rhophylac ®
wird dabei
nicht beeinträchtigt.
5. Zusätzliche Viruseliminierung
durch diverse Verfahrensschritte:
Das virusinaktivierte Plasma wird auf
eine Ionenaustauscher-Säule aufgetragen.
Die Bedingungen für die Chromatographie
werden so gewählt, dass
Anti-D-Immunglobulin G (lgG) gebunden
wird und unerwünschte Plasmabestandteile
sowie die zur Virusinaktivierung
verwendeten Lösungsmittel und Detergentien
ausgewaschen werden. Durch
diesen Verfahrensschritt werden über
98% aller Plasmaproteine eliminiert. Das
spezifisch angereicherte Anti-D-lgG wird
nun schonend von der Säule eluiert. Weitere
Chromatographie- und Adsorptionsschritte
dienen der Elimination von lgA
und Proteasen. Diese Verfahrensschritte
tragen zu einer weiteren Abreicherung
potenziell vorhandener Viren bei.
Bindung der Anti-D-Immunglobuline
an Kationenaustauschergel
Entfernung unerwünschter
Plasmabestandteile
Schonendes Ablösen der Anti-D-
Immunglobuline vom Ionenaustauschergel
Abb. 3: Ionenaustausch-Chromatographie

6. Viruselimination durch
Nanofiltration
Ein weiterer zentraler Schritt der Viruseliminierung
ist die Nanofiltration.
Dabei wird das vorgereinigte Material
durch ein System von Hohlfasern mit Poren
von durchschnittlich 15 nm gepumpt,
so dass eventuell vorhandene Viren herausfiltriert
werden.
7. Qualitätssicherungssystem
Die current Good-Manufacturing-Practice-
Maßnahmen (cGMP = gute Herstellungspraxis)
sichern die konstante Arbeitsweise
bei Entnahme, Prüfung und Verarbeitung
der Blutspenden. Die Datenverarbeitung
mit Informatik-Systemen bietet zusätzlich
hohe Sicherheit gegen Verwechslungsgefahr
und falsche Etikettierung.
Querschnitt der
Hohlfaser
Abb. 4: Nanofiltration
150
Schichten
Querschnitt der
Hohlfaserwand
Validierung der Herstellmethode
bezüglich Viruselimination und
-inaktivierung
Um einen komplexen Prozess wie die
Herstellung von Rhophylac ®
zu validieren,
muss das Herstellverfahren zuerst in
einzelne Schritte unterteilt werden. Jeder
einzelne Schritt wird im Labormaßstab
durchgeführt, wobei zuvor zu beweisen
ist, dass die Verfahren im Labor, soweit
möglich, denjenigen in der Produktion
entsprechen. Vor jedem Schritt wird
das Inprozess-Material, das direkt aus
der Produktion bezogen wird, mit einer
bekannten Menge Viren versetzt und
die Kapazität der Virus-Elimination bzw.
-Inaktivierung bestimmt, indem die verbleibende
Menge Viren nach jedem Behandlungsschritt
ermittelt wird. Aus der
Ausgangs- und Endkonzentration kann
Durchfluss der S/Dbehandelten
Proteinlösung
Virus
dann der logarithmische Reduktionsfaktor
(LRF) berechnet werden. Dabei bedeutet
ein LRF 4 eine 10.000-fache Abreicherung
eines Virus. Die für jeden einzelnen
Schritt bestimmten LRF-Werte können
dann addiert werden, um einen LRF für
das gesamte Verfahren zu erhalten. Zur
Validierung werden, entsprechend den
behördlichen Anforderungen, Modellviren
herangezogen (s. Tabelle 1).
Die Resultate der Tabelle 2 zeigen, dass
eventuell vorhandene Viren während
der Produktion durch zwei verschiedene
Mechanismen entfernt werden, nämlich
durch Inaktivierung (während der S/D-
Behandlung) sowie durch Elimination
mittels Nanofiltration. Die chromatographischen
Verfahrensschritte tragen
zusätzlich zur Gesamtreduktion der Viruseliminierung
bei [E].
1 150
Durchschnittliche Porengrösse
=15 nm (0,000015 mm)
gereinigtes Produkt
7

8
Virus Abkürzung Virusfamilie Unterfamilie Art des Größe Behüllt
oder Genus Genoms
Humanes Immundefizienz-Virus
Bovines Virus-
HIV Retroviridae Lentivirinae ssRNS(-) 80 – 100 nm Ja
diarrhoea-Virus BVDV Flaviviridae Pestivirus ssRNS(+) 40 – 70 nm Ja
Pseudorabies- Alpha-
Virus PRV Herpesviridae herpesviridae dsDNS 120 – 200 nm Ja
Canines Parvovirus CPV Parvoviridae Parvovirus ssDNS 18 – 24 nm Nein
Murines Parvovirus MVM Parvoviridae Parvovirus ssDNS 18 – 24 nm Nein
Bovines Parvovirus BPV Parvoviridae Parvovirus ssDNS 18 – 24 nm Nein
Tab. 1: Modellviren
Virus HIV BVDV PRV Parvovirus Parvovirus
(CPV/MVM) (BPV)
Genom RNS RNS DNS DNS DNS
Hülle ja ja ja nein nein
Größe 80 – 100 nm 40 – 70 nm 120 – 200 nm 18 – 24 nm 18 – 24 nm
S/D-Behandlung 6.0 5.4 5.6 nt nt
Chromatographische
Verfahrensschritte 4.5 1.6 3.9 2.5 nt
Nanofiltration 6.3 5.5 5.6 3.4 5.6 2)
Gesamt-
Reduktionsfaktor 1)
Tab. 2: Virus-Elimination und -Inaktivierung
16.8 12.5 15.1 5.9 5.6
nt nicht getestet
1)
log -Einheiten
10
2)
Dieser Wert zeigt, dass das Parvovirus in Gegenwart von reaktiven Antikörpern durch die Nanofiltration vollständig
eliminiert wird (im Gegensatz zu CPV oder MVM kreuzreagiert BPV mit Anti-human-B19-Antikörpern).
HIV: Humanes Immundefizienz-Virus, als Modell für HIV 1 und HIV 2
BVDV: Bovines Virusdiarrhoea-Virus, als Modell für das Hepatitis-C-Virus
PRV: Pseudorabies-Virus, als Modell für große, behüllte DNS-Viren
(z.B. Herpesviren)
CPV: Canines Parvovirus, als Modell für kleine unbehüllte DNS-Viren
MVM: Murines Parvovirus, als Modell für kleine unbehüllte DNS-Viren
BPV: Bovines Parvovirus, als Modell für das humane Parvovirus B19
Rhophylac ®
enthält min. 10 IU/ml Antikörper (IgG) gegen das humane Parvovirus B19

4. Klinische Studien von Rhophylac ®
Zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit
und Wirksamkeit von
Rhophylac ®
sind fünf klinische Studien
durchgeführt worden. Rhophylac ®
wurde
dabei 628 Rhesus(D)-negativen Personen
(36 männliche Probanden, 592 Frauen, davon
447 schwangere Frauen) intravenös
oder intramuskulär verabreicht. [F,G,H,I,K]
Sicherheit und Verträglichkeit
Insgesamt erfolgten in diesen Studien 931
Rhophylac ®
-Applikationen. Rhophylac ®
erwies sich dabei als sicher und gut verträglich.
Insbesondere gab es keine Anhaltspunkte
dafür, dass durch die Rhophylac ®
-
Verabreichung Viren (HAV, HBV, HCV, HIV,
Parvovirus B19) übertragen wurden. Dies
konnte durch spezielle Untersuchungen
der Blutproben gezeigt werden, die vor
der Rhophylac ®
-Gabe und sechs Monate
danach (bei Parvovirus B19 eine Woche
danach) gewonnen worden waren.
Die Routine-Laborparameter (klinische
Chemie, Gerinnung, Hämatologie, Urinanalyse),
die bei schwangeren Frauen vor der
Rhophylac ®
-Gabe und eine Woche danach
gemessen wurden, zeigten keine klinisch
relevanten Veränderungen.
Die meisten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
waren auf die für
eine Schwangerschaft typischen und zu
erwartenden Komplikationen zurückzuführen
und wurden nicht mit Rhophylac
®
in Verbindung gebracht. In Einzelfällen
wurde über Nebenwirkungen
berichtet (z.B. Schmerz oder Juckreiz an
der In jektionsstelle, Kopfweh, Übelkeit),
deren Zusammenhang mit Rhophylac ®
als
möglich oder als gesichert beurteilt werden
konnte. Diese seltenen Nebenwirkungen
waren von geringer Intensität und sind
auch für andere Anti-D-Immunglobulin-
Produkte beschrieben. Anaphylaktische
oder andere schwerwiegende allergische
Reaktionen, die auf Rhophylac ®
zurückzuführen
wären, wurden nicht beobachtet.
9

10
5. Die Wirksamkeit von Rhophylac ®
Studie an Rhesus(D)-negativen
gesunden Männern
Es konnte gezeigt werden, dass
Rhophylac ®
zugeführte Rh(D)-positive
Erythro zyten effizient aus dem Blutkreislauf
Rh(D)-negativer Versuchspersonen
entfernt.
24 Stunden nach Gabe von 15 ml Rh(D)positiven
roten Blutkörperchen an Rh(D)negative
Probanden wurde diesen Rhophylac
®
intravenös verabreicht. Bereits
nach zwölf Stunden konnten dadurch im
Durchschnitt 99% der Fremd-Erythrozyten
eliminiert werden. Da bei der intravenösen
Anwendung des Präparates das Immunglobulin
sofort verfügbar ist, sind Zeit- und
Wirksamkeitsverluste durch Resorption
ausgeschlossen.
Auch die intramuskuläre Anwendung von
Rhophylac ®
bewirkte eine effiziente Eliminierung
der Rhesus(D)-positiven Erythrozyten.
Da das Anti-D-Immunglobulin erst
aus dem Muskel resorbiert werden muss,
tritt die Wirkung verzögert ein. So wurde
durchschnittlich ein 99-prozentiger Abfall
der Konzentration an Rhesus(D)-positiven
Erythrozythen nach sechs Tagen gemessen.
120
100
80
60
40
20
0
Gabe von Rhophylac ®
Rhophylac ® i.m. (n=6)
Rhophylac ® i.v. (n=9)
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168
Abb. 5: Durchschnittliche Elimination von Rhesus(D)-positiven Erythrozyten
nach Gabe einer Dosis Rhophylac ®
Zi (S d )
*
* M. Stucki, J. Schnorf, H. Hustinx, et al. Anti-D-Immunglobulin in
Rh(D) negative volunteers: clearance of Rh(D) positive cells and kinetics
of serum anti-D-levels. Transfus. Clin. Biol. 1998; 5:280-300

Klinische Studien zur ante-
und postpartalen Wirksamkeit
von Rhophylac ®
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit
von Rhophylac ®
in der ante- und postpartalen
Rhesus-Prophylaxe wurde in
zwei Studien an insgesamt 447 Frauen
durchgeführt. In beiden Studien erhielten
Rhesus(D)-negative Frauen in der
28. SSW Rhophylac ®
intravenös oder
intramuskulär verabreicht. Mütter, die
ein Rhesus(D)-positives Kind zur Welt
brachten, erhielten eine weitere Dosis
von Rhophylac ®
innerhalb von 72 Stunden
nach der Geburt. Zusätzlich wurden
bei 14 Frauen die Anti-D-Serumkonzentrationen
nach der antepartalen Gabe
quantitativ bestimmt.
Anti-D-IgG im Serum (ng/ml)
80
60
40
20
0
Ergebnisse
Abb. 6: Durchschnittliche Anti-D-IgG-Serumkonzentration
nach i.v. bzw. i.m. Applikation**
a) Anti-D-IgG-Serumkonzentration
nach antepartaler Gabe von
Rhophylac ®
Rhesus(D)-negativen Frauen wurde in
der 28. SSW eine Dosis Rhophylac ®
intravenös (n = 6) oder intramuskulär (n
= 8) verabreicht. Blutproben wurden bis
zu 11 Wochen danach gewonnen und
die Anti-D-Serumkonzentration mittels
Durchflusszytometrie quantitativ
bestimmt.
Einen Tag nach der intravenösen Gabe
waren die Anti-D-IgG-Serumkonzen -
trationen etwa 5-mal höher und weniger
stark streuend als nach der intramusku-
i.v. Injektion
i.m. Injektion
0 20 40 60 80
** J. Bichler, G. Schöndorfer, G. Pabst, et al. Pharmakokinetics of anti-D IgG
in pregnant women Br. U. Obstet Gynecol 2003; 110:30-45
lären Gabe (71 ± 8 ng/ml vs. 15 ± 11
ng/ml). Bei der intramuskulären Applikation
wurden die höchsten Anti-D-IgG-
Serumkonzentrationen (22 ± 12 ng/ml)
nach zwei bis sieben Tagen erzielt. Die
durchschnittlichen Anti-D-IgG-Serumkonzentrationen
nach beiden Applikationsarten
waren nach zwei bis drei Wochen
vergleichbar. Bei allen Frauen war
Anti-D-IgG im Serum bis neun Wochen
p.a. und bei allen außer einer bis elf Wochen
p.a. nachweisbar.
Die mit Rhophylac ®
erzielten Resultate
stimmen mit den in der Literatur beschriebenen
weitgehend überein.
11

12
b) Verhinderung der Rhesus(D)-
Immunisierung
Acht Frauen aus der oben erwähnten
Pharmakokinetik-Studie,die in Deutschland
durchgeführt wurde , brachten ein
Rhesus(D)-positives Kind zur Welt und
erhielten Rhophylac ®
auch postpartal. Die
Antikörpersuchtests, die sechs bis acht
Monate später durchgeführt wurden,
fielen bei allen Müttern negativ aus, was
darauf hinweist, dass keine Rhesus(D)-
Immunisierung stattgefunden hat.
In einer zweiten Studie an 22 Zentren
in Großbritannien und den USA
erhielten 432 Schwangere Rhophylac ®
zur antepartalen Rhesusprophylaxe. Je
die Hälfte der Frauen erhielt randomisiert
Rhophylac ®
als intravenöse oder als intramuskuläre
Injektion. Im Falle eines Risikos
einer feto-maternalen Blutung zwischen
der routinemäßigen antepartalen Rhesusprophylaxe
in der 28. SSW und der
Geburt bzw. nach einer massiven fetomaternalen
Blutung nach der Geburt
wurde ebenfalls Rhophylac ®
injiziert.
Von den 432 Schwangeren, die Rhophylac
®
in der 28. SSW erhielten, brachten
153 Frauen Rhesus(D)-negative Kinder
und 270 Frauen ein Rhesus(D)-positives
Kind zur Welt. Neun Schwangere schieden
bis dahin aus verschiedenen Gründen
aus der Studie aus. Von den 261
Frauen, die ein Rhesus(D)-positives Kind
geboren hatten und alle Analysekriterien
erfüllten, standen sechs Monate danach
noch 248* (94,7 %) zur Abklärung der
Rhesus(D)-Immunisierung zur Verfügung.
225 Frauen wurden als negativ und
23 als schwach positiv im Papain-Test bzgl.
Anti-D getestet. Bei nur sechs von diesen
Frauen fiel auch der indirekte Coombs-
Test schwach positiv aus. Diese 23 Frauen
wurden drei Monate später noch einmal
getestet. Bei 22 Frauen fielen beide Tests
negativ aus, bei einer Frau hingegen war
der Papain-Test immer noch schwach
positiv, der indirekte Coombs-Test aber
negativ. Das Serum dieser Frau wurde 2,5
Monate später ein weiteres Mal untersucht,
wobei beide Tests negativ ausfielen.
Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass
keine der Frauen gegen das Rhesus(D)-
Antigen immunisiert worden ist. Die
schwach positiven Befunde im hoch empfindlichen
Gel-Test sind höchstwahrscheinlich
auf noch im Kreislauf vorhandenes
Anti-D-Immunglobulin aus der postpartalen
Rhophylac ®
-Gabe zurückzuführen.
* einschließlich sieben Frauen, die postpartal nicht
mit Rhophylac ®
behandelt wurden, da die letzte
antepartale Rhophylac ®
-Injektion innerhalb von 21
Tagen vor der Geburt verabreicht wurde. Die postpartale
Gabe von Anti-D wurde in diesen Fällen als
nicht für nötig erachtet.
Bibliographie
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6. Das Rhesus-System
Entdeckung 1940 durch
Landsteiner und Wiener
Mit der Entdeckung des AB0-Systems
durch Karl Landsteiner vor ca. 100 Jahren
war es möglich, den größten Teil der Blutunverträglichkeiten
zu erklären. Ein weiteres
Blutgruppensystem, das vor allem für
die Hämolyse bei Neugeborenen verantwortlich
ist, wurde jedoch erst 1940 von
Landsteiner und Wiener beschrieben: Das
Rhesus-System. Landsteiner führte seine
mit dem AB0-System begonnene Nomenklatur
fort und bezeichnete die Merkmale
mit C, D, und E.
Unverträglichkeit durch
D-positive Erythrozyten
Wie die A- und B-Antigene befinden sich
auch diese Merkmale auf den Erythrozyten.
Merkmalsträger werden mit den
Großbuchstaben gekennzeichnet, Nichtträger
mit den Kleinbuchstaben (c, d, e).
Häufigkeit von Blutgruppen in Deutschland
Anteil an der
Gesamtbevölkerung
D-positiv
weak D (= D-positiv)
d-negativ
cc dd ee*
dd mit C und/oder E
Kat DVI
Abb. 7
Eine Unverträglichkeitsreaktion kann eintreten,
wenn bei einem Nichtträger C-,
D- oder E-positive Erythrozyten in den
Kreis lauf gelangen (durch Transfusionen
oder Schwangerschaft).
Unvollständige D-Ausprägungen
Es kommt auch vor, dass das D-Antigen
zwar komplett aber nur in geringer Anzahl
auf der Oberfläche der Erythrozyten vorhanden
ist. Diese Fälle werden labordiagnostisch
als „weak D
” bezeichnet. Mütter
mit diesem Merkmal sind als Rhesus-positive
zu behandeln.
Bei Müttern mit sogenannten Kategorie-
Erythrozyten ist das Antigen nicht komplett.
Insbesondere bei den Erythrozyten
der Kategorie DVI fehlen zahlreiche Epitope;
Sensibilisierungen sind beschrieben
worden. Mütter mit Erythrozyten der Kategorie
VI sind deshalb als Rhesus-negativ zu
behandeln. Ein Befund D U
wird nicht mehr
gestellt. Stattdessen wird weak D
oder evtl.
die Kategorie angegeben.
1.1 Häufigkeit der Merkmale
In einer 1995 veröffentlichten Unter -
suchung aus Baden-Württemberg (Wagner
et al.) wurden die Häufigkeiten der
Blutgruppen aus über 600.000 Blutspendern
ermittelt. Es zeigten sich vergleichbare
Ergebnisse zu früheren Untersuchungen.
Danach sind ca. 17 % der
Deutschen Rhesus-negativ (Abb. 7). Das
Merkmal D VI
ist nur in einer Häufigkeit von
etwa 1:5.000 ausgeprägt.
0 % 50 % 100 %
0,4 %
1,5 %
0,02 %
17,3 %
15,8 %
82,7 %
* d-negativ als Schwangere oder
Bluttransfusionsempfänger
13

14
7. Der Morbus haemolyticus neonatorum
Der Morbus haemolyticus neonatorum
(Mhn) lässt sich medizinhistorisch bis in das
Jahr 1614 zurückverfolgen. Aus dieser Zeit
stammt die erste Beschreibung eines Hydrops
universalis fetus durch Plattner.
Die Entdeckung des Rhesus-Faktors durch
Landsteiner und Wiener und die Klärung
der Pathogenese dieser hämolytischen Neugeborenenerkrankung
durch Levine (1941)
standen am Beginn einer Entwicklung, in
deren Verlauf Diagnostik und Prophylaxe
der Erkrankung innerhalb weniger Jahrzehnte
ausgebaut und in die Klinik eingeführt
werden konnten.
Transfusion kindlicher Erythrozyten
ist die Ursache
Bei etwa 10 % der Spontangeburten und
bei 40 % der operativen Entbindungen gelangen
messbare Mengen kindlicher Zellen
in den mütterlichen Kreislauf. Die Einschwemmung
erfolgt vorwiegend während
der Austreibungsperiode und der Plazentalösung.
Dieser Vorgang wird als fetomaternale
Transfusion bezeichnet.
Man unterscheidet Mikrotransfusionen: mit
0,05 – 10 ml fetalem Blut und Makrotransfusionen
mit über 20 ml.
Die Mehrzahl der beobachteten Einschwemmungen
liegt zwischen 0,05 und
1 ml, Mengen von mehr als 20 ml sind selten.
Zur Sensibilisierung der Mutter genügen
bereits 0,05 ml fetalen Blutes; wahrscheinlich
reichen noch geringere Mengen aus.
Da Rhesus-Antigene an fetalen Erythozyten
bereits sehr früh in der Schwangerschaft
sicher nachweisbar sind und nach Aborten
feto-maternale Transfusionen in dieser Größenordnung
beobachtet werden, besteht
auch nach Aborten von der 6. Schwangerschaftswoche
an ein Sensibilisierungsrisiko.
Das gleiche Risiko besteht bei Amniozentesen.
Hohe Inzidenz des Mhn
In der Bundesrepublik erkrankten vor
Einführung der Anti-D-Prophylaxe jährlich
zwischen 3.000 – 5.000 Kinder an Morbus
haemolyticus neonatorum; 15 – 20 % davon
verstarben, in vielen Fällen blieben
trotz Austauschtransfusionen zerebrale
Schäden.
Prophylaxe des Mhn durch
Neutralisierung der D-positiven
Erythrozyten
Nur selten wurde für eine Krankheit so kurz
nach der Entdeckung ihrer Ursache eine so
wirksame Prophylaxe gefunden wie für den
Morbus haemolyticus neonatorum. Sie besteht
in der Eliminierung kindlicher Zellen
aus dem mütterlichen Kreislauf, so dass die
Sensibilisierung der Mutter gegen das D-
Merkmal unterbunden wird. Diese Eliminierung
wird durch die Gabe von Anti-D-
Immunglobulin erreicht.

8. Die Anwendung von Rhophylac ®
3.1. Im Rahmen der
Mutterschaftsvorsorge
Eine sicher wirksame kausale Therapie bei
bereits Rhesus-sensibilisierten Schwangeren
ist bisher nicht bekannt. Da eine Desensibilisierung
ebenfalls nicht möglich ist,
kommt bei Rh-negativen Frauen im gebärfähigen
Alter der Prophylaxe der Rhesus-
Sensibilisierung mit Anti-D-Immunglobulin
entscheidende Bedeutung zu.
Risiko durch Diagnose- und
Behandlungsmethoden
Alle in den letzten 30 Jahren entwickelten
Diagnose- und Behandlungsmethoden
des Morbus haemolyticus neonatorum
(Fruchtwasseruntersuchung während der
Schwangerschaft, intrauterine Bluttransfusionen
des Feten, vorzeitige Entbindung,
Austauschtransfusion usw.) beinhalten ein
großes Risiko für Mutter und Kind und
können trotz aller Erfolge zerebrale Defekte
des Kindes oft nicht verhindern.
Entwicklung der Prophylaxe
in den 60er Jahren
Die Entwicklung einer Prophylaxe war daher
ein dringendes Anliegen. Ihr Grundgedanke
geht auf Beobachtungen von
Th. Smith (1909) zurück, der als erster
feststellte, dass die aktive Impfung mit
Diphtherie-Toxin wenig oder gar nicht
wirksam war, wenn gleichzeitig Diphtherie-Antitoxin
in 20-fachem Überschuss
verabfolgt wurde. Die Feststellung bildete
den Ausgangspunkt der amerikanischen
Untersuchungsreihe (Freda, Gorman,
Pollack 1960), der bald andere Arbeitskreise
(Finn und Clark, England; Schneider,
Preissler u.a., Deutschland) folgten.
1960 trug Finn vor der Medizinischen Gesell
schaft in Liverpool/England erstmalig die
in dem dortigen Arbeitskreis gewonnenen
Erfahrungen über die Verhinderung der Rh-
Sensibilisierung durch Immunglobuline vor.
Er zeigte auf, dass durch die postpartale
Injektion von Anti-D-Serum bei der Mutter
ein rasches Eliminieren der eingedrungenen
kindlichen Zellen erreicht und damit
eine Sensibilisierung der Mutter verhindert
wird. Weitere überzeugende Ergebnisse
lagen aus dem Arbeitskreis New York/USA
vor. In Deutschland wurde 1963 erstmals
eine Mutter nach der Geburt mit Anti-
D-Serum behandelt (Arbeitskreis Freiburg).
Sensibilisierung bereits während
der Schwangerschaft möglich
Üblicherweise erfolgt eine Sensibilisierung
der Rh-negativen Mutter in einer vorausgegangenen
Entbindung. Doch erkannte
man, gerade aufgrund der Versagerquote,
dass sich auch während der bestehenden
Schwangerschaft – vor allem im 3. Trimenon
– feto-maternale Transfusionen ereignen,
die unmittelbar zu einer Sensibilisierung
der Mutter führen. Diese fetomaternalen
Transfusionen können spontan oder
infolge von Traumata auftreten. Es ließen
sich feto-maternale Transfusionen bis zu
mehreren Millilitern fetalen Blutes nachweisen.
Als Konsequenz leitet sich hiervon
die präpartale Gabe von Anti-D ab, eine
Vorverlegung der Anti-D-Verabreichung
in das letzte Schwangerschaftsdrittel, der
sich die postpartale (klassische) Prophylaxe
nach der Entbindung anschließt.
Nach einer Anti-D-Immunglobulin-Gabe
in ausreichender Höhe werden die eingeschwemmten
HbF-Zellen 1
innerhalb von 48
Stunden aus dem mütterlichen Kreislauf
eliminiert, während sie ohne Behandlung
ca. 80 Tage überleben und die Bildung von
Anti-Rh-Antikörpern hervorrufen.
3.1.1. Indikationen im Rahmen
der Mutterschaftsvorsorge
Die Rhesus-Prophylaxe mit Rhophylac ®
(Anti-D-Immunglobulin) soll in folgenden
Fällen durchgeführt werden:
Routinemäßig in der 28. – 30. SSW bei
allen Rh-negativen Schwangeren.
Routinemäßig innerhalb von 72 Stunden
nach der Entbindung eines Rh-positiven
Kindes bei Rh-negativen Müttern.
Bei Abort oder Interruptio bei Rh-negativen
Frauen. Falls die Blutgruppe des
Fetus feststellbar ist, muss die Prophylaxe
nur bei Rh-positivem Fetus durchgeführt
werden.
Bei allen Vorkommnissen und Eingriffen
in der Schwangerschaft, die zu
einem Übertritt fetaler Erythrozyten in
den mütterlichen Kreislauf führen können.
Dazu gehören:
Bauchtrauma
Amniozentese
Abortus imminens
Chorionzottenbiopsie
Chordozentese
Fetoskopie
Extraktion
Extrauteringravidität
Blasenmole
15

16
3.1.2. Dosierung bei prä- und postpartaler
Prophylaxe
Sowohl für die Anti-D-Immunglobulin-Gabe
während der Schwangerschaft als auch
für die postpartale Gabe soll eine Dosis
von 300 μg (2 ml Rhophylac ®
) verabreicht
werden.
Mit 300 μg Rhophylac ®
lassen sich etwa 25
ml D-positives Blut neutralisieren. Besteht
der Verdacht, dass größere Mengen kindlichen
Blutes in den Kreislauf der Mutter
übergetreten sind, so ist die Rhophylac ®
-
Menge entsprechend zu erhöhen. Dies
ist vor allem bei Placenta praevia, Sectio
caesarea, äußere Kindswendung und
manueller Placentalösung möglich. Der
Erfolg sollte kontrolliert werden. (s. Kontrolle,
S. 10).
3.1.3. Kontrolle der Anti-D-Prophylaxe
im Rahmen der
Mutterschaftsvorsorge
Die Standarddosis von 300 μg Anti-D-
Immunglobulin ist in den meisten Fällen
ausreichend. Gelegentlich ist es jedoch
fraglich, ob größere Mengen als 25 ml fetalen
Blutes in den mütterlichen Kreislauf
übergetreten sind, so dass eine Kontrolle
wünschenswert ist.
Die Kontrolle kann nach mehreren Metho-
den durchgeführt werden:
1. Dem Kleihauer-Betke-Test auf fetales
Hämoglobin (HbF)
2. Der Durchflusszytometrie zur Quantifizierung
D-positiver Erythrozyten
3. Dem Nachweis von überschüssigen
Anti-D-Antikörpern
Beim Kleihauer-Betke-Test und der Durchflusszytometrie
wird die Anzahl fetaler Erythrozyten
im mütterlichen Blut bestimmt.
In beiden Tests sollten 3 – 7 Tage nach erfolgter
Rhophylac ®
-Gabe keine Zellen mehr
nachweisbar sein. Andernfalls ist eine weitere
Dosis Rhophylac ®
zu applizieren.
Der Anti-D-Test ist erst ab dem 3. Tag nach
intramuskulärer Ig-Gabe zuverlässig.
3.2. Prophylaxe der Rhesus-Sensibilisierung
nach Transfusionen
Bei der notfallmäßigen Gabe von Vollblut
oder Erythrozytenkonzentrat sowie bei der
Gabe von Thrombozytenkonzentrat kann
die Rhesus-Kompatibilität nicht immer
eingehalten werden. Durch die Gabe von
Anti-D-Immunglobulin ist es möglich, bei
Rh-negativen Empfängern die Sensibilisierung
durch Rh-positive Erythrozyten zu
vermeiden.
Pro 10 ml transfundierten Blutes, d. h. pro
5 ml Erythrozyten, wird eine Dosis von 100
– 250 μg Rhophylac ®
empfohlen. Nach Hiller
et al. Sind 150 μg pro 5 ml Erythrozyten
notwendig. Die errechnete Menge kann
fraktioniert über mehrere Tage gegeben
werden.
1 HbF-Zellen = Erythrozyten des Feten und Neugeborenen
mit Hämoglobin F
Erwachsenen-Erythrozyten enthalten im wesentlichen
Hämoglobin A.

9. Fachinformation Rhophylac ®
Zusammenfassung der Mekmale des Arzneimittels
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Rhophylac ®
300 Mikrogramm/2 ml, Injektionslösung
in Fertigspritze
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE
ZUSAMMENSETZUNG
Humanes Anti-D (Rh) Immunglobulin
Die Fertigspritze (2 ml Lösung) enthält: Humanes
Anti-D-Immunglobulin 1500 IE (300 Mikrogramm).
Dies entspricht einer Konzentration von 750 IE
(150 Mikrogramm) pro ml. Die Fertigspritze enthält
maximal 30 mg/ml Plasmaproteine vom Menschen;
davon entfallen 10 mg/ml auf den Stabilisator Albumin.
Mindestens 95 % der übrigen Plasmaproteine
bestehen aus IgG. Rhophylac ®
enthält nicht
mehr als 5 Mikrogramm/ml IgA.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile
siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung in Fertigspritze
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Prophylaxe der Rh(D) Immunisierung in Rh(D)negativen
Frauen
Kindes
teringravidität oder Blasenmole
durch eine antepartale Hämorrhagie (AMH), Amniocentese,
Chorionbiopsie oder andere intrauterine
Eingriffe (z. B. äußere Kindswendung,
Bauchtrauma).
Behandlung von Rh(D)-negativen Personen
nach inkompatiblen Transfusionen von Rh(D)positivem
Blut oder anderen Produkten, welche
Erythrozyten enthalten.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der
Anwendung
Dosierung
Die folgenden Dosierungsempfehlungen basieren
auf den mit Rhophylac ®
durchgeführten klinischen
Studien. In diesem Zusammenhang werden auf
entsprechende nationale Therapieempfehlungen
der einzelnen EU Mitgliedstaaten zur Rhesusprophylaxe
mit anti-D-IgG verwiesen.
Prophylaxe einer Rh(D) Immunisierung in
Rh(D)-negativen Frauen:
Antepartale Prophylaxe: Eine Einzeldosis von
300 Mikrogramm (1500 IE), verabreicht in der
28. bis 30. Schwangerschaftswoche durch intravenöse
oder intramuskuläre Injektion, wird
em-pfohlen.-
Postpartale Prophylaxe: Bei intravenöser Verabreichung
sind 200 Mikrogramm (1000 IE)
ausreichend. Falls intramuskulär injiziert wird,
wird eine Dosis von 200 bis 300 Mikrogramm
(1000 bis 1500 IE) empfohlen. Rhophylac ®
sollte
so rasch wie möglich innerhalb 72 Stunden nach
der Geburt verabreicht werden. Die postpartale
Dosis muss auch nach erfolgter antepartaler Prophylaxe
gegeben werden. Wenn eine feto-maternale
Hämorrhagie von mehr als 4 ml vermutet
wird (Auftreten bei 0,7 % bis 0,8 % der Frauen
z. B. bei fetaler Anämie oder intrauterinem fetalem
Tod), sollte das jeweilige Ausmaß mit einer
geeigneten Methode (z. B. Kleihauer-Betke-Test)
bestimmt werden. Zusätzliche Dosen Anti-D von
20 Mikrogramm/100 IE pro 1 ml fetalen Erythrozyten
sollten verabreicht werden, wenn sich eine
Hämorrhagie von mehr als 4 ml bestätigt.
Prophylaxe nach Komplikationen während
der Schwangerschaft:
Eingriffe und Zwischenfälle bis zur 12. Schwangerschaftswoche:
200 Mikrogramm (1000 IE)
sollten so rasch wie möglich und nicht später
als 72 Stunden nach Eintreten der Komplikation
intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.
Eingriffe und Zwischenfälle nach der 12. Schwangerschaftswoche:
Mindestens 200 Mikrogramm
(1000 IE) sollten so rasch wie möglich und nicht
später als 72 Stunden nach Eintreten der Komplikation
intravenös oder intramuskulär verabreicht
werden.
Chorionbiopsie: 200 Mikrogramm (1000 IE)
sollten so rasch wie möglich und nicht später als
72 Stunden nach dem Eingriff intravenös oder
intramuskulär verabreicht werden.
Inkompatible Transfusionen:
Die empfohlene Dosis beträgt 20 Mikrogramm
(100 IE) Anti-D-Immunglobulin pro 2 ml des transfundierten
Rh(D)-positiven Blutes bzw. pro 1 ml des
verabreichten Erythrozytenkonzentrats. Es wird die
intravenöse Injektion empfohlen. Im Falle einer in-
tramuskulären Anwendung sollten die großen Dosen
über mehrere Tage verteilt verabreicht werden.
Eine Gesamtdosis von 3000 Mikrogramm (15.000
IE) wird auch dann als ausreichend angesehen,
wenn mehr als 300 ml Rh(D)-positives Blut transfundiert
wurden.
Art und Dauer der Anwendung
Rhophylac ®
kann entweder durch intravenöse oder
intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Im Falle
von Gerinnungsstörungen und kontraindizierter
intramuskulärer Verabreichung sollte Rhophylac ®
intravenös injiziert werden. Wenn große Volumina
(>5 ml) intramuskulär verabreicht werden sollen, ist
es ratsam, diese auf verschiedene Körperstellen zu
verteilen.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe
des Arzneimittels.
Die intramuskuläre Injektion ist bei schwerer
Thrombozytopenie oder anderen Störungen des
Gerinnungssystems kontraindiziert.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
für die Anwendung
Die postpartale Prophylaxe erfolgt an der Mutter.
Anti-D-Immunglobulin soll nicht dem Neugeborenen
verabreicht werden.
Das Produkt ist nicht für die Anwendung bei Rh(D)positiven
Personen vorgesehen.
Die Patienten sollen nach der Verabreichung mindestens
20 Minuten beobachtet werden. Beim
Auftreten allergischer oder anaphylaktoider Reaktionen
ist die Verabreichung sofort abzubrechen.
Anti-D-Immunglobulin kann allergische Reaktionen
hervorrufen. Es wird deshalb empfohlen, die Patienten
über frühe Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion
zu informieren, eingeschlossen
Nesselfieber, generalisierte Urtikaria, Druck auf der
Brust, Atemnot, Blutdruckabfall und Anaphylaxie.
Die erforderliche Behandlung hat sich nach der Art
und Schwere der Nebenreaktion zu richten. Bei
einem Schock sind die aktuellen Empfehlungen zur
Schockbehandlung zu beachten.
Die Konzentration von IgA in Rhophylac ®
liegt unter
der Nachweisgrenze von 5 Mikrogramm/ ml. Dennoch
kann nicht ausgeschlossen werden, dass das
Produkt Spuren von IgA enthält. Obwohl Anti-D-
Immunglobulin für die Behandlung von Patienten
mit IgA-Mangel erfolgreich eingesetzt wurde,
können diese potentiell Antikörper gegen IgA
entwickeln und nach der Verabreichung von IgAhaltigen
Blutprodukten mit anaphylaktischen Sym-
17

18
ptomen reagieren. Es liegt in der Verantwortung
des Arztes, den Nutzen einer Behandlung mit Rhophylac
®
gegen das mögliche Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion
abzuwägen.
Virussicherheit
Standardmethoden zur Vermeidung von Infektionskrankheiten,
die im Rahmen der Anwendung
von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten
Arzneimitteln auftreten können, umfassen die
Auswahl der Spender, die Prüfung jeder einzelnen
Spende und jedes Plasmapools auf spezifische Marker
für Infektionen, sowie die Einbeziehung effektiver
Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung
von Viren. Trotz dieser Maßnahmen kann die
Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der
Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma
hergestellten Arzneimitteln nicht vollständig
ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bisher
unbekannte Viren und andere Pathogene.
Die getroffenen Maßnahmen werden als wirksam
angesehen für umhüllte Viren wie z. B. HIV, HBV
und HCV. Für andere nicht-umhüllte Viren, wie z. B.
HAV oder Parvovirus B19, können die getroffenen
Maßnahmen von eingeschränktem Wert sein.
Aufgrund von klinischen Erfahrungen kann davon
ausgegangen werden, dass bei der Verabreichung
von Immunglobulinen keine Übertragung
von Hepatitis A oder Parvovirus B19
erfolgt. Außerdem kann der Antikörpergehalt
einen wichtigen Beitrag zur Virussicherheit liefern.
Jede Verabreichung des Präparates ist mittels beigefügter
Selbstklebeetikette (Name, Nummer der
Herstellungscharge und Ablaufdatum des Produktes)
zu dokumentieren, um jederzeit eine Verbindung
zwischen dem Patienten und der Charge
des Produktes herstellen zu können.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen von Rhophylac ®
mit anderen medizinischen
Behandlungen wurden nicht untersucht.
Die hier angeführten Informationen wurden der Literatur
und den gültigen Richtlinien entnommen.
Nach Gabe von Anti-D-Immunglobulin ist ein Abstand
von mindestens 3 Monaten zur Impfung
mit Virus-Lebend-Impfstoffen (zum Beispiel gegen
Masern, Mumps, Röteln oder Varizellen) einzuhalten,
da sonst der Impferfolg in Frage gestellt wird.
Wird Anti-D-Immunglobulin innerhalb von 2 bis 4
Wochen nach Impfung mit einem Virus-Lebend-
Impfstoff verabreicht, kann dadurch die Wirksam-
keit der Impfung beeinträchtigt werden. Bei serologischen
Untersuchungen, z. B. Erythrozyten-Antikörper
mit Coomb’s Test bei Neugeborenen, nach
der Gabe von Immunglobulinen ist zu berücksichtigen,
dass der vorübergehende Anstieg verschiedener,
passiv übertragener Antikörper im Blut des
Patienten zu falsch-positiven Testresultaten führen
kann. Rhophylac ®
kann Antikörper gegen andere
Rh Antigene, zum Beispiel anti-Rh(C)-Antikörper
enthalten, die mit empfindlichen serologischen
Testverfahren nachgewiesen werden könnten.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Dieses Arzneimittel wird während der Schwangerschaft
eingesetzt.
Bei 432 Frauen, denen Rhophylac ®
antepartal verabreicht
wurde, konnten nach der Geburt bei den
Neugeborenen keine unerwünschten Wirkungen
beobachtet werden, die auf die Verabreichung des
Produktes zurückzuführen waren.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit
und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit
und das Bedienen von Maschienen beobachtet.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der intramuskulären Verabreichung von Anti-
D-Immunglobulin können an der Injektionsstelle
Schmerzen und Berührungsempfindlichkeit auftreten.
Gelegentlich treten nach der Verabreichung von
Anti-D-Immunglobulin Fieber, Unwohlsein, Kopfschmerzen,
Hautreaktionen und Frösteln auf. In
seltenen Fällen wurde über Übelkeit, Erbrechen,
Blutdruckabfall, Tachykardie und allergische/ana-
phylaktische Reaktionen, einschließlich Atemnot
und Schock berichtet. Dies auch in Patienten, die
bei vorangehenden Behandlungen keine Anzeichen
von Überempfindlichkeit gezeigt hatten.
Informationen zur Virussicherheit siehe Kapitel
„4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
für die Anwendung“.
4.9 Überdosierung
Zur Überdosierung sind keine Daten verfügbar. Mit
großen Dosen Anti-D-Immunglobulin behandelte
Patienten nach Fehltransfusion sollten wegen des
Risikos einer hämolytischen Reaktion anhand von
klinischen und biologischen Parametern überwacht
werden. In anderen Rh(D)-negativen Personen ist
nach Überdosierung im Vergleich zur normalen
Dosis nicht mit häufigeren oder schwereren unerwünschten
Wirkungen zu rechnen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Stoff- und Indikationsgruppe: Immunsera und Immunglobuline:
Anti-D (Rh) Immunglobulin.
ATC Code: J06B B01.
Rhophylac ®
enthält spezifische IgG Antikörper gegen
das Rh(D) Antigen menschlicher Erythrozyten.
Während der Schwangerschaft und speziell bei der
Geburt können fetale Erythrozyten in die mütterliche
Zirkulation gelangen. Wenn die Mutter Rh(D)negativ
ist und der Fetus Rh(D)-positiv, kann die
Mutter durch das Rh(D) Antigen immunisiert werden
und Anti- Rh(D) Antikörper produzieren, welche
die Plazenta passieren und zu einem Morbus
Haemolyticus Neonatorum führen können. Passive
Immunisierung mit spezifischen IgG Antikörpern
gegen das Rh(D) Antigen kann in > 99 % der Fälle
verhindern, dass die Rh(D)-negative Mutter aktiv
immunisiert wird. Voraussetzung ist allerdings,
dass eine ausreichende Dosis zum richtigen Zeitpunkt
nach Exposition mit fetalen Rh(D)-positiven
Erythrozyten verabreicht wird.
Der Wirkungsmechanismus, wodurch das Anti-D-
Immunglobulin die Immunisierung durch Rh(D) positive
Erythrozyten unterdrückt, ist nicht bekannt.
Die Unterdrückung könnte mit der Elimination der
Erythrozyten aus der Zirkulation zusammenhängen,
bevor diese immunkompetente Orte erreichen. Sie
könnte aber auch auf komplexeren Mechanismen
beruhen, welche die Erkennung von fremdem Antigen
und die Antigen-Präsentation von geeigneten
Zellen an geeigneten Orten in An- oder Abwesenheit
von Antikörpern betreffen.
Sowohl die intravenöse als auch die intramuskuläre
Verabreichung von 200 Mikrogramm (1000
IE) Rhophylac ®
48 Stunden nach der Injektion von
5 ml Rh(D)-positiven Erythrozyten führte innerhalb
von 24 Stunden zu einer beinahe vollständigen
Entfernung von Rh(D)-positiven Erythrozyten aus
der Zirkulation von männlichen Rh(D)-negativen
Probanden.
Verglichen zur intravenösen Verabreichung, ist
die Elimination der Erythrozyten bei der intramuskulären
Verabreichung verzögert, da das Anti-D-
Immunglobulin vom Injektionsort zuerst absorbiert
werden muss. Durchschnittlich sind 70 % der in-

jizierten Erythrozyten 2 Stunden nach der intravenösen
Verabreichung von Rhophylac ®
entfernt.
Nach der intramuskulären Verabreichung wird ein
ähnliches Ausmaß der Eliminierung nach 12 Stunden
gemessen.
Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit, Sicherheit
und Pharmakokinetik von Rhophylac ®
durch drei
klinische Studien belegt. Gemäß Studienplan wurden
139 Patientinnen Rhophylac ®
200 Mikrogramm
(1000 IE) postpartal verabreicht. Rhophylac ®
300
Mikrogramm (1500 IE) wurde gemäß Studienplan
446 beziehungsweise 256 Patientinnen antepartal
und postpartal verabreicht. Keine im Rahmen dieser
Studien untersuchte Patientin entwickelte Antikörper
gegen das Rh(D) Antigen.
Klinische Studien mit Rhophylac ®
-Dosen unterhalb
200 Mikrogramm (1000 IE) wurden nicht durchgeführt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bei intramuskulärer Anwendung werden nach ungefähr
4 Stunden messbare Antikörperkonzentrationen
erreicht. Die höchste Serumkonzentration
wird gewöhnlich nach 5 Tagen gemessen. Bei intravenöser
Anwendung werden bereits unmittelbar
nach der Injektion messbare Antikörperkonzentrationen
festgestellt.
Die durchschnittliche Halbwertszeit im Blutkreislauf
von schwangeren Frauen mit einem normalen IgG-
Spiegel liegt bei 17 Tagen.
IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des
retikuloendothelialen Systems abgebaut.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Für Anti-D-Immunglobulin gibt es keine relevanten
präklinischen Daten. Toxizitätstests mit wiederholten
Dosen und embryo-fetale Studien können
nicht durchgeführt werden, da sie Bildung von und
Interferenzen mit Antikörpern bewirken. Mögliche
mutagene Wirkungen von Immunglobulinen wurden
nicht untersucht.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Sonstige Bestandteile
Humanalbumin
Glycin
Natriumchlorid
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden,
darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (+2 o C bis +8 o C).
Nicht einfrieren!
Fertigspritzen im Umkarton (in der versiegelten
Verpackung) aufbewahren, um den Inhalt vor Licht
zu schützen. Arzneimittel für Kinder unzugänglich
aufbewahren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Glasspritzen (Glas Typ I) gefüllt mit 2 ml Injektionslösung
(1500 IE anti-D IgG).
Packungsgröße: 1 Blisterpackung enthält 1 Fertigspritze
und 1 Injektionsnadel.
6.6 Hinweise für die Handhabung und Ent-
sorgung
Rhophylac ®
sollte vor der Anwendung auf Raumoder
Körpertemperatur gebracht werden.
Die Lösung sollte klar oder schwach opaleszierend
sein. Lösungen, welche trüb sind oder Ablagerungen
zeigen, dürfen nicht verwendet werden.
Nur einmal verwenden (eine Spritze – ein Patient).
Nicht verwendetes Produkt oder überflüssiges Material
soll den lokalen Anforderungen entsprechend
entsorgt werden.
7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
CSL Behring GmbH
Emil-von-Behring-Str. 76
35041 Marburg
Deutschland
8. ZULASSUNGSNUMMER
2-00331
9. DATUM DER ZULASSUNG
20.09.2007
10. STAND DER INFORMATION
September 2007
11. VERSCHREIBNUNGSPFLICHT/APOTHEKEN-
PFLICHT
Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe
verboten.
19

Österreich
CSL Behring GmbH
Altmannsdorfer Straße 104
1121 Wien
Telefon: +43 1 80101 2464
Fax: +43 1 80101 2868
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www.CSLBehring.at
318672 (5)Feb2007