Glomerulopathien - Fortbildung

Einteilung
nach Pathogenese:
Immunkomplex, Anti-GBM,
Vaskulitis, TTP/HUS
Einteilung
nach Verlauf:
akut, chronisch, pulmo-renal
rasch-progredient
Glomerulopathien
Clemens D. Cohen
Klinik für Nephrologie
GNs: Verschiedene Einteilungen
Einteilung
nach Ätiologie:
primär, sekundär
Einteilung
nach Laborbefunden:
Complement, ANCA,
Kryoglobuline
Einteilung
nach klinischem Bild:
asymptomatisch, nephritisch,
nephrotisch, akutes NV,
chronisches NV
Einteilung
nach Pathologie:
minimal change, FSGS,
membranös, membranoproliferativ,
...

Frau K., 36 J.
• Lehrerin. Morgens erstmals Lidschwellung. Innert einer Woche
Schwellung des Gesichts und der Beine.
Neue Belastungsdyspnoe. 10 kg zugenommen!
Urin ist hell und schäumt.
VE: keine, FA: leer
• Befund: 164 cm, 63 kg (normal 53 kg), 115/80 mmHg, P 72/min,
Cor, Pulmo unauffällig; Unterschenkel- und periorbitale Ödeme.
• Labor: Kreatinin 103 µmol/l (N: 90), Protein 44 g/l (N: 65),
Albumin 17 g/l (N: 35), Cholesterin 11 mmol/l (N: 5).
Urin: 0-3 Erys/GF, 0-3 Leuks/GF, Proteinurie 10 g/d (N: 0.1)
Nephrotisches Syndrom
• Proteinurie >3.5 g/24 h
• Hypalbuminämie

Herr B., 43 J.
• Zuweisung wegen „hohem Kreatinin“. Patient ist Arzt. Seit 3 Mo.
AZ-Verschlechterung. Seit 1 Mo. Inappetenz, Übelkeit.
Urinmenge unauffällig, keine Makrohämaturie, kein Schaum.
VE: allergisches Asthma, MED: Oxis 1xd, FA: leer.
• Befund: 180 cm, 100 kg (zuvor 110 kg),130/80 mmHg, 80/min,
afebril. Pulmo, Cor, Abdomen unauffällig. Augen, Ohren,
Mundhöhle, NNH, Haut, Neuro, Gelenke unauffällig. Keine LK-
Schwellung. Keine Ödeme.
• Labor: Kreatinin 497 µmol/l (N: 106). Urin: 30 Erythrozyten/GF,
10% dysmorph, 2 Erythrozytenzylinder, Proteinurie 0.8 g/d.
Nephritisches Syndrom
• Hämaturie mit dysmorphen Erythrozyten und
Erythrozytenzylindern
• Niereninsuffizienz
• Arterielle Hypertonie
• Proteinurie (meist < 3,5 g/d)

Manifestationsformen von GNs
• Nephrotisches Syndrom
• Asymptomatische Proteinurie
• Bluthochdruck
• Chronisches Nierenversagen
• Asymptomatische Hämaturie
• Nephritisches Syndrom
• Akutes, rasch fortschreitendes Nierenversagen
Glomeruli und Schlitzmembran
Nephrotisch
Nephritisch
Tryggvason-K et al., N Engl J Med, 2006; Marlies Elger and Wilhelm Kriz , Oxf Textb Clin Nephrol, 2005

Schlitzmembran
Albumin
Tryggvason-K et al., N Engl J Med, 2006; Rodewald-R and Karnovsky-MJ, J Cell Biol, 1974
GNs vereinfacht
Gesund Nephrotisch Gesund Nephritisch
Nephrotisch Nephritisch
MCD FSGS MGN IGAN PIGN MPGN
LN-IV EPGN
Membranöse Glomerulonephritis Lupus Nephritis
IgA-Nephritis Extrakapillär-proliferative GN
Glomeruläre Schemata von JC Jennette, UNC

Membranöse Glomerulonephritis (MGN)
Nephrotisch
Nephritisch
MGN: Membranöse Glomerulonephritis
• Klinik:
Alter >30 Jahre 85%
Männer 70%
Nephrotisch 80%
Mikrohämaturie 50%
Kreatinin >200 μmol/l 10%
MGN: Klinik
• Pathogenese:
Primär (idiopathisch) > 80%
Sekundär:
• Malignome (bei 10% aller MGN!)
• Infektionen (z. B. Hepatitis B!)
• Autoimmunerkrankungen
(z. B. Lupus)
• Medikamente (z. B. Gold)
Bei Erstdiagnose „Membranöse Glomerulonephritis“:
Tumorsuche, Hepatitis-Serologie, Lupus-Diagnostik

MGN: Histologie und Pathogenese
• Subepitheliale Immundepots
• Antikörper sind gegen podozytäre
Antigene gerichtet
(neutrale Endopeptidase, M-Typ
Phospholipase A 2 Rezeptor).
Histologie: Dr. A. Gaspert, Klinische Pathologie, USZ; Ronco-P et al., Nephron, 2007; Beck-L et al., N Engl J Med, 2009
Anti-PLA2R-Antikörper
Beck-L et al., N Engl J Med, 2009

Beck, NEJM, 2009
Debiec, NEJM, 2011
Hofstra, CJASN, 2011
Beck, JASN, 2011
Qin, JASN, 2011
Hoxha, NDT, 2011
Gesamt
PLA2R1-Polymorphismus
n=75 French, 146 Dutch, and 335 British patients; Stanescu-HC et al., N Engl J Med, 2011
Anti-PLA2R-Antikörper im Serum
Primäre
MGN
70%
(n=37)
57%
(n=42)
78%
(n=18)
71%
(n=35)
82%
(n=60)
52%
(n=100)
65%
(n=191/292)
Sekundäre
MGN
0%
(n=8)
10%
(n=46)
0%
(n=17)
0-10%
(n=71)
Andere
GN
0%
(n=22)
0%
(n=90)
0%
(n=112)
Gesunde
0%
(n=30)
0%
(n=153)
0%
(n=183)

Anti-PLA2R-Titer und Proteinurie
Remission 12 Monate Remission 24 Monate
Ansprechen 59% 88%
Persistenz 0% 33%
Hofstra-JM et al., Clin J Am Soc Nephrol, 2011; n=35 MGN, 17/25 PLA2R-pos. cleared by 12 mo; ProtU < 0.3 (CR) or

Supportive Therapie
• Blutdruckkontrolle (

• Niedriges Risiko
MGN: Therapie
Supportiv (3.5 g/d und
Nierenfunktionsverlust wie bei hohem Risiko
• Hohes Risiko
Steroid in Kombination mit
Ciclosporin oder Cyclophosphamid oder Rituximab
Differentialdiagnosen „Nephrotisches Syndrom“
40%
Andere
Amyloidose
Diabetische Nephropathie
Membranoproliferative Glomerulonephritis
Proliferative Glomerulonephritiden (Lupus, IgA)
Minimal Change Disease
Fokal-segmentale Glomerulosklerose
Membranöse Glomerulonephritis
Cattran-D et al., Kidney Int, 2007
Jennette-JC, Falk-R, Primers Kid Dis, 2005

Herr C., 32 Jahre
• Neue arterielle Hypertonie mit Kopfschmerz.
• Vor 4 Wochen Halsschmerz, Ponstan eingenommen.
• Untersuchung: 176 cm, 89 kg, 195/115 mmHg, 80/min,
leichte Knöchelödeme.
• Labor: Kreatinin 206 umol/l (eGFR 33 ml/min),
Proteinurie 8 g/d, Sediment: 20 Erys/GF, wenige
Dysmorphe, keine Zylinder.
IgA-Nephritis
Nephrotisch Nephritisch
Nephrotisch
IGAN: IgA-Nephritis

IGAN: Klinik
• Es ist die häufigste Glomerulonephritis (20% aller
nativen Nierenbiopsien)
• Manifestionsformen bei Erwachsenen:
Mikrohämaturie (50%) oder Makrohämaturie (15%)
Nephrotisch (10%)
Nephritisch (5%)
Akutes oder chronisches Nierenversagen (5-10%)
• Sie kann postinfektiös manifest werden (ORL-Infekt und
Makrohämaturie) oder renale Manifestation der Purpura
Schönlein-Hennoch sein.
Gesualdo-L et al., Kidney Int, 2004; Rychlik-I, NDT, 2004; Rivera-F et al., Kidney Int, 2004
IGAN: Histologie und Pathogense
IgA
• Aktuelle Hypothese:
Vermehrte Produktion von polymerem,
untergalaktosyliertem IgA (Mukosa, Infektion)
Verminderte hepatische IgA-Clearence
(Lebererkrankungen)
Vermehrte glomeruläre Ablagerung im Mesangium
Histologie: Dr. A. Gaspert, Klinische Pathologie, USZ

Verlust der Nierenfunktion schneller
bei hoher Proteinurie
• Klinische Risikomarker
IGAN: Prognose
IGAN: Prognose
Hohe Proteinurie
Niereninsuffizienz bei Diagnosestellung
Hypertonie
Männliches Geschlecht
Junges Alter bei Krankheitsbeginn
Fehlen von Makrohämaturie
Persistierende Mikrohämaturie
• Histologisch
Ausmass Glomerulosklerose
Tubulointerstitielle Fibrose
Subgruppenanalyse bei Remission der
Proteinurie (3g/d maximale Proteinurie.
Reich-HN et al., J Am Soc Nephrol, 2007
Floege-J, Feehally-J, J Am Soc Nephrol, 2000

IGAN: Therapiestrategie
• Mikrohämaturie, keine Proteinurie, Kreatinin ↔:
keine Therapie, jährliche Kontrollen
• Proteinurie ↑, Kreatinin ↔:
ACE-Hemmer, RR0.5 g/d, Crea < 1.5 mg/dl; , Praga-M et al., J Am Soc Nephrol, 2003
Frau B., 25 J.
• Studentin. Seit Prüfungsvorbereitung abgeschlagen. Neu auch
orale Ulcera und vermehrter Haarsausfall. Gewichtszunahme
von 10 kg mit Lid- und Beinödemen.
In Rückschau seit 6 Monaten Exanthem im Gesicht und
Sonnenempfindlichkeit der Haut.
Cedars-Sinai
Dr. Klapdor, HH

• Anamnese sonst unauffällig.
Frau B., 25 J.
• VE: keine, MED: keine, FA: Onkel …
• Befund: 165 cm, 63 kg (normal 50 kg), 160/105 mmHg,
P 90/min, afebril, Cor, Pulmo, Abdomen unauffällig. Deutliche
Ödeme beide Unterschenkel. Erythem an Wangen und
Nasenrücken.
• Labor: Hb 9.6 g/dl, Thr 47 Tsd/ul, Leuks 2.7 Tsd/ul,
Kreatinin 120 µmol/l, CRP 4 mg/l, Eiweiss 54 g/l, Alb 22 g/l,
LDH 1000 U/l. ANA und dsDNA-Ak hochtitrig positiv.
Urin: > 40 Erys/GF, 10% Akanthozyten, Proteinurie 8 g/d
Lupusnephritis
Nephrotisch Nephritisch
Nephrotisch
Lupusnephritis IV

C1q
LN: Überleben bei Lupus
(jede Form einer LN)
LN: Klassifikation (ISN/RPS)
Lichtmikroskopie:
Diverse proliferativ
Veränderungen
Immunhistologie:
„Full house“
(IgG, IgA, IgM, C3, C1q)
N=1000; Cervera-R et al., Medicine, 2003
Weening-J et al., Kidney Int and J Am Soc Nephrol, 2004

LN: Therapie gemäss Klassifikation und Klinik
Klinik Therapie
I Selten Klinik Keine besondere Therapie
II Mikrohämaturie,
Proteinurie
III Mikrohämaturie,
Proteinurie
GFR-Verlust
IV Hypertonie,
Mikrohämaturie,
hohe Proteinurie
GFR-Verlust !!!
V Hohe Proteinurie,
(GFR-Verlust)
supportive Therapie (ACE-Hemmer)
Bei milder renaler Manifestation Therapie nach weiteren SLE-
Manifestationen, bei deutlicher renaler Präsentation Therapie
wie Typ IV („Sammelfehler“ bei 50%), supportive Therapie
Dringende Therapie: Steroide und Cyclophosphamid oder
Mycophenolat Mofetil (MMF, bei Crea < 150 μmol/l), supportive
Therapie; Remissionserhaltung für mindestens 18 Monate
(Azathioprin oder MMF)
Supportive Massnahmen ausschöpfen, wahrscheinlich
Ciclosporin, Mycophenolat Mofetil, Cyclophosphamid von
Nutzen.
Fall: Herr R., 32 J.
• Zuweisung von externem Spital. Seit 3 Monaten Muskel- und
Knieschmerzen nach Sport. Seit 3 Wochen Schwäche,
Nachtschweiss, nachts bis 38.5°C. Seit 2 Tagen dunkler Urin
ohne Schaum. Urinmenge unauffällig.
VE: Seit 2 Jahren rezidivierend Nasenbluten, vor 3 Monaten Diagnose
traumatischer Nasenseptumdefekt
• Befund: 185 cm, 82 kg, 120/80 mmHg, P 68/min, T 36.8°C. Cor,
Pulmo unauffällig. Nasenseptumdefekt. Knöchelödeme.
• Labor: Kreatinin 546 µmol/l, CRP 90 mg/l, auswärts
cytoplasmatische ANCA positiv, PR3-ANCA 506 U/ml (N40 Erys/GF, 80% Akanthozyten, Proteinurie 0,7 g/d

Fall: Herr R., 32 J.
• 23 Glomeruli, 16 zelluläre Halbmonde, 1 sklerosiert
Histologie (anderer Patient): PD Dr. Z. Varga, Klinische Pathologie, USZ; Jenette-C et al., Arth Rheum, 1994
Extrakapillär-proliferative Glomerulonephritis
Nephrotisch Nephritisch
Nephrotisch
Extrakapillär-proliferative GN

Extrakapillär-proliferative GN (EPGN)
• Die EPGN ist das histologische Korrekat zum klinischen
Bild der rapid-progressiven GN
• Sie tritt auf bei Vaskulitiden, Goodpasture-Syndrom,
aber auch bei Lupus, IgA-Nephritis u. a.
• Die Immunfluoreszenz am Glomerulus ist wichtig:
IF negativ, „pauci-immune“:
ANCA-Vaskulitis
Lineare IgG-Positivität:
anti-GBM (Goodpasture)
IF nicht linear positiv:
Immunkomplex-GN (z. B. Lupus)
Serologische Antikörper: ANCA, anti-GBM
• Immunfluoreszenz:
cANCA: cytoplasmatisch-färbender Anti-
Neutrophile Cytoplasmatischer Antikörper
pANCA: perinukleär-färbender ANCA
• Antigenspezifität (ELISA):
Peroxidase 3 (PR3, meist cANCA)
Myeloperoxidase (MPO, meist pANCA)
?? Lysosomal membran protein-2 (LAMP-2)??
• Anti-GBM: NC1-Epitop des Kollagen IV alpha 3 (30%
auch MPO-ANCA)
Dr. V. D‘Agati
IF: Binding Site, Schwetzingen; Kain-R et al., Nat Med, 2008

• Renal limitierte Form
ANCA-Vaskulitiden
„nur“ rapid-progressives Nierenversagen (RPGN)
• Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener; meist PR3)
Granulomatöse Entzündung
ORL, Augen (Sattelnase, Borken)
Lungenbeteiligung (auch asymptomatisch)
Niere
Gelenke
Haut (palpable Prupura)
Neuro (Mononeuritis multiplex)
ANCA-Vaskulitiden
• Mikroskopische Polyangiitis (meist MPO)
Nicht-granulomatöse Entzündung
Niere (fast 100%)
Lunge
Neuro (Mononeuritis multiplex)
Haut
Gastrointestinal u.a.
• Churg-Strauss-Syndrom (meist pANCA, MPO)
Granulomatöse Entzündung
Asthma, Allergie, Eosinophilie
Lunge, ORL, Neuro, Haut, Herz – selten Niere
Atlas of Rheum.

Inzidenz und Verlauf
82/413.500 Einwohner, 10 J. Beobachtung, Watts-RA et al., Arth Rheum, 2000; 246 ANCA+ renal vasculitis, 5 J. follow-up, Booth-AD et al., AJKD, 2003
• Das Überleben ist insbesondere reduziert bei
älteren Patienten (> 60 J.)
Kreatinin bei Diagnosestellung deutlich erhöht
Entwicklung von Dialysepflichtigkeit
Sepsis
• Komplikationen sind
Prognose und Komplikationen
Infektionen (30%)
Leukopenie (41%)
Cardiovaskulär (9.5%)
Booth-AD et al., AJKD, 2003; 233 ANCA+ renal vasculitis, 10 J., Harper-L et al., Rheumatology, 2005, 234 ANCA+ Pat., Chen-M et al., Medicine, 2008,

Therapie einer RPGN bei ANCA-Vaskulitis
• Cyclophosphamid mit Steroid ist Standardtherapie zur
Remissionsinduktion bei renaler/generalisierter ANCAassoziierter
Vaskulitis.
• Dosisanpassung an Alter und Nierenfunktion,
Prophylaxe gegen Pneumocystis-Pneumonie und
Osteoporose
• Im Anschluss Remissionserhaltung über mindestens 18
Monate mit Azathioprin (oder Methotrexat, ggf. MMF)
und Steroid
Plasmaaustausch
Muhtyar-C et al., Ann Rheum Dis, 2008; Pagnoux-C et al, N Engl J Med, 2008
• Bei Kreatinin >500 µmol/l bei Diagnosestellung
(und/oder pulmonaler Beteiligung) zusätzlich
Plasmaaustausch.
• Weniger Patienten dialysepflichtig
geblieben.
• Kein Einfluss auf Überleben.
137 Pat., ANCA+, Crea > 500 µmol/l, Jayne-DRW et al., J Am Soc Nephrol, 2007

Design
(multizent., randomisiert)
Patienten
Therapie
Rituximab
RITUXVAS RAVE
open label double-blind
neu diagnostiziert und Niere
n=44 (3:1)
mean GFR 10-20 ml/min
1. Rituximab (4x375 mg/m 2 )
und 2(-3) x CYCL;
kein AZA
2. CYCL iv (CYCLOPS);
im Anschluss AZA
neu oder relapse (50%)
n=197 (Niere 66%)
mean GFR 50-70 ml/min
1. Rituximab (4x375 mg/m 2 )
2. CYCL po (2 mg/kg), nach
3 Mo. Wechsel auf AZA
möglich
Steroidziel Monat 6: 5 mg po Monat 5: kein Steroid!
Follow-up,
primäres Outcome
12 Monate,
BVAS=0 für > 6 Monate
6 Monate,
BVAS=0 und kein Steroid
Goodpasture-Syndrom, anti-GBM-GN
• Antibasalmembranantikörper reagieren mit Kollagen in
Glomeruli und Alveolen.
• Pulmorenales Syndrom,
aber keine Vaskulitis.
Hudson-D et al., N Engl J Med, 2003

Therapie des Goodpasture-Syndroms
• Schnell erkennen und schnell behandeln!
• Steroid, Cyclophosphamid, Plasmaaustausch
• Prognose der Nierenfunktion bei Dialysepflichtigkeit bei
Diagnosestellung ist sehr schlecht.
• Im Gegensatz zu Vaskulitiden kaum Rezidive.
• Cave: Rekurrenz in Transplantat.
GNs zusammengefasst
• Unterschiedliche Manifestationsformen.
• Oft Hinweis auf Systemerkrankung.
• Diagnose zügig anstreben.
• Therapie verbessert Verlauf deutlich.
Nephrotisch
Nephritisch
MCD FSGS MGN IGAN PIGN MPGN LN-IV EPGN