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Seltene neurologische Erkrankungen
M. Fabry und M. Gaucher: Häufige Differenzialdiagnosen in der Neurologie
Wiesbaden, 29. September 2011 – Morbus Fabry (M. Fabry) ist eine fortschreitende, multisystemische,
X-chromosomal vererbte Erkrankung, die Männer und Frauen betreffen kann. 1,2 Sie gehört zu einer
Gruppe von genetischen Erkrankungen. Morbus Gaucher zählt zu den seltenen Erbkrankheiten, eine
sogenannte lysosomale Speicherkrankheit. 3 Trotz ihrer Seltenheit werden in der Neurologie bei
beiden Krankheiten häufige Differenzialdiagnosen gestellt. Bei Schlaganfällen, Multipler Sklerose,
somatoformen Schmerzstörungen oder Erkrankungen aus dem rheumatoiden Formenkreis sollte
auch an M. Fabry gedacht werden. Als Screeningparameter eignet sich besonders der Basilarisdurchmesser.
Liegt der Verdacht auf Morbus Parkinson, ist es wichtig, auch den Morbus Gaucher in
die Differenzialdiagnostik mit einzubeziehen. Mutationen des Glukozerebrosidase-Gens, welche M.
Gaucher verursachen, stellen den stärksten bekannten genetischen Risikofaktor für Parkinson dar.
Bei Morbus Fabry kommt es durch einen Defekt im GLA-Gen zu einer verminderten Aktivität des Enzyms α-
Galaktosidase A. Es resultiert ein verminderter Abbau von Sphingolipiden, die in den Lysosomen verschiedener
Gewebe akkumulieren und somit zu einer Erkrankung multipler Organsysteme führen. Wegen
des variantenreichen klinischen Bildes ist der M. Fabry eine diagnostische Herausforderung, weshalb die
Erkrankung oft unter- oder fehldiagnostiziert bleibt.
Neben somatoformen Schmerzstörungen oder Erkrankungen aus dem rheumatoiden Formenkreis ist die
Multiple Sklerose eine häufige Fehldiagnose beim Morbus Fabry. Grundlage dieser Fehldiagnose sind die
Kombination aus sensiblen Defiziten und die regelhaft und frühzeitig vorkommenden mikroangiopathischen
zerebralen Veränderungen mit progressiven Läsionen der weißen Substanz.
Wann sollte man an M. Fabry denken?
• Keine oligoklonalen Banden in Liquordiagnostik
• In keiner LP Pleozytose nachweisbar
• Keine spinalen MR-Läsionen
• Stark asymmetrische Läsionslast
• Ektatische Gefäße, v. a. vertebrobasiläres Versorgungsgebiet
• Anamnese: Neuropathische Schmerzen? Hypohidrosis?
• Signifikante Proteinurie
• Angiokeratome
• Familienanamnese: Frühe Niereninsuffizienz oder Herzinfarkte/Herzinsuffizienz
„M. Fabry ist eine lebenslimitierende, jedoch behandelbare Erkrankung. Die neurologischen Symptome sind
die häufigsten und frühesten, doch das Hauptproblem bei der Behandlung bleibt die verzögerte Diagnose und
damit der verzögerte Beginn einer spezifischen Therapie. Patienten mit „atypischer MS“ können an einem
unentdeckten M. Fabry leiden“, erläuterte Dr. Thomas Duning aus Münster.
Ursache eines frühen Schlaganfalls, M. Fabry - was zeigt die Bildgebung?
M. Fabry stellt eine relevante Differenzialdiagnose bei jungen Patienten mit Schlaganfall dar 4,5 . Wie sieht eine
„Fabry-typische“ MRT aus und wie ist der Zusammenhang der typischen Bildgebungsbefunde mit den zugrundeliegenden
pathophysiologischen Prozessen und den neuropsychiatrischen Symptomen bei M. Fabry?
Die mittels struktureller MRT zu detektierenden Läsionsmuster bei M. Fabry resultieren aus distinkten, sich
allerdings überlappenden Pathomechanismen. Es finden sich bei Männern und Frauen mit M. Fabry häufig
ausgeprägte, periventrikulär betonte sogenannten „white matter lesions“ (WML) als Ausdruck der zerebralen
Mikroangiopathie, die auf die endotheliale Akkumulation von GB3 zurückzuführen ist. Allerdings zeigen 30-50
Prozent der erwachsenen Patienten mit M. Fabry kein das Altersmaß überschreitendes WML-Volumen, so
dass WML als Screening-Parameter unbrauchbar sind.
Die häufig beschriebene Dolichoektasie der größeren intrakraniellen Arterien, insbesondere die Megadolichobasilaris,
ist Zeichen einer pathognomonischen zere-bralen Makroangiopathie. Sie lässt sich in der Digitalen
Subtraktions Angiographie (DAS) oder in der Time-of-Flight (TOT)-Angiographie MR-tomographisch darstellen
und quantifizieren und resultiert am ehesten aus einer autonomen Störung der Gefäßregulation. „Wir
konnten zeigen, dass die erweiterten Durchmesser der A. Basilaris diagnostisch eine sehr gute Trennung
ermöglichen, sowohl zwischen Patienten mit M. Fabry und Gesunden als auch von jungen „non-Fabry“-
Schlaganfall-Patienten.
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Deshalb bieten sich hier die Basilarisdurchmesser möglicherweise als einfaches Screeningverfahren an 6,7 “,
erklärte Prof. Dr. Andreas Fellgiebel, Mainz.
M. Fabry als Ursache einer SFN
„Neben dem Schlaganfall sind die sogenannten Akroparästhesien eine sehr häufige und oft frühe klinische
Manifestation des Morbus Fabry“, sagte Dr. Christian Tanislav, Gießen. Schon in der ersten Lebensdekade
berichten Patienten über neuropathische Schmerzen. Diverse Arbeiten zeigten, dass eine sogenannte small
fibre Neuropathie (SFN) die zugrundeliegende Störung ist, die diese Beschwerden hervorruft. Als Ergebnis
intensiver Forschung wurde die SFN als eigene Krankheitsentität erkannt. Diese ist auf eine isolierte
Schädigung der nicht-myelinisierten C-Fasern und myelinisierten Aδ-Fasern zurückzuführen. Diese Fasern
sind insbesondere für das Leiten von Schmerz- und Temperaturempfinden verantwortlich und mit der
konventionellen Elektroneurographie nicht zu erfassen.
Die Referenzmethode zur Sicherung einer Schädigung der C- und Aδ-Fasern ist die Hautbiopsie. Die Quantitative
Sensorische Testung wurde erst in den letzten Jahren entwickelt und wird gegenwärtig als ein
gleichwertiges Verfahren zur Diagnosesicherung der SFN angesehen. Häufig kann die SFN äthiologisch nicht
geklärt werden (etwa 20-30 %). Inwiefern hierbei der Morbus Fabry eine Rolle spielt, ist gegenwärtig nicht
bekannt. In einer Pilotstudie wurde innerhalb einer Kohorte von 24 Patienten ein Morbus Fabry identifiziert.
Da weitreichende Konsequenzen für den einzelnen Patienten damit verbunden sind wie zum Beispiel die
Aussicht auf eine adäquate Therapie, sollte beim Vorfinden einer isolierten SFN unklarer Genese ein Morbus
Fabry differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden.
Morbus Gaucher bei Parkinson-Patienten
Der Morbus Gaucher ist laut Prof. Christine Klein aus Lübeck, die häufigste der Lipidosen und wird durch
einen rezessiv vererbten Mangel des lysosomalen Enzyms Glukozerebrosidase (GBA) verursacht. GBA-
Mutationen erhöhen das Risiko, einen Morbus Parkinson zu entwickeln und werden bei 8 - 14 % aller pathologisch
gesicherten Fälle von M. Parkinson gefunden. Das phänotypische Spektrum des GBA-assoziierten
Parkinsonismus reicht von früh beginnendem, therapierefraktärem Parkinsonismus über ein klassisches
Parkinson-Syndrom bis hin zu einem der Lewy-Körper-Demenz ähnlichen klinischen Bild. Das Erkrankungsalter
von Patienten mit klinisch klassischem Parkinsonismus liegt bei Trägern einer heterozygoten GBA-
Mutation nur leicht niedriger als das von Patienten ohne Mutation. Die Parkinson-Symptomatik von GBA-
Mutationsträgern spricht in der Regel gut auf eine klassische dopaminerge Therapie an.
In jüngster Zeit wurden sehr große Fortschritte in der Erforschung der Pathogenese des GBA-assoziierten
Parkinsonismus erzielt: Ein Verlust der GBA-Funktion stört den lysosomalen Proteinabbau und führt zu einer
Akkumulation von alpha-Synuklein (SNCA), dem Hauptbestandteil der Lewy-Körper. Durch aggregationsabhängige
Mechanismen kommt es in der Folge zu Neurotoxizität und Zelltod. Glukosylzeramid, das Substrat
von GBA, beeinflusst direkt die Amyloidbildung von SNCA, indem lösliche oligomere Zwischenprodukte
stabilisiert werden. SNCA inhibiert seinerseits die lysosomale Aktivität der Wildtyp-GBA in Neuronen und in
Gehirnen von Parkinson-Patienten, sodass einer Minderung von GBA auch zur Pathogenese sporadisch
entstehender Synukleinopathien beiträgt. In diesem Sinne bildet der bidirektionale Effekt von SNCA und GBA
eine positive Rückkopplungsschleife, die zu einer sich selbst fortsetzenden Erkrankung führt. „Eine verbesserte
Steuerung von GBA zu den Lysosomen kann einen vielversprechenden, spezifischen therapeutischen
Ansatz für M. Parkinson und andere Synukleinopathien darstellen“, betonte die Expertin.
Referenzen:
1. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson−Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a
cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet 2001;38:750−60.
2. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson−Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a
cohort of 60 obligate carrier females. J Med Genet 2001;38:769−75.
3. Grabowski GA, et al., Lancet 2008; 372: 1263-1271.
4.
Rolfs A, Bottcher T, Zschiesche M, et al., Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a
prospective study. Lancet 2005;366:1794-1796
5.
Fellgiebel A, Müller MJ, Ginsberg L. CNS manifestations of Fabry's disease. Lancet Neurol 2006;5:791-795
6.
Fellgiebel A, Keller I, Marin D, et al. Diagnostic utility of different MRI and MR angiography measures in Fabry
disease. Neurology 2009;72:63-68
7.
Fellgiebel A, Keller I, Martus P, et al. Basilar artery diameter is a potential screening tool for Fabry disease in young
stroke patients. Cerebrovasc Dis 2011;31:294-299
Quelle:
Satellitensymposium „Seltene Erkrankungen der Neurologie - Häufige Differenzialdiagnosen“.
Wiesbaden, 29. Juni 2011 – Veranstalter: Shire Deutschland GmbH, Berlin.
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