1999-07 Hereditäres oder erworbenes Angioödem durch ...

Schweiz Med Wochenschr 1999;129:285–91
Peer reviewed article
B. Wüthrich a , J. Devay b , P. Späth c
a
Allergiestation, Dermatologische Klinik,
Universitätsspital Zürich
b
Centeon Pharma AG, Zürich
c
ZLB, Zentrallaboratorium,
Blutspendedienst SRK, Bern
Fortbildung
Hereditäres oder erworbenes
Angioödem durch funktionellen
Mangel von C1-Inhibitor –
ein immer noch zu wenig
bekanntes Krankheitsbild
Summary
Hereditary or acquired functional deficiency
of C1-inhibitor: a still too little known
disease entity
Hereditary angioneurotic oedema or hereditary
angiooedema (HAE) and acquired angiooedema
(AAE) are disorders of the C1-inhibitor
(C1-INH) protein, caused by the lack,
dysfunction or exhaustion of the C1-INH
molecule. Inadequate function of C1-INH
results in inappropriate control of various
enzymes of the fibrinolytic, complement and
kinin systems as well as of factor XII, being
the initial enzyme of the kinin and contact coagulation
systems. As C1-INH functional deficiency
is rare and the clinical manifestation
little known, even nowadays the most feared
complication of the deficiency may evolve:
death from acute airway obstruction. Patients
deficient in C1-INH function whose clinical
manifestations are misinterpreted as allergic
angiooedema are most at risk for fatal laryngeal
oedema. The therapy of allergic and C1-
INH-related angiooedema is fundamentally
different. The background for the hereditary
form of inadequate C1-INH function is a gene
defect. The predominant primary underlying
disease of the acquired form of the deficiency
(AAE) is a lymphoproliferative process.
Keywords: hereditary angiooedema; acquired
angiooedema; C1-inhibitor deficiency; laryngeal
oedema
Zusammenfassung
Sowohl das hereditäre «hereditary angioneurotic
oedema» oder heute «hereditary angiooedema»
(HAE) wie auch das erworbene
Angioödem «acquired angiooedema» (AAE)
beruhen auf einer ungenügenden Funktion des
C1-Inhibitor-Moleküls (C1-INH). Die ungenügende
Funktion kann entstehen durch
Mangel, Funktionsstörung oder Erschöpfung
von C1-INH. Die mangelnde Funktion führt
dazu, dass verschiedene Enzyme im Kininsystem,
im Fibrinolysesystem, im Komplementsystem
und in den Faktor-XII-abhängigen
Stufen des Gerinnungssystems nicht gehemmt
werden. Weil das Krankheitsbild insgesamt selten
und daher wenig bekannt ist, kann es auch
heute noch zur gefürchtetsten Komplikation
des Mangels kommen: Larynxödem-bedingtes
Ersticken. Todesfälle betreffen vor allem diejenigen
Patienten mit HAE, deren Symptome
als allergische Angioödeme fehlgedeutet und
nicht als Angioödeme durch C1-INH-Mangel
erkannt werden. Letztere erfordern eine völlig
andere Therapie. Neben der hereditären Form
des C1-INH-Funktionsmangels, bedingt durch
einen Gendefekt, ist auch eine erworbene Form
von C1-INH-Mangel bekannt (AAE). Dieser
unterliegt häufig einem lymphoproliferativen
Prozess.
Keywords: hereditäres Angioödem; erworbenes
Angioödem; C1-Inhibitor-Mangel; Larynxödem
Korrespondenz:
Prof. Dr. med. B. Wüthrich,
Allergiestation,
Dermatologische Klinik,
Universitätsspital Zürich,
CH-8091 Zürich
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Fortbildung Schweiz Med Wochenschr 1999;129: Nr 7
Einleitung
Das hereditäre Angioödem (heute «hereditary
angiooedema» [HAE]) wurde erstmals 1888
von Osler [1] beschrieben, nachdem 1882
Quincke [2] über das akute umschriebene
Hautödem berichtet hatte. Es ist das Verdienst
amerikanischer Forscher in den 60er Jahren,
gezeigt zu haben, dass diese dominant vererbte
Form mit einem angeborenen Defekt des Eiweissstoffwechsels,
nämlich im Serumkomplementsystem,
verbunden ist [3–6].
Die differentialdiagnostische Unterscheidung
von den andersartig entstandenen und viel häufigeren
Angioödemen ist aus therapeutischer
Sicht von grösster Bedeutung (Tab. 1) [7, 8].
Genaue Zahlen zur Inzidenz und Prävalenz des
HAE gibt es nicht, es muss aber mit einer grossen
Dunkelziffer gerechnet werden. In Italien
wurden nur in einem von 3 HAE-Zentren
bisher mehr als 235 Patienten ermittelt [9], und
in einer Erhebung wurden die anamnestischen,
klinischen und präklinischen Daten von 242
Patienten mit HAE in 6 Zentren Deutschlands,
der Schweiz und Österreichs ausgewertet [10].
Die Zahlen verdeutlichen bereits, dass gegenüber
der idiopathischen oder allergischen Form
des Angioödems die Angioödeme mit einem
C1-INH-Mangel als Ursache ziemlich selten
sind. [11].
Nur in der Schweiz sind 145 Patienten mit
funktionellem C1-INH-Defekt bekannt. Meist
vergehen zwischen den ersten klinischen Symptomen
des Angioödems und der korrekten
Diagnosestellung mehrere Jahre. Durch die
Fehldiagnose sind die Patienten vital gefährdet,
da bei Larynxödemen mit akuter Erstickungsgefahr
mit der Unwirksamkeit oder mangelnden
Wirksamkeit von Antihistaminika, Kortikosteroid-
und Adrenalin-Injektionen nicht gerechnet
wird [12]. Deshalb ist bei allen Patienten
mit wiederholten Angioödemen unklarer
Genese und bei allen Blutsverwandten von
Patienten mit einem bekannten C1-Inhibitor-
Mangel eine routinemässige Bestimmung der
C1-Inhibitor-Aktivität und des C4-Spiegels zu
empfehlen [8].
Tabelle 1
Einige Anhaltspunkte zur
Differentialdiagnose und
Therapie des hereditären
Angioödems und des «Mastzellmediatoren»-Angioödems.
hereditärer C1-INH-Mangel Angioödem anderer Ätiologie
mit Angioödem
Grundkrankheit keine; Genmutation häufig Atopien
(Neurodermitis, Pollinosis)
Anamnese Erkrankungen in der Familie, keine Familiarität, meist Erwachsene,
Beginn in der Jugend oder Kindheit ohne jahrzehntelange Krankheitsdauer
Prodromi zu 50% vorhanden, keine
z.B. gyrierte Erytheme
Auslöser meist keine Auslöser erkennbar, mögliche Allergene, Medikamente
möglich: Traum, psychischer (ASS!), Druck, auch idiopathisch
Stress, Antikonzeptiva,
ACE-Hemmer
Symptomatik Angioödeme im Gesicht, am Stamm diffuse Schwellungen, Angioödeme
und an den Extremitäten,
meise in Augen- und Mundregionen,
keine Urtikaria in der Anamnese, oft Urtikaria in der Anamnese,
abdominelle Koliken
keine Koliken
Labor C1-INH-Aktivität im Plasma normal
vermindert
C1-INH-Konzentration im Plasma
vermindert (Typ I)
normal
normal bis erhöht (Typ II)
normal
Therapie reagiert auf C1-INH, Danazol, reagiert auf Kortikosteroide
Tranexamsäure
und Antihistaminika
Ursache ist ein mutiertes C1-Esterase-Inhibitor-Allel
Das HAE wird durch einen quantitativen oder
funktionellen Defekt des C1-Esterase-Inhibitors
(C1-INH) verursacht. Es werden zwei genetisch
bedingte Formen des HAE unterschieden,
die autosomal dominant mit unterschiedlicher
Penetranz vererbt werden. Die betroffenen
Patienten sind heterozygot, d.h. sie besitzen
ein normales und ein mutiertes Allel. So erklärt
es sich auch, dass bei diesen Patienten ein
intaktes C1-INH nie völlig fehlt. Das Produkt
des mutierten Allels bei der klassischen Form
des HAE (common form oder HAE Typ I) wird
nicht oder in sehr geringen Mengen synthetisiert.
Beim HAE Typ II, der seltenen Form des
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Fortbildung
HAE (variant form, etwa 15% der Fälle) erscheint
das Produkt des mutierten Allels in
messbaren Mengen in der Zirkulation (Tab. 2).
Bei symptomatischen HAE-Patienten mit der
klassischen Form werden C1-INH-Konzentrationen
gefunden, die nur 5–30% der üblichen
Werte betragen. Unterhalb einer Konzentration
von etwa 35% des Normalwerts aber ist
die Wirkung des Inhibitors nicht mehr ausreichend
[14]. Durch diesen Mangel kommt es zu
einer ungesteuerten Aktivierung der Startphase
des Kininsystems und des Komplementsystems.
Das hierbei freigesetzte Bradykinin wird
für die Ödembildung und die kolikartigen
Schmerzen verantwortlich gemacht (Abb. 1)
[15]. Es kommt zu episodischen lokalen
Schwellungen der Haut, der Schleimhäute oder
der inneren Organe, die nicht selten fehldiagnostiziert
werden (Appendizitis, akutes Abdomen,
akute Porphyrie u.a.) [8–10, 16].
Beim HAE Typ II besteht zwar trotz einer normalen
bis erhöhten C1-INH-Konzentrationen
ein Funktionsmangel (Tab. 2). Die Klinik unterscheidet
sich in nichts von der Klinik des
HAE Typ I [14].
Tabelle 2
Genotypen und Phänotypen
des hereditären Angioödems 1 .
Genotyp: ein normales und ein Null-Allel des Strukturgens sind vorhanden
(etwa 85% der Fälle)
Phänotyp: Verminderung der C1-INH-Konzentration und Funktion im Serum auf 5–30%
«common form» der Norm wegen unzureichender Synthese des intakten C1-INH
Genotyp: ein normales und ein abnormales Allel des Strukturgens sind vorhanden
(etwa 15% der Fälle)
Phänotyp: funktionell gestörter C1-INH zirkuliert in meist normaler bis erhöhter
«variant form» Konzentration, gleichzeitig liegt funktionell intakter C1-INH in niedriger
Konzentration vor
1
Die Unterscheidungen, wie sie oben angegeben sind, sind durch molekularbiologische Studien
verwischt worden, für die Klinik aber brauchbar.
Abbildung 1
Möglicher Pathomechanismus
des hereditären Angioödems
und Angriffspunkte
des C1-INH (↓).
Ursache kann aber auch ein lymphoproliferativer Prozess oder ein Tumor sein
Noch weniger bekannt als das HAE ist das
erworbene Angioödem (AAE). Entgegen dem
HAE liegt beim AAE kein verändertes Gen vor,
sondern das C1-INH wird erschöpft. Eine verminderte
C1-INH-Funktion entsteht entweder
durch übermässige Aktivierung des klassischen
Weges des Komplementsystems (massiv verminderte
C1-INH-Konzentration und Funktion)
oder wegen der Bindung eines autoaggressiven
Antikörpers gegen das C1-INH-
Molekül (C1-INH-Konzentration vermindert,
Funktion massiv beeinträchtigt) [17]. Dem
AAE können verschiedene Grunderkrankungen
zugrundeliegen, wie chronisch lymphatische
Leukämie, Morbus Waldenström, Myelome,
Myelofibrose und Kryoglobulinämie
[14, 17, 18]. Seltener ist ein AAE durch ein
Adenokarzinom, ein Mammakarzinom oder
einen mit einer Neoplasie einhergehenden Anti-
Phospholipid-Antikörper bedingt. Nicht neoplastische
Erkrankungen, die mit einem AAE
einhergehen können, sind: Echinococcus-
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granulosus-Infektion, Lupus erythematosus
disseminatus, Churg-Strauss-Vaskulitis, Pankreatitis,
Hepatitis-B-Infektion und plane
Xanthome. Es sei besonders darauf hingewiesen,
dass die Manifestation des C1-INH-
Funktionsmangels der Manifestation eines
lymphoproliferativen Syndroms um Jahre vorausgehen
kann [14].
Anfälle können sich Stunden oder Tage vorher ankündigen
Abbildung 2
Diskretes, girlandenförmiges
Erythem als Prodrom eines
HAE-Schubes. Im Gegensatz
zu einem urtikariellen Exanthem
sind die Hautveränderungen
nicht erhaben (keine
Quaddeln) und jucken in
der Regel nicht.
Abbildung 3
Akuter Schub eines HAE,
halbseitig im Gesichts-/Wangenbereich
mit Spannungsgefühl
ohne Juckreiz.
Die klinische Manifestation des AAE unterscheidet
sich jedoch nicht von der des HAE.
Dem akuten Angioödemschub können Prodromi
vorangehen. Die Anfälle können mit
Prickeln in der Haut, gelegentlich mit einem
diskreten, girlandenförmigen Erythem (Abb. 2)
oder völlig ohne Vorwarnung einsetzen. In den
meisten Fällen lassen sich die Auslöser eines
Schubes nicht ermitteln. Beim HAE können
Verletzungen, Druckeinwirkungen, psychische
Belastungen, Infektionen und andere Faktoren
Auslöser von Anfällen sein. Manche Patienten
haben monatlich, andere nur alle paar Jahre
einen Anfall. Bis zum 19. Lebensjahr hat die
klinische Symptomatik bei über zwei Dritteln
der Patienten eingesetzt.
Das selbstlimitierende Ödem tritt akut auf
und persistiert im Durchschnitt 1–3 Tage lang.
Angioödeme der Haut jucken meist nicht, eher
wird über ein Spannungsgefühl berichtet (Abb.
3). Krampfartige, wiederkehrende Schmerzen
des Abdomens können isoliert oder in Kombination
mit einzelnen oder mehreren Hautschwellungen,
also den Angioödemen der
Haut, auftreten. In 70–80% der Fälle werden
Schwellungen der Gliedmassen, des Gesichts
oder abdominelle Beschwerden beobachtet.
Bei 60% der Patienten findet sich eine Beteiligung
der Mundschleimhaut bzw. der oberen
Luftwege [9, 10, 19, 20].
Beim AAE dürfte die Aktivität der unterliegenden
Erkrankung das Ausmass des C1-INH-
Verbrauchs beeinflussen und somit der Auslöser
der Schwellungen sein. Tatsächlich kann
eine Remission den C1-INH-Umsatz normalisieren
und zum Verschwinden der Attacken
führen.
Ein Larynxödem oder eine grotesk geschwollene Zunge sind potentielle Todesursachen
Abbildung 4
Geschwollene Zunge mit
Uvula-Ödem: bei Progredienz
Gefahr einer akuten
Erstickung.
Todesursache bei nicht erkannter Krankheit ist
das Ersticken infolge eines Glottis- bzw.
Larynxödems [12, 19] oder einer grotesk geschwollenen
Zunge (Abb. 4). Das Ersticken
entsteht entweder spontan oder folgt einer
Traumatisierung der Mundhöhle, z.B. bei
Zahnoperationen bzw. Tonsillektomien. Meist
vergehen Stunden bis zur Ausprägung des
Larynxödems mit partieller oder kompletter
Obstruktion der Luftwege. Der Verlauf ist im
Einzelfall nicht vorhersehbar, so dass unverzüglich
mit der Therapie begonnen werden
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Fortbildung
Abbildung 5
Dauertracheotomie wegen
rezidivierender Larynxödeme
mit notfallmässigen Tracheotomien.
Eine Substitutionstherapie
mit den C1-Inhibitor-Präparat
(Berinert ®
HS) wurde im Anfall nicht
durchgeführt, ebenfalls
erfolgte im Intervall keine
Langzeitprophylaxe mit
Danazol (Danatrol ® ).
muss. Bei dieser Symptomatik ist wegen akuter
Lebensgefahr eine stationäre Behandlung unbedingt
ratsam. Auf dem Weg zur Klinik sollte
ein Arzt in Intubations- bzw. Tracheotomiebereitschaft
den Transport begleiten (Abb. 5).
Bezeichnend ist, dass sowohl das HAE als auch
das AAE nicht oder nicht ausreichend auf
Medikamente anspricht, die bei einer Urtikaria
bzw. ihrem Äquivalent tieferer Hautschichten,
eben dem Angioödem, das nicht auf einem
funktionellen C1-INH-Mangel beruht, wirksam
sind, z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide,
Adrenalin, Noradrenalin, ACTH und
Kalzium. Bei unbekannter Diagnose wird in
Notfallsituationen kein Kunstfehler begangen,
wenn primär Antihistaminika, Kortikoide und
Adrenalin in korrekter Dosis und auf korrektem
Verabreichungsweg gegeben werden.
Diagnostisch richtungsweisend ist die Anamnese
Oft ist der Anamnese zu entnehmen, dass beim
HAE mehrere Familienmitglieder von unerklärlichen
Erstickungsanfällen, Bauchschmerzen
usw. betroffen sind oder waren. Eine Untersuchung
auf Komplementdefekte ist auch
bei nicht erkrankten Mitgliedern einer Familie
erforderlich. Allerdings gehen 10% der Fälle
auf spontane Mutationen zurück, und in seltenen
Fällen handelt es sich um ein erworbenes
Angioödem durch Erschöpfung von C1-INH.
Das AAE ist charakterisiert durch das Fehlen
einer Familienanamnese. Im Unterschied zum
HAE fällt die Erstmanifestation eines AAE ins
vierte oder spätere Lebensjahrzehnt. Es ist aber
zu beachten, dass wir einen Fall eines gesicherten
HAE kennen, bei dem die Erstmanifestation
mit 54 Jahren auftrat [8].
Beim klinischen Verdacht auf HAE oder AAE
eignen sich zur Labordiagnostik die Proteine
des Komplementsystems. Als Basisdiagnostik
sollten folgende Parameter gemessen werden:
C1-Inhibitor (immunologisch und funktionell)
sowie C4 (immer vermindert, auch im Intervall).
Zu empfehlen ist die Absicherung der
Befunde durch die Bestimmung von C2 und
CH50. Als Spezialdiagnostik bietet sich die Bestimmung
von C1 (C1q, C1r oder C1s) sowie
der Autoantikörper gegen C1-INH an. Ein C1-
INH-Mangel assoziiert mit einem tiefen C1 ist
ein Hinweis auf ein AAE, und der Nachweis
eines anti-C1-INH-Antikörpers ist schlüssig
für die autoaggressive Form des AAE.
Prinzipiell ergeben sich aus den Serumkonzentrationen
des C1-INH im Intervall zwischen
den akuten Anfällen keine Hinweise auf das
Ausmass einer akuten Attacke.
Langzeitprophylaxe
Zur Langzeitprophylaxe des HAE werden
heute in der Regel Androgenderivate (z.B. Danazol)
eingesetzt [8, 20]. Aufgrund der zahlreichen
Nebenwirkungen dieser Medikamente
empfiehlt sich eine Langzeitprophylaxe allerdings
nur bei Patienten mit Larynxödemen,
Gesichtsschwellungen oder mit sehr häufigen
Anfällen. Als mögliche Nebenwirkungen sind
Gewichtszunahmen, Libidoverlust, Virilisierung
oder Leberschäden beschrieben. Es geht
darum, die minimale Einstellung (meist zwischen
100–200 mg pro Tag) zu ermitteln. Dazu
eignet sich die Kontrolle des C4-Spiegels. Bei
Frauen im gebärfähigen Alter sind antikonzeptive
Massnahmen während der Behandlung
unbedingt notwendig, da eine Danazol-Anwendung
fetale Schädigungen verursachen
kann. Orale Antikonzeptiva führen allerdings
bei den meisten Patientinnen zu einer Verstärkung
der Symptomatik; deshalb ist ein mechanischer
Schutz, z.B. Spirale, vorzuziehen. Beim
Mann wurde eine mässige Reduktion der
Spermatogenese beobachtet. Bei Kindern und
bei Frauen mit Kinderwunsch sind Androgenderivate
kontraindiziert.
Die Langzeittherapie des AAE ist weniger gut
belegt. Bei der Anwendung der attenuierten
Androgene sollte man über die Natur der
unterliegenden Erkrankung genau Bescheid
wissen.
Sind Androgenderivate kontraindiziert oder
werden sie vom Patienten abgelehnt, können
Antifibrinolytika eingesetzt werden. Heute ist
die ε-Aminocapronsäure weitgehend durch die
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Tranexamsäure (Anvitoff ® ) verdrängt worden.
Entgegen den Androgenderivaten können diese
die C1-INH-Funktion nicht beeinflussen, hemmen
aber die Funktion der Enzyme der verschiedenen
Proteinsysteme wie Gerinnung, Fibrinolyse,
Komplement- und Kinin-System.
Therapie der Wahl im Notfall: C1-INH-Substitution
Bei einem behandlungsbedürftigen akuten Angioödem
– akut behandlungsbedürftig sind
Glottis-, Hals-, Zungen- und Gesichtsödeme,
in schweren Fällen auch Abdominal-Attacken,
nicht jedoch Hautschwellungen an Extremitäten
– ist die Therapie der Wahl eine intravenöse
Substitution von 500–1000 Einheiten C1-
Esterase-Inhibitor als C1-INH-Konzentrat
(Berinert ® HS) [16, 21]. Die Symptomatik bildet
sich dann innerhalb von 2–3 Stunden
zurück. Ist das Medikament im Notfall nicht
greifbar, muss man sich mit Frischplasma-Infusionen
(FFP) behelfen [22]. Heute sollte nur
noch quarantänegelagertes oder virusinaktiviertes
FFP zum Einsatz gelangen.
Insbesondere bei Operationen im Mund- und
Gaumenbereich (zahnärztlichen Eingriffen,
Tonsillektomien) sollte als Kurzzeitprophylaxe
eine halbe Stunde vor dem Eingriff C1-INH-
Konzentrat verabreicht werden [23].
Ausweise und Patientenorganisationen
Patienten mit HAE oder AAE sollten einen
Ausweis auf sich tragen, in dem die Diagnose
bestätigt wird und die entsprechenden Notfallmassnahmen
aufgelistet sind. Ein solcher Notfallausweis
in vier Sprachen steht z.B. bei der
Vertriebsfirma von Berinert ® HS zur Verfügung
(Abb. 6). In Zusammenarbeit zwischen Spezialisten,
behandelndem Arzt und der zum
Wohnort des Patienten nächstliegenden Spitalapotheke
sollte die Versorgung mit C1-INH-
Konzentrat für den Notfall sichergestellt werden.
In Ländern, in denen Patientenorganisationen
existieren, wird der Spezialist die entsprechenden
Adressen dem Patienten aushändigen.
Abbildung 6
Notfallausweis bei HAE
oder AAE.
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