Einsatz der Bisphosphonate in der Orthopädie und Unfallchirurgie

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Knochenmark Blut BIS 1 ? 2 TUMOR 9 BIS Nerven BIS 3 8 Immunsystem BIS BIS 10 BIS Hämatopoese 5 4 7 BIS 6 BIS Stroma Gefässe Osteoblasten BIS BIS Knochen BIS Abb. 17 9 10 Wirkmechanismen der Bisphosphonate (BIS) bei Knochenmetastasen Invasion, Adhäsion, Stroma-Induktion, Wachstum und Skelettdestruktion sind die wesentlichen Schritte in der Metastasenentstehung. Alle diese kaskadenartig ablaufenden Schritte können mit BP gehemmt werden (. Abb. 17; [6]): F Blockierung von Adhäsionsmolekülen, F Hemmung von Proteinasen, Wachstumsfaktoren und Prostaglandinen, F Hemmung der Angioneogenese und des Stromas im Metastasenbereich, F direkter antiproliferativer Effekt auf die Tumorzellen. Eine direkte Antitumorwirkung gegen Tumorzelllinien ist belegt Der hemmende Einfluss der BP auf Knochenmetastasen ist inzwischen unbestritten [10]. Auch eine direkte Antitumorwirkung gegen eine Reihe von Tumorzell-Linien sowie ein synergistischer Effekt mit bestimmten Chemotherapeutika sind belegt [24]. Ob BP auch viszerale Metastasen hemmen und damit Morbidität und Überleben verbessern können, wird in großen klinischen Studien geprüft. Die derzeit potentesten BP in der Onkologie sind Ibandronat und Zoledronat. Multiples Myelom Das multiple Myelom ist auch eine generalisierte Knochenkrankheit mit Skelettdestruktion Myelomformen mit endostalem und nodulärem Wachstum sprechen besonders gut auf BP an Das multiple Myelom (MM) ist nicht nur eine maligne Erkrankung des Knochenmarks, es ist auch eine generalisierte Knochenkrankheit mit folgenschwerer Skelettdestruktion (. Abb. 18). Zum Zeitpunkt der Diagnose fanden wir folgende knochenspezifische Befunde und Symptome: F Knochenschmerz: 55%, F Osteolysen: 45%, F Osteoporose: 40%, F Spontanfrakturen: 18%, F Hyperkalzämie: 16%. Obwohl die Chemotherapie die Tumormasse deutlich reduzieren kann, so hat sie doch wenig Einfluss auf die Ausheilung der Knochenläsionen und das Fortschreiten des Knochenschwunds. Die intravenös applizierten BP haben sich in der Prävention und bei der Behandlung von „skeletal-related events“ als effektiv erwiesen [6, 10]. Vor allem Myelomformen mit endostalem und nodulärem Wachstum sprechen bezüglich Progression und Skelettdestruktion besonders gut auf BP an. Folgende BP werden beim multiplem Myelom eingesetzt: F Pamidronat (Aredia ® ): 60–120 mg i. v. alle 3–4 Wochen, F Clodronat (Ostac ® , Bonefos ® ): 600–900 mg i. v. alle 3–4 Wochen, 608 | Der Orthopäde 6 · 2008
CME Abb. 18 8 Multiples Myelom. a Nodulärer Befall der Wirbelsäule. Eine frühzeitige Bisphosphonatgabe und/oder Bestrahlung im Bereich der größeren Noduli tragen zu einer Verhinderung der Skelettdestruktion in diesem Bereich bei. b Endostaler Myelombefall des Knochenmarks mit Aktivierung der Osteoklasten, ein Beleg für die gegenseitige Stimulierung von Myelomzellen und Osteoklasten. Bisphosphonate hemmen die Osteoklastenaktivität und damit auch die Proliferation benachbarter Myelomzellen (Plastikeinbettung, Giemsa) F Zoledronat (Zometa ® ): 4 mg i. v. alle 3–4 Wochen, F Ibandronat (Bondronat ® ): 2–6 mg i. v. alle 3–4 Wochen. Eine hochdosierte BP-Therapie des MM sollte nicht länger als 2 Jahre erfolgen, um die Gefahr einer Kieferosteonekrose (derzeit in 6–10% der Myelompatienten berichtet) und einer Niereninsuffizienz zu minimieren. Ibandronat hat gegenüber Zoledronat den Vorteil, seltener Kiefernekrosen bzw. eine akute Niereninsuffizienz zu verursachen. Der zukünftige Schwerpunkt der BP beim MM wird in der Prävention der Skelettkomplikationen liegen. Der frühe Einsatz der BP ab Diagnosestellung ermöglicht eine weitgehende Vermeidung oder zumindest ein deutlich verzögertes Auftreten der gefürchteten Spätkomplikationen. Amino-BP haben auch einen antiproliferativen Effekt auf das Wachstum der Myelomzellen. Ob der Einsatz von BP bei Patienten mit „monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz“ (MGUS) den Übergang in ein MM verzögern oder gar vermeiden kann, ist Ziel künftiger Studien [6]. Eine hochdosierte langfristige BP- Therapie des MM birgt die Gefahr einer Kieferosteonekrose und Niereninsuffizienz Amino-BP haben auch einen antiproliferativen Effekt auf das Wachstum der Myelomzellen Hyperkalzämie Eine Hyperkalzämie wird bei Krankenhauspatienten mit einer Häufigkeit von ungefähr 1% gefunden. Häufige Ursachen einer Hyperkalzämie sind: F Fehlbestimmungen, F Knochenmetastasen, F multiples Myelom, F primärer Hyperparathyreoidismus. Das Management der Hyperkalzämie richtet sich nach dem Schweregrad der Kalziumerhöhung, den Symptomen und der zugrunde liegenden Erkrankung. Hauptziel ist die Hemmung der osteoklastären Der Orthopäde 6 · 2008 | 609
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