PÃ¤diatrische Lebertransplantation 2011 - Transplantation.de

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R. Ganschow Pädiatrische Lebertransplantation 2011 Transplantationsmedizin 2011, 23. Jahrgang 5 Einleitung Die Lebertransplantation (Ltx) im Kindes- und Jugendalter hat sich in den vergangenen zwei Jahrzehnten als kurative Therapie des akuten oder chronischen Leberversagens fest etabliert und die Gesamtergebnisse sind in großen Zentren, auch im Vergleich zu den Ergebnissen der Transplantation anderer solider Organe, exzellent. Selbst die Ergebnisse der Ltx im Säuglingsalter sind heutzutage hervorragend und stellen für erfahrene Zentren keine besondere Herausforderung mehr dar (1). In den Neunziger Jahren stand noch im Vordergrund, Kinder und Jugendliche überhaupt einer zeitnahen Transplantation zuzuführen, wohingegen heutzutage mehr der Fokus auf Langzeitprobleme, wie z. B. eine chronische Nierenschädigung, das chronische Transplantatversagen und auch psychosoziale Faktoren gerichtet ist. Auch nehmen inzwischen relative Indikationen für eine Ltx, so z. B. bei bestimmten Stoffwechselerkrankungen, bei denen auch konservative alternative Behandlungsoptionen bestehen, einen zunehmenden Stellenwert im Bereich der pädiatrischen Ltx ein (2). Die Mortalität auf der Ltx-Warteliste ist für Kinder, von wenigen Ausnahmen abgesehen, heutzutage sehr gering. Hierfür ist einerseits die gewisse Bevorzugung von Kindern bei der Organ-Allokation durch Eurotransplant verantwortlich, aber auch die Option, eine Lebendspende durch Mutter oder Vater des Kindes zu realisieren. Die Rate der Leber-Lebendspende ist in den vergangenen Jahren in den meisten Zentren von früher fast 50% auf 10-30% zurückgegangen, nachdem die Ergebnisse der Split-Leber-Transplantation nahezu vergleichbare Ergebnisse liefert (3). Ebenso ist die Mortalität nach Ltx sehr gering (4), so dass die Ansprüche an die behandelnden Ärztinnen und Ärzte bezüglich der Beratung und Indikationsstellung im Rahmen einer Ltx im Kindes- und Jugendalter aktuell ein ganz neues Profil bekommen haben. Diese aktuellen Aufgaben und Herausforderungen der pädiatrischen Ltx sollen mit der vorliegenden Arbeit ebenso wie zukünftige potentielle Entwicklungen zusammengefasst und diskutiert werden. Indikationen Für die Listung zur Ltx werden neben der Grunddiagnose klinische, laborchemische, histologisch und radiologische Kriterien herangezogen, wobei für die Entscheidungsfindung nicht nur diese, sondern auch individuelle Aspekte von besonderer Bedeutung sind. Die bei weitem häufigste primäre Indikation zur Ltx stellt unverändert die extrahepatische Gallengangsatresie mit ca. 60% der Fälle dar (Tab. 1). Mit der Notwendigkeit einer Re-Ltx, aufgrund eines akuten oder chronischen Transplantatversagens, ist in ca. 2-5% der Fälle zu rechnen. Absolute Kontraindikationen für eine Ltx sind selten und umfassen schwere Systemerkrankungen, wie Mitochondriopathien oder andere syndromale Erkrankungen mit einer schlechten Gesamtprognose aufgrund extrahepatischer Manifestationen, eine Sepsis sowie extrahepatische maligne Tumoren (5). Insbesondere beim akuten Leberversagen, z. B. im Rahmen einer Autoimmunhepatitis, eines M. Wilson oder einer akuten Intoxikation ist die Indikation zur Ltx oftmals sehr schwer zu stellen, weil prädiktive Parameter für den Erfolg einer konservativen Therapie meistens zu unverlässlich sind. In solchen Fällen muss immer sehr individuell entschieden werden (6). Diverse ätiologische Aspekte von Lebererkrankungen bei Kindern sind nach wie vor unklar. So ist die Ursache der Gallengangsatresie ebenso wenig aufgeklärt wie z. B. die bei einigen Patienten mit Alagille Syndrom sehr ausgeprägte Hypercholesterinämie mit schwersten Xanthomen. Auch die neonatale Hämochromatose ist bezüglich ihrer zugrunde liegenden Pathogenese lediglich Gegenstand von Spekulationen. Inzwischen wird ein chronisches Leberversagen bei HIV-infizierten Kindern und Jugendlichen aufgrund der exzellenten Ergebnisse der Extrahepatische Gallengangsatresie ca. 60% Progressive Intrahepatische Cholestase (PFIC) ca. 8% Alagille Syndrom ca. 5% Neonatale Hepatitis ca. 5% Metabolische Erkrankungen ca. 5% Autoimmunhepatitis ca. 3% Primär Sklerosierende Cholangitis ca. 2% Akutes Leberversagen ca. 2% Tumoren ca. 1% Sonstige ca. 9% TABELLE 1: Indikationen für Lebertransplantationen im Kindes- und Jugendalter
6 Transplantationsmedizin 2011, 23. Jahrgang R. Ganschow Pädiatrische Lebertransplantation 2011 hochaktiven antiretroviralen Therapie, ebenso wie bei Erwachsenen, nicht mehr als Kontraindikation für eine Ltx angesehen (7). Immunsuppression Die primäre Immunsuppression besteht in den meisten bundesdeutschen Zentren aus Ciclosporin (CsA) und Steroiden sowie aus einer Induktionstherapie mit Basiliximab. In internationalen Zentren wird hingegen als Calcineurininhibitor (CNI) oftmals Tacrolimus (Tac) anstelle des CsA eingesetzt (8). Im Langzeitverlauf unterscheiden sich die beiden CNI insbesondere durch ihr Spektrum von unerwünschten Wirkungen. Beim CsA überwiegen kosmetische Beeinträchtigungen wohingegen beim Tac u. a. allergische Erkrankungen vermehrt beobachtet werden (9). Des Weiteren kommen bei selektiven Patienten Substanzen wie Azathioprin und mycophenolat mofetil (MMF), meist in Kombination mit einem CNI, zum Einsatz, wohingegen polyklonale Antikörper, wie z. B. das OKT3, für die Kinderlebertransplantation obsolet sind. Ebenso wenig wird Antithymozytenglobulin (ATG) eingesetzt. Insgesamt ist die Höhe bzw. Intensität der immunsuppressiven Therapie nach Ltx im Kindes- und Jugendalter vergleichsweise niedrig. Eine Vielzahl der Patienten benötigt ein Jahr nach der Ltx nur noch eine Monotherapie mit einem CNI in niedriger Dosis (Talspiegel: CSA unter 100 mg/l, Tacrolimus unter 8 mg/l). Komplikationen Frühe Komplikationen nach pädiatrischer Ltx umfassen kleinere chirurgische Komplikationen wie Gallelecks oder Blutungen. Unverändert gefürchtete Komplikationen umfassen Thrombosen der Pfortader oder der Arteria hepatica. Diese haben oftmals den Verlust des Transplantates zur Folge, können jedoch durch eine konsequente Antikoagulation, ein stringentes Flüssigkeitsmanagement und regelmäßig durchgeführte Ultraschalluntersuchungen auf eine sehr geringe Inzidenz reduziert werden. Des Weiteren führt sehr selten ein primäres Transplantatversagen zur Notwendigkeit der notfallmäßigen Re-Ltx. Akute Abstoßungsreaktionen treten mit einer Inzidenz mit bis zu 40% auf (10, 11, 12) und sollten immer bioptisch gesichert werden. Eine Steroidbolustherapie über 3 bis 5 Tage vermag in der Regel diese erfolgreich zu therapieren. Im Langzeitverlauf nach Ltx sind drei Komplikationen besonders vorzuheben. Zum einen entwickelt sich bei einigen Patienten eine chronische Transplantatdysfunktion, wobei die Ursachen hierfür noch weitestgehend unklar sind und auch prädiktive klinische oder immunologische Marker nach wie vor fehlen. Andererseits ist auch davon auszugehen, dass insbesondere pubertierende Jugendliche eine mangelnde Adhärenz bieten und ihre Immunsuppressiva nur unregelmäßig einnehmen. Letztendlich scheint auch die CNI-bedingte Nierenschädigung bei lebertransplantierten Kindern eine lange unterschätzte Rolle zu spielen, in bis zu 30% der Fälle muss im Langzeitverlauf von einer eingeschränkten GFR ausgegangen werden (13, 14, 15). Auch bei einer Risiko-Konstellation für eine CMV-Infektion (Donor CMV+, Empfänger CMV neg.) ist eine klinisch relevante CMV-Infektion sehr selten geworden. Eine dreimalige prophylaktische Gabe eines Standard-Immunglobulinpräparates zeigte sich effektiv in der Protektion einer CMV-Infektion (16). Im Falle einer relevanten und behandlungspflichtigen CMV-Infektion liegen inzwischen erste Daten für die Anwendung von Valganciclovir vor (17). Noch seltener wird bei o. g. niedriger Immunsuppression ein Posttransplantationslymphom (PTLD) beobachtet (18). Wie bei Erwachsenen besteht bei autoimmunologisch bedingten Lebererkrankungen ein gewisses Rezidivrisiko, welches mit 20-40% anzunehmen ist. Die Situation in Deutschland In den vergangenen Jahren wurden in Deutschland jeweils zwischen 90 und 100 Lebertransplantationen bei Kindern durchgeführt. Die Zahl der Transplantationszentren, welche Kinderlebertransplantationen durchführen, hat sich hingegen in den letzten 5 Jahren mehr als verdoppelt. Im Jahre 2008 wurden insgesamt 98 Lebertransplantationen bei Kindern und Jugendlichen bis zum 16. Lebensjahr in bundesdeutsche Zentren durchgeführt (Tab. 2). In 5 von 11 Zentren wurden in diesem Jahr 5 oder weniger Transplantationen durchgeführt, was verdeutlicht, dass die von Melter im Jahre 2007 geforderten Qualitätsanforderungen an ein Kinder-Ltx-Zentrum (19) in praxi in Deutschland aktuell leider nicht realisiert werden. In anderen europäischen Ländern gibt es aus Gründen der Qualitätssicherung klare Vorgaben, welches Zentrum unter welchen Voraussetzungen Kinderlebertransplantationen durchführen darf. Im Jahre 2007 wurde die Arbeitsgruppe „Pädiatrische Lebertransplantation“ im Rahmen der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) e. V. gegründet, wobei wichtige Ziele bislang noch nicht umgesetzt werden konnten. So fehlt bislang ein bundesdeutsches Register für Lebertransplantationen im Kindes- und Jugendalter und ebenso wären weitestgehend einheitliche Protokolle
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Seite 5 und 6: 8 Transplantationsmedizin 2011, 23.

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