Tumormarker - Institut für Klinische Chemie - UniversitätsSpital Zürich
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Tumormarker - Institut für Klinische Chemie - UniversitätsSpital Zürich
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Arnold von Eckardstein<br />
<strong>Institut</strong> <strong>für</strong> <strong>Klinische</strong> <strong>Chemie</strong><br />
<strong>UniversitätsSpital</strong> <strong>Zürich</strong><br />
Inzidenz- und Mortalitätsraten der<br />
häufigsten Karzinome in Westeuropa (2000)<br />
Männer<br />
Frauen<br />
<strong>Tumormarker</strong><br />
Magen<br />
Blase<br />
Colon, Rectum<br />
Lunge<br />
Prostata<br />
18<br />
23<br />
12<br />
33<br />
34<br />
34<br />
Mortalität<br />
Inzidenz<br />
68<br />
79<br />
84<br />
95<br />
Ovar<br />
Lunge<br />
Uterus<br />
Colon, Rectum<br />
Mamma<br />
14<br />
18<br />
18<br />
19<br />
12<br />
Mortalität<br />
Inzidenz<br />
35<br />
34<br />
63<br />
43<br />
123<br />
0 20 40 60 80 100<br />
Pro 100‘000 und Jahr<br />
0 20 40 60 80 100<br />
Pro 100‘000 und Jahr<br />
WHO-Report 2001<br />
Überlebensraten<br />
<strong>für</strong> 5 oder 10 Jahre<br />
bei verschiedenen<br />
Karzinomen<br />
abhängig von der<br />
Tumorausdehnung<br />
und dem Jahr der<br />
Diagnose<br />
(Nature Reviews Cancer<br />
2003; 3: 243 -252)<br />
Mamma<br />
Lunge<br />
Colon<br />
Prostata<br />
Tumorzellzahl (log 10 )<br />
12<br />
10<br />
8<br />
6<br />
4<br />
2<br />
0<br />
Tumorgrösse und Nachweisgrenzen<br />
physikalischer und biochemischer<br />
diagnostischer Verfahren<br />
Tumor-masse<br />
10 kg<br />
1 kg<br />
1 g<br />
Generalisiertes<br />
Karzinom<br />
carcinoma in situ<br />
Transformation<br />
Biophysikalische<br />
Biochemische,<br />
Methoden<br />
immunologische<br />
Methoden<br />
klinisch<br />
symptomatisch<br />
klinisch<br />
inapparent<br />
Diagnostisch nutzbare Veränderungen<br />
maligner Zellen<br />
• Mutationen<br />
• veränderte nukleäre Antigene<br />
• veränderte zytoplasmatische Antigene<br />
• Veränderte Oberflächenantigene<br />
• modifizierte Glykoproteine<br />
• Neoantigene<br />
• Oberflächenenzyme<br />
• Freisetzung tumorassoziierter Antigene<br />
Tumorassoziierte Antigene<br />
• Virale Antigene (HPV-, HSV-, EBV-, HepB-, HTLV-Antigene)<br />
• Leukämie-Antigene<br />
• Onkofetale Antigene (CEA, AFP)<br />
• Hybridom-Antigene (CA19-9, CA 50, CA 125, CA 15-3)<br />
• Differenzierungs- und Proliferationsantigene<br />
(PSA, NSE, β2-Mikroglobulin)<br />
• Hormone (HCG, ACTH, Calcitonin, PTH, Katecholamine etc.)
<strong>Tumormarker</strong><br />
Empfehlungen<br />
zum Einsatz von <strong>Tumormarker</strong>n<br />
AFP<br />
HCG<br />
CEA<br />
CA15-3<br />
CA125<br />
PSA<br />
NSE<br />
Screening<br />
Diagnose<br />
Staging, K C, (M)<br />
Prognose<br />
(O), (L)<br />
Nachsorge K C, M,<br />
(O), (L)<br />
(P)<br />
Diagnose K P<br />
L<br />
C, (M) O (P)<br />
(L)<br />
C, M, M O P L<br />
C = Colon; K = Keimzell, L = Lunge; M = Mamma; O = Ovar; P = Prostata<br />
Zusammengefasste Empfehlungen (Clinical Chemistry 2002; 48: 1151-1159):<br />
American Cancer Society, American Joint Committee on Cancer, American Society of<br />
Clinical Oncology; American Urological Society, European Association of Urology,<br />
European Group on Tumor Markers, European Society of Medical Oncology, National<br />
Academy of Clinical Biochemistry, Standards, Options and Recommendations Project<br />
log Zellzahl<br />
Einsatz von Labordiagnostik<br />
in Abhängigkeit von der Kanzerogenese<br />
(z.B.<br />
DNA-Tests)<br />
Gendiagnostik<br />
Vorsorgeuntersuchung<br />
(z.B. Blut im<br />
Stuhl, PSA)<br />
Genetische Präkanzerose<br />
Prädisposition carcinoma in situ<br />
Diff. diagnose,<br />
Prognose<br />
(<strong>Tumormarker</strong>,<br />
zelluläre Proteine,<br />
RNAs, DNAs)<br />
Krebs<br />
Zeit (Jahre)<br />
Monitoring<br />
(plasmatische<br />
und zelluläre<br />
<strong>Tumormarker</strong>)<br />
Rezidive,<br />
Metastasen<br />
Beispiele autosomal-dominant vererbter<br />
Tumor-Prädisposition<br />
Erkrankung<br />
Dickdarm-Ca<br />
Mamma- (und Ovarial)-Ca<br />
medulläres Schilddrüsen-Ca u.<br />
multiple endokrine Neoplasie<br />
(MEN) Typ II<br />
Hereditäres Melanom<br />
Li Fraumeni Syndrom<br />
Neurofibromatose<br />
Wilms-Tumor<br />
Retinoblastom<br />
von Mutationen betroffene Gene<br />
APC<br />
MSH2, MSH6, MLH2, PMS1, PMS2<br />
(BRCA1) und BRCA2<br />
RET<br />
p16<br />
p53<br />
nf1, nf2<br />
wt1<br />
rb<br />
Geschwülste des Dickdarmes<br />
adenomatöser Polyp<br />
Karzinogenese des Colon-Karzinoms<br />
Akkumulation von Mutationen in genetisch instabilen Zellen<br />
APC<br />
β-Catenin COX2 K-RAS<br />
SMAD4<br />
DCC<br />
p53, SMAD2<br />
18qLOH<br />
Polyposis coli<br />
Normales<br />
Epithel<br />
Frühes<br />
Adenom<br />
spätes<br />
Adenom<br />
Adenokarzinom<br />
Karzinom in<br />
villösen Polypen<br />
Adenokarzinom<br />
DNA mismatch repair Gene<br />
(MSH2, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2)<br />
Tumorprogression durch fehlende Korrektur replikationsdefekter DNA<br />
(Mikrosatelliten-Instabilität)
Hereditäre Colon-Karzinom-Syndrome<br />
Gen<br />
Chromosom<br />
Phänotyp<br />
Funktion<br />
Polyposis-Syndrome ( Σ ca. 1% aller Colon-Karzinome)<br />
APC<br />
5q<br />
FAP<br />
Hemmung WNT-STx<br />
LKB1<br />
19p<br />
Peutz-Jeghers<br />
Ser/Thr-Kinase<br />
SMAD4<br />
18q<br />
juv. Polyposis<br />
TGFβ-Signal<br />
Signal-STxSTx<br />
PTEN<br />
10q<br />
Cowden<br />
Hemmung AKT-STx<br />
Non-Polyposis<br />
Polyposis-Syndrome ( Σ ca. 5% aller Colon-Karzinome)<br />
MSH2<br />
2p<br />
HNPCC<br />
DNA-mismatch<br />
mismatch-repair<br />
MSH6<br />
2p<br />
HNPCC<br />
DNA-mismatch<br />
mismatch-repair<br />
MLH1<br />
3p<br />
HNPCC<br />
DNA-mismatch<br />
mismatch-repair<br />
PMS1<br />
2q<br />
HNPCC<br />
DNA-mismatch<br />
mismatch-repair<br />
PMS2<br />
7p<br />
HNPCC<br />
DNA-mismatch<br />
mismatch-repair<br />
FAP = familiäre adenomatöse Polyposis, STx = Signaltransduktion<br />
HNPCC = hereditäre Non-Polyposis Coli-Carcinome<br />
Familiäre Dickdarm-Karzinome<br />
Patienten-Untersuchung<br />
• Familienanamnese<br />
• Molekulare Diagnose von FAP<br />
bzw. HNPCC im Tumorgewebe<br />
in vitro truncation Test<br />
Mikrosatelliten-Instabilität<br />
Sequenzierung von Kandidaten-Genen<br />
Angehörigen-Untersuchung<br />
• Colonoskopie (alle 3 - 5 Jahre)<br />
• Test auf okkultes Blut<br />
• Genetische Beratung und Testung<br />
in vitro truncation Test<br />
single strand confirmation Analyse<br />
Sequenzierung von Kandidaten-Genen<br />
log Zellzahl<br />
Einsatz von Labordiagnostik<br />
in Abhängigkeit von der Kanzerogenese<br />
Gendiagnostik<br />
(z.B.<br />
DNA-Tests)<br />
Vorsorgeuntersuchung<br />
(z.B. Blut im Stuhl, PSA)<br />
Genetische Präkanzerose<br />
Prädisposition carcinoma in situ<br />
Krebs<br />
Zeit (Jahre)<br />
Rezidive,<br />
Metastasen<br />
Kein Einsatz von <strong>Tumormarker</strong>n<br />
<strong>für</strong> das Karzinomscreening, ausser<br />
‣ fekales okkultes Blut<br />
‣ PSA<br />
‣ AFP<br />
‣ AFP + HCG<br />
‣ Calcitonin<br />
Personen > 40 J. & digitale<br />
rektale Untersuchung (DRU)<br />
Männer > 50 J. & DRU<br />
Risikopatienten <strong>für</strong><br />
hepatozelluläres Karzinom<br />
Risikopatienten <strong>für</strong><br />
Keimzelltumoren<br />
Angehörige von Patienten mit<br />
medullärem Schilddrüsen-CA<br />
Epidemiologie<br />
des<br />
Prostata-<br />
Karzinoms<br />
Risiko eines 50-Jährigen<br />
- an Prostata-Karzinom<br />
zu erkranken:<br />
ca. 40%<br />
- an Prostata-Karzinom<br />
zu sterben:<br />
ca. 3%<br />
Inzidenz (pro 100‘000)<br />
Mortalität (pro 100‘000)<br />
Screening auf Prostatakarzinom durch<br />
digitale rektale Untersuchung (DRU)<br />
und prostata-spezifisches Antigen (PSA)<br />
PSA (ng/ml)<br />
0 - 2 2 - 4 4 - 10 > 10<br />
keine keine<br />
DRU neg- Biopsie Biopsie Biopsie Biopsie<br />
(1% Ca) (15% CA) (25% Ca) (> 50% Ca)<br />
DRU pos+ Biopsie Biopsie Biopsie Biopsie<br />
(5% Ca) (20% CA) (45% Ca) (> 75% Ca)<br />
(zum Vergleich: Häufigkeit des Prostata-Ca. bei Männern > 50 Jahre: 4%)
Geschätzter Erfolg des Screenings nach Prostata-Carcinom<br />
mittels PSA und digitaler rektaler Untersuchung (DRU)<br />
1000 asymptomatische Männer im Alter von 60 - 69 Jahren<br />
PSA < 4.0 ng/mL und neg. DRU<br />
(N = 720 - 840)<br />
Prostata Ca.<br />
Nach 2 Jahren<br />
(N = 50 - 150)<br />
lokales Prostata-Ca.<br />
PSA > 4.0 ng/mL (N = 23 - 34)<br />
o. pos. DRU (N = 28 - 49)<br />
Prostata-Ca.<br />
PSA > 4.0 ng/mL (N = 33 - 48)<br />
o. pos. DRU (N = 40 - 70)<br />
PSA > 4.0 ng/mL (N = 110 - 160)<br />
oder pos. DRU (N = 160 - 280)<br />
Kein Prostata-Ca.<br />
PSA > 4.0 ng/mL (N = 33 -48)<br />
o. pos. DRU (N = 40 - 70)<br />
extrakapsuläres Prostata-Ca.<br />
PSA > 4.0 ng/mL (N = 10 - 14)<br />
o. pos. DRU (N = 12 - 21)<br />
Harris et al., Ann. Intern. Med. 2002, 137: 917-929<br />
Problematik der Überdiagnostik<br />
in Abhängigkeit vom Verlauf eines Karzinoms<br />
Krankheitsstadium<br />
oft übersehen<br />
wegen zu<br />
schnellem Verlauf<br />
Zeit (Jahre)<br />
„überdiagnostiziert“<br />
möglicherweise<br />
Profit<br />
symptomatisch<br />
prä-klinisch<br />
gesund<br />
Strategien zur Optimierung der diagnostischen<br />
Effizienz der PSA-Bestimmung<br />
ACT<br />
AT<br />
• “PSA-Dichte”: cut-off 0.15 ng/mL/mL Prostata-Volumen<br />
limitiert durch 10% VK der Volumimetrie<br />
• “PSA-Geschwindigkeit”: cutoff 0.75 ng/mL/Jahr<br />
(erfordert 3 Messungen/Jahr)<br />
• altersadjustierte Referenzbereiche: verbessert Sensitivität<br />
bei jungen Männern und Spezifität bei älteren Männern<br />
• freies PSA: eingesetzt im PSA-Graubereich von 2 - 20 ng/mL<br />
verbessert Spezifität zu Lasten der Sensitivität<br />
Totales und Freies<br />
Prostata-Spezifisches<br />
Antigen (PSA)<br />
PCI<br />
AMG<br />
IATI<br />
Balk et al., J. Clin. Oncology 2003, 21: 383-391<br />
Verbesserte Prädiktion des Prostatakarzinoms<br />
durch Gesamt-PSA und freies PSA<br />
(bei Männern mit unverdächtigem Tastbefund)<br />
Haltungen und Empfehlungen internationaler<br />
Fachgesellschaften zum Prostata-Ca.-Screening<br />
AUA:<br />
Jährliches Screening nach<br />
dem 50. Lj. empfehlen<br />
Persönlicher Entschluss<br />
nach Beratung<br />
Ges. PSA<br />
(ng/ml)<br />
Krebswahrscheinlichkeit<br />
freies PSA Krebswahr-<br />
(%) scheinlichkeit<br />
ACS:<br />
Jährliches Screening nach<br />
dem 50. Lj. anbieten<br />
Information über Risiken<br />
und potentielle Nutzen<br />
0 - 2 1%<br />
2 - 4 15%<br />
4 - 10 25%<br />
> 10 > 50%<br />
0 - 10 56%<br />
10 - 15 28%<br />
15 - 20 20%<br />
20 - 25 16%<br />
> 25 8%<br />
AMA:<br />
ACP:<br />
EU:<br />
Massenscreening ist<br />
prämatur<br />
Routine PSA nicht<br />
gerechfertigt<br />
Massenscreening ist<br />
prämatur<br />
Untersuchung nur nach<br />
eingehender Information<br />
Untersuchung nur nach<br />
eingehender Information<br />
Randomisierte Studien abwarten;<br />
individuelle Testing n.<br />
Beratung ü. Nutzen u. Risiken
Prostata-Carcinom<br />
Vorsorgeuntersuchung<br />
beim symptomatischen Patienten<br />
auf aktiven Wunsch eines Patienten<br />
(insbesondere wenn älter als 50 Jahre und<br />
Lebenserwartung mehr als 10 Jahre)<br />
ab 45. Lebensjahr bei Patienten aus<br />
genetisch belasteten Familien<br />
! !<br />
Angesichts fehlender prospektiver Daten zur Senkung von Mortalität<br />
und Morbidität (erwartet aus Europa und den USA 2006 bzw. 2009) ist<br />
der Nutzen eines unselektierten PSA-Massenscreenings umstritten<br />
Empfehlungen zur Minimierung von Einfluss-<br />
und Störfaktoren auf die PSA-Untersuchung<br />
• Blutentnahme vor rektaler Untersuchung<br />
• 48 Stunden nach Ejakulation oder intensivem<br />
Fahrradfahren<br />
• 1 Woche nach rektaler Untersuchung,<br />
Prostata Massage, transrektalem Ultraschall,<br />
Zytoskopie<br />
• 6 Wochen nach Nadelbiopsie oder<br />
transurethraler Prostatektomie<br />
log Zellzahl<br />
Einsatz von Labordiagnostik<br />
in Abhängigkeit von der Kanzerogenese<br />
(z.B.<br />
DNA-Tests)<br />
Gendiagnostik<br />
Vorsorgeuntersuchung<br />
(z.B. Blut im<br />
Stuhl, PSA)<br />
Genetische Präkanzerose<br />
Prädisposition carcinoma in situ<br />
Diff. diagnose,<br />
Prognose<br />
(<strong>Tumormarker</strong>,<br />
zelluläre Proteine,<br />
RNAs, DNAs)<br />
Krebs<br />
Zeit (Jahre)<br />
Rezidive,<br />
Metastasen<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Aufgaben von <strong>Tumormarker</strong>n<br />
nach Diagnose des Karzinoms<br />
Differentialdiagnose<br />
Stadieneinteilung und Prognose<br />
Therapientscheidung<br />
Nachsorge, Monitoring<br />
Beispiele <strong>für</strong> den Einsatz von <strong>Tumormarker</strong>n<br />
<strong>für</strong> die Differentialdiagnose von Karzinomen<br />
AFP, HCG<br />
PSA, fr. PSA<br />
Calcitonin<br />
(NSE, SCC)<br />
Keimzelltumoren<br />
Prostatahyperplasie vs. -karzinom<br />
medulläres Schilddrüsenkarzinom<br />
kleinzelliges vs. nichtkleinzelliges<br />
Bronchialkarzinom<br />
Differentialdiagnose von Keimzelltumoren<br />
durch alpha-Fetoprotein (AFP) und<br />
humanes Choriongonadotropin (HCG)<br />
AFP HCG AFP und/<br />
oder HCG<br />
Seminom 0 8 8<br />
Embryonales Karzinom 70 60 88<br />
Teratokarzinom 64 57 86<br />
Chorionkarzinom 0 100 100<br />
Dottersacktumor 75 25 75<br />
(Prozentsatz von Patienten mit pathologischem Resultat)
Beispiele <strong>für</strong> den Einsatz von <strong>Tumormarker</strong>n<br />
<strong>für</strong> die Stadieneinteilung von Karzinomen<br />
Keimzelltumoren<br />
AFP, HCG<br />
Ovarialkarzinome<br />
CA 125, CEA<br />
Mammakarzinom CA 15-3<br />
Prostatakarzinom<br />
PSA<br />
medulläres Schilddrüsen-Ca. Calcitonin<br />
Myelom<br />
Immunglobuline<br />
β2-Mikroglobulin<br />
T3/4<br />
Stadieneinteilung und Prognose<br />
(Beispiel CA 15-3 bei Mammakarzinom)<br />
N+<br />
N-<br />
T2<br />
T1<br />
14<br />
14<br />
18<br />
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100<br />
präoperative Sensitivität<br />
Tumorgrösse<br />
68<br />
86<br />
Lymphknotenbefall<br />
Beispiele <strong>für</strong> den Einsatz von <strong>Tumormarker</strong>n<br />
<strong>für</strong> die Therapieentscheidung bei Karzinomen<br />
Einsatz von Labordiagnostik<br />
in Abhängigkeit von der Kanzerogenese<br />
Marker Karzinom Therapie<br />
(z.B.<br />
DNA-Tests)<br />
Gendiagnostik<br />
Vorsorgeuntersuchung<br />
(z.B. Blut im<br />
Stuhl, PSA)<br />
Diff. diagnose,<br />
Prognose<br />
(<strong>Tumormarker</strong>,<br />
zelluläre Proteine,<br />
RNAs, DNAs)<br />
Monitoring<br />
(plasmatische<br />
und zelluläre<br />
<strong>Tumormarker</strong>)<br />
Estrogen-Rezeptor Mamma-Ca. Anti-Estrogene<br />
(Tamoxifen, Raloxifen)<br />
HER-2/neu in situ Mamma-Ca. Herceptin<br />
HER-2/neu ELISA Mamma-Ca. Herceptin?<br />
log Zellzahl<br />
Genetische Präkanzerose<br />
Prädisposition carcinoma in situ<br />
Krebs<br />
Rezidive,<br />
Metastasen<br />
Zeit (Jahre)<br />
Empfehlungen<br />
zum Einsatz von <strong>Tumormarker</strong>n<br />
Nachsorge und Therapiemonitoring<br />
(Beispiel Dickdarmkarzinom)<br />
AFP<br />
HCG<br />
CEA<br />
CA15-3<br />
3 CA125 PSA<br />
NSE*<br />
Cyfra<br />
Tg<br />
Calci-<br />
tonin<br />
Screening<br />
(P)<br />
Diagnose K P L* S<br />
Staging, K C, (M) O (P)<br />
(L)<br />
Prognose<br />
(O), (L)<br />
Nachsorge K C, M, M O P L S S<br />
(O), (L)<br />
C: Colon; K: Keimzell, L: Lunge; M: Mamma; O: Ovar; P: Prostata, , S: Schilddrüse<br />
Zusammengefasste Empfehlungen (Clinical Chemistry 2002; 48: 1151-1159):<br />
American Cancer Society, American Joint Committee on Cancer, American Society of<br />
Clinical Oncology; American Urological Society, European Association of Urology,<br />
European Group on Tumor Markers, European Society of Medical Oncology, National<br />
Academy of Clinical Biochemistry, Standards, Options and Recommendations Project
Bestimmung von CEA zum Monitoring<br />
des kolorektalen Karzinoms<br />
• vor der ersten Therapie<br />
• postoperativ bzw. nach Therapiebeginn<br />
• 10 - 20 Tage nach Therapie<br />
• alle 3 Monate während der ersten 2 - 3 Jahre<br />
• alle 6 Monate im 4. und 5. Jahr<br />
• vor jedem Therapiewechsel<br />
• bei Verdacht a. Rezidivierung o. Metastasierung<br />
• bei erneutem Staging (100%)<br />
Einfluss einer intensiven diagnostischen<br />
Nachsorge* auf das Überleben von Patienten mit<br />
kolorektalem Karzinom<br />
*: CEA-Bestimmung<br />
und Computer-<br />
Tomographie<br />
alle 3 Monate.<br />
Meta-Analyse von 5<br />
randomisierten<br />
Studien mit N = 1342<br />
Patienten, 5 Jahre<br />
Nachbeobachtung<br />
Renehan et al.<br />
BMJ 2002;324:813-820.<br />
Empfehlungen<br />
zum Einsatz von <strong>Tumormarker</strong>n<br />
AFP<br />
HCG<br />
CEA<br />
Screening<br />
Diagnose<br />
Staging, K C, (M)<br />
Prognose<br />
(O), (L)<br />
Nachsorge K C, M,<br />
(O), (L)<br />
CA15-3<br />
CA125<br />
PSA<br />
(P)<br />
NSE<br />
Diagnose K P<br />
L<br />
C, (M) O (P)<br />
(L)<br />
C, M, M O P L<br />
C = Colon; K = Keimzell, L = Lunge; M = Mamma; O = Ovar; P = Prostata<br />
Zusammengefasste Empfehlungen (Clinical Chemistry 2002; 48: 1151-1159):<br />
American Cancer Society, American Joint Committee on Cancer, American Society of<br />
Clinical Oncology; American Urological Society, European Association of Urology,<br />
European Group on Tumor Markers, European Society of Medical Oncology, National<br />
Academy of Clinical Biochemistry, Standards, Options and Recommendations Project<br />
Einsatz von <strong>Tumormarker</strong>n in der<br />
Nachsorge von Karzinom-Patienten<br />
• cave Methodenabhängigkeit von <strong>Tumormarker</strong>n<br />
• Ausweis der Methode im Befund<br />
• Wechsel von Labor bzw. Methoden vermeiden<br />
• wenn Methoden- oder Laborwechsel unvermeidbar,<br />
überlappende Messungen<br />
• cave Unsinnigkeit von cut-offs oder Normalwerten<br />
in der Verlaufsbeurteilung. Vorwerte des individuellen<br />
Patienten und Kinetik sind entscheidend.<br />
• cave Einfluss- und Störgrössen<br />
in-vivo Einflußgrößen auf die<br />
Serumkonzentration von <strong>Tumormarker</strong>n<br />
• Tumor: Masse, Invasion, Vaskularisierung<br />
• Ausscheidung: Nieren-, Leberfunktion, Cholestase<br />
• iatrogen: digitale rektale Untersuchung, Endoskopie<br />
Trends in der Entwicklung neuer<br />
<strong>Tumormarker</strong><br />
• Epidemiologische Absicherung des Nutzens etablierter<br />
<strong>Tumormarker</strong> (PSA, CEA, CA15-3, etc.)<br />
• Entwicklung und Erprobung neuer Serummarker<br />
(Her-2/neu, Telomerase, p53 etc.)<br />
• Nukleinsäuren im Plasma<br />
• Konzentration von DNA, RNA, mitoDNA<br />
• Mutationen (z.B. K-ras), Minisatelliten)<br />
• Epigenetische Veränderungen (Hypermethylierung)<br />
• virale DNA<br />
• Proteomics
Phasen der <strong>Tumormarker</strong>-Entwicklung<br />
Anstatt einer Zusammenfassung ein Leitsatz<br />
Phase 1:<br />
Präklinische,<br />
explorative Studien<br />
Identifikation<br />
potentieller Marker<br />
Phase 2:<br />
Entwicklung<br />
klinischer Assays<br />
Herstellung<br />
routinetauglicher Tests<br />
Der erfolgreiche diagnostische Einsatz von<br />
<strong>Tumormarker</strong>n setzt klinische Erfahrung und<br />
Phase 3:<br />
Phase 4:<br />
retrospektive Studien<br />
gelagerter Proben<br />
Prospektive<br />
Screening-Studien<br />
Ermittlung von Spezifität<br />
und Sensitivität<br />
Ermittlung der<br />
diagnostischen Effizienz<br />
eine klare Indikationsstellung<br />
vor der Anforderung im Labor voraus<br />
Phase 5:<br />
Krebs-Kontroll-<br />
Studien<br />
Senkung der<br />
Krankheitsbelastung<br />
Einsatz von Labordiagnostik<br />
in Abhängigkeit von der Kanzerogenese<br />
Gendiagnostik<br />
(z.B.<br />
DNA-Tests)<br />
Probleme des Screenings<br />
mit <strong>Tumormarker</strong>n<br />
Niedrige Spezifität PSA: 40 - 60%, okkultes Blut: 50%<br />
niedrige Sensitivität PSA: 70%, okkultes Blut: 50%<br />
log Zellzahl<br />
Genetische Präkanzerose<br />
Prädisposition carcinoma in situ<br />
Krebs<br />
Zeit (Jahre)<br />
Rezidive,<br />
Metastasen<br />
Viele falsch-positive Diagnosen<br />
Hohe Folgekosten<br />
Psychologische Belastung<br />
Beispiele <strong>für</strong> den Einsatz von <strong>Tumormarker</strong>n<br />
<strong>für</strong> die Differentialdiagnose von Karzinomen<br />
Prozessierung von PSA durch normales<br />
Prostata-Epithel und Prostata-Carcinom<br />
AFP, HCG<br />
PSA, fr. PSA<br />
Calcitonin<br />
NSE<br />
Keimzelltumoren<br />
Prostatahyperplasie vs. -karzinom<br />
medulläres Schilddrüsenkarzinom<br />
kleinzelliges vs. nichtkleinzelliges<br />
Bronchialkarzinom<br />
Balk et al.,<br />
J. Clin. Oncology<br />
2003, 21: 383-391
Totales und Freies<br />
Prostata-Spezifisches<br />
Antigen (PSA)<br />
ACT<br />
AT<br />
PCI<br />
AMG<br />
IATI<br />
ACT = α1-Antichymotrypsin)<br />
AT = α1-Antitrypsin)<br />
PCI = Protein C-Inhibitor)<br />
AMG = α2-Makroglobulin<br />
IATI = inter-α-Trypsininhibitor<br />
Differentialdiagnose von Keimzelltumoren<br />
durch alpha-Fetoprotein (AFP) und<br />
humanes Choriongonadotropin (HCG)<br />
AFP HCG AFP und/<br />
oder HCG<br />
Seminom 0 8 8<br />
Embryonales Karzinom 70 60 88<br />
Teratokarzinom 64 57 86<br />
Chorionkarzinom 0 100 100<br />
Dottersacktumor 75 25 75<br />
(Prozentsatz von Patienten mit pathologischem Resultat)<br />
Beispiele <strong>für</strong> den Einsatz von <strong>Tumormarker</strong>n<br />
<strong>für</strong> die Stadieneinteilung von Karzinomen<br />
Stadieneinteilung und Prognose<br />
(Beispiel CA 15-3 bei Mammakarzinom)<br />
Keimzelltumoren<br />
Ovarialkarzinome<br />
Mammakarzinom<br />
Prostatakarzinom<br />
medulläres Schilddrüsen-Ca.<br />
Myelom<br />
AFP, HCG<br />
CA 125, CEA<br />
CA 15-3, CEA<br />
PSA<br />
Calcitonin<br />
Immunglobuline<br />
β2-Mikroglobulin<br />
N+<br />
86<br />
N-<br />
14<br />
T3/4<br />
68<br />
T2<br />
18<br />
T1<br />
14<br />
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100<br />
präoperative Sensitivität<br />
Tumorgrösse<br />
Lymphknotenbefall<br />
Monitoring durch <strong>Tumormarker</strong><br />
Onkogene und Tumorsuppressorgene<br />
konstitutiv aktive<br />
Rezeptoren<br />
Zelladhäsion<br />
Ras<br />
src<br />
Abl<br />
Ick<br />
Fusionsgene<br />
ERKs<br />
Jun Fos<br />
Rb, p16, Myc<br />
Cyclin D1<br />
Wachstumsfaktoren<br />
Zellzyklus-<br />
Proteine<br />
Proliferation<br />
kontrollierende<br />
Gene<br />
p53<br />
DNA-<br />
Reparatur<br />
Bcl-2<br />
Extrazellulär: Rezeptoren:<br />
- Wachstumsfaktorüberschuss<br />
- Amplifikation<br />
- Mutationen<br />
- autokrine Faktoren - Verlust der<br />
Zelladhäsion<br />
Signaltransduktion:<br />
- Ras Mutationen<br />
- Kinase Fusionen<br />
Nukleäre Proteine:<br />
- Verlust von Suppressorgenen<br />
- Fusion Transkriptionsfaktoren<br />
- DNA-Reparatur-Defekte<br />
- veränderte Apoptose
Kasuistik 1:<br />
Vorsorgeuntersuchung?<br />
Nachsorge und Therapiemonitoring<br />
(Beispiel Dickdarmkarzinom)<br />
- 61 jähriger Mann, verheiratet, drei Kinder, berufstätig<br />
- nie ernsthaft krank<br />
- auch momentan beschwerdefrei<br />
- Nichtraucher<br />
- körperliche Untersuchung ohne Befund<br />
- Grösse 180 cm, Gewicht 88 kg (BMI 27 kg/m 2 )<br />
- Blutdruck 130/85 mm Hg<br />
- möchte jetzt einen Gesundheits-Check-up machen<br />
Welche Laboruntersuchungen veranlassen Sie?<br />
Praktische Empfehlungen<br />
zum Einsatz von <strong>Tumormarker</strong>n<br />
Praktische Empfehlungen<br />
zum Einsatz von <strong>Tumormarker</strong>n<br />
AFP<br />
HCG<br />
CEA<br />
CA15-3<br />
3 CA125 PSA<br />
NSE*<br />
Cyfra<br />
Tg<br />
AFP<br />
HCG<br />
CEA<br />
CA15-3<br />
3 CA125 PSA<br />
NSE*<br />
Cyfra<br />
Tg<br />
Calci-<br />
tonin<br />
Calci-<br />
tonin<br />
Screening<br />
(P)<br />
Diagnose K P L* S<br />
Staging, K C, (M) O (P)<br />
(L)<br />
Prognose<br />
(O), (L)<br />
Nachsorge K C, M, M O P L S S<br />
(O), (L)<br />
C: Colon; K: Keimzell, L: Lunge; M: Mamma; O: Ovar; P: Prostata, , S: Schilddrüse<br />
Zusammengefasste Empfehlungen (Clinical Chemistry 2002; 48: 1151-1159):<br />
American Cancer Society, American Joint Committee on Cancer, American Society of<br />
Clinical Oncology; American Urological Society, European Association of Urology,<br />
European Group on Tumor Markers, European Society of Medical Oncology, National<br />
Academy of Clinical Biochemistry, Standards, Options and Recommendations Project<br />
Screening<br />
(P)<br />
Diagnose K P L* S<br />
Staging, K C, (M) O (P)<br />
(L)<br />
Prognose<br />
(O), (L)<br />
Nachsorge K C, M, M O P L S S<br />
(O), (L)<br />
C: Colon; K: Keimzell, L: Lunge; M: Mamma; O: Ovar; P: Prostata, , S: Schilddrüse<br />
Zusammengefasste Empfehlungen (Clinical Chemistry 2002; 48: 1151-1159):<br />
American Cancer Society, American Joint Committee on Cancer, American Society of<br />
Clinical Oncology; American Urological Society, European Association of Urology,<br />
European Group on Tumor Markers, European Society of Medical Oncology, National<br />
Academy of Clinical Biochemistry, Standards, Options and Recommendations Project<br />
Praktische Empfehlungen<br />
zum Einsatz von <strong>Tumormarker</strong>n<br />
AFP<br />
HCG<br />
CEA<br />
CA15-3<br />
3 CA125 PSA<br />
NSE*<br />
Cyfra<br />
Tg<br />
Calci-<br />
tonin<br />
Beispiele <strong>für</strong> den Einsatz von <strong>Tumormarker</strong>n<br />
<strong>für</strong> die Therapieentscheidung bei Karzinomen<br />
Screening<br />
(P)<br />
Diagnose K P L* S<br />
Staging, K C, (M) O (P)<br />
(L)<br />
Prognose<br />
(O), (L)<br />
Nachsorge K C, M, M O P L S S<br />
(O), (L)<br />
C: Colon; K: Keimzell, L: Lunge; M: Mamma; O: Ovar; P: Prostata, , S: Schilddrüse<br />
Zusammengefasste Empfehlungen (Clinical Chemistry 2002; 48: 1151-1159):<br />
American Cancer Society, American Joint Committee on Cancer, American Society of<br />
Clinical Oncology; American Urological Society, European Association of Urology,<br />
European Group on Tumor Markers, European Society of Medical Oncology, National<br />
Academy of Clinical Biochemistry, Standards, Options and Recommendations Project<br />
Marker Karzinom Therapie<br />
Estrogen-Rezeptor Mamma-Ca. Anti-Estrogene<br />
(Tamoxifen, Raloxifen)<br />
HER2 Expression Mamma-Ca. Herceptin
Kasuistik 2:<br />
Kolorektales-Karzinom<br />
Karzinom<br />
Nachsorge?<br />
Nachsorge und Therapiemonitoring<br />
(Beispiel Mammakarzinom)<br />
- 59 jährige Frau, verheiratet, drei Kinder, Hausfrau<br />
- stellt sich jetzt nach Operation eines rektalen<br />
Karzinoms (Dukes B) Ihnen als dem Hausarzt vor.<br />
Welche Laboruntersuchungen veranlassen<br />
Sie in der Nachsorge?<br />
100<br />
Kumulative Lead Time von CA 15-3<br />
beim Mammakarzinom<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
% positiver Nachweis<br />
5 5 7 7<br />
50<br />
45<br />
12 17 19 19 21 24 26 31 33 36<br />
40 40<br />
17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0<br />
Monate vor Metastasen-Nachweis<br />
Metastasen-Nachweis beim Mammakarzinom<br />
durch Kombination von CA 15-3 und CEA<br />
Sensitivität (%)<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
99<br />
50<br />
Leber Knochen Lunge Gehirn<br />
25<br />
3<br />
Histologische<br />
Klassifikation<br />
von<br />
Keimzelltumoren<br />
nach WHO und<br />
<strong>Tumormarker</strong>n<br />
Mikroskopie der Dickdarmschleimhaut<br />
Normale Schleimhaut<br />
adenomatöser Polyp<br />
Adenokarzinom<br />
Adenokarzinom
Entstehung von Tumorzellen<br />
Verlaufsmuster des CEA-Spiegels bei<br />
kolorektalem Karzinom<br />
• Abfall des CEA-Wertes entsprechend der physiologischen<br />
Halbwertszeit (3 - 8 d) bis in den Referenzbereich bei<br />
vollständiger Tumorentfernung oder langsamerer Abfall bei<br />
Response auf Radio-/Chemotherapie<br />
• Persistenz eines erhöhten CEA-Wertes oder nach kurzfristigem<br />
Abfall Wiederanstieg als Zeichen eines Residualtumors<br />
und/oder Metastasierung bzw. fehlender Therapieresponse<br />
• Nach erfolgter Normalisierung (z.B postoperativ) Wiederanstieg<br />
von CEA als dringender Hinweis auf ein Rezidiv (langsam und<br />
flach wenn lokal, schnell und steil bei Metastasierung)<br />
Bestimmung von<br />
CEA zum<br />
Monitoring des<br />
kolorektalen<br />
Karzinoms
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