Schizophrenie - Medizinische Universität Graz

Schizophrenie

Kraepelinsche Dichotomie der endogenen Psychosen
Manisch-
Depressive
Erkrankung
Dementia
praecox

Erweiterung der Kraepelinschen Dichotomie
Manisch-
Depressive
Erkrankung
„Zwischen-
Fälle“
Schizophrenie

Schizophrene Psychosen - Konzeptualisierung
Kraepelin (1904) Bleuler (1911) Crow (1980) Andreasen (1982)
Grundstörungen Grundsymptome Typ-II-Syndrom Negative Symptome
Verstandesabnahme Assoziationsstörung Sprachverarmung Sprachverarmung (Alogie)
Aufmerksamkeitsstörungen
Gemütsabstumpfung Affektivitätsstörung
Autismus
Affektverflachung Affektverflachung
Anhedonie-Assozialität
Einbuße an Willens- Abulie, Ambitendenz, Energieverlust Abulie-Apathie
festigkeit und Tatkraft Ambivalenz
Begleiterscheinungen Akzessorische Symptome Typ-I-Syndrom Positive Symptome
pos. formale Denkstörungen pos. formale Denkstörungen
Paranoid-halluzinatorische paranoid-halluzinatorische Wahn, Halluzinationen Wahn, Halluzinationen
Symptomatik
Symptomatik
Katatone und hebephrene katatone und hebephrene bizarres und desorganisiertes
Symptomatik Symptomatik Verhalten

Positive und negative Symptom-Skala
bei der Schizophrenie (PANSS)
• Positive Symptome
Wahn
konzeptuelle Desorganisation
Halluzinationen
Erregung
Größenideen
Misstrauen/Verfolgungsideen
Feindseligkeit
• Negative Symptome
flacher Affekt
emotionaler Rückzug
mangelnder Kontakt
passiver/apathischer sozialer Rückzug
Schwierigkeiten im abstrakten Denken
mangelnde Spontaneität, schleppender Gesprächsfluss
stereotypes Denken
• allgemeine psychopathologische Symptome
körperliche Besorgnis
ungewöhnlicher Gedankeninhalt
Angst
Desorientiertheit
Schuldgefühle
mangelnde Aufmerksamkeit
Spannung
mangelndes Urteilsvermögen / Einsicht
Mannierismus / Bewegungsverhalten Willensstörung
Depression
mangelnde Impulskontrolle
motorische Verlangsamung
Besorgnis
Unkooperativität
aktive soziale Vermeidung

Syndromale Modelle der Schizophrenie
• Zweidimensional: positive und negative Crow et al. (1986)
Symptomdimensionen,
unabhängig
• Dreidimensional: positive, negative Symptome Strauss et al. (1974)
Beziehungsfähigkeit
positive, negative Symptome Arndt et al. (1991),
Desorganisation (Denkstörungen, Bilder et al. (1985),
Aufmerksamkeitsstörungen, Liddle (1987)
inadäquater Affekt)
• Vierdimensional: positive, negative Symptome, Key u. Sevy (1990)
Erregung, Depression Peralta et al. (1992)
• Fünfdimensional: positive, negative Symptome, Lindenmayer et al.
Erregung, Depression / Angst, (1994)
kognitive Störungen

Schizophrenie – Psychose: Syndrom - Symptomcluster
Schizophrenie
Positive
Symptome
Selbstverständnis
Selbstwirksamkeit
Kognitive
Symptome
Affektive
Symptome
Beziehungen
Soziale Teilnahme
Soziale Rolle
Aggressionssymptome
Negativ-
Symptome

Traditionelle klinische Unterformen der Schizophrenie
Unterform Betroffene Systeme Typische Symptome Kommentar
Paranoid Denken Wahn (meist Verfolgung) häufigste Form
Wahrnehmen Halluzinationen
Hebephren Emotionen inadäquater Affekt Beginn in der
(desorganisiert) Antrieb formale Denkstörung Adoleszenz
(Intentionalität) Ziel-/Planlosigkeit
Kataton Antrieb Stupor-Erregung selten geworden
Psychomotorik Haltungsanomalie
Manierismus
Negativismus
Einfach Antrieb sozialer Rückzug schleichender
Persönlichkeit Affektverflachung Beginn mit
Gedankenarmut
Verhaltensauf-
Antriebs- /
fälligkeiten
Motivationsminderung

Symptome 1. und 2. Rangs der Schizophrenie
nach K. Schneider (1925)
Symptome 1. Rangs
Symptome 2. Rangs
Akustische Halluzinationen - dialogische Stimmen - sonstige akustische
- kommentierende Stimmen Halluzinationen
- Gedankenlautwerden
Leibhalluzinationen
- leibliche
Beeinflussungserlebnisse
Halluzinationen auf anderen
Sinnesgebieten
- optische, olfaktorische
gustatorische
Ich-Störungen
- Gedankeneingebung
- Gedankenentzug
- Gedankenausbreitung
- Willensbeeinflussung
Wahn - Wahnwahrnehmung - Wahneinfall / -gedanke

Typische Stadien einer schizophrenen Erkrankung
prodromal:
akut:
häufig schleichender Beginn über Monate / Jahre
mit leichten Verhaltensänderungen: sozialer
Rückzug, Leistungseinbußen in der Arbeitsfähigkeit
(„Knick“), erlahmende Initiative, inadäquate
Affektivität, "merkwürdige" Vorstellungen
produktiv-psychotische / negative Symptome
postpsychotisch:
„postremissive Erschöpfung“/postpsychotische Depression
residual: negative Symptome +
abgeschwächte produktive Symptome +
psychosoziale Konsequenzen

Schätzung der Zahl psychischer Krankheiten weltweit
[World Health Report 1998, WHO, Genf]
‣ Angststörungen 400 Millionen
‣ Affektive Störungen 340 Millionen
‣ Geistige Behinderung 60 Millionen
‣ Schizophrenie 45 Millionen
‣ Senile Demenz 29 Millionen
Lebenszeitprävalenz: ca. 1%

Rate an schizophrenen Erkrankten / 100 000 Bevölkerung
Krankheitsausbruch in Abhängigkeit vom Lebensalter
[nach: Häfner 2000]
50
40
30
20
10
ABC-Schizophreniestudie
M = 117, F = 131
erste Krankheitsepisode (ICD-9)
Gesamtbevölkerung: 1.5. Millionen
Entwicklungsreihe:
- erstes Anzeichen
- erstes negatives Symptom
- erstes positives Symptom
- erste Episode
- Erstaufnahme
0
15-19 25-29 35-39 45-49 55-59 Jahre
12 –14 20-24 30-34 40-44 50-54
W
M

Entwicklung von Schizophrenie im Vergleich zu
Depression [nach: Häfner et al. 2005]

Die Entwicklung der akuten schizophrenen Psychose
[Conrad 1958]
Trema:
Apophänie:
Anastrophe:
Apokalypse:
gewohnte Ordnung geht verloren
vage Stimmung des Verändertseins (Selbst / Umwelt)
Fremdheit (Depersonalisation – Derealisation)
Unheimlichkeit – Unvertrautheit: Unruhe, Angst
neue Physiognomierung der Umgebung
Derealisation, Wahn, Sinnestäuschung, Denkstörung
Ich-Zentrierung der Wahnwelt (Subjektzentrismus)
Ausformung von Wahnthemen, ev. Systematisierung
Isolation in autistisch-dereeller Welt,
Kommunikationsstörung
Zerfall des Ich- und Welt-Erlebens (Gestaltzerfall),
des Denkens und Fühlens, der Außen- und Innenwelt
katatone Symptome

Entwicklung zur Ersterkrankung
der schizophrenen Psychose
Prodromalphase
Psychotische
Vorphase
Alter 24,2 29,0 30,1 30,3
Zeitdauer
5,0 Jahre 1,1 Jahre
positive
Symptome
negative und
unspezifische
Symptome
erstes Anzeichen einer
psychischen Störung
(unspezifisches / negatives Symptom)
erstes
positives
Symptom
Maximum der
Positivsymptomatik
Ersthospitalisierung
• =Dauer der unbehandelten Psychose ( Durationof Untreated Psychosis- DUP)
• =Dauer der unbehandelten Erkrankung (Durationof ( Untreated Illness- DUI)

Beginn sozialer Behinderung (DAS) im Frühverlauf
der Schizophrenie [Häfner et al. 1996]

Klinische Bedeutung der
„Dauer der unbehandelten Psychose“ (DUP)
DUP
• Gründe: - Stigma
- soziale Maladaptation, Unkenntnis
- Mangel an Krankheitseinsicht
• Konsequenzen: - verzögerte u. unvollständige Remission der Symptome
- längere Hospitalisierungszeit, höheres Rezidivrisiko
- geringere Compliance, höhere Belastung für Familie,
höheres Niveau an „high EE“
- schwächere supportive soziale Netzwerke
- höheres Depressions- und Suizidrisiko
- mehr Stress in Arbeit / Beruf / Ausbildung
- mehr Substanzmissbrauch, delinquentes Verhalten
- pathologische Veränderungen in zerebraler Physiologie
- signifikant höhere Behandlungskosten
[Weiden et al. 2007; Klosterkötter et al. 2008]

Basissymptome / Residualsymptome nach G. Huber
Konzentrations-, Denk- und Gedächtnisstörungen
körperliche oder geistig-seelische Erschöpfbarkeit, Leistungsinsuffizienz
Antriebsmangel, Passivität, Initiativemangel
Affektverflachung
erhöhte Erregbarkeit / Beeindruckbarkeit und Belastungsunfähigkeit
Intoleranz gegenüber Stress
Geräusch- und Wetterempfindlichkeit
Schlafstörungen
vegetative Störungen, Zoenästhesien
Neigung zu depressiven Verstimmungen
erlebte Impulsverarmung
Denkverarmung, Einbuße an Naivität und Unbefangenheit
Zwang zur Reflexion

Früherkennung im „ultra-high risk“-Modell
„ultra-high risk“
Fokus:
Früherkennung der initialen
prodromalen Psychosesymptome
• PACE –Klinik in Melbourne
• APS (attenuated psychotic symptoms)
• BLIPS (brief limited intermittend psychotic s.)
- über UHR: bedeutsames Risiko erfassbar
- durchschnittliche Konversionsrate 1 Jahr nach
klinischer Definition von „high risk“: 38.2 %
aus: Klosterkötter et al. (2008)
• Nachteil: erst relativ späte Erfassung,
möglicher zu spät für Verhinderung
bedeutsamer sozialer Defizite

Früherkennung im Modell der „Basissymptome“
„Basissymptome“
Klosterkötter et al. (2008)
Fokus:
Früherkennung der prodromalen
nicht-psychotischen Symptome
• Huber et al. (1979) Bonner LZ-Studie
• Gross et al. (87) BASBS
• Kölner Früherkennungsstudie
(CER; Klosterkötter et al. 2001):
prädiktive Genauigkeit von Basissymptomen
- prospektiv an 160 von 338 Patienten
- kein Patient psychotisches Symptom baseline
- mindestens 5-Jahre-Follow up (Mittel: 9.6 J)
- 79 / 160: im Follow up Diagnose Schizophrenie
- 2 / 79: ohne jedes BS in baseline
- 30 % mit BS in baseline ohne Schizophrenie-
Diagnose im Follow up
Übergang zu Schizophrenie: 78% korrekt
Sensitivität: 0.98; Spezifität: 0.59; Rate „falschnegativ“:
1.3%; Rate „falsch-positiv“: 20.6%

Schizophrenie: Grunddaten zum Verlauf
‣ Verlauf überwiegend episodisch mit
unterschiedlichen Remissionsqualitäten
‣ ca. 65 % nach Erstepisode weitere akute Rezidive
‣ ca. 15 % nach Erstepisode ohne weiteres akutes Rezidiv
und mit voller psychosozialer Integration
‣ ca. 20 % eher chronisch-schleichender Beginn, ohne
klar erkennbares psychotisches Rezidiv, Residualsyndrom
Verlaufsformen nach
Ciompi u. Müller (1976)
mittlere Katamnesendauer: 36.9 Jahre

Ausgänge schizophrener Störungen
im Langzeitverlauf (aus: Deister, Möller 1997)
Vollremission
keine Vollremission
Noreik et al. (1967)
Beck (1968)
M. Bleuler (1972)
Hinterhuber (1973)
Ciompi/Müller (1976)
Huber et al. (1979)
Tsuang/Winokur (1985)
Ichimiya et al. (1986)
Marinow (1986)
Ogawa et al. (1987)
Marneros et al. (1991)
60% 40% 20% 0% 20% 40% 60% 80%

Ergebnisse aus Langzeituntersuchungen
schizophrener Psychosen
„Dementia praecox“ [Kraepelin]
„bunte Vielfalt schizophrener Krankheitsverläufe“
Ausgänge: ca. je ein Viertel:
- voll remittiert
- milde Einbußen
- ausgeprägte u.
- schwerste Defektzustände
Besserung in jedem Abschnitt einer individuellen Krankheitskarriere möglich
Bleuler (1972):
Huber et al. (1979):
- häufig Stabilisierung nach 5 Jahren
- positive Wendung auch nach 30 J. möglich

Schizophrenie: prototypischer Verlauf
Kurzzeit-Verlauf
0–2 Jahre
Häufig Positiv-
Symptomatik
Seltener Negativ-
Symptomatik
Beide Symptomatiken
können
fluktuieren
McGlashan 1992.
Mittellanger Verlauf
3–6 Jahre
Negativ-Symptomatik ist
häufiger als Positiv- Symptomatik
Beide Symptomatiken
fluktuieren seltener und
dauern länger an
iAffektverflachung
iAlogie
iWahnsymptome
iDepression
iMotorische
Beeinträchtigung
iInadäquater Affekt
iSprachstörung
iAngst
Langzeit-Verlauf
7–22 Jahre
Negativ-Symptomatik wird
häufiger und überwiegt
Positiv-Symptomatik wird
seltener
Patienten weisen häufig
Negativ- Symptomatik
auf

Kognitive Funktionsstörungen bei
schizophrener Ersterkrankung und weiterem Verlauf
Kognitive Funktionen
Schlechter Besser
Kognitive
Funktionen
Psychose
0 20 40 60 80
Schlechter
Besser
Psychose
Alter (Jahre)
Erste Episode

Kognitive Defizite bei Patienten mit Schizophrenie
• MATRICS Measurement and Treatment Research to Improve
Cognition in Schizophrenia:
• Aufmerksamkeit
• Informationsverarbeitung
• Problemlöseverhalten
• Verbales Lernen und Gedächtnis
• Visuelles Lernen und Gedächtnis
• Arbeitsgedächtnis
• Soziale Kognitionen
Green et al, Biol Psychiatry 2004; 56:301-307

Kognitive Dysfunktionen bei schizophren Ersterkrankten
und Bedeutung für soziale Adaptation
zentrale Bedeutung für die Langzeitprognose und das funktionelle Outcome
Prozent
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
mit Einbußen
ohne Einbußen
Meltzer HY, Curr Med Res Opin, 1997, 14, 1 – 20 Green et al. (2000)

Soziale und psychopathologische Langzeitprognose
bei 500 schizophrenen Patienten (nach: Huber et al. 1994)
Soziale Voll- uncharakteristische charakteristische insgesamt
Remission remission Residuen Residuen
voll erwerbstätig auf 97.3 % 30.0 % 12.1 % 38.6 %
früherem Niveau
voll erwerbstätig unter 1.8 % 29.4% 12.7 % 17.6 %
früherem Niveau
56.2 % sozial
geheilt
begrenzt erwerbstätig - 22.6 % 27.7 % 19.4 %
43.8 % sozial
erwerbsunfähig 0.9 % 16.1 % 27.2 % 16.6 % nicht geheilt
völlig arbeitsunfähig - 1.8 % 20.2 % 7.8 %

Tod und Suizid als Ausgang schizophrener Psychosen
Mortalität:
- erhöht
- Männer > Frauen
- hospitalisierte > nicht-hospitalisierte Patienten
Suizidalität: - ca. 10%
- Alter: jünger > älter (< 45 Jahre)
- Geschlecht: Männer > Frauen
- sozial: unverheiratet, ohne feste Arbeit
- prämorbid: höherer Ausbildungsstatus
- K-Stadium: psychotisch < postpsychotisch

Prognosemodell schizophrener Psychosen –
Risikofaktoren
Life events
ethnischer Minoritätenstatus
affektive Diathese
affektive
Dimension
schlechte prämorbide Anpassung
kognitive Dysfunktion
männliches Geschlecht
Geburtskomplikationen
jüngeres Alter
Ventrikelgröße
schizophrene Diathese
negative
Dimension
positive Symptome
guter
Outcome
schlechter
Outcome
niedrige sozioökonomische Stufe
Drogen
längere Dauer der unbehandelten Psychose

Schätzung der Effektstärke der ätiologisch bedeutsamen
Risikofaktoren für Schizophrenie
Expositionsperiode des Risikos Risikofaktor ungefähre Effektstärke
Genetisch MZ-Zwilling einer/s 46
schizophren Erkrankten
DZ-Zwilling einer/s 14
schizophren Erkrankten
Geschwister oder Kind einer/s 10
schizophren Erkrankten
Schwangerschaft u. Geburt
prä- und postnatale
Komplikationen 2
Postnatal Virusinfekte des Gehirns ~ 2
Substanzmissbrauch z.B. Cannabis ~ 2
[nach: Jones u. Tarrant 1998]

Schätzungen relativer Risiken für Schizophrenie
Tandon et al. (2008)

Lebenszeitprävalenz von Störungen / Dysfunktionen bei
Geschwistern Schizophrener und von Kontrollen
Geschwister Schizophrener
• Schizophrenie 5.1 %
• andere Psychose 5.2 %
• schizotypische Persönlichkeitsstörung 2.8 %
• andere größere psychiatrische Störung 29.5 %
• kognitive Dysfunktion (gegenwärtig) 15.3 %
• ohne klinische/subklinische Abweichung 49.9 %
Geschwister von Kontrollen
• Schizophrenie 0.8 %
• andere Psychose 1.2 %
• schizotypische Persönlichkeitsstörung 0.8 %
• andere größere psychiatrische Störung 20.4 %
• kognitive Dysfunktion (gegenwärtig) 9.4 %
• ohne klinische/subklinische Abweichung 67.2 %
nach: Maier et al. (1999)

Schizophrenie und bipolar affektive Störung teilen sich
gemeinsame Risikofaktoren und Vulnerabilitäten
Gemeinsam geteilte genetische Vulnerabilität
Gene/ Loci Chromosomal Evidenz-Schizo Evidenz-bipolar
Dysbindin 6p22 +++++
Neuroregulin I 8p12 ++++ +
DISC 1 1q42 +++ +
RGS4 1q23 ++
COMT 22q11 +
DAOA (G72/G30) 13q33 ++ ++
BDNF 11p13 ++
DAO 12q23 ++
neuronale Migration
Neuro- /Gliagenese
Myelinisierung
dendritische Organisation
neuronale Konnektivität
Craddock et al. (2005)
Maier et al. (2005, 2006, 2008)

Fein organisierte granulare Zytoarchitektur und
Konnektivität bei ungestörter neuronaler Entwicklung
Lewis u. Gonzáles-Burgos (2008)

Hypothese des reduzierten Neuropils bei der
Schizophrenie
Selemon LD, Rajkowska G, Goldman-Rakic PS (1995)

Neuropathologie und Neuroimaging bei der Schizophrenie
• ca. 30-50% der Pat. Seitenventrikel ↑↑ 30%
• 3.Ventrikels ↑
• zerebralen Sulci ↑
• Gesamthirnvolumens ↓↓ (3%)
• Frontallappen ↓↓↓
• Temporallappen ↓↓ (links 6%, rechts 9,5%)
• Amygdala-Hippokampus-Komplex ↓↓ (ca. 8% bds.)
Wright IC, Rabe-Hesketh S, Woodruff PW, David AS, Murray RM, Bullmore ET: Meta-analysis of regional brain
volumes in schizophrenia. Am J Psychiatry 2000; 157: 16-25

Neurobiologische Erklärungsansätze
Funktionelle Defizite und Kognitive Störungen bei
Schizophrenie
Hypofrontalität
reduzierte Aktivität der zerebralen Gehirndurchblutung / Glukoseutilisation bei Aufgaben für
exekutive Funktionen
(Weinberger 1986, Berman 1988, Buchsbaum 1990, Andreasen 1992, 1997, Liddle 1992, Pantelis
1997, Hutton 1998, Fu et al 2001, Weiss et al 2003)
Fronto – temporale Funktionsstörung
reduzierte und vermehrte Aktivität der zerebralen Hirndurchblutung
• Exekutive Funktionen, Aufmerksamkeit (Volz 1997, 1999)
• Sprachverständnis (Woodroff 1997)
• Wortflüssigkeit (Fletcher 1996, Yurgelun-Todd 1996, Schröder 1996)
• Verbales Lernen (Crespo-Facorro B et al 1999)
• Working Memory (Heckers et al 1998, Callicott et al 1998, Barch et al 2002, 2003)

Meyer-Lindenberg,
Weinberger (2006)
Genetische Risiken, neuronale Regelkreise und
Endophänotypen bei der Schizophrenie

Schizophrenie – hirnmorphologische Veränderungen
Schlechter Outcome
Guter Outcome
gesund
Seitenventrikel
> 3. Ventrikel
Staal et al., Am J Psychiatry 2001

Differenzieller Verlust grauer Hirnsubstanz in der
Perspektive der Krankheitsentwicklung
Morey et al. (2005)
ACG: Gyrus cinguli anterior (ACC)
MFG: Gyrus frontalis medialis
IFG: Gyrus frontalis inferior

Langzeit - MRI Untersuchung
bei einem schizophrenen Patienten
[nach: JA Lieberman]
23-Jahre-Mann
Ersterkrankung
29-Jahre
4 Episoden

Membran-Phospholipid-Hypothese in
der Pathophysiologie der Schizophrenie
Mahadik,
Yao (2006)
Hirnmorphologische Veränderungen:
Einfluss von Entwicklungsalter,
Geschlecht, hormoneller,
inflammatorischer Status
Ω-3-/6-
Fettsäuren ?
v. a. in Sn2: EPUFA (AA, DHA)
1. - physikalisch-chemische Umgebung
- Zellsignalsysteme (z.B. Transduktion
von Neurotransmittereffekten)
2. da „essentiell“, abhängig von Zufuhr
3. leicht oxydierbar: ROS - AODS

Immunologische Hypothese
der Schizophrenie
Schizophrenie –immunologisch-inflammatorisch:
Typ 2-Reaktionslage, bevorzugt über Astrozyten
in Astrozyten hohe Tryptophan, 2,3 –Dioxygenase-
Aktivität (TDO), aber keine Kynurenin-
Monooxygenase (KMO) verfügbar =
Akkumulation von Kynurenin-Säure als
Endprodukt
Kynurenin-Säure: NMDA-Antagonist (+)
α 7 -Nikotin-Acetylcholin-
Antagonist (++)
hypoglutamaterge Neurotransmission:
Zusammenhang zu negativen, kognitiven, positiven
Symptomen der Schizophrenie
Müller, Schwarz (2007)
inflammatorische Aspekte bei first episode

Hypothese der dysfunktionalen
Neurotransmittersysteme
Modulation der zerebrostriatalenthalamokortikalen
Schleife
(Carlsson 2003)

Hypothese der dysfunktionalen
Neurotransmittersysteme
X
X
Modulation kortikaler DA-ergerNeurone
(Abi-Dargham 2003)
Hypofunktion der glutamatergen
kortikostriatalenVerbindungen führt
zu hyperdopaminerger Aktivität
mesolimbisch und sekundär zu
Öffnung des thalamischen Filters

Modellvorstellung der zerebralen dopaminergen
Dysfunktionalität bei der Schizophrenie
kognitive Defizite
Negativsymptomatik
affektive Dysregulation
Produktivsymptomatik
Präfrontaler Cortex
Amygdala
Verlust selektiver Aufmerksamkeit
gestörte Planung / Handlung
affektive Dysregulation
abnorme Gefahrenwahrnehmung
Hippocampus
Verlust der kontextuellen
Rahmenbedingungen
Nucleus
accumbens
phasisch DA
Verlust der corticalen Selektivität
erhöhte Reaktionen auf Neuheit:
tonisch DA
Verlust der Plastizität corticostriataler
Synapsen bedingt Perseveration
Psychosozialer Stress / Trauma
Psychose – „Envirom“:
Drogenkonsum
(Cannabis, Amphetamin)

Entwicklung antipsychotischer Wirkprinzipien als
Grundlage für neurochemische Modelle der
Schizophrenie
Wirkung eines Pharmakons
Verständnis/Konzeptualisierung
einer psychischen Störung
Entwicklung differenzieller
pharmakologischer Wirkprinzipien
differenzierte neurobiologische
Untersuchungsebenen

Antipsychotische Potenz von Neuroleptika
in Abhängigkeit von der D 2 -Okkupanz
Carlsson A, Lindqvist M (1963)
Seeman P et al. (1976)

Dopaminhypothese der Schizophrenie
- Wirkungsweise der Antipsychotika –
Mesokortikale Bahn
Hypoaktivität:
Negativsymptome
Nigrostriatales System
(Teil des EPSystems)
Hypophyse
(DA hemmt Prolaktinfreisetzung)
Mesolimbische Bahn
Hyperaktivität:
Positivsymptome

Ätiopathogenetische Bedeutung von Spätadoleszenz und
jungem Erwachsenenalter für schizophrene Psychosen
Epidemiologische
Perspektive

Prämorbide Vulnerabilität der Schizophrenie
Kritisches Zeitfenster in der
prä- / perinatalen Hirnentwicklung
‣ genetische Faktoren strukturelle Hirnanomalien neurokognitive
‣ virale Infektionen (u.a. präfrontaler Cortex, Defizite
‣ Autoimmunprozesse Temporaler Cortex, Hippocamus) verstärkte soziale
‣ Ernährungsdefizite keine Neurodegeneration, Ängste
‣ Geburtskomplikationen sondern neuronale Reifungsstörung:
Bedeutsame Rolle
von Glutamat für
Neuritenwachstum /
Migration / Traumaeffekte
- abnorme Cytoarchitektur
- gestörte neuronale Genese / Migration
- dysplastische neuronale Netzwerke
Glutamaterge Dysfunktionalität
beeinflusst adoleszente Hirnreifung
z.B. dopaminerge Sensitivierung
Bedeutsame Rolle
von Glutamat für
Lernen / Kognitionen /
Gedächtnis

Normative Veränderungen in der Hirnreifung
während Adoleszenz und jungem Erwachsenenalter
Zentral:
- massiver Verlust an Synapsen in neocorticalen Arealen („pruning“)
- asymmetrischer Verlust von v.a. exzitatorischen Bahnen (Glutamat)
- gleichzeitiges Einwachsen (hemmender) dopaminerger Bahnen
- grundlegende Reorganisation des präfrontalen Cortex (auch Hippocampus)
- Umschichtung in der Balance zwischen mesocorticalen vs. mesolimbischen DA-Arealen

Was ist die funktionelle Bedeutung
dieser normativen Hirnreifungsprozesse?
Allgemein:
„Pruning“ als Beispiel für ontogenetische Entwicklungsplastizität
adaptiver Vorteil in der Anpassung an neue Umwelterfordernisse
Verlust an differentieller synaptischer Dichte
erhöhte fokale versus globale Gehirnaktivität
verstärkte Kapazität zu unabhängiger Informationsverarbeitung
in beiden Gehirnhälften
erhöhte EEG-Komplexität
differentielle Reifung der Neurotransmittersysteme
(Glutamat- , GABA- , 5-HT- , ACH- , DA- , endogene Cannabinoid-R )
Folgen der veränderten mesocorticalen und mesolimbischen Balance:
„erhöhte kognitive Komplexität versus reduzierte Appetenz“
? Voraussetzungen für handlungsorientiertes Lernen, Sensitivierung
differentielle Stressreagibilität

Welche mögliche pathogenetische Relevanz steckt in diesen normativen
Hirnreifungsprozessen und welche Besonderheiten werden
bei der Schizophrenie gefunden?
Modellhaft:
normativer Prozess des „Pruning“ übersteuert / fehlgesteuert
betrifft vorrangig präfrontalen Cortex, anterioren Cortex cinguli,
aber auch Hippocampusformation
[bedeutsame Kontroll-, Monitoring-, Gedächtnis-, Exekutionsfunktionen]
Verlust an neuronaler Modulationsfähigkeit
aberrantes corticales „Sprouting“ von DA-Fasern
betrifft speziell anterioren Cortex cinguli mit Input aus (BL) Amygdala
[bedeutsam für Vermittlung von Aggression, Sexualität, Furcht]
[wichtige Interaktion zwischen DA, GABA, Glu]
aversive Konditionierung, funktionelle Dekompensation
ausgeprägte Myelinisierung v.a. in den Bahnen vom anterioren
Cortex cinguli zum Hippocampus
Konsequenzen einer sekundären glutamatergen Überstimulation

Krankheitsauslösung der Schizophrenie
Kritisches Zeitfenster
in der adoleszenten Hirnentwicklung
Veränderung der Glutamatrezeptoren
für Teilnahme an einer „aktivitäts-abhängigen“
synaptischen Plastizität: „Pruning“
asymmetrische glutamaterge Synapsen
Sensitivierung mesolimbischer Strukturen
- Induktion durch DA, Opiatagonisten,
nicht-kompetitive NMDA-Antagonisten
- Expression durch DA 2
(Terminale)
Dysfunktionale corticolimbische Bahnen
neuroanatomisch: Area ventralis tegmentalis,
- reduzierte tonische DA-Freisetzung Amygdala, Hippocampus
- erhöhte phasische DA-Freisetzung
Psychosozialer Stress:
Entwicklung und Lebenssituation
Drogenkonsum
(Cannabis, Amphetamin)

Ätiologisch relevante Risikofaktoren für Schizophrenie
Gibt es ein „Schizophrenie - Envirome“?
Urbanizität
ethnische
Minorität
Cannabis
erhöhtes
Risiko für
Schizophrenie
Migration
familiäre
Umwelt
alltägliche
Stressoren
(frühe)
Traumatisierung

Auslösung der Schizophrenie und Drogenkonsum
• Cannabiskonsum mit 15. Lebensjahr erhöht das Risiko einer
schizophreniformen Psychose im 26. Lebensjahr um das 4-Fache
[Arseneault et al. 2002]
• Konsum von (DA-freisetzenden) Amphetaminen erhöht das Psychoserisiko
regelmäßig: n = 121 ohne Psychose
n = 143 Psychose < 1 Monat
Methamphetamin n = 20 Psychose > 1 Monat
gelegentlich: n = 140 ohne Psychose
[Chen et al. 2003]
schizoide/schizotypische
Merkmale in Kindheit
genetische Belastung
Psychoserisiko
Dauer der Psychose

Progression der Schizophrenie
als Folge von Sensitivierung und Neurotoxizität
Kritisches Zeitfenster für mögliche exzitatorische
Neurotoxizität in frühen Krankheitsstadien
von Spätadoleszenz u. jungem Erwachsenenalter
reduzierte glutamaterge Funktionalität
phasischer Exzess von DA-Freisetzung
sekundäre Glutamatfreisetzung
Verschlechterung
der psychosozialen
Adaptation
oxydativer Stress,
vermehrte freie Radikale
neuronale Schädigung
Zelltod
Dauer der Krankheitsphase
ohne antipsychotische Therapie
häufige Krankheitsrezidive

Natürlicher Verlauf der Schizophrenie in einem
integrierten glutamatergen Modell [Keshevan 1999]
Genetik
Umwelt
Glutamat
Glutamaterger reduzierter Glutamattonus erhöhte „phasische“
Neuronenverlust
Glutamatfreisetzung
Neuronenverlust / übersteuertes synaptisches Exzitotoxizität /
Dysplasie Pruning, reduziertes tonisches DA, oxydativer Stress
erhöhtes phasisches DA
prämorbide Phase Krankheitsbeginn Progression
Prä- / perinatal Adoleszenz / junges Erwachsenenalter früher Krankheitsverlauf

Hirnveränderungen bei
schizophrenen vs. gesunden Adoleszenten
Schizophrene Patienten
erleiden einen signifikanten
Verlust an grauer Hirnsubstanz
Subgruppe: Progredienz auch
nach Ersterkrankung
Thompson et al. Mapping adolescent brain change reveals Jarskog, Gilmore (2006)
dynamic wave of accelerated gray matter loss in
very early-onset schizophrenia. PNAS 2001, 98:20; 11650-11655

Vulnerabilitäts - Stress - Modell
Biologische Bedingungen
genetisch
erworben biologisch
strukturelle, funktionelle
zerebrale Veränderungen
Störungen der
Informationsverarbeitung
Basisstörungen
Stressoren
Akute
Psychose
»
psychosoziale Bedingungsfaktoren
frühe kindliche Entwicklung
familiäre Kommunikationsstrukturen
Coping
Phase I
Phase II
Zubin und Spring 1977, Nüchterlein und Dawson 1984, Ciompi 1986

Vulnerabilitäts-Stress-Modell psychischer Erkrankung
[nach: Nüchterlein et al. 1994]
Psychobiologische Vulnerabilität
Krankheitsfolgen
Protektoren
Person
soziales Funktionsniveau
• Soziale Kompetenz
• Coping
Umgebung
• Soziale Unterstützung Interaktion Belastungsreaktion Symptome
• Soziales Netzwerk
• Familiäre Kompetenz
Stressoren
Umgebung
• Kritische Lebensereignisse
• Überstimulierendes Umfeld
Lebensqualität

Konzept der „psychosozialen Anpassung“
im Krankheitsverlauf der Schizophrenie
Prämorbide Entwicklung / Krankheitsverlauf
prämorbide Vulnerabilität
Negativ - / Produktivsymptome
prämorbides Funktionsniveau
Lebensabschnitt
• innere Reifung
• Lebensereignisse
• soziale Anforderungen
Entwicklungsaufgaben
Biographische Entwicklung

Normative psychosoziale Entwicklung
im jungen Erwachsenenalter
18. bis 25 Lebensjahr
Entwicklungsaufgaben: Fortführung der adoleszenten Entwicklung
Individuation gegenüber Ursprungsfamilie
Integration in neue soziale Gruppen
sexuelle Identität - intime Beziehungen
Ausbildung / berufliche Qualifikation
individuelle Lebensstruktur
subjektive Wertehierarchie
soziales Ziel: Übernahme von sozialen Rollen
langfristig angelegte, persönlich verbindliche
Programme in breitem psychosozialen Rahmen

Aufenthaltsdauer schizophrener Patienten in Universitätsklinik und
Landeskrankenhaus vor Einführung der Schockverfahren (1929-1931),
z.Z. ausschließlicher Anwendung der Schockverfahren (1949-1951),
nach Einführung der Psychopharmaka (1959-1969)
Jahre
3
2
1
1929-1931 1949-1959 1959-1961
Universitätsklinik
Landeskrankenhaus

Meilensteine in der Entwicklung in der Pharmakotherapie
psychotischer Erkrankungen
1950 1960 1970 1980 1990 2000
• Erste Generation • Zweite Generation
Chlorpromazin
Reserpin
Haloperidol
Fluphenazin
Thioridazin
Benzamide
Thioxanthene
Clozapin Zotepin Risperidon
Amisulprid
Olanzapin
Quetiapin
Ziprasidon
Aripiprazol

Dopaminhypothese der Schizophrenie
- Wirkungsweise der Neuroleptika –
Mesokortikale Bahn
Hypoaktivität:
Negativsymptome
Nigrostriatales System
(Teil des EPSystems)
Hypophyse
(DA hemmt Prolaktinfreisetzung)
Mesolimbische Bahn
Hyperaktivität:
Positivsymptome

Hypothetischer Schwellenwert für Antipsychotika-Wirkung
100
D 2 -Rezeptorbindung (%)
80
60
40
20
EPS Schwelle
Antipsychotika Wirkschwelle
0
Dosis; Plasmakonzentration
Nach Farde,L., Arch Gen Psychiatry 1988; 45(1):71-76

Durch klassische Neuroleptika induzierte
Extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen (EPMS)
Frühdyskinesie Parkinsonoid Akathisie Spätdyskinesie Malignes neuroleptisches
Syndrom
2 – 17 % 15 – 29 % ca. 20 % 15 – 20 % 0.02 – 0.5 %
Hyperkinetisch / Bradykinesie Sitz-, Steh-, hyperkinetisch Rigor, Bewusstseinsstörung,
Dyston Tremor, Rigor Bewegungsunruhe choreoathetoid autonome Dysfunktionen (Labor)
1. Woche 1. – 10. Woche 1. – 7. Woche 3 Monate – 3 Jahre 1. – 2. Woche
Anticholinergika Dosisreduktion Dosisreduktion Clozapin Absetzen der Neuroleptika
(p.o., i.v.) Anticholinergika Benzodiazepine Tiaprid Kühlung, Flüssigkeitssubstitution
Umstellung Propranolol (Vitamin E) Dantrolen
Anticholinergika
Bromocriptin, Amantadin
Benzodiazepine
EKT

Extrapyramidalmotorische Symptome unter
klassischen Neuroleptika und ihre Folgen
Sekundäre
Negativsymptome
Compliance
Tardive
Dyskinesie
Kognitionsstörungen
EPMS
Stigma
Dysphorie

Ziele der Psychopharmakotherapie bei der Schizophrenie
‣ traditionelle Neuroleptika: v.a. Reduktion der Produktivsymptomatik
‣ weitere therapeutische Ziele und Vorteile der Atypika:
- Reduktion der Negativsymptomatik
- Behandlung affektiver Störungen
- Verbesserung der Lebensqualität
- Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit

Rezeptorbindungsprofile atypischer Neuroleptika
nach: Fleischhacker u. Hummer (2006)

Rolle des 5-HT 2A Receptor-Antagonismus
in der Behandlung der Schizophrenia
Nigrostriataler
Pfad: triggert
Dopaminfreisetzung
verhindert
EPS
können
depressive
Symptome
lindern
Die
atypischen
Antipsychotika
sind
Antagonisten
an 5-HT 2A
Receptoren
Mesocorticaler
Pfad: triggert
Dopaminfreisetzung
verbessert
Kognition
Mesolimbischer
Pfad: Dopaminfreisetzung
nicht beeinflusst
erhält
antipsychot.
Wirkung

Pharmakodynamische Prinzip atypischer Neuroleptika
- Beispiel: Aripiprazol -
100
100 nM Dopamin
+ Aripiprazol
Dopamin
50
100 nM Dopamin
+ Haloperidol
0
Aripiprazol
10 -10 10 -9 10 -8 10 -7 10 -6 10 -5 Haloperidol
Medikamenten Konzentration
Burris et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302:381.

Vor- und Nachteile typischer und atypischer Antipsychotika
Typische Neuroleptika
Vorteile
- mehrfache Depotpräparationen
Nachteile
- höhere Nebenwirkungsrate
• EPMS bei bis zu 75% der Patienten
• Sexuelle Dysfunktionen bei 30-55%
der Patienten
• Spätdyskinesien bei ca. 20-30% nach 5
Jahren Neuroleptikaexposition
• Verursachung oder Verschlechterung
von negativen, depressiven oder
kognitiven Symptomen
- schlechtere Wirksamkeit auf negative,
depressive und kognitive Symptome
- häufigeres Auftreten bzw. schlechtere
Wirksamkeit bei Therapieresistenz
Atypische Neuroleptika
Vorteile
– breiteres therapeutisches Spektrum
– reduzierte Nebenwirkungsrate
– bessere Compliance
– verbesserte Psychoserehabilitation
– erniedrigte Rehospitalisierungsrate
– bessere soziale Integration Reintegration
– höhere Lebensqualität
– niedrige Gesamtbehandlungskosten
Nachteile
– höhere Gewichtszunahme,
v.a. unter Clozapin und Olanzapin
– als Depot-Präparat nur Risperidon
(Risperdal consta)

Einfluss neuroleptischer Medikation auf Rezidivquote
bei schizophrenen Krankheitsverläufen
Davis et al. (1982)
allgemein:
Analyse von 35 prospektiven Doppelblindstudien
statistisch hochsignifikante Überlegenheit einer
neuroleptischen Langzeitmedikation ( p < 10 –100 )
gegenüber Placebo in der Rezidivverhütung
Rückfälle um den Faktor 2.5 – 5 reduziert
10 – 15% nach 2 Jahren ohne Neuroleptika
noch rezidivfrei („Placebo-Responder
15 – 30% trotz Dauermedikation Rezidive
„Non-Responder“)

Komplexität der rezidivprophylaktischen
Herausforderung
Mitbestimmung
Rezidivprophylaxe
Compliance
Individualisierte
Neuroleptikadosis
Psychoedukation
‣ Wissen über Schizophrenie
‣ Wissen über Neuroleptika
‣ Frühwarnsymptome
‣ Krisenbewältigung
‣ Problemlösungskompetenz
‣ Familiäre Unterstützung
‣ Behandler-Familie-Patient
‣ Neuroleptikadosis
Akzeptanz
Neuroleptikum
20 % zusätzlicher
Benefit in
Rezidivprophylaxe
gegenüber Neuroleptika
alleine

Bedeutung der Psychotherapie
in der Rehabilitation schizophrener Patienten
‣ Training sozialer Fertigkeiten Social Independent Living Skills [SILS]
- Krankheit: Umgang mit Symptomen / Medikamenten
- Sozialer Bereich: Kommunikation/Freunde/Arbeit/Wohnung
- Selbständigkeit: Hygiene, Eßverhalten, Geld, Verkehrsmittel
öffentliche Ämter, Freuzeitgestaltung
‣ Kognitives Training Aufmerksamkeit, Wahrnehmung, Reaktionsgeschwindigkeit
Gedächtnis, konzeptuelle Funktionen
‣ Psychoedukative Therapie - Krankheitskonzept (Diathese-Stress-Modell)
- Auslöse-Stressoren: Verständnis der Frühwarnsymptome
- Selbstbild-Vulnerabilität-Eigenkontrolle-Bewältigung
‣ Kognitiv-behaviorale Therapie bewältigungsorientierte Therapieansätze
- Wissen über Erkrankung, Complianceförderung
- Medikations- / Symptom-Management
- Umgang mit Frühsymptomen, chronischen Defizienzen
- Modifikation von Wahnüberzeugungen
‣ Familientherapie Psychoedukation – Abbau von „high-expressed-emotion“-Mustern
Erwerb von Problemlösungskomeptenz – Aktivierung von
Selbsthilfepotential

Zusätzliche Effektstärke verschiedener psychosozialer
Therapieformen bei antipsychotischer Pharmakotherapie
Therapieform
mittlere zusätzliche
Effektstärke
‣ Social Sills – Training 0.44
‣ Kognitive Therapie 0.41
‣ Bewältigungsorientierte Familientherapie 0.56
‣ Psychodynamische Therapieverfahren 0.27
[nach: Mojtabi et al. 1998]

Die Herausforderung der psychiatrischen Rehabilitation
schizophrener Patienten
aus: Hippius, Klein
(1983, S. 90-1)
Grundlegende Bedeutung einer antipsychotischen Medikation
für jegliche Formen der Psychotherapie und Soziotherapie

Wandel im Verständnis von Behandlung und
Rehabilitation schizophrener Patienten
Rehabilitation zielt nicht nur auf eine Restitution eines defizitären Funktionsbereichs,
sondern auf einen systematischen Aufbau von Bewältigungsstrategien zur Kompensation
von medizinischen, psychosozialen und beruflichen Behinderungen
• keine Reduktion von Behandlungserfolg auf medikamentöse Symptomsuppression und
Rückfallverhinderung
• Patient ist Subjekt und nicht nur Objekt der Rehabilitation
- kognitive Realisierung der vorliegenden Behinderungen
- emotionale Akzeptanz
- Motivation zur Reduktion
• Beeinträchtigungen als Hindernisse im Erreichen subjektiv bedeutsamer Lebensziele
• Verbesserung der individuellen Lebensqualität –„Empowerment“
• Individualisierung der Behandlungs- und Rehabilitationsansätze
• Berücksichtigung der zeitlichen, situativen und lebensgeschichtlichen Kontexte

Individualisierung therapeutisch-rehabilitativer
Maßnahmen bei schizophrenen Patienten
• in welcher Phase der Erkrankung
• bei welcher Ressourcenlage (innere / äußere fördernde/hemmende Bedingungen
• bei welcher erkrankungsbedingter Beeinträchtigung (Positiv-Minussymptome,
kognitive Defizite, psychosoziale Behinderungen)
• mit welchen Auswirkungen auf Rollenfunktionsfähigkeit (sozial, beruflich)
• in welcher Reihenfolge
• welche Art von rehabilitativer Intervention
• in welcher Anwendungssituation
• wie Aufnahmebereitschaft und Motivation zur konkreten Umsetzung zu fördern

Dimension psychosozialer Behinderung (WHO)
Psychische Erkrankung / Behinderung
Funktionen Aktivitäten Teilnahme
gestört können z.B. sein: gestört können z.B. sein gestört können z.B. sein die
- Affektivität Aktivitäten Partizipation
- Antrieb - des täglichen Lebens - an sozialen Beziehungen
- Aufmerksamkeit (Selbstversorgung, (Familie, Freunde, Bekannte,
- Ausdauer Körper- und Kleiderpflege Gleichaltrige, Fremde)
- Bewusstsein - der Kommunikation - an Ausbildung, entlohnter und
- Denkinhalte / und interpersonelle Aktivitäten unbezahlter Arbeit
- Kontrolle des Denkens (Aufnahme und Pflege von - an Erholung, Freizeit, Kultur
- Einsicht sozialen Kontakten) - am wirtschaftlichen Leben
- Emotionale Stabilität - im Zusammenhang mit
- Interesse Arbeit und Schule
- Merkfähigkeit - zur Nutzung medizinischer,
- Motivation sozialer und kultureller
- Orientierung Angebote
- Selbstvertrauen
- Selbstwertgefühl
- Urteilsfähigkeit
- Wahrnehmung
persönliche und umweltbedingte Kontextfaktoren
(objektive Beurteilung / subjektive Erfahrung)

Dimensionen der psychiatrischen Rehabilitation
schizophrener Patienten
Reduktion von Förderung von Förderung von
Funktionsstörungen Aktivitäten sozialer Teilnahme
- Medikation - Fertigkeitstraining - Berufsbildung
Applikationsform Module: Medikations- /
(Einsicht – Compliance) Symptom- / Substanz- - Berufsförderung
missbrauchsmanagement /
Rezidivprophylaxe Kommunikationstraining / - begleitende Hilfen
minimal wirksame Dosis
interpersonale Problem-
Nebenwirkungen lösung / Freundschaft +
Intimität / Freizeit /
Psychoedukation Arbeitsplatzanforderungen /
gesellschaftliche Wieder-
- Kognitive Rehabilitation eingliederung / Familie
inhalts-orientiert
prozeß-orientiert - Familieninterventionen - Wohnen:
konkret / praktisch /
Betreuung vs.
Alltags-Coping:
Autonomie
Information / Übungen /
„high expressed emotion“