Biochemie-Seminar 16 - wilmnet.de

Biochemie-Seminar 16
Biochemie-Seminar 16 – Hormone2
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno
Verweise mit [L] beziehen sich auf „Biochemie und Pathobiochemie“ von Löffler, Petrides, Heinrich in
8. Auflage. [H] bezieht sich auf „Biochemie des Menschen“ von Horn in Auflage3. [DR] steht für
„Duale Reihe Biochemie“ von Rassow, Netzer, Hauser, Deutzmann in Auflage 2.
Katecholamine: Adrenalin und Noradrenalin
von Ferdi
Allgemeine Informationen
- Sind Aminogruppen enthaltende Derivate des 1,2-Dihydroxybenzols
- Werden im Nebennierenmark gebildet ( NNM ist Abkömmling eines sympathischen
Ganglions, das Axone verloren hat)
- 80% Adrenalin und 20% Noradrenalin in Blut abgeben = Hormon
- Noradrenalin auch im Sympathikus in synaptischen Endköpfen der adrenergen Neuron
gebildet = Neurotransmitter
- Werden zur Stoffwechsel/ -Durchblutungsanpassung zusätzlich zu Insulin und Glucagon bei
körperlicher Belastung eingeschaltet
- Essentiell für die Bewältigung von Stress-Situationen und schwerer körperlicher Arbeit
Biosynthese der Katecholamine
„Ausgangspunkt für die Katecholaminbiosynthese ist die Aminosäure Tyrosin, welche aus der
Nahrung stammt oder in der Leber aus Phenylalanin synthetisiert worden ist.“
- Tyrosin wird durch die Tyrosin-Hydroxylase zu 3,4-Dihydroxyphenylalanin ( Dopa)
umgewandelt
o Geschwindigkeitsbestimmender Schritt
o Molekularer Sauerstoff als Cosubstrat notwendig
o 1 0 2 – Atom wird in aromatischen Ring eingeführt , das andere zu H 2 0 reduziert
o Tetrahydrobiopterin als Cofaktor benötigt
o Wird zu Dihydrobiopterin oxidiert und anschließend durch Reduktion mit NAD(P)H
(NADH bevorzugt) regeneriert
[L], S. 828, Abb. 26.16
- 1 -

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Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno
- Bildung von Dopamin durch Dopa – Decarboxylase
o Dopamin = biogenes Amin
o Pyridoxalphosphat als Cofaktor benötigt
o Decarboxylase hat breite Substratspezifität für aromatische AS Biosynthese von
Serotonin, Histamin und Tyramin
o Im ZNS ist Dopamin Endprodukt der Synthese, in der NNM geht´s weiter
- Durch die Dopamin – β – Hydroxylase wird eine weitere OH-Gruppe eingeführt
Noradrenalin
o Benötigt molekularen Sauerstoff, Ascorbinsäure (Vit. C) und Kupfer
o NA ist Hauptprodukt noradrenerger Neurone
o Im NNM 80% weiter umgesetzt
- Durch Phenylethanolamin –N – Methyltransferase entsteht aus Noradrenalin Adrenalin
o S-Adenosylmethionin ist hier Methylgruppendonator
o findet im Cytosol statt
[L] Abb.26.15, S. 827
Regulation der Biosynthese
- Von zwei sich gegenseitig ergänzenden Faktoren abhängig; [L] Abb 26.17, S. 828
1. Stimulierung durch Sympathikus (nervale Reize)
a. Vor allem die Tyrosin – Hydroxylase und die Dopamin – β – Hydroxylase
b. Durch Steigerung der Enzymsynthese wird Katecholaminsynthese induziert
2. Stimulierung durch Glucocorticoide (Cortisol)
a. Kommen aus benachbarter Nebennierenrinde
b. Induzieren Bildung von Phenylethanolamin – N – Methyltransferase
c. Ebenfalls Transkription der Tyrosin – Hydroxylase
- zus. Verstärkersysteme über Katecholamine CRH- und ACTH-Sekretion im Hypothalamus
- Verminderung der Biosynthese über neg. Rückkoppelung durch Adrenalin und Noradrenalin
o Allosterische Hemmung von Tyrosin - Hydroxylase und
Phenylethanolamin- N-Methyltransferase
Speicherung der Katecholamine
- In NNM sowie sympathischen Nervenendigungen in spezifischen von Membran umhüllten,
chromaffinen Granula gespeichert
- Konzentriert durch einen noch weitgehend unebaknnten,Mg 2+ - und ATP abhängigen Vorgang
- Bilden Komplex mit ATP im Verhältnis 4:1
- Sekretgranula enthalten dazu noch Dopamin – β – Hydroxylase und Chromogranine
- Chromogranine sind an Sekretgranulamembran assoziiert und man hat absolut keine Ahnung
was die machen!
Katecholaminsekretion
- Sekretgranula wandern auf Ca 2+ -Signal hin zur Zellmembran, verschmelzen mit ihr und geben
Katecholamine und allen anderen Inhaltstoffe nach außen ab
- In sympathischen Nervenendigungen wird Freisetzung durch Erregung von präganglionären
Neuronen ( Acetylcholin) getriggert
- Ähnlich auch im NNM:
o
o
Ach aus präganglionären Neuronen
Löst über Depolarisation der postsynaptischen Membran Ca 2+ -Einstrom in
sekretorische Zellen aus = Signal für Hormonsekretion
- 2 -

Abbau der Katecholamine
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Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno
- Adrenalin und Noradrenalin werden durch Catechol -O-Methyltransferase (COMT)
methyliert
o Hier Methylgruppendonor: S-Adenosylmethionin
- Anschließen wird durch die Monoaminoxidase (MAO) die Aminogruppe zur Aldehydgruppe
oxidiert
o Cu 2+ -abhängig
- Kann leicht zur Carbonsäure weiteroxidieren
- Als Produkt erhält man Vanillinmandelsäure (3-Methoxy-4-hydroxymandelsäure)
- In sympathischen Nervenfasern wird großer Teil des Noradrenalins wieder in das Axon
aufgenommen (Reuptake)
[DR] S.579. Abb. 20.7
- 3 -

Molekulare Wirkmechanismen der Katecholamine
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- Adrenalin und Noradrenalin binden an 3 verschiedene G-Protein gekoppelte Rezeptoren
- Adrenerge Rezeptoren ( Adrenozeptoren)
- α 1 und α 2 - Rezeptoren werden von A und NA sehr gut aktiviert
- es gibt 3 α 1 und 3 α 2 -Subtypen
- A und NA haben gleich Affinität zu β 1
- Allerdings wirkt vornehmlich A an β -Rezeptoren
- β 2 – Rezeptoren durch A viel stärker innerviert als durch NA
- näheres sie unten oder auch [DR] Abb. 20.2, S. 579
- ↓ [L] S. 829, Tabelle 26. 4, „Vorlesung Hormone 2, 2010, Folie 45
Zelluläre Wirkmechanismen der Katecholamine
- Vorab aus der VL:
o Bei schwerer Arbeit wird vor allem Noradrenalin Freigesetzt sympathische
Steuerung der Herzleistung
o Unter Stress wird Adrenalin und Noradrenalin aus dem NNM ausgeschüttet
o Bei Hypoglykämie wird vor allem Adrenalin (β 2 – Rezeptoren) freigesetzt
- Wirkung lässt sich in 2 Gruppen teilen:
1. Wirkungen auf den Stoffwechsel: Mobilisierung von Energiespeichern
2. Wirkungen auf Organsysteme: Regulation des Herz-Kreislaufsystems und der Kontraktion
der glatten Muskulatur von Organen
- Stoffwechsel
o NA besonders ausgeschüttet wenn Organ stark sympathisch aktiviert (z.B.
Fettgewebe)
o A bereitet Körper auf Bewältigung und Belastung vor
• Energiebereitstellung
• dafür Abbau Glykogenspeicher und Fettdepots
o Glucosestoffwechsel:
• A stimuliert den Glykogenabbau in Leber und Skelettmuskel
Durch cAMP-abhängige Phosphorylierung der
Glykogenphosphorylase (Aktivierung)
Hemmung der Glykogensynthase
Muskel braucht so freigesetzt Glucose nur für den Eigenbedarf
• in Leber wird Glykolyse gehemmt und Gluconeogenese stimuliert
Abbau des allosterischen Aktivators Fructose-2,6-bisphosphat (durch
PFK 2/F-BP-2) Aktivität der PFK1↓ und Aktivität Fructose-1,6-
bisphosphatase ↑
• Im Herzmuskel wird Glykolyse stimuliert
Hier Isoform des bifunktionellen Enzyms durch Phosphorylierung
Kinasedomäne aktiviert
• Im Herzmuskel hat A. keinen Effekt
Hier dritte Isoform des bifunktionellen Enzyms ohne PKA-
Phosphorylierungsstellen
o Fettstoffwechsel
• Über β- Rezeptoren Lipolyse gesteigert
Aktivierung der hormonsensitiven Lipase
• Über α 2 – Rezeptoren parallel Insulinausschüttung inhibiert ( keine
Wiederauffüllung der Depots)
• über β 1 - β 2 - β 3 – Rezeptoren wird im braunen Fettgewebe von
Neugeborenen und Säuglingen die Lipolyse stimuliert
- 4 -

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o
• dann im Fettgewebe Thermogenin ( UCP1) durch A./NA. induziert
Entkoppler der Atmungskette, Wärme anstelle ATP produziert
• beim Erwachsenen dann Kältezittern und zitterfreie Wärmeproduktion (
siehe Physiologie)
Transkriptionsaktivierung
• cAMP abhängige Aktivierung von CREB
• viele Gene unter CREB-Beteiligung exprimiert nicht nur Enzyme sondern
auch Modulation physiologischer Prozesse
• z.B.:
Katecholamine Niere Reninexpression
Katecholamine Gehirn Gene für Lernprozesse#
Katecholamine Plasma veränderte kardiale Genexpression,
noch stärkere Einschränkung der Funktion bei Herzversagen
- Organsysteme
o Herzmuskel
• über β 1 – Rezeptoren
• ↑ Herzfrequenz positiv chronotrope Wirkung
• ↑ Reizleitungsgeschwindigkeit positive dromotrope Wirkung
• ↑Kontraktionskraft positiv inotrope Wirkung
• ↑Herzzeitvolumen
• ↓ Erregungsschwelle positiv bathmotrope Wirkung
• ↑ Erschchlaffungsgeschwindigkeit positive lusitrope Wirkung
• ↑ Reninsekretion führt zur Blutdrucksteigerung
• Auch hier siehe Physiologie
- 5 -

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o
o
Glatte Gefäßmuskulatur
• je nach aktiviertem Rezeptor wird Vasokonstriktion oder Vasodilatation
ausgelöst
• Herzkranzgefäße und Gefäße der Skelettmuskulatur werden erweitert
• Meise Gefäße werden verengt ( z.Bsp Haut und Darm)
• Blutversorgung zugunsten der Arbeitsmuskulatur verschoben
• α 1 –Rezeptoren Vasokonstriktion
PLCβ aktiviert
IP3-Bildung
Ca 2+ -Freisetzung aus Sarkoplasmatischem Retikulum
Ca 2+ bindet an Calmodulin
Aktiviert Myosin Leichte Ketten Kinase (MLCK)
MLCK phosphoryliert regulatorische UE der leichten Myosinketten
Dadurch Hemmung der Aktin-aktivierten ATPase-Aktivität der
Myosinköpfchen aufgehoben
Kontraktion
• β 1 – Rezeptoren Vasodilatation
siehe Bild
[DR] S. 582. B-20.8
Glatte Organmuskulatur
• Bronchien durch β 2 – Rezeptoren erweitert bessere Sauerstoffversorgung
• Verdauungsprozesse werden gehemmt
Glatte Muskulatur von Darm und Harnblase relaxiert
Schließmuskeln kontrahieren sich
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Insulin und Glukagon
von Leif
Pankreas-Überblick
Biochemie-Seminar 16 – Hormone2
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno
- exokrines Drüsengewebe
o Hauptmasse des Organs
o sezerniert enzymreichen alkalischen Verdauungssaft ins Duodenum
- endokrines Drüsengewebe
o nur ca. 2% der Organmasse
o in ca. 1.000.000 kleinen Gruppen („LANGERHANS-Inseln“) im Gewebe verteilt
o produziert u.a. Insulin und Glukagon
• als Prä-Prohormon synthetisiert; posttranslational zu Prohormonen und
Hormonen verkürzt
• Speicherung der Hormone in Sekretgranula; Ausschüttung auf spezifischen
Reiz hin
o Zelltypen:
• B- (β-) Zellen (ca. 70%): Insulin; meist im Zentrum der Insel
• A- (α-) Zellen (ca. 20%): Glukagon
• D- (δ-) Zellen (ca. 5%): Somatostatin
• PP-Zellen (< 5%): Pankreatisches Polypeptid
Insulin-Biosynthese
siehe [L] S. 813 Abb. 813
Synthese von Proinsulin
- nach Transkription und Spleißen des Insulin-Gens [hat 2 große Introns] entstehende mRNA
kodiert am rER für Prä-Proinsulin
- synthetisiertes Prä-Proinsulin, bestehend aus A- und B-Kette und C-Peptid, wird in das ER-
Lumen eingeschleust; unter Abtrennung eines Signalpeptids entsteht
Proinsulin – ein einkettiger Insulinpräkursor
Reifung des Insulins
- im Golgi-Apparat und in β-Granula
- durch Prohormon-Convertase wird C-Peptid entfernt
- Carboxypeptidase E verkürzt B-Kette und C-Peptid am C-Terminus um 2 Aminosäuren
- es entstehen Insulin (A- und B-Kette, verbunden durch Disulfidbrücken) und C-Peptid
- bei Sekretion von Insulin werden Insulin und C-Peptid freigesetzt
[C-Peptid-Konzentration lässt bei insulinpflichtigen Diabetikern Rückschlüsse auf eine
Pankreas-Restfunktion zu]
Regulation des Expression
- wichtigster Faktor ist Glucose: [Glc] EZ führt zu gesteigerter Prä-Proinsulinsynthese
- Transkription erreicht Maximum bereits 30 Minuten nach Glucose-Reiz ermöglicht zügiges
Wiederauffüllen des Insulinspeicher
- extrazelluläres Insulin kann eigene Transkription stimulieren;
längerfristig erhöhtes Insulin führt zu Hemmung der Genexpression
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Insulin-Sekretion
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Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno
- Speicherung des Insulins zusammen mit C-Peptid in vom Golgi-Apparat abgeschnürten
Sekretgranula (β-Granula)
- Sekretionsreiz bewirkt Wanderung der β-Granula zur Zellmembran, dort erfolgt
Membranfusion und Ausschüttung des Granula-Inhalts (= klassische regulierte Exozytose)
- Prozess ist abhängig von physiologischer [Ca ++ ] EZ
Glucose-stimulierte Sekretion
- β-Zellen haben GLUT-2, mit hoher K M für Glucose (40 mmol/l) Transport von Glucose in
die Zelle nur bei relativ hoher [Glc] EZ
(„Glucosesensor“)
- Glucokinase in den β-Zellen ebenfalls mit hoher K M ,
also muss [Glc] IZ relativ hoch sein muss für Glucose-Phosphorylierung und Glycolyse
„nicht Glucosemolekül sondern bei Glucose-Abbau gebildetes ATP ist Signal für Insulinsekretion“
- Glucoseumsatz in der β-Zelle erhöht ATP/ADP-Ratio
Hemmung eines ATP-sensitiven K+-Kanals in der Plasmamembran Depolarisierung
Öffnung eines Ca ++ V lässt zytosolisches Ca ++ steigen = Auslöser für β-Granula-Exozytose
- Insulinsekretion beginnt bei [Insulin] EZ von ca. 2-3 mmol/l und hat Maximum bei 15 mmol/l
[Glc-Toleranztest: nur bei normaler Insulinsekretion ist [Glc] Blut nach 30 Minuten möglich]
Modulation der Insulinsekretion
- durch Monosaccharide, Fettsäuren, Ketonkörper
o Anwesenheit von Glucose ist zwingend erforderlich
o die Verbindungen verstärken lediglich die Glucose-stimulierte Sekretion
- durch insulinotrope Hormone (Inkretine)
o gastroinhibitorisches Peptid (GIP); steigt nach kohlenhydratreicher Mahlzeit an und
stimuliert Insulinsekretion über spezielle Rezeptoren an der β-Zelle und resultierende
Aktivierung der Adenylatcyclase
o Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) aus intestinalen Mukosazellen; wirkt wie GIP
Hemmung der Insulinsekretion
- durch Noradrenalin und besonders Adrenalin, wahrscheinlich über α 2 -Rezeptoren
- durch Somatostatin
[aus δ-Zellen der LANGERHANS-Insel]
Insulin-Abbau
- HWZ von nur 7-15 Minuten da rascher Abbau durch aktive enzymatische Systeme
- spezifische Glutathion-Insulin-Transhydrogenase spaltet die A- und B-Kette verbindenden
Disulfidbrücken
- isolierte Ketten werden proteolytisch abgebaut; Insulin-Insulinrezeptor-Komplex wird
internalisiert und abgebaut
- 8 -

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Insulin-Rezeptor und Signalwege
[L] S. 822 Abb. 26.10
biologische Wirkungen des Insulin
„Insulin ist wichtigstes anaboles Hormon des Organismus“
- nicht alle Zellen des Organismus sind Insulin-empfindlich
o Erythrozyten
o intestinale Mukosa
o Nieren
- bei Insulin-empfindlichen Geweben fallen besonders ins Gewicht Muskulatur, Fettgewebe
und Leber aufgrund ihrer Masse und Stoffwechselwirkung
Steigerung des Glucosetransports im Fettgewebe und Muskel
- zuständiger Transporter ist GLUT-4; katalysiert die erleichterte Diffusion
o kommt nicht nur in der Plasmamembran vor sondern ist auch intrazellulär in Vesikeln
gespeichert (zur schnellen Mobilisierung)
- Insulinwirkung: Verlagerung Transporter aus Vesikeln in die Membran
Erhöhung der Maximalgeschwindigkeit V max (nicht K M !)
- hierdurch Glucoseabfall im Gesamtorganismus [weil Glucose in die Zellen abwandert]
Wirkung auf Glucosemetabolismus
- in Muskelzelle:
o Zunahme der Glycogenbiosynthese und Glycolyse
- in Fettzelle:
o vermehrt Pentosephosphatweg
o erhöhte Glycolyse; gebildetes Pyruvat wird zu Acetyl-CoA decarboxyliert (hier
wichtig: Insulin aktiviert Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex) und in
Fettsäurebiosynthese verwendet;
dann Einbau der FS in TAGs
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Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno
Senkung des cAMP-Spiegels
- in Hepatozyten:
o besonders deutliches Gegenspiel zu Glukagon/ Katecholamin
o [Insulin kann nicht Glc-Aufnahme regulieren da in Leber Insulin-unabhängig]
o Insulin aktiviert Phosphodiesterase cAMP-Abbau
Hemmung Glycogenabbau und Stimulation Glycogensynthese
o niedrige cAMP-Konzentration vermehrte Phosphorylierung der Frc-6-Phophat-2-
Kinase gesteigerte Bildung von Frc-2,6-Bisphosphat gesteigerte Glycolyse
- in Fettzellen:
o antilipolytischer Effekt
Stimulation der K + -Aufnahme
- ubiquitär; besonders in Fettgewebe und Muskel
- Insulin stimuliert Translokation von Na + /K + -ATPasen aus intrazellulären Vesikeln in die
Zellmembran
Stimulation der Aminosäuren-Aufnahme
- stimuliert Aufnahme von Alanin, Glycin, Serin, Threonin, Prolin, Histidin und Methionin
insulinabhängige Genregulation
- hauptsächlich Schlüsselenzyme des KH- oder Fettstoffwechsels; siehe [L] S. 819 Tab. 26.3
- im Fettgewebe
o Transportproteine und Enzyme für Umwandlung von Glucose in Fettsäuren
o Lipoproteinlipase für Aufnahme von TAGs aus VLDLs
- in der Leber
o
o
induziert Glycolyse-spezifische Enzyme
• Glucokinase
• Phosphofructokinase (PFK)
• Pyruvatkinase
induziert Schlüsselenzyme für die Gluconeogenese
• Pyruvatcarboxylase
• Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEP-CK)
• Fructose-1,6-Bisphosphatase
• Glucose-6-Phosphatase
langfristige Insulinwirkung
- benötigt erhebliche Latenzzeiten
- Wirkung auf Wachstum und Proteinbiosynthese auf Ebene von Induktion/ Repression
einzelner Enzyme oder allgemeiner Wachstumsstimulation [nicht nur durch gesteigerten AS-
Transport (s.o.) sondern auch durch Phosphorylierung ribosomaler Proteine beschleunigte
Translation]
- 10 -

Glucagon-Synthese
Biochemie-Seminar 16 – Hormone2
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Synthese des Proglucagon
- Synthese als Präkursor-Molekül Prä-Proglukagon am rER
(kommt auch in intestinaler Mukosa und ZNS vor)
- Einschleusung ins ER-Lumen; dort Abtrennung der Signalsequenz und dadurch Entstehung
von Proglucagon
Reifung des Glucagon
- Proglucagon wird proteolytisch durch Prohormon-2-Konvertase zu Glicentin und Major-
Procluagonfragment gespalten; letzteres wird abgebaut
- Glicentin wird durch Prohormon-2-Konvertase weiter gespalten zu 9K-Glucagon oder
Oxyntomodulin beide werden rasch zu fertigem Glukagon prozessiert
Glucagon-like-peptide (GLP)
- in Mukosa und ZNS wird Proglucagon durch Prohormonkonvertasen 1 und 2 zu GLP-1 und -2
prozessiert; diese werden bei Nahrungsaufnahme freigesetzt
- GLP-1 ist ein Inkretin (siehe „Modulation der Insulinsekretion“)
- GLP-2 reguliert Motilität und Nährstoffresorption des Dünndarms sowie Wachstum des
gastrointestinalen Epithels
Glucagon-Sekretion
- auslösender Stimulus ist [Glc] EZ
- Sekretion auch durch Nahrungszusammensetzung beeinflusst:
o nach proteinreicher Mahlzeit steigen Insulin und Glukagon
o Stimulus sind hier die Aminosäuren und das Cholezystokinin-Pankreozymin
[Mechanismus dient vermutlich dem Schutz vor Hypoglykämie, die durch wegen AS-
Überschuss stimuliertem Insulin ausgelöst werden könnte]
biologische Wirkungen des Glucagon
„wichtigste Funktion ist Sicherung und Aufrechterhaltung der Glucosefreisetzung aus der Leber“
- stimuliert am Hepatozyten die Adenylatcyclase
cAMP
o führt zu gesteigerte Glycogenolyse und Gluconeogenese
o gleichzeitig gehemmte Glycogenbiosynthese und Glycolyse
- also wirken Insulin und Glucagon an der Leber antagonistisch
- Glucagon ist bei kataboler Stoffwechsellage nötig
langfristige Glucagonwirkung
- langfristige Wirkung von cAMP auf die Genexpression
- Repression von Schlüsselenzymen der Glycolyse und Induktor von Schlüsselenzymen der
Gluconeogenese
extrahepatische Glucagonwirkungen
- Nebennierenrinde
o Stimulation der Glucokortikoidsynthese
o physiologische Relevanz nicht erforscht
- Fettgewebe
o Aktivierung der AC lipolytische Wirkung (Insulin-antagonistisch)
- 11 -

Biochemie-Seminar 16 – Hormone2
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno
molekularer Wirkungsmechanismus des Glucagon
[L] S. 826 Abb. 26.14
Diabetes mellitus Typ 1
- tritt meist im juvenilen Alter auf
Ursache:
- durch Virusinfektion oder Autoimmunreaktion Zerstörung der β-Zellen
akuter Insulinmangel
Konsequenzen:
- verminderte Glucoseaufnahme und –verwertung
- Insulinantagonisten überwiegen
o Lipolyse gesteigert Überangebot an Fettsäuren und Glycerin
Fettsäureoxidation in Leber steigt mit überschießender Ketonkörperproduktion
Ketonämie und Ketonurie
o Verminderung der Glycogenbiosynthese, Steigerung der Glycogenolyse
Hyperglycämie
o Hemmung der Proteinbiosynthese (v.a. in Skelettmuskulatur); Stimulation der
Proteolyse Aminoacidämie
o gesteigerte Gluconeogenese aus AS in der Leber Hyperglycämie
o gesteigerte Harnstoffbiosynthese
Coma diabeticum (siehe [L] S. 834 Abb. 26.21)
• Hyperglycämie Glucosurie Wasser- und E-lyt-Verluste
• Ketonämie metabolische Azidose
Therapie:
- Insulinsubstitution
- 12 -

Biochemie-Seminar 16 – Hormone2
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno
[L] S. 834 Abb. 26.21
Diabetes mellitus Typ 2
- typisch für das höhere Lebensalter
- deutliche Hyperglykämie mit normaler oder leicht erhöhter Insulinkonzentration aber
insuffizienter metabolischer Antwort des Organismus
- geht häufig mit Übergewicht, Hyperlipidämie und Hypertonie einher
metabolisches Syndrom
Ursache:
- Insulinresistenz v.a. in der Skelettmuskulatur; vermutlich durch Postrezeptordefekt
diabetisches Spätsyndrom
- chronischer Insulinmangel und immer wieder auftretende Hyperglykämie verursachen
Schäden im Bereich der kleinen Blutgefäße (Mikroangiopathie)
- dadurch kommt es zu
o diabetische Retinopathie
• führt unbehandelt zu Erblindung
o diabetische Nephropathie
• Veränderungen der glomerulären Basalmembran
• Übergang zum Nierenversagen
o diabetische Neuropathie
Ursache:
- vermutlich die nichtenzymatische Glykierung von Proteinen
- 13 -

Calcium-Haushalt
von Enno
allgemeine Infos zum Calcium
Funktion des Calciums
Biochemie-Seminar 16 – Hormone2
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno
- Knochenmineralisierung
o bildet zusammen mit Phosphat den anorganischen Teil des Knochens
• in Form einer Hydroxylapatit ähnlichen Struktur
o Knochen dient auch als Speicherorgan für Calciumionen
• bei Mangel wird ca. 1% des Ca 2+ -Pools aus Knochen mobilisiert
- Blutgerinnung
o an Aktivierung der extrinsischen und intrinsischen Blutgerinnung beteiligt
• durch Komplexbildung mit Phospholipiden und Gerinnungsfaktoren
(siehe Seminar 14)
- Stabilisierung des Membranpotentials
o extrazelluläre Ca 2+ -Konzentration beeinflusst neuromuskuläre Erregbarkeit
- Zellaktivierung
o durch Unterschied der extra- und intrazellulären Ca 2+ -Konzentration besteht ein
1000-facher zelleinwärts gerichteter Ca 2+ -Strom
o 90 % des Calcium in der Zelle als Calciumphosphat-Komplex in Mitochondrien oder
an Proteinen im ER gespeichert
• sonst würde sich freies Ca 2+ mit Phosphat zu unlöslichen Komplexen
verbinden (wie im Knochen)
o Ca 2+ wirkt als als second messenger bei Signaltransduktion durch extrazelluläre
Signalmoleküle „Aktivierung“ der Zelle
• Ca 2+ -Konzentration steigt dabei um Faktor 10-100 durch
Ca 2+ -Einstrom aus Extrazellulärraum
Mobilisierung intrazellulärer Ca 2+ -Speicher
Calciumbedarf und Verteilung
- Bedarf:
o Kinder: 1 g / Tag (=25 mmol)
o Jugendliche: 1,2 g / Tag (=30 mmol)
o Erwachsene: 0,8 g / Tag (= 20 mmol)
o Schwangerschaft und Stillzeit: 1,5 g / Tag (= 37,5 mmol)
- Verteilung im Organismus
o Gesamtmenge etwa 400 mmol/kg Körpergewicht (=28.000 mmol/70 kg)
o 99 % des Körpercalciums befinden sich im Knochen
o restliche Mengen im Extra- und Intrazellulärraum verteilt
- Calcium im Blut
o gesamtes Ca 2+ im Plasma, da Erys es ständig heraus pumpen
o ionisiertes Calcium (ca. 47%)
• kann durch Kapillarmembran in interstitiellen Raum diffundieren
(=diffusibles Calcium)
• biochemisch am wichtigstens
• Bindung an Plasmaproteine ist pH-abhängig
Azidose weniger Ca 2+ kann gebunden werden
Alkalose vermehrte Bindung an Plasmaproteine
- 14 -

o Proteingebundenes Calcium (ca.40%)
• kann nicht durch Kapillarmembran
• v.a. an Albumin , aber auch an Fetuin gebunden
o komplexiertes Calcium (ca. 13%)
• nur kleine Menge
• wahrscheinlich als Citrat- und Phosphatkomplex
• kann in interstitiellen Raum übertreten
Aufnahme und Ausscheidung
Biochemie-Seminar 16 – Hormone2
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno
- Resorption findet vor allem im Ileum statt
o Vitamin D entscheidender Regulator
- etwa 25-40% der täglich zugeführten Menge wird resorbiert
- je höher Ca 2+ -Zufuhr, desto geringer die prozentuale Resorption und umgekehrt
- Ausmaß der Resorption sinkt mit zunehmendem Alter
- Ausscheidung vor allem über Niere
- nicht an Protein gebundenes Ca 2+ (60%) wird glomerulär filtriert
o 90% davon im proximalen Tubulus und aufsteigender Henle-Schleife parazellulär und
ohne Regulation resorbiert
o Regulation im distalen Tubulus durch Parathormon und 1,25-(OH) 2 -Cholecalciferol
• stimulieren Reabsorption und vermindern damit Ca 2+ -Ausscheidung
o nur etwa 1% des filtrierten Ca 2+ ausgeschieden
• max. können 1 g / 24 h (=25 mmol) ausgeschieden werden
• bei höheren Konzentrationen fällt Ca 2+ zusammen mit anderen Stoffen als
Nierensteine aus
o über Darm auch noch etwa 150-450 mg ausgeschieden (=3,75-11,25 mmol)
o weiterer Ca 2+ -Verlust durch Schweiß (0,3-15 mmol/l), plazentaren Kreislauf und
Lactation
Vitamin D (Calciferol)
Chemische Struktur
- Vitamin D gehören zur Gruppe der Steroide
- wichtigste Vertreter:
o Vitamin D 2 (Ergocalciferol)
o Vitamin D 3 (Cholecalciferol)
entstehen aus Provitaminen Ergosterol bzw. 7-Dehydrocholesterin durch
Spaltung des B-Rings (durch UV-Strahlung der Sonne katalysiert)
Vorkommen
- hohe Konzentrationen in Meeresfischen (Lebertran)
- viel in Milchprodukten und Eiern (jahreszeitlich schwankend)
Stoffwechsel
- 7- Dehydrocholesterin (Provitamin D 3 ) kann in Leber aus Squalen synthetisier werden
daher Sonderstellung unter Vitaminen
- in Haut abgelagerte Provitamin durch Sonnenlicht (UV) in Vitamin D 3 (Cholecalciferol)
umgewandelt
o erhöhter Vitaminbedarf bei Wachstum, Schwangerschaft, Stillzeit und bei Rachitis
- Cholecalciferol noch nicht biologisch aktive Form
- 15 -

Biochemie-Seminar 16 – Hormone2
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno
- wird hydroxyliert
o in Leber zu 25-Hydroxycholecaliferol
o in Niere druch 1-Hydroxylase weiter zu 1, 25- Hydroxycholecaliferol (1, 25-(OH) 2 D 3 )
(biologisch aktive Form)
• in Niere auch 24, 25- Hydroxycholecaliferol gebildet (Ausscheidungsform)
[Institut für Klinische Chemie, Klinikum der Universitaẗ zu Köln]
- siehe [L] S. 688 Abb. 23.9
- Regulation der Biosynthese
o Calciferole wichtig für Regulation der extrazelluläre Ca 2+ -Konzentration
Biosynthese von Vitmamin D sehr genau reguliert
o für Transport im Blut wird Vitamin D-Bindungsprotein benötigt (DBP)
bildet mit Calciferol Komplex
• Komplex wird glomerulär filtriert
• Um Verlust an 25- Hydroxycholecaliferol zu verhindern, hat proximaler Tubulus
den Megalinrezeptor
bindet den Komplex Internalisierung des Komplex und intrazelluläre
Freisetzung von 25-Hydroxycholecaliferol
o
o
1-Hydroxylase auf Genexpressionseben reguliert
• cAMP stimuliert Transkription
• Phosphat, Calcium, 1, 25-(OH) 2 D 3 hemmen Transkription
Parathormon (PTH) wird bei niedrigem Ca 2+ -Spiegel von Nebenschilddrüse
ausgeschüttet
• renale Tubulusepithelzellen haben PTH-Rezeptor
wichtigster Aktivator der Adenylatcyclase cAMP-Spiegel steigt
verstärkte Bildung von 1, 25-(OH) 2 D 3
auch in proximalen Tubulus Ca 2+ -Sensoren
Aktivierung durch hohe Ca 2+ -Konzentration
Hemmung von Adenylatcyclase (über G-Protein)
Senkung Ca 2+ -Spiegel Hemmung 1-Hydroxylase
• steigen die Serum-Ca 2+ -Spiegel kein PTH ausgeschüttet
Wirkung auf Niere bleibt aus
Produktion von 1, 25-(OH) 2 D 3 gebremst
Wirkung von Vitamin D
- Wirkungsmechanismus:
o 1, 25-(OH) 2 D 3 bindet an nukleären Rezeptor
o Vitamin-D-Rezeptor bildet mit Retinsäurerezeptor (Typ RXR) ein Heterodimer
• bindet an DNA aktiviert Transkription spezifischer Gene
- Hauptfunktion ist Regulation der Calciumhomöostase
immer Erhöhung des Plasmacalciumspiegels durch:
1. vermehrte intestinale Calciumresorption
2. gesteigerte renale Calciumresorption
3. gesteigerte Calciummobilisation aus Skelett
- 16 -

1. Wirkung auf intestinale Calciumresorption
- transzellulärer Transport, dafür wird gebraucht:
o elektrogener Calciumkanal an luminaler Seite der Enterozyten
o Calbindin (Ca 2+ -bindendes Protein)
o Calcium-ATPase auf basolateraler Seite der Mukosazellen
- 1, 25-(OH) 2 D 3 induziert Calbindin und Calcium-ATPase
- 1, 25-(OH) 2 D 3 stimuliert auch intestinale Phosphatresorption
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2. Wirkung auf die Nieren
- Steigerung der Calciumrückresorption
- Steigerung der Phosphatrückresorption
- 1, 25-(OH) 2 D 3 hemmt Transkription des 1-Hydroxylase-Gens (feed back Regulation)
o verringerte Produktion von 1, 25-(OH) 2 D 3
o gleichzeitig 24-Hydroxylase stimuliert
• entsteht Ausscheidungsform 24,25-(OH) 2D 3
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3. Wirkung auf Knochenstoffwechsel
- in Osteoblasten durch 1, 25-(OH) 2 D 3 Proteine zum Aufbau der Knochenmatrix und
Calcifizierung induziert
- in Osteoklasten (keine Vitamin D-Rezeptoren) wird bei Hypocalcämie die Demineralisierung
stimuliert
weitere Wirkungen von Calciferolen:
- reguliert die Expression von Genen die beteiligt sind an:
o Stimulierung und Differenzierung von hämatopoetischen Zellen
o Stimulierung und Differenzierung epidermaler Zellen
o Modulation der Aktivität des Immunsystems
Pathobiochemie
- Hypovitaminose
o bekannteste Form ist Rachitis („Englische Krankheit“)
• vor allem im Wachstumsalter, durch schwere Mineralisierungsstörungen
gekennzeichnet
• Ursachen sind mangelnde Zufuhr und mangelnde Sonneneinstrahlung
o bei Erwachsenen Osteomalacie
• als Folge einer Störung der Vitamin D-Resorption
• häufig bei chronischen Leber- und Nierenerkrankungen
- Hypervitaminose
o durch Ernährung unbekannt, nur durch Überdosierung von Vitamin D-Präparaten
o führt zu Hypercalcämie und Osteoporose
o in Extremfällen Ausfällung von Calciumphosphat im Urin Nephrocalcinose
Parathormon (PTH)
- Polypeptid aus 84 Aminosäuren
- von Nebenschilddrüsen produziert
- für Effekt des PTH nur die ersten 27 AS notwendig
Biosynthese von PTH
- auf Chromosom 11 liegt Prä-Pro-PTH-Gen
o codiert für 115 AS langes Prä-Pro-PTH
- cotranslational wird im rER aminoterminale Signalsequenz (25 AS) abgespalten
es entsteht Pro-PTH
- im Golgi-Komplex proteolytische Abspaltung eines N-terminalen Hexapaptids (meist basische
AS) es entsteht reifes PTH
Regulation der Sekretion
- PTH wahrscheinlich kontinuierlich synthetisiert und sezerniert, da nur wenig Speichergranula
in den Zellen der Nebenschilddrüse existieren
- PTH-Sekretion durch die Konzentration an ionisiertem Ca 2+ reguliert
o Anstieg Bindung von Ca 2+ an Calcium-Rezeptor
Ca 2+ -Mobilisierung über IP 3 -Weg Hemmung der Adenylatcyclase
Sinken der [cAMP] i in den Epithelkörperchen
keine PTH-Sekretion
o Abfall Anstieg der [cAMP] i in den Epithelkörperchen
gesteigerte PTH-Sekretion
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[L] S. 936 Abb. 28.34
Abbau von PTH
- in Epithelkörperchen, Leber und möglicherweise auch in Niere
- proteolytische Spaltung im ersten Drittel des PTH
o entstandene Spaltprodukt mit AS 1-33 hat noch volle biologische Aktivität (andere
Bruchstück mit AS 34-84 nicht mehr aktiv)
o Bruchstücke weiter abgebaut
- im Blut ein Gemisch aus intaktem PTH und unterschiedlich biologisch aktiven Bruchstücken
Wirkmechanismus von PTH
- PTH bindet an membranständigen G-Protein-gekoppelten Rezeptor (es gibt 2 Subtypen)
- je nach Subtyp des Rezeptors Aktivierung von verschiedenen Signalkaskadewegen:
o PIP 2 IP 3 [Ca 2+ ] Anstieg Aktivierung PKC
DAG Aktivierung PKC
o Adenylatcyclase [cAMP] Ansteig Aktivierung PKA
- verschiedene Stoffwechseleffekte ausgelöst
Wirkung von PTH
- Übersicht:
o Steigerung der Ca 2+ -Mobilisierung am Knochen
o Senkung der renalen Ca 2+ -Ausscheidung
o Steigerung der renalen Phosphatausscheidung
o Stimulierung der Calcitriol-Synthese
Calcium-Konzentration im Blut
Phosphat-Konzentration im Blut
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Knochen
- PTH führt durch Aktivierung von Osteoklasten zur Freisetzung von Ca 2+
o zusätzlich Aktivierung von Kollagenasen und lysosomalen Hyrdolasen in Osteoklasten
Auflösung von Kollagen und Knochengrundsubstanz
- erhöhte Ausscheidung dieser Verbindungen im Urin = diagnostischer Nachweis für erhöhter
PTH-Aktivität
Niere
- Regulation der renalen Ca 2+ -Ausscheidung im distalen Tubulus durch PTH und 1,25-(OH) 2 -
Cholecalciferol
o Ca 2+ -Resorption stimuliert
- Regulation der renalen Phosphat-Ausscheidung im proximalen Tubulus durch PTH und
Calcitonin
o Phosphat über Natriumcotransporter (NaPi) resorbiert
o bis zu 20% des filtrierten Phosphats im Urin ausgeschieden Plasmaspiegel
o Abfall Phosphat-Konzentration Anstieg Calcium-Konzentration
• da Konz. von freiem Ca 2+ und Phosphat, sowie ihr Produkt Calciumphosphat
im reversiblen chemischen Gleichgewicht stehen
- PTH führt zur gesteigerten Expression von 1-Hydroxylase
Hydroxylierung von 25-Hydroxycholecalciferol (in Leber gebildet) zu 1,25-
Dihydroxycholecalciferol
o
schafft damit Vorraussetzung zur intestinalen Ca 2+ -Resorption bei erniedrigten
Serum- Ca 2+ -Konzentrationen
Dünndarm
- an Dünndarmmukosa stimuliert PTH die Resorption von Calcium und Magnesium
o Effekt des PTH nur von geringer Bedeutung
Abfall der Calcium-Konzentraion
Nebenschilddrüse
Freisetzung von PTH
Knochen
vermehrte Ca 2+ -Freisetzung
Niere
verminderte Ca 2+ -Ausscheidung
Dünndarm
vermehrte Ca 2+ -Resorption
Anstieg der Calcium-Konzentration
Thyreocalcitonin (=Calcitonin)
- Peptid aus 32 AS
o N-terminal eine Disulfidbrücke, C-terminales Ende ist ein Glycinamid
- in C-Zellen der Schilddrüse gebildet (parafollikulär)
- ist Gegenspieler zum Parathormon
- besonders für die Feinregulation des Ca 2+ -Spiegels im Blut verantwortlich
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Synthese
- Calcitonin vom Calc-I-Gen codiert, das auch für das CGRP (Calcitonin gene related peptide)
kodiert
o CGRP in neuronalen Zellen produziert
o CGRP beeinflusst die Blutdruckregulation, die Schmerzempfindung und endokrine
Regulationen
o CGRP ist auch Chemokin für eosinophile Granulozyten
- Calcitonin entsteht durch proteolytischer Spaltung aus einem Präkursor (136 AS-Reste)
o die Sequenz durch basische AS-Reste flankiert (=Signal für proteolytische Abtrennung
und Aminierung des C-terminalen Glycins
- jede Erhöhung des Spiegels an ionisiertem Ca 2+ stimuliert zur Calcitonin-Abgabe aus
Schilddrüse
o ähnliche Wirkung bei Gastrin und Pankreozymin
Wirkungsmechanismus
- Calcitonin bindet an membranständigen G-Protein-gekoppelten Rezeptor (es gibt auch hier
2 Subtypen)
- je nach Subtyp des Rezeptors Aktivierung von verschiedenen Signalkaskadewegen:
o PIP 2 IP 3 [Ca 2+ ] Anstieg Aktivierung PKC
DAG Aktivierung PKC
o Adenylatcyclase [cAMP] Ansteig Aktivierung PKA
- es kommt zur Erhöhung der Calcium-Konzentration
Wirkung von Calcitonin
- „Calcitonin senkt Ca 2+ -Konzentration im Blut durch Wirkung auf Knochen, Darm und Niere“
- wirkt schneller als PTH ( in weniger als 30 min), aber kürzere HWZ (4-12 min)
Knochen
- Hemmung der Osteoklasten-Tätigkeit
- Stimulierung von Knochenaufbauprozessen
- Ca 2+ -Freisetzung gehemmt
Darm
- verringert die intestinale Motilität
o außerdem auch die Magensaft- und Pankreassekretion
- dadurch Verlangsamung der Verdauungsvorgänge und Ca 2+ -Resorption
o damit vorrübergehender Hypercalciämie entgegen gewirkt
Niere
- Ca 2+ -Ausscheidung gefördert
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hormonelle Regulation des Calcium-Stoffwechsels
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Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno
- Konzentration des freien Ca 2+ durch Parathormon (PTH), Thyreocalcitonin (CT) und
1,25-Dihydroxycholecalciferol (biolog. Form der D-Vitamine) konstant gehalten
- Absinken des Plasma- Ca 2+ -Spiegels
o Sekretion von PTH durch Nebenschilddrüsen
o Effekte auf Ca 2+ -Stoffwechsel von Knochen und Nieren;
Biosynthese des D-Hormons
Normalisierung des Plasma- Ca 2+
- Anstieg des Plasma- Ca 2+ -Spiegels
o gesteigerte CT-Freisetzung
o Hemmung der Knochenresorption Absinken des Plasma- Ca 2+
- 1,25-Dihydroxycholecalciferol (1,25-/OH) 2 -D 3 ) ist wichtigster Faktor für enterale
Ca 2+ -Resorption
- [L] S. 934 Abb. 28.32
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