Inhalationstherapie - Roche in Deutschland

28. Europäische Mukoviszidose-Konferenz (ECFC)
in Kreta Maris, Insel Kreta 22.-25. Juni 2005
Workshop 4
Inhalationstherapie
Kongressbericht
von Ulrike Hartelt, MLU Halle-Wittenberg, Universitätsklinik und Poliklinik für
Kinder- und Jugendmedizin, 06097 Halle
ÜBERBLICK ZUR INHALATIONSTHERAPIE
D. Touw, Niederlande
Der Moderator des Workshops zur Inhalationstherapie eröffnete diesen mit einem
Übersichtsvortrag zur Inhalationstherapie. Punkte seines Vortrages waren die
Geschichte, die Deposition, die Effektivität, aber auch Nebenwirkungen und die
Diskussion ob Verneblung oder Trockenpuder-Inhalation.
Bereits 1946 erfolgten erste Versuche zur Antibiotika-Inhalation mit Penicillin. 1961
wurden Neomycin und Polymyxin regulär genutzt. In den 80er Jahren wurden
Gentamicin und Colistin inhaliert.
Seit 1991 erfolgt der unumstrittene Einsatz von Tobramycin und Colistin in der
Inhalationstherapie bei CF.
Prinzipiell ist die Inhalationstherapie eine ineffiziente Therapieoption. Nur 9% des
Medikamentes gelangen in die Lunge, während 40% im Vernebler verbleiben und 41%
wieder ausgeatmet werden.
Die Effektivität der Therapie wird beeinflusst von der Partikelgröße und der Art der
Inhalation. Die angestrebte Partikelgröße wird definiert über den MMAD (Mass Median
Aerodynamic Diameter) und beträgt 1-3 Mikrometer zur Deposition in den peripheren
Atemwegen. Partikel über 3 Mikrometer verbleiben in den zentralen Atemwegen und die
kleiner als 1 Mikrometer werden wieder ausgeatmet (Hack 1961).
Die Deposition ist auch abhängig von Inspirationsflüssen und – volumina und verbessert
sich bei deren Erhöhung (Brand 2005).
Zur Effektivität der inhalativen Applikation dienen Keimzahlbestimmungen,
Lungenfunktionsmessungen (Moss Chest 2002), Untersuchungen zur Lebensqualität,
aber auch ökonomische Gesichtspunkte wie Berechnung von Krankenhaustagen
(Murphy Ped Pulm 2004) oder direkte medizinische Kosten (Le Lourier Clin Ther 2000).

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Denen müssten dann aber die Kosten für die inhalativen Applikationsformen von
Tobramycin und Colistin gegenübergestellt werden.
Neben dem Nutzen der Therapie entstehen auch Probleme wie systemische
Nebenwirkungen und Resistenzentwicklungen. Zudem besteht während der Inhalation
eine verminderte FEV1.
Bei der inhalativen Applikation über ein Verneblersystem bestehen viele Nachteile (u.a.
lange Inhalationszeiten, Notwendigkeit der Reinigung, Notwendigkeit von Strom) sowie
viele Einflussfaktoren, nicht zuletzt auch durch die Geräteart selbst.
Dies führte zur Entwicklung von Trocken-Puder-Inhalationen (DPI) mit einer kurzen
Inhalationszeit, optimierten Kombinationen, aber auch großen Pudermengen.
Hier bestehen noch viele Fragen zu technischen Möglichkeiten, optimalen Dosierungen
sowie den Einsatzmöglichkeiten bei kleineren Kindern.
Damit erfolgte der Übergang zu zwei ausgewählten Themen.
COLISTIN-TROCKEN-PUDER-INHALATION BEI CF: EIN NEUER INHALATOR
(TWINCER) VERGLICHEN MIT EINER VERNEBLUNG: EINE PILOT-STUDIE
E.M. Westerman, The Hague, Niederlande
Die bereits erwähnten Nachteile der Feuchtinhalation wie die geringe Effektivität, die
Zeitdauer und die Notwendigkeit der Reinigung führten zur Zielstellung einer
Überprüfung der Durchführbarkeit, der Verträglichkeit und des potentiellen klinischen
Gebrauches eines neuen Trocken-Puder-Inhalators, dem Twincer, zur Colistin-
Inhalation.
In einer randomisierten cross-over Pilot-Studie wurden 25 mg Colistin als DPI gegenüber
160 mg Colistin über ein Verneblersystem bei 10 CF-Patienten getestet. Es erfolgten
Messungen von FEV1 und FVC sowie indirekte Depositionsmessungen über
Serumkonzentrationen und eine Patientenbefragung über subjektive Eindrücke.
Es konnte gezeigt werden, dass Colistin als Trockenpuder gut vertragen wurde und es
während der Inhalation zu keiner klinisch signifikanten Verringerung der FEV1 kam. Es
zeigten sich aber individuelle Unterschiede in der Bioverfügbarkeit. Die
Serumkonzentrationen von Colistin waren niedriger als erwartet, obwohl die zuvor
berechnete äquivalente Dosis zur Verneblung berechnet wurde. Der Nachweis im Serum
war allerdings rascher bei der DPI.
Die Ergebnisse wurden kritisch diskutiert, vor allem zu pharmakologischen und
technischen Fragen. In weiteren Studien soll eine Optimierung der Dosis und der
Partikelgröße erfolgen, sowie technische Änderungen des Twincers mit höherem
Gerätewiderstand für einen langsameren Fluss und bessere Deposition. Das derzeit
bestehende Mundstück wurde als zu kurz bemängelt.

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SIND KINDER MIT CF IM ALTER VON 4-6 JAHREN ZUR TROCKENPUDER-
INHALATION IN DER LAGE? DER EFFEKT VON VERSCHIEDENEN
WIDERSTÄNDEN AUF INSPIRATIONSFLUSS UND –VOLUMEN
H.A. Tiddens. Rotterdam, Niederlande
Auch im Kindesalter nimmt die Inhalationstherapie einen großen Stellenwert ein. Inhaliert
werden u.a. Mukolytika, DNAse (Pulmozyme) und Antibiotika. Neben allen schon
erwähnten Nachteilen spielt auch der Zeitfaktor eine große Rolle. Die neuen
Verneblersysteme stellen bislang nicht wirklich eine Alternative dar, so dass auch für die
Kinder die Entwicklung von DPI-Inhalationen wichtig ist.
Vorraussetzung hierfür ist ein schnelles Einatmen mit hohem Fluss (>30l/min) und
Volumen (>1Liter). Aus Studien mit Asthma-Patienten weiß man, dass Kinder ab 6
Jahren dazu prinzipiell in der Lage sind.
In der vorliegenden Studie wurde an 6 Kindern mit CF in stabilem Zustand geprüft, ob
dies auch schon im Alter von 4-6 Jahren möglich ist. Es wurden 3 kräftige
Einatemmanöver mit 4 unterschiedlichen Gerätewiderständen geprüft.
Während prinzipiell inspiratorische Flüsse von mehr als 30 l/min erreicht wurden, wurde
nur zweimal ein Volumen von mehr als 1 Liter erreicht. Obwohl ein gewisser
Übungseffekt sichtbar war bleibt fraglich, ob die DPI für diese Altersgruppe eine
geeignete Applikationsform zur Inhalation darstellt.
EINE RANDOMISIERTE MULTICENTER PARALLEL-GRUPPEN STUDIE ZUR
UNTERSUCHUNG DER OPTIMALEN DEPOSITION VON ALPHA1-ANTITRYPSIN
(AAT, PROLASTIN) BEI PATIENTEN MIT CF
M. Griese, München, Deutschland
Während in den beiden vorhergehenden Studien der Vorteil von DPI genutzt werden
sollte, war Ziel dieser Studie den optimalen Applikationsort von AAT zu überprüfen
(peripher vs. bronchial). Hintergrund ist die bei CF-Patienten hohe elastolytische Aktivität
in den Atemwegen, die zur progressiven Lungendestruktion führt. Elastase kann von
AAT deaktiviert werden.
Die Studie erfolgte zweiarmig nach einer 2wöchigen Run-in-Phase bei 52 CF-Patienten.
28 erhielten 25mg AAT in die peripheren und 24 in die bronchialen Atemwege. Die
unterschiedliche Deposition erfolgte mittels eines AKITA-Kompressors und einem PARI-
LC-Plus-Vernebler mit einem relativ langsamen Fluss für eine bronchiale Deposition
bzw. einem PARI-LC-Star-Vernebler mit höherem Fluss für die periphere Deposition.
Primärer Endpunkt der Studie war die freie Elastase im induzierten Sputum.

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Sekundäre Endpunkte waren AAT-Konzentrationen im Serum, die Keimzahl an
Pseudomonas aeruginosa (PA), die Granulozytenzahl im Sputum sowie die FEV1.
Es konnte kein signifikanter Unterschied nach 4 Wochen zwischen den beiden
Depositionsformen für die gewählten Endpunkte gezeigt werden. Bei allen Patienten
zeigte sich insgesamt eine leichte Reduktion der Elastase, eine prozentuale Reduktion
der Granulozyten und eine leichte Reduktion von PA.
Diskutiert wurden die Wahl der Endpunkte, die applizierte Menge von AAT sowie die
Anzahl der Patienten zur ausreichenden Beantwortung der Fragestellung, wobei die
allgemeine Schwierigkeit eines optimalen Studiendesigns wie in vielen CF-Studien
beachtet wurde.
Die Inhalationstherapie war nicht nur Inhalt des oben genannten Workshops, sondern
auch anderer Workshops sowie einzelner Posterpräsentationen.
Thema waren u.a. neue Therapieoptionen mit einem Genvektor oder mit Substanzen zur
Aktivierung alternativer Chlorid-Kanäle.
R.B. Moss stellte Ergebnisse einer Phase IIB –Studie mit einem rekombinanten Adenovirus
assoziierten Vektor mit der kompletten humanen CFTR cDNA (tgAAVCF) zur
Inhalation vor. Es konnten keine signifikanten Änderungen für den primären Endpunkt,
die Lungenfunktion, nachgewiesen werden. Sicherheitsbedenken bestanden nicht. Es
sollen weitere Versuche folgen mit anderen Vektor-Konstrukten und Serotypen.
L. LaVange berichtete über Ergebnisse zur Sicherheit und Effektivität einer selektiven
P2Y2-Agonisten-Inhalationslösung (INS37217; denufosol tetrasodium) mit Verstärkung
der Zilien-Schlag-Frequenz sowie Schleimverflüssigung durch Aktivierung von
alternativen Chloridkanälen mit Hemmung des Natriumtransportes. INS erscheint sicher,
gut tolerabel und effektiv für verschiedene Subgruppen. Den größten Gewinn mit Anstieg
der FEV1 schienen Patienten zu haben, die Pulmozyme inhalieren.
Neben neuen Medikamentengruppen wurden auch Daten gezeigt zum Einsatz eines
neuen elektronischen Verneblers (eFlow). A. Bucholski zeigte mit dem Einsatz des
eFlow eine Verringerung der Inhalationszeiten durch Verringerung der
Inhalationsvolumina und -dosen von Tobramycin mit gleich gemessener respiratorischer
Dosis in vitro.
Insgesamt bleibt die Inhalationstherapie Diskussionspunkt.
Viel versprechende Ansätze zu technischen Verbesserungen bzw. Neuerungen von
Verneblersystemen und kürzeren Inhalationsmethoden durch DPI können zu einer
besseren Patientencompliance mit Verkürzung von Inhalationszeiten und Minimierung
des Inhalationsaufwandes sowie einer Verbesserung der Lebensqualität beitragen.
Vom Einsatz neuer Substanzgruppen kann ebenfalls eine Verbesserung der
Lebensqualität erwartet werden.