Alzheimer-Krankheit - Medicines for Mankind

Alzheimer-Krankheit
Was ist Alzheimer
Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache für Demenz, ein Krankheitsbild,
mit dem eine Reihe von fortschreitenden Symptomen verbunden sind. Dazu gehören
insbesondere der Verlust des Kurzzeitgedächtnisses, Konzentrationsstörungen,
ein gestörtes Raum- und Zeitempfinden, Schwierigkeiten, sich auszudrücken oder
andere zu verstehen, Probleme, die Signale aus der Umwelt wahrzunehmen und zu
verarbeiten, Stimmungsschwankungen und Affektlabilität. Im Verlauf der Erkrankung
verlieren die Patienten die Fähigkeit, sich zurechtzufinden, einfache, alltägliche Aufgaben
auszuführen und sich angemessen zu verhalten. Schließlich führt die Krankheit
zum völligen Verlust ihrer Persönlichkeit und Eigenständigkeit. Etwa 55 Prozent aller
Fälle von Demenz sind auf Alzheimer zurückzuführen.
Die Alzheimer-Krankheit wird durch die Bildung und Ablagerung des natürlich vorkommenden
Peptids Beta-Amyloid verursacht, das aus dem Amyloid-Vorläuferprotein
(APP) entsteht. Wenn das Beta-Amyloid nicht abgebaut und aus dem Gehirn entfernt
wird, lagert es sich zu größeren Molekülen zusammen, die Nervenzellen schädigen.
Diese Makromoleküle bilden schließlich Fibrillen, aus denen dann die für die Alzheimer-Krankheit
charakteristischen unlöslichen Plaques entstehen.
Millionen älterer Menschen
verlieren durch
die Alzheimer-Krankheit
ihr Gedächtnis und ihre
Unabhängigkeit. In den
letzten Jahren konnten
Medikamente dazu beitragen,
die Lebensqualität der
betroffenen Patienten zu
verbessern. Durch weitere
Innovationen könnte es
möglich sein, diesen
Patienten Krankenhausund
Heimaufenthalte zu
ersparen und ihnen und
ihren Familien das Leben
zu erleichtern.
Die Diagnose der Alzheimer-Krankheit beruht auf dem Ausschluss anderer Ursachen
für eine Demenz sowie auf der Anamnese. Aufnahmen des Gehirns mittels Computertomographie
(CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) zeigen einen fortschreitenden
Gewebeschwund in bestimmten Bereichen, insbesondere dem Hippocampus
im medialen Schläfenlappen, sowie in fortgeschrittenen Stadien eine Verkleinerung
des Gehirns. Eine eindeutige Diagnose ist nur postmortal möglich, wenn in einer mikroskopischen
Untersuchung die typischen Proteinablagerungen in den Gehirnzellen
(Alzheimer-Fibrillen) und außerhalb der Gehirnzellen (senile Plaques) nachgewiesen
werden.
MEDIKAMENTE FÜR MENSCHEN
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Wen betrifft Alzheimer
In Europa sind fünf Prozent der über 65-Jährigen und rund ein Drittel der über 85-Jährigen
von Demenz betroffen. Mit dem zunehmenden Durchschnittsalter der Bevölkerung
wird die Zahl der Alzheimer-Patienten wahrscheinlich noch deutlich steigen, was
mit wachsenden und kostspieligen Belastungen für die Familien und alle Bereiche
des Gesundheitssystems einhergeht. Alzheimer ist jedoch nicht allein eine natürliche
Folge des Alterns. Neben einer genetischen Veranlagung gelten auch Langzeitrisikofaktoren
für kardiovaskuläre Erkrankungen als negative Einflüsse für Alzheimer.
Medikamente
vom Nikotin-Typ
wirken auf den
Nikotin-
Neuron
Rezeptor
Acetylcholin
Zytokine
ABBILDUNG 1: Verschiedene Wirkorte von Alzheimer-Medikamenten
Beta-Amyloid
Fibrille
Beta-Amyloid
Eiweiß
Komplement
Amyloid Plaque
Gliazelle
spricht auf Beta-Amyloid an
Eine im Jahr 2005 von Alzheimer’s Disease International durchgeführte weltweite
Erhebung kam zu dem Ergebnis, dass 24,3 Millionen Menschen an Demenz litten
und jedes Jahr 4,6 Millionen neue Fälle hinzukommen.
Die Epidemiologen prognostizierten,
dass sich die Anzahl der Betroffenen
alle 20 Jahre verdoppeln und im Jahr 2040
etwa 81 Millionen betragen wird. Der Erhebung
zufolge leben die meisten Patienten
mit Demenz in Entwicklungsländern (60 Prozent
im Jahr 2001, bis 2040 auf 71 Prozent
ansteigend). Die Steigerungsraten sind nicht
überall gleich – in den Industrienationen
wird die Zahl der Betroffenen von 2001 bis
2040 voraussichtlich um 100 Prozent steigen,
in Indien, China sowie ihren südasiatischen
und westpazifischen Nachbarländern
hingegen um mehr als 300 Prozent.
Aktuelle Therapie
Zurzeit gibt es weder eine Heilungsmöglichkeit
für Alzheimer noch Medikamente, die
das Fortschreiten der Krankheit nachhaltig
aufhalten könnten. Seit einiger Zeit weiß
man jedoch, dass ein bestimmter chemischer
Botenstoff im Gehirn, das Acetylcholin (ACh),
bei Patienten mit Alzheimer um 20‐40 Prozent
reduziert ist. In den vergangenen fünf
Jahren wurden Medikamente eingeführt, die
den Abbau von ACh verhindern, indem sie
die Wirkung des ACh-spaltenden Enzyms
Acetylcholinesterase (AChE) hemmen.
Mehrere AChE-Hemmer stehen zurzeit in Europa zur Verfügung. Wie klinische Studien
gezeigt haben, bewirken diese Medikamente bei etwa 10–30 Prozent aller Patienten
eine Verbesserung in mindestens einem der folgenden Bereiche: kognitive Leistungen,
Allgemeinfunktionen und Aktivitäten des täglichen Lebens. Die Langzeitdaten zur
Wirksamkeit sind jedoch noch begrenzt.
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Die Blockade von N-methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptoren im Gehirn ist ein Ansatz,
welcher der Krankheit aus einer anderen Richtung zu Leibe rückt, da sie eine Substanz
hemmt, die Nervenzellen schädigt. Glutamat kann in übermäßigen Mengen schädlich
wirken. Ein Inhibitor des NMDA-Rezeptors, der auf Glutamat anspricht, kann nachweislich
die kognitiven Fähigkeiten verbessern und Verhaltensauffälligkeiten reduzieren
- selbst im fortgeschrittenen Stadium der Alzheimer-Krankheit, in dem AChE-Hemmer
weniger wirksam sind.
Ein NMDA-Rezeptorantagonist steht zur Behandlung von Patienten mit leichter bis
mittelschwerer Alzheimer-Krankheit zur Verfügung. Es hat sich gezeigt, dass die Kombinationstherapie
mit einem AChE-Hemmer und einem NMDA-Rezeptorantagonisten

eine nachhaltige Besserung bei den Patienten bewirkt und ein höheres kognitives
Leistungsniveau sowie verbesserte Alltagsfunktionen aufrechterhält.
Neue Wege in der Entwicklung
Weitere AChE-Hemmer sind in Entwicklung. Der Wert dieser Wirkstoffklasse ist unbestritten
– sie verlängern den Zeitraum, in dem die Betroffenen selbstständig leben
können, und reduzieren die Belastung für die Betreuer. Dennoch sind sie nur ein erster
Schritt auf dem Weg zur Entwicklung wirksamer Alzheimer-Medikamente. Muskarin-
und Nikotinrezeptoren finden sich in Bereichen des Gehirns mit viel Acetylcholin,
und Präparate, die diese Rezeptoren stimulieren, sind therapeutisch interessant.
Medikamente, die auf die Nikotinrezeptoren einwirken, sind in Entwicklung.
Das eigentliche Ziel muss die Entwicklung von Medikamenten sein, die den Verlauf
der Krankheit beeinflussen. Wirkstoffe, die hierzu in der Lage sind, lassen sich nach
ihren Wirkorten unterteilen. Ein Ansatz könnte in der Entwicklung von Substanzen
bestehen, die den Nervenwachstumsfaktor (NGF) nachahmen und von den Nervenenden
aufgenommen werden, wo sie zu deren Reparatur beitragen. Eine weitere Möglichkeit
wären Präparate, die Plaques verhindern, indem sie die an ihrer Bildung beteiligten
Enzyme hemmen. Andere wiederum könnten die Sekretion von nervenschädigenden
Substanzen durch die Gliazellen vermindern.
Medikamente, die wie der Nervenwachstumsfaktor wirken, NGF nachahmen oder die
NGF-Produktion anregen, werden bereits in klinischen Studien getestet. Bei Patienten
mit leichter bis mittelgradiger Alzheimer-Krankheit können sie erwiesenermaßen
die Gedächtnisleistung verbessern und Verhaltensauffälligkeiten verringern. Weitere
Forschungsarbeiten konzentrieren sich auf Präparate, die einmal täglich eingenommen
werden können und wie der Nervenwachstumsfaktor wirken. Ein weiterer Neurotransmitter
im Gehirn, der vermutlich für die kognitive Leistung eine Rolle spielt, ist
Serotonin (5‐HT). Daher könnten Antagonisten, die an 5‐HT 6
-Rezeptoren binden, ein
interessanter Ansatz sein, um die bei der Alzheimer-Krankheit beobachteten kognitiven
Störungen zu beeinflussen.
Langzeitperspektiven
Es besteht unvermindert großes Interesse an der Entwicklung neuer Therapien für
Alzheimer. Der Hauptansatz zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit ist nach wie vor
die gezielte Verhinderung der Ablagerung von Beta-Amyloid im Gehirn. Neue Therapieprinzipien
sind beispielsweise Wirkstoffe, die an lösliches Beta-Amyloid binden und
dadurch die Bildung von Amyloidfibrillen verhindern. Es hat sich gezeigt, dass solche
Präparate helfen können, lösliches Beta-Amyloid aus dem Gehirn zu entfernen und
die mit der Amyloidablagerung verbundene Entzündungsreaktion zu verhindern.
Eine weitere Methode, um die Ablagerung von Beta-Amyloid zu verhindern, ist die
Hemmung der Enzyme, die Beta-Amyloid aus APP abspalten. Zuerst wurde die Gamma-Secretase
untersucht, doch dieses Enzym erfüllt auch in anderen Stoffwechselwegen
des Körpers wichtige Funktionen. Ein wahrscheinlich besser geeignetes Zielmolekül
ist die Beta-Secretase, die auf weniger Stoffe im Körper einwirkt, weshalb bei
der Hemmung dieses Enzyms weniger Nebenwirkungen zu erwarten sind. Mehrere
Pharmaunternehmen entwickeln zurzeit Gamma- und Beta-Secretase-Hemmer.
Die Verhinderung der kupfervermittelten Oxidation von Beta-Amyloid könnte ebenfalls
dessen Konzentration im Gehirn senken. Deshalb werden derzeit metallbindende
Wirkstoffe erforscht. Auch die Steigerung der Konzentration von Antikörpern
gegen Beta-Amyloid wird als Möglichkeit zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit in
Betracht gezogen. Weitere Forschungsarbeiten befassen sich mit „Anti-Plaque-Wirkstoffen“,
mit einem Muskarin-2-Rezeptorantagonisten, mit der Steigerung der kombinierten
Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin sowie mit Neuroimmunophilinen,
die zur Regeneration der Nerven beitragen können.
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Ein weiterer Ansatz könnte die Gentherapie sein. Bei dieser Form der Therapie werden
Hautzellen des Patienten entnommen und in der Zellkultur genetisch so verändert,
dass sie den Nervenwachstumsfaktor (NGF) bilden. Diese Zellen werden chirurgisch
in die Gehirnregion implantiert, die für das Gedächtnis und die kognitiven Funktionen
eine wichtige Rolle spielt und in der bei Alzheimer die Nervenzellen geschädigt
werden.
Interessant ist zudem die Feststellung, dass auch bereits eingeführte Medikamente
aus anderen therapeutischen Bereichen bei Alzheimer von Nutzen sein können. Wie
vor kurzem in Studien aufgezeigt wurde, haben Patienten, die lipidsenkende Statine
erhalten, ein um 70 Prozent geringeres Risiko, an Demenz zu erkranken. Der Grund für
diesen Schutzeffekt ist nicht bekannt. Die Aussicht jedoch, dass diese Medikamente
den Verlauf der Alzheimer-Krankheit verzögern oder Alzheimer verhindern könnten,
wird mit Sicherheit weitere Forschungsarbeiten anregen, da schon eine Verzögerung
des Krankheitsbeginns um nur fünf Jahre die Anzahl der Alzheimer-Patienten um 50
Prozent verringern könnte.
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HAFTUNGSABLEHNUNGSERKLÄRUNG
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Redaktion: Dr. Robert Geursen (Herausgeber), Peter Heer, Bill Kirkness, Philippe Loewenstein,
Steve Mees, Dr. Jean-Marie Muschart, Marie-Claire Pickaert (Koordinator).
Bilder: ABPI, Allergan, AstraZeneca, EFPIA/Lander Loeckx, Damian Foundation, Galderma,
Hilaire Pletinckx, Roche, sanofi-aventis; Design und Produktion: Megaluna
Fassung vom: Juni 2008