Des médicaments au service de l'humanité - Medicines for Mankind

TOME 3
Des médicaments
au service de l’humanité
LA RECHERCHE D’AUJOURD’HUI,
LES TRAITEMENTS DE DEMAIN
federation europeenne d’associations et d’industries pharmaceutiques

Remerciements
La brochure «Medicines for Mankind» (Volume 3) a été rédigée par le Dr. Robert Geursen.
Nous le remercions d’avoir autorisé l’utilisation de son travail. Nous souhaitons également
exprimer notre gratitude au Comité de Rédaction: Peter Heer, Bill Kirkness, Philippe Loewenstein,
Dr. Jean-Marie Muschart et Marie-Claire Pickaert.
La traduction française proposée par Cyril Sitbon (A. A. A. Traductions, Paris) et IPAC Traduction (Paris)
a été revue par la Direction Communication du LEEM. La supervision scientifique et médicale
a été assurée par le Dr. Jean-Marie Muschart (HCS). L’édition et la production ont été coordonnées
par Marie-Claire Pickaert. Nous les remercions pour le temps qu’ils et elles ont consacré
à la rédaction minutieuse des textes.
Nous remercions également les membres du Groupe des Directeurs de Recherche de l’EFPIA,
présidé par Dr. Jonathan Knowles, ainsi que Karima Boubekeur.
Pour la production des photos et pour nous avoir donné accès à leurs institutions de soins et à
leurs installations, nous remercions: Lander Loeckx (photographie), le Prof. Dr. José Ramet
(AZ VUB, Bruxelles, Belgique), la Fondation Damien (Bruxelles), l’Institut de Médecine tropicale
(Anvers), Dr. Jean-Marie Muschart (scénario et conseils médicaux), Kwikzilver & Quasi (casting),
Koen de Visscher (production).
Nous tenons à remercier plus particulièrement toutes les personnes et les patients qui ont donné
leur accord pour figurer dans cette brochure.
Pour son aide dans la gestion des tâches de secrétariat, nous remercions Maria Curatolo et
Fabienne Muylle.

L’innovation biopharmaceutique: un besoin pour les
patients européens et pour l’économie européenne
Dr. Franz B. Humer, Président de l’EFPIA,
Président Directeur Général du Groupe Roche
L’Union européenne a déclaré que l’un de ses principaux objectifs consistait à construire,
en Europe, d’ici 2010, l’économie fondée sur la connaissance la plus compétitive et
la plus dynamique au monde. L’EFPIA soutient cet objectif et, notamment, est
convaincue que la base scientifique qui existe en Europe dans le domaine de la
recherche biomédicale devrait être renforcée par des efforts conjoints de l’industrie
et du secteur public.
L’évolution actuelle de la science biomédicale – avec l’étude de la génomique, de la
protéomique et les progrès réalisés dans les biotechnologies – a suscité de nouveaux
espoirs dans les domaines de la prévention, du traitement et de la guérison de maladies
graves. Trop de maladies demeurent incurables et les patients attendent des
solutions innovantes dans le domaine de la santé.
Pendant plus de cent ans, l’Europe a été le leader mondial de la recherche et de
l’innovation pharmaceutique. Les nouveaux médicaments développés en Europe ont
transformé non seulement la prophylaxie et le traitement de la maladie, mais aussi la
qualité de vie des malades en Europe et partout ailleurs dans le monde. Mais cette
prédominance de l’Europe dans le domaine de la recherche biomédicale a subi des
changements spectaculaires au cours des dix dernières années et le centre de gravité
de notre industrie s’est déplacé, peu à peu, mais de manière régulière, de l’Europe vers
les Etats-Unis, où l’environnement est plus attractif pour les investissements en recherche
et développement et où l’innovation pharmaceutique se trouve davantage encouragée.
L’industrie pharmaceutique fondée sur la recherche continue d’être le moteur de l’innovation
dans le domaine du médicament. Les entreprises du médicament sont à l’origine
du développement de la quasi-totalité des médicaments et des vaccins que l’on utilise
pour combattre les maladies. L’innovation médicale est un processus long, où chaque
pas en avant se traduit par un bénéfice pour les patients. Les médicaments ont fait
d’énormes progrès, mais des améliorations sont encore nécessaires. Les avancées réalisées
dans les domaines de la science médicale, des biotechnologies et dans la connaissance
chaque jour plus poussée de la génétique, ouvrent aujourd’hui la porte à une
nouvelle approche du traitement et de la prévention des maladies.
Le troisième tome de la publication «Des médicaments au service de l’humanité» vient
ajouter aux cinquante maladies déjà décrites dans les deux tomes précédents vingtcinq
nouvelles pathologies. Il rappelle les solutions dont nous disposons aujourd’hui
pour y faire face et les défis que l’innovation devra relever pour demain. Cet ouvrage
illustre une nouvelle fois les efforts consacrés par les entreprises pharmaceutiques à la
recherche de traitements plus performants et plus spécifiques.
Encourager la recherche et le développement nécessite le maintien de la protection de
la propriété intellectuelle à un niveau élevé et la mise en œuvre d’une politique industrielle
active. Récompenser l’innovation implique que les nouveaux médicaments soient
mis sur tous les marchés européens, dans des délais raisonnables et à des prix équitables.
La recherche biomédicale fondamentale et pré-compétitive a besoin de plus de
ressources. L’EFPIA soutient la mise en oeuvre de l’Initiative sur les Médicaments innovants
lancée par la Commission. Ce programme est orienté vers des domaines tels que
la recherche translationnelle, le développement de marqueurs biologiques, la toxicogénétique,
les diagnostics moléculaires et la bio-informatique. Elle a pour but la modernisation
du processus de développement de médicaments.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
3

Grâce à une telle stratégie d’innovation, dont l’objectif est avant tout de stimuler la
recherche et le développement en Europe et de récompenser l’innovation, notre
industrie continuera d’être performante et capable d’améliorer la santé en Europe ainsi
que de mettre plus rapidement de nouveaux médicaments innovants à la disposition
des patients européens. De surcroît, elle contribuera à la croissance économique, à la
création de nouveaux emplois, à l’accroissement du niveau de formation de ses salariés
et garantira ainsi des niveaux de vie élevés en Europe. Je suis convaincu que tous
ensemble, en unissant nos efforts à ceux du secteur public, nous serons capables de
stimuler la recherche biomédicale en Europe, dans l’intérêt des patients, de notre
industrie et de l’économie européenne.
L’accès aux médicaments innovants donne de l’espoir aux populations et soulage
leurs souffrances. Notre industrie est fière de contribuer à l’amélioration des soins
délivrés aux patients: c’est là un objectif que doivent partager tous les acteurs du
monde de la santé qui travaillent ensemble, en partenariat, dans l’intérêt des
patients.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
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Consensus sur la recherche biomédicale
Dr. Jonathan Knowles, Président du Groupe
des Directeurs de Recherche de l’EFPIA,
Directeur de la Recherche Globale de Roche
L’industrie pharmaceutique possède une responsabilité unique: développer de nouveaux
médicaments et contribuer à l’amélioration de la santé des populations à travers
le monde. Face à l’immensité des besoins médicaux encore insatisfaits, face aux défis
toujours plus importants dans le domaine de la santé, tels que les changements démographiques
et les maladies émergentes, la responsabilité de la découverte et du développement
de nouveaux médicaments n’a jamais été aussi importante qu’aujourd’hui.
La cartographie du génome humain et les autres avancées scientifiques, parallèlement
au développement rapide des nouvelles technologies, ouvrent de nouvelles
voies aux chercheurs. Celles-ci leur permettront d’améliorer le processus de développement
des médicaments et de stimuler l’innovation, depuis la découverte de nouvelles
cibles pour les médicaments jusqu’à la validation clinique et l’enregistrement des
nouveaux traitements. Il est évident que les investissements réalisés dans les sciences
fondamentales et dans les nouvelles technologies – et destinés à comprendre la
nature des maladies – profiteront aux malades du monde entier.
Le développement de nouveaux traitements destinés à prévenir et à traiter les maladies
repose sur la transformation en applications cliniques des découvertes de la
recherche fondamentale et des progrès des techniques biologiques. Les projets de
recherche menés dans les laboratoires de recherche des entreprises pharmaceutiques
visent essentiellement à transformer une compréhension toujours plus poussée des
mécanismes moléculaires responsables des maladies en traitements efficaces, pour le
plus grand bénéfice des patients.
Les défis scientifiques et médicaux qui nous attendent dans l’avenir sont bien trop
importants pour qu’un seul groupe, quel qu’il soit, puisse y faire face tout seul. Aucune
entreprise pharmaceutique, aucune université, ne pourra résoudre les problèmes
médicaux auxquels sont confrontés les patients dans le monde en travaillant seule.
Tous les acteurs qui interviennent dans le processus de développement des médicaments
doivent travailler ensemble pour repousser encore les frontières de la science.
C’est ainsi que, tous ensemble, nous pourrons réellement faire la différence, dans l’intérêt
des patients et de la société. L’industrie pharmaceutique est d’ailleurs engagée
dans des partenariats avec le secteur public afin de découvrir et de développer des
nouveaux médicaments plus efficaces.
L’Initiative sur les Médicaments Innovants prise par la Commission européenne est un
forum suivi par le Groupe des Directeurs de la Recherche de l’EFPIA. Elle a pour
objectif d’accélérer la recherche biomédicale afin de nous permettre de mieux comprendre
l’efficacité réelle et la sécurité des nouveaux médicaments et d’améliorer
ainsi de manière significative le processus actuel de développement. Ce projet devrait
favoriser les partenariats public-privé coordonnés entre tous les acteurs concernés et
permettre de faire face aux défis scientifiques majeurs que pose le processus de
recherche et de développement. Elle devrait accélérer l’accès aux nouveaux traitements
innovants et revitaliser l’environnement scientifique en Europe.
Les progrès spectaculaires réalisés au cours de ces dernières années dans les technologies
moléculaires, dans les sciences fondamentales et en médecine, ouvrent une ère
passionnante, au cours de laquelle nous serons capables de mettre ces connaissances
en application, afin de créer des approches totalement nouvelles de lutte contre la
maladie et de créer ainsi un leadership au niveau des sciences biomédicales, pour le
plus grand bénéfice des patients et de la société.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
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Les avancées
au niveau moléculaire
«Sans cette grande variabilité entre les personnes, la Médecine pourrait être une
Science et non un Art.» Ce constat, que le médecin canadien, Sir William Osler (1849-
1919) établissait en 1892, dans son livre intitulé: «Les principes et la pratique de la
médecine», s’avère autant d’actualité aujourd’hui qu’il l’était il y a plus d’un siècle. Il
reste toujours exact, en effet, que les médicaments agissent parfois comme souhaité,
mais parfois non, que certains patients peuvent bien tolérer un traitement et d’autres
non et que les médicaments peuvent parfois présenter des effets secondaires sérieux.
Ces différences sont dues, en partie au moins, à nos gènes, à notre matériel génétique
qui fait en sorte que chacun d’entre nous est unique en son genre et qui fait donc
réagir chacun d’entre nous de manière différente aux substances chimiques.
La biologie moderne peut nous aider à comprendre les conséquences médicales de ces
différences et de fait, elle nous a déjà permis d’identifier de nombreux facteurs génétiques
qui exercent une influence sur l’action des médicaments – soit en modifiant la
manière dont l’organisme réagit vis-à-vis d’un médicament, soit en influant sur l’évolution
d’une maladie donnée. Une nouvelle discipline scientifique – la pharmacogénomique
– traite spécifiquement des relations entre notre génome et les effets des
médicaments.
Dans le même temps, une attention plus soutenue est portée aux principales cibles
des traitements médicamenteux, à savoir les protéines. Dans ce domaine également,
une nouvelle branche de la science est apparue, que l’on appelle protéomique et qui
consiste à étudier l’ensemble des protéines d’un organisme ainsi que les interrelations
complexes qui existent entre elles. Ainsi, tout en nous permettant d’en savoir plus sur
les informations génétiques qui nous fournissent le schéma directeur de la synthèse
des protéines, cette science nous dresse un tableau jamais aussi précisément détaillé
du fonctionnement normal et du dysfonctionnement de l’organisme au niveau moléculaire.
La compréhension des interactions qui existent chez le patient entre les facteurs héréditaires
et non héréditaires constitue une étape essentielle dans la recherche de traitements
mieux ciblés et plus personnalisés. En effet, les applications de la biologie
moléculaire permettent aujourd’hui de développer une nouvelle approche du diagnostic
et du traitement, que l’on appelle «médecine moléculaire». Groupées sous ce
terme, on trouve un grand nombre de techniques et de disciplines de la recherche
moderne, toutes aussi importantes les unes que les autres, dont la pharmacogénomique,
la recherche de nouvelles cibles pour les médicaments, la recherche sur le protéome,
la recherche des petites, mais non moins importantes, différences génétiques
connues sous le nom de «polymorphismes d’un seul nucléotide» (SNPs), ainsi que la
recherche de nouvelles techniques, telles que l’amplification en chaîne par polymérase
(ou ACP) et les puces à ADN.
Le changement de paradigme
Il n’est pas possible aujourd’hui de dire avec précision quand a débuté la révolution
qui a mené peu à peu à la médecine moderne. Peut-être était-ce au 18ème siècle,
quand les ventouses étaient encore considérées comme des remèdes efficaces pour le
mal de tête, le cancer et le choléra Mais même à cette époque, tout traitement médical
était précédé d’un examen clinique. Le diagnostic était généralement établi sur la
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
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ase d’un ensemble de signes et de symptômes – l’art du diagnostic n’avait rien de
plus à offrir que cela. Au milieu du 18ème siècle, des savants tels que l’anatomiste italien
Giovanni Battista Morgagni (1682-1771) se sont attachés à identifier le siège des
maladies au sein de l’organisme. Tandis que Morgagni poursuivait ses travaux sur les
«composants solides» du corps et plus particulièrement sur les organes du corps
humain, le médecin français Marie-François-Xavier Bichat (1771-1802) commençait à
distinguer les différents tissus au sein des organes. Tous deux reconnaissaient que l’on
ne pouvait traiter correctement les troubles fonctionnels que si on les comprenait bien
et qu’un «déséquilibre des humeurs» (liquides corporels), impossible à mesurer et à
définir, ne s’y prêtait pas bien.
Cette recherche acharnée des causes constitue le moteur de la révolution progressive
de la médecine qui s’est mise en place à partir de l’époque de Morgagni et qui a permis
de progresser des traitements symptomatiques aux traitements des causes. Pour y
parvenir, médecins et chercheurs se sont attachés à examiner plus profondément
encore le corps humain. L’une des étapes les plus importantes à ce jour a été franchie
en 1858 par l’anatomopathologiste berlinois Rudolf Virchow (1821-1902) dont les
travaux sur la pathologie cellulaire ont attiré l’attention sur les cellules qui constituent
tous les organes de notre corps. Plus tard, au 20ème siècle, l’attention s’est focalisée
de plus en plus sur les processus vitaux qui se déroulent au niveau cellulaire.
Tous ces efforts et toutes ces découvertes ont finalement poursuivi un objectif unique:
disposer de traitements plus précis. Les objectifs consistent à identifier les causes d’une
maladie, à envisager les possibilités d’intervention, puis à instaurer un traitement efficace.
Ces objectifs sont plus pertinents aujourd’hui qu’ils ne l’ont jamais été auparavant.
En les poursuivant, la recherche aborde à présent la prochaine étape, une étape capitale,
qui consiste à replacer la pathologie cellulaire dans le cadre de la médecine moléculaire.
La génétique, la génomique et la protéomique ouvrent à présent des perspectives
complètement nouvelles dans les domaines du diagnostic et de la thérapeutique.
Le réseau moléculaire de la cellule
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
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Membrane
cellulaire
Cytoplasme
Thymine
Cytosine
Double hélice d’ADN
Adénine
Guanine
Noyau
Double hélice d’ADN
Chaque maladie est influencée par un nombre plus ou moins grand de facteurs. Parmi
ceux-ci, d’une part, des facteurs environnementaux ou externes, tels que les toxines,
les radiations, les agents infectieux, l’angoisse, les facteurs individuels, tels que le
sexe, l’âge, le comportement, l’alimentation, le stress, et bien d’autres facteurs encore,
et d’autre part les prédispositions génétiques qui déterminent notre corps à réagir
d’une certaine façon. De petites modifications au niveau de nos gènes peuvent
déclencher, empêcher, favoriser ou atténuer les maladies. Il en va de même pour les
influences extérieures. La combinaison de tous ces facteurs déterminera si, quand et
avec quel degré de sévérité telle maladie va affecter telle personne.
Les protéines jouent un rôle central dans la médiation de ces effets. Elles lisent et élaborent
les copies de travail des gènes; elles exécutent les instructions, tout en régulant

en même temps l’action des gènes; elles reçoivent des signaux de l’environnement, les
transmettent et les incorporent dans le réseau moléculaire de la cellule. Et c’est précisément
au niveau de cette interaction entre l’environnement, les gènes et les protéines
(ainsi que d’autres substances, toutes aussi importantes et différentes selon les cas),
que les médicaments produisent leurs effets. Ils agissent directement sur les molécules
qui constituent notre corps – et, de ce fait, se comportent eux-mêmes comme des facteurs
environnementaux extrêmement influents. Plus nous en saurons sur les actions
des molécules dans notre organisme et plus la médecine moderne pourra intervenir
efficacement, lorsque ces actions sont perturbées.
• Toute molécule nouvellement découverte, qui joue un rôle dans le développement
d’une maladie, constitue une cible potentielle pour les médicaments. Ainsi, par
exemple, au cours des dernières décennies, les chercheurs ont découvert un nombre
croissant d’oncogènes, c’est-à-dire de gènes favorisant le cancer. De nombreux
agents anticancéreux agissent en rétablissant la fonction normale des produits élaborés
par ces gènes.
• Connaître la structure, c’est-à-dire la forme tridimensionnelle,
d’une molécule-cible, permet
Terminologie
de décider à l’avance si une substance donnée
est douée d’un potentiel médicamenteux quelconque.
La conception rationnelle de médica-
l’efficacité des médicaments et sur leurs effets secondaires.
La pharmacogénétique décrit l’influence des gènes sur
ments assistée par ordinateur peut largement
réduire le nombre de produits qu’il faudra
La pharmacogénomique étudie les interactions entre les
sélectionner pour le développement.
médicaments et le génome.
La pharmacocinétique étudie l’assimilation, la transformation et
• Si les prédispositions génétiques d’un sujet à
la dégradation des médicaments dans l’organisme, en fonction
l’égard d’une maladie sont connues, son risque
individuel peut être mesuré et une action préventive
appropriée pourra être mise en place. et les prédispositions génétiques jouent tous un rôle.
du temps. Les facteurs environnementaux, le régime alimentaire
L’anémie drépanocytaire en constitue une
La pharmacodynamie traite de l’influence des gènes sur les
bonne illustration. Dans cette maladie, en
interactions entre les médicaments et leurs cibles moléculaires.
effet, la modification héréditaire d’un certain
composant du gène codant de l’hémoglobine
entraîne la production d’une protéine défectueuse
qui change de forme quand l’apport d’oxygène est insuffisant. Dans ces
conditions, les globules rouges prennent la forme de faucilles, s’agglutinent les uns
aux autres et obstruent les vaisseaux sanguins. Les porteurs de cette caractéristique
devront donc éviter, entre autres, les altitudes élevées et les changements de pression
atmosphérique.
• De plus en plus de maladies seront redevables d’une intervention au niveau du
gène. Ainsi, par exemple, certains gènes pourront être activés ou désactivés par des
médicaments. Un jour, on pourra même remplacer totalement des gènes, grâce à la
thérapie génique. C’est toutefois précisément dans ce dernier domaine qu’une
intensification des recherches est nécessaire. En effet, dans de nombreux cas – par
exemple, dans les maladies héréditaires sévères dues à la mutation d’un gène
unique ou d’un petit nombre de gènes – la thérapie génique, tout comme la thérapie
à base de cellules souches, offrent le seul espoir d’une véritable guérison.
• Les médicaments n’ont pas toujours les mêmes effets. L’effet d’un médicament
donné peut être trop fort, trop faible ou inexistant chez des patients présentant tous
les mêmes symptômes. De plus, des effets indésirables peuvent toujours survenir.
Les gènes humains sont, au moins en partie, responsables de toutes ces situations
et la pharmacogénétique étudie ces relations et s’efforce de prévoir (et finalement
d’anticiper) de tels problèmes.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
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Une multiplicité de causes possibles
La génétique, la génomique et la protéomique offrent ainsi à la médecine moderne
plusieurs approches nouvelles permettant d’intervenir au niveau du développement
et de l’évolution des maladies. Toutefois, ces interventions ne sont pas devenues
plus faciles. En effet, plus la médecine approfondit sa connaissance des processus
vitaux et plus ce qu’elle trouve est complexe. La maladie humorale d’Hippocrate
( ~ 460 à ~ 370 avant J-C) distinguait 4 humeurs différentes: le sang, le flegme, la
bile jaune et la bile noire. Morgagni a étendu
ses recherches sur les sites des maladies à deux
douzaines d’organes. Bichat, quant à lui, s’est
intéressé à quelques centaines de tissus corporels.
Virchow, enfin, a concentré son attention
sur les cellules de l’organisme. On en a dénombré
une centaine de millions et chacune
contient un nombre considérable d’acides
nucléiques, de protéines, de sucres, de graisses
et d’autres substances organiques et inorganiques.
Et en plus de tout cela, il faut rajouter
l’influence particulièrement difficile à mesurer
des facteurs externes.
Néanmoins, cet effort vaut la peine d’être
accompli. En effet, dans le passé, les méthodes
de lutte contre les maladies complexes étaient
essentiellement fondées sur des tâtonnements, justement parce que ces maladies ne
sont pas dues à un simple agent pathogène ou à une simple mutation génétique,
mais parce qu’elles résultent plutôt d’une combinaison d’influences endogènes ou
exogènes, prédisposantes ou protectrices, variables ou immuables. Ceci s’avère exact
pour la plupart des grandes maladies qui touchent les populations des pays industrialisés,
à savoir: le cancer, la maladie d’Alzheimer, le diabète et les maladies cardiovasculaires.
Tout éclairage qu’apporteront la génétique, la génomique et la protéomique
sur les facteurs qui contribuent à la survenue de ces maladies, aidera à les
combattre.
L’importance capitale des gènes
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
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Si les influences néfastes pour notre santé qu’exerce l’environnement peuvent en
général être modifiées, notre patrimoine génétique ne peut, en général, pas l’être. En
effet, parmi les facteurs de risques qui contribuent au développement d’une maladie,
notre prédisposition génétique est une constante. D’où l’importance, pour les chercheurs,
d’en savoir plus à son sujet et, chaque fois que possible, d’en limiter l’influence.
Dans les années 80, les scientifiques réussirent à identifier la base génétique d’un
grand nombre de maladies héréditaires graves, occasionnées par un gène défectueux
unique. Des méthodes plus fines permettent aujourd’hui aux scientifiques de rechercher
les causes génétiques de maladies plus complexes, dans lesquelles plusieurs
gènes peuvent exercer des influences positives ou négatives:
• Les maladies monogéniques telles que la chorée de Huntington, la fibrose kystique
du pancréas (connue également sous le nom de mucoviscidose) et l’hémophilie
obéissent aux lois classiques de l’hérédité (lois de Mendel). Le modèle de survenue
ou de non-survenue de telles maladies au sein des familles concernées est déterminé
par le fait que, pour que ces maladies apparaissent il faut que, soit un seul exemplaire,
soit les deux exemplaires du gène en question soient défectueux. Dans ces
cas-là, les gènes responsables sont relativement faciles à identifier grâce aux études
qui comparent le matériel génétique des parents et d’autres membres de la famille,
qu’ils soient atteints ou non.

• En revanche, le modèle de transmission héréditaire des maladies polygéniques
(dont le diabète de type 2 et la plupart des types de cancers) n’est pas aussi simple,
car de nombreux gènes sont impliqués. La fréquence de survenue de la plupart
de ces maladies tend à augmenter dans certaines familles, mais pas au point que
la distribution exacte entre individus atteints et individus non atteints puisse être
prévue. L’identification des différents gènes qui exercent une influence plus ou
moins grande sur la maladie nécessite des études beaucoup plus vastes. Et cette
tâche est rendue encore plus difficile par le fait que, dans ce cas, les gènes qui prédisposent
à la maladie peuvent se superposer avec des gènes qui protègent contre
la maladie.
• Beaucoup d’espoirs ont été investis dans l’étude des «polymorphismes d’un seul
nucléotide» (en abrégé, SNPs), c’est-à-dire dans l’étude des modifications d’une
seule sous-unité du génome. On estime que ces variations, qui se distribuent plus
ou moins au hasard au sein du génome, peuvent déterminer dans une grande mesure
nos différences génétiques individuelles. La présence de telles modifications d’un
seul nucléotide, au niveau d’importantes régions d’un gène, peut avoir des effets
majeurs sur la fonction du produit du gène en question. Une enzyme, par exemple,
peut être dégradée, détruite ou améliorée – avec toutes les conséquences que l’on
peut imaginer pour les médicaments qui interagissent avec cette enzyme.
Protéines recombinantes
Diagnostics
Thérapie génique
Petites molécules
Génomique
Cause de la
maladie
Sélection
de la cible et
validation
Génération et
optimisation
Traitements
innovants
Génomique: une discipline essentielle pour renforcer l’innovation et la productivité
• La découverte d’une fréquence accrue de certains SNPs dans une maladie donnée
montre que les gènes concernés jouent un rôle important dans la maladie en
question. Une fois que l’on a mis en évidence de tels SNPs, il faudra identifier les
gènes qui y sont associés. Il y a encore quelques années, cela impliquait des
recherches et des séquençages fastidieux. De nos jours, en revanche, cette procédure
peut être court-circuitée. En effet, grâce au Projet Génome Humain, qui a
séquencé la totalité du génome humain, les données dont on a besoin sont déjà
disponibles. La recherche de l’identité et de la fonction d’un gène est également
devenue plus simple, depuis que les chercheurs sont capables de conduire sur
ordinateur une recherche de données disponibles ou de gènes comparables.
Même les produits de gènes associés (habituellement des protéines), ainsi que
leurs fonctions, peuvent être déterminés rapidement, dans des bases de données
globales.
• Il n’est pas toujours facile de séparer les influences de l’environnement des
influences génétiques, du fait surtout de la possibilité pour l’environnement
d’influer sur le comportement de nos gènes. Les études portant sur des jumeaux
et sur des enfants adoptés sont très utiles à ce propos. Les jumeaux monozygotes
(vrais jumeaux, puisque issus d’un même œuf) élevés dans des familles différentes
ont un génome identique mais sont soumis à des influences environnementales
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
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différentes, alors que des jumeaux dizygotes (faux jumeaux, issus de deux œufs
différents), élevés dans la même famille sont soumis à des influences environnementales
essentiellement identiques et ont un génome semblable, mais non identique.
Enfin, les enfants adoptés partagent essentiellement le même environnement,
mais sont génétiquement différents de leurs demi-frères et de leurs demisœurs.
• Notre patrimoine génétique exerce également une influence décisive sur notre
prédisposition aux maladies. Quand on connaît les gènes qui jouent un rôle dans
le développement d’une maladie donnée, on peut dans une certaine mesure
déterminer le risque que présente un individu de développer cette maladie grâce
à des tests génétiques appropriés. Savoir que l’on est prédisposé à développer une
certaine maladie permet de prendre les précautions adaptées et de modifier son
style de vie en conséquence – et, si nécessaire, de prendre des médicaments préventifs.
La prévention précoce est donc l’une des applications potentielles de la
médecine moléculaire. Etant donné toutefois que la plupart des maladies résultent
de l’action combinée d’un grand nombre de facteurs génétiques et environnementaux
et que des gènes de prédisposition peuvent se superposer avec des
gènes de prévention, ce type de tests ne peut rien indiquer de plus qu’une plus
grande ou une plus faible probabilité que présentera un individu de développer
une maladie.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
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Protéomique: une recherche difficile et complexe
Chaque cellule du corps humain contient au moins 100 000 protéines différentes,
alors que le génome humain ne contient que 30 000 à 40 000 gènes. Par ailleurs,
le génome est le même dans toutes les cellules, alors que chaque type de cellules
contient un ensemble différent de protéines. Ces molécules forment un réseau vaste
et hautement complexe. Elles élaborent et détruisent des molécules, elle transportent,
stockent et mobilisent des substances, elles permettent aux cellules de communiquer
entre elles, elles donnent et reçoivent des ordres, elles maintiennent les cellules
en vie et peuvent programmer la mort de cellules. La structure d’une protéine
détermine sa fonction. Ainsi, les protéines musculaires sont fibreuses, les canaux
membranaires sont tubulaires et les enzymes sont le plus souvent arrondies et présentent
une ou plusieurs dépressions dans lesquelles le substrat vient s’adapter. C’est
précisément au niveau de ce réseau que les médicaments agissent. La science commence
seulement maintenant à comprendre comment, où, quand et pourquoi ils
agissent: c’est, en effet, la protéomique qui va nous aider à voir clair à travers ces
composés moléculaires.

Les protéines sont à l’origine des processus vitaux
qui se déroulent au sein d’un organisme. Elles
constituent donc les cibles les plus importantes
pour les stratégies qui cherchent à interférer avec
ces processus – c’est-à-dire les stratégies fondées
sur l’usage des médicaments. Toutefois, alors
qu’une cellule ne pourra jamais avoir qu’un seul
génome, le protéome d’une cellule, c’est-à-dire
l’ensemble de ses protéines, est éminemment
variable. En théorie, en effet, chaque protéome
cellulaire sera différent selon les moments et selon
les différents sites au sein de la cellule, puisqu’à la
différence de son matériel génétique, les protéines
de la cellule sont élaborées, détruites, modifiées,
déplacées, liées et séparées en permanence. Les
protéines jouent un rôle central dans presque tous
les processus impliqués dans la vie d’un organisme
ou – si l’on se place sur une plus petite échelle –
d’une cellule:
• Les protéines de structure sont responsables de
l’aspect et de la forme des cellules. Elles forment
la charpente de la structure cellulaire ainsi qu’une
grande partie de l’enveloppe cellulaire externe. Certaines structures corporelles, telles
que les tendons et les cheveux, sont constitués de protéines. Les protéines structurelles
représentent la plus grande partie des protéines de l’organisme.
• Les protéines métaboliques (ou enzymes) sont responsables de la synthèse permanente,
du réarrangement et de la destruction de toutes les substances nécessaires
à l’organisme ou produites en son sein: elles fournissent également l’énergie
nécessaire au déroulement de ces processus. Des perturbations, même mineures,
survenant au niveau des interactions complexes qui existent entre ces protéines,
peuvent provoquer des maladies graves.
• Les protéines de signalisation sont responsables de la communication au sein de
l’organisme. Elles comprennent les hormones et les substances messagères intracellulaires.
De nombreux médicaments agissent en interférant avec les voies de communication,
au sein de l’organisme.
Séquençage de protéines: les séquences de protéines sont souvent représentées
graphiquement, afin de faciliter l'identification des similarités et
des différences
• Les protéines de régulation contrôlent les processus qui se déroulent au sein d’un
organisme, notamment la transcription correcte de l’ADN, notre matériel génétique
de base.
Par ailleurs, les protéines remplissent bon nombre d’autres fonctions, comme par
exemple celles d’anticorps, au niveau du système immunitaire, de transporteurs
d’oxygène au sein des globules rouges ou d’éléments moteurs au sein des muscles.
On peut dire aujourd’hui que les interactions complexes qui existent entre les protéines
du corps humain sont aussi fascinantes qu’impénétrables.
Des cibles pour les médicaments
Les protéines remplissent de nombreuses fonctions. Leurs propriétés sont multiples.
Elles constituent de ce fait les cibles de loin les plus importantes pour les médicaments
dans l’organisme. Elles jouent un rôle dans le développement et dans l’évolution
de presque toutes les maladies. Étant donné que leur bon fonctionnement
dépend directement de leur forme, ce que l’on attendra surtout d’un médicament,
c’est qu’il soit capable de distinguer entre les formes normales ou anormales d’une
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
13

molécule cible. Une maladie peut également être provoquée par l’excès ou par l’insuffisance
d’une protéine ou par le fait qu’une protéine soit présente au mauvais
endroit ou au mauvais moment. Etant donné que les protéines, même au sein de l’organisme,
participent à de nombreuses réactions et interactions chimiques, il est relativement
facile d’influer sur leurs actions par le biais de médicaments. Il s’avère
beaucoup plus difficile en revanche d’influer uniquement et spécifiquement sur une
action donnée d’une protéine donnée. Presque tous les médicaments que l’on utilise
aujourd’hui influent sur le réseau moléculaire du corps humain, au niveau des protéines.
D’autres substances présentes dans l’organisme constituent également des cibles
potentielles pour les médicaments: on trouve ainsi:
• des glucides, notamment à la surface des cellules, où ils jouent le rôle de marqueurs
et permettent la reconnaissance mutuelle. Ils peuvent prendre différentes
formes et font actuellement l’objet de recherches intensives.
• des lipides également, qui non seulement forment une grande partie des membranes
cellulaires, mais sont également utilisés dans l’élaboration des hormones, des
antioxydants et de bien d’autres substances encore. Ce sont des molécules relativement
petites qui peuvent prendre des formes très différentes.
• tous les métabolites, c’est-à-dire les matières premières, les produits intermédiaires
et les produits finis de notre métabolisme, qui sont théoriquement susceptibles d’être
influencés par les médicaments.
• protéomique
• banques de données
• polymorphismes d’un
seul nucléotide
• puces à ADN
• réaction d’amplification
en chaîne par
polymérase
• souris transgéniques
•
• protéomique
• banques de données
•
•
•
•
•
•
• banques de données
• polymorphismes d’un
seul nucléotide
• puces à ADN
• réaction d’amplification
en chaîne par
polymérase
• souris transgéniques
•
• protéomique
• banques de données
•
• puces à ADN
•
•
• criblage à haut débit
• protéomique
• banques de données
• polymorphismes d’un
seul nucléotide
• puces à ADN
•
• souris transgéniques
•
• protéomique
• banques de données
• polymorphismes d’un
seul nucléotide
• puces à ADN
•
• souris transgéniques
• criblage à haut débit
• protéomique
• banques de données
• polymorphismes d’un
seul nucléotide
• puces à ADN
•
• souris transgéniques
•
• protéomique
• banques de données
•
•
•
• souris transgéniques
• criblage à haut débit
•
• banques de données
•
•
•
• souris transgéniques
•
molécule
inconnue
recherche
structurelle
contexte
génétique
propriétés fonction environnement
moléculaire
sélection
découverte
d’un médicament
évaluation
du médicament
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
14
• une protéine, par
exemple
• structure de la
protéine
• possibilité de
prédiction de la
structure
• gène associé
• transcription
• régulation
• physique
• chimie
• biologie
• par exemple:
une enzyme,
une hormone ,
une protéine de
structure
• voie métabolique
associée
• complexes avec
d’autres protéines
• quand, où, comment,
combien
• quelle cible est
attaquée
• où
• synthèse chimique
• contrôles des
propriétés physiques,
chimiques et
biologiques
• études pré-cliniques
et cliniques
• procédure
d’autorisation
de mise sur
le marché
La découverte et l’évaluation modernes d’une cible s’appuient sur un large éventail de méthodes. Les techniques utilisées varient
énormément quant à leur complexité et à leur coût et, souvent, elles ne débouchent sur des découvertes utiles que si elles sont
appréhendées de manière globale. La plupart de ces techniques sont utilisées – sous des formes plus ou moins modifiées – à des
niveaux différents.
A l’exception des glucides, de telles molécules n’offrent à l’action des médicaments
que des cibles très peu spécifiques. De plus, la plupart d’entre elles sont synthétisées
et détruites très rapidement dans l’organisme humain et ne jouent qu’un rôle mineur
dans le métabolisme, par rapport aux protéines notamment. Dans certaines circonstances,
toutefois, il peut être utile de lier un produit intermédiaire, spécifique d’une
voie métabolique non désirée et de bloquer ainsi l’élaboration du produit fini de cette
voie métabolique. Parfois, la rapidité même de reconstitution de telles cibles peut
représenter un avantage quand, par exemple, l’action du médicament doit être très
rapide et sa durée d’action très brève.

Perspectives: les connaissances de la science
médicale s’accroissent
La science médicale est en plein changement. La génomique,
la protéomique et d’autres branches de la biologie moléculaire
génèrent tout un flux de nouvelles découvertes. Les technologies
modernes ont introduit des techniques de miniaturisation,
d’automatisation et de parallélisme dans la recherche
et le développement. Et la science médicale prend de
plus en plus conscience du fait que des tableaux cliniques,
identiques en apparence, peuvent avoir des causes sousjacentes
entièrement différentes, qui nécessitent des traitements
personnalisés.
Dans le même temps, le développement de nouveaux médicaments
jusqu’au stade de l’autorisation de mise sur le marché,
devient plus long et plus onéreux. La recherche traditionnelle
de médicaments devient plus risquée en termes économiques
et il lui devient plus difficile d’innover réellement de
manière significative. De plus, et en dépit de succès mineurs,
les options dont nous disposons pour traiter bon nombre de
grandes maladies courantes demeurent peu satisfaisantes.
Une période de changement radical est imminente.
Derrière ce bouleversement, existe la reconnaissance du fait qu’il n’existe pas deux
maladies identiques. Il est clair à présent qu’à l’exception de quelques maladies héréditaires
et de quelques maladies infectieuses graves, très peu de maladies humaines
ont une cause simple, voire unique. Et même dans le cas des exceptions, comme, par
exemple, la mucoviscidose et l’hémophilie ou la tuberculose et le SIDA, la gravité des
symptômes varie tellement d’un patient à l’autre qu’il est nécessaire d’envisager un
tableau clinique complexe. Après des décennies de recherche en génétique et plusieurs
années de recherche en génomique, les chercheurs savent à présent que la prédisposition
génétique d’un patient joue un rôle significatif dans l’évolution de
presque toutes les maladies. Par ailleurs, dans le cas de maladies infectieuses, un
autre facteur doit être pris en compte: la constitution génétique des agents pathogènes
en cause.
Ces découvertes ne sont ni nouvelles ni surprenantes. Elles placent toutefois la science
médicale face à un problème énorme. Jusqu’à présent, en effet, le principe «une
maladie, un traitement» a régné sans partage. Mais puisqu’il n’existe pas deux maladies
identiques, bon nombre de traitements, parmi ceux que l’on utilise, doivent sûrement
être incorrects ou, à tout le moins, inappropriés. Bien que la finesse des diagnostics
différentiels ait toujours favorisé le progrès de la recherche médicale, la
masse des connaissances nouvellement acquises est aujourd’hui énorme. Dans de
nombreux cas, cette situation va conduire à tout reconsidérer. Les indications des
médicaments existants vont devenir plus limitées et la découverte de nouveaux produits
sera d’autant plus cruciale. Et le fait d’avoir à rechercher les différences subtiles
pouvant exister entre les formes d’une même maladie, plutôt que d’avoir à dresser un
tableau clinique général, va nécessiter une nouvelle approche diagnostique au niveau
moléculaire.
Il n’y a pas deux traitements qui soient identiques!
Que des maladies puissent avoir des causes entièrement différentes et provoquer
pourtant des symptômes identiques, n’est pas quelque chose de nouveau. En revanche,
ce qui s’avère nouveau, c’est que, grâce aux progrès de la biologie moléculaire,
on peut aujourd’hui étudier les différences génétiques qui existent entre les individus
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
15

malades et apprécier leurs effets sur les traitements. En d’autres termes, il n’y a pas
deux traitements qui soient les mêmes! Un médicament peut agir sur un patient et
pas sur l’autre, même si les deux patients ont la même
maladie, parce que l’efficacité et la tolérance des médicaments
peuvent varier d’un malade à l’autre. Pendant
plus d’un siècle, la pharmacogénétique a recherché les
causes sous-jacentes de ce phénomène. Mais c’est seulement
récemment que les techniques de la génétique
moléculaire ont permis d’en appliquer les conclusions à
la médecine clinique. La pharmacogénétique menace à
présent de bouleverser la seconde moitié du dogme «une
maladie, un traitement». À l’avenir, en effet, le choix du
bon traitement ne dépendra pas seulement de la maladie
diagnostiquée; il dépendra également de la façon
dont l’organisme du patient se comportera vis-à-vis des
médicaments en question. Pour rendre ce type de choix
possible, il va falloir prendre en compte deux facteurs
étroitement liés:
• Les facteurs génétiques: la pharmacogénétique est concernée par la relation qui
existe entre les variations génétiques et les réponses de l’organisme aux médicaments.
Ces différences génétiques peuvent faire en sorte que les médicaments
soient absorbés, métabolisés ou excrétés trop rapidement ou trop lentement. Elles
peuvent également faire en sorte qu’une quantité suffisante du principe actif n’atteigne
pas le site visé. Elles peuvent également provoquer des effets secondaires
indésirables, voire dangereux. L’élimination de telles incertitudes d’origine génétique
à propos de l’efficacité et de la tolérance des médicaments, constituera l’un
des défis majeurs auxquels sera confrontée la recherche pharmaceutique au cours
des prochaines décennies.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
16
• Les polymorphismes d’un seul nucléotide (SNPs) prennent une importance particulière,
chaque fois qu’ils sont associés à l’efficacité ou à la tolérance des médicaments.
C’est le cas par exemple des protéines du cytochrome P 450, qui jouent un
rôle très important dans l’élimination des médicaments de l’organisme. Ces nombreuses
protéines se trouvent en effet à l’état de variants (en fonction des SNPs),
dont certains ont des fonctions complètement modifiées. On sait ainsi qu’au moins
deux douzaines de SNPs différents existent au niveau du gène cyp2c19 (membre de
la famille P 450) dont certains exercent une influence considérable sur la fonction
pour laquelle code le gène. Ainsi, certains individus dégraderont un médicament
utilisé pour les ulcères gastriques quatre fois plus vite que d’autres: par conséquent,
aux posologies habituelles, ce médicament normalement très efficace n’apportera
qu’un bénéfice très limité aux patients en question.
Un autre exemple de SNPs important sur le plan pharmacogénétique est le gène
codant pour le récepteur bêta-2 adrénergique. L’activation de ce récepteur, au
niveau des poumons, entraîne la relaxation des muscles lisses des voies respiratoires.
Il existe des médicaments antiasthmatiques qui visent donc à activer ce
récepteur. La présence d’un certain SNPs au sein du gène codant pour ce récepteur
peut considérablement réduire l’efficacité de certains médicaments contre
l’asthme.
• Les facteurs environnementaux: les facteurs externes sont au moins aussi importants
que les facteurs génétiques pour déterminer l’efficacité et la tolérance des
médicaments. Parmi ces facteurs, les habitudes alimentaires sont les plus importants.
Certains aliments peuvent interagir avec les médicaments en accélérant ou
en empêchant leur assimilation, en modifiant leur excrétion et leur utilisation. C’est
la même situation avec les interactions médicamenteuses, qui peuvent augmenter
ou réduire les effets thérapeutiques respectifs et exacerber les effets secondaires

espectifs. Les facteurs externes de stress, tels que la condition physique ou l’état
psychique, les toxines environnementales, les radiations, la température, etc. peuvent
également influer sur l’efficacité et sur la tolérance des médicaments. Dans la
pratique, il n’est pas possible de déterminer complètement les influences environnementales
auxquelles est exposé un patient; de plus, ces influences varient dans
le temps – bien qu’on puisse agir sur elles, ce qui n’est pas exact pour les gènes
variants. Il sera donc d’autant plus impératif de savoir comment les facteurs environnementaux
influent sur la façon dont l’organisme interagit avec les médicaments.
Personnalisation de la médecine
Si les futurs traitements doivent être fondés
sur les facteurs génétiques, le médicament
deviendra inévitablement plus personnalisé.
Toutefois, le terme «personnel», pris dans ce
contexte, ne signifie pas qu’à un moment
donné, dans le futur, les patients auront leur
propre traitement sur-mesure. Cela signifie
plutôt qu’une gamme bien plus étendue
d’options thérapeutiques sera offerte, au
sein desquelles les médecins pourront choisir
la plus adaptée pour chacun de leurs
patients. Certes, de tels choix sont déjà possibles,
du moins pour certaines maladies,
mais le nombre de choix de ce type va augmenter
et, partant, le succès des traitements
aussi. Conséquence inévitable de ce développement:
les populations cibles des médicaments
vont devenir plus petites. Les indications
des nouvelles substances chimiques
ou des nouveaux produits biologiques seront déterminées, non seulement en fonction
des causes moléculaires de la maladie traitée, mais également en fonction du profil
pharmacogénétique de chacun des patients. C’est là un domaine encore inexploré de
la pharmacologie.
Ainsi, à l’avenir, les patients pourront formuler l’espoir qu’un médicament qui leur
sera prescrit présentera plus de chances qu’aujourd’hui d’être réellement adapté à
leur cas particulier. Les effets de presque tous les médicaments utilisés aujourd’hui
peuvent plus ou moins varier et, dans les cas extrêmes, leur efficacité pourra être
nulle. De même, la tolérance de nombreux médicaments utilisés de nos jours n’est
pas satisfaisante. Il est nécessaire de réduire l’incidence des effets secondaires sévères,
car même occasionnelle, la survenue de tels effets ne peut être acceptable que
dans des cas relativement rares, où la recherche n’a pas abouti ou lorsque les options
thérapeutiques et l’expérience sont relativement limitées.
La responsabilité des médecins va s’accroitre en conséquence. Ceux-ci devront utiliser
des moyens de diagnostic entièrement nouveaux, des gammes de traitements considérablement
élargies et – comme on le voit déjà, avec le développement d’Internet,
ils seront confrontés à des patients plus responsables, car bien mieux informés.
Une médecine intégrée
Tout ceci signifie que l’on se montrera plus exigeant vis-à-vis de la science médicale.
Une innovation en entraînera une autre. Des traitements personnalisés nécessiteront
des diagnostics individualisés. Des diagnostics moléculaires feront appel à
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
17

des traitements différenciés. Dans les deux cas, pour les diagnostics comme pour les
traitements, tout dépendra de la rapidité avec laquelle se développeront les possibilités
technologiques. En fait, une synthèse est en train de se réaliser en ce moment:
recherche et développement, diagnostic et traitement, information et prévention évoluent
ensemble. La clé de la réussite en matière de santé repose sur une médecine
intégrée.
Si les nouvelles possibilités de la science médicale vont réellement apporter un progrès,
elles devront se mettre en place en douceur. Le concept de diagnostic devra être
élargi au-delà des symptômes et des données cliniques pour qu’y soit intégré le
contexte moléculaire des maladies et de leurs traitements. Il faudra également prendre
en compte le domaine, jusqu’ici relativement peu développé, de la prévention
qui, dans bien des cas, se limite encore à une alimentation saine. Tester ou diagnostiquer
les prédispositions génétiques jouera dans le futur un rôle bien plus important.
Cela permettra, par ailleurs, de donner aux patients des conseils plus spécifiques –
comme par exemple ceux déjà dispensés aux patients qui présentent une hypercholestérolémie.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
18
Les traitements suivront très progressivement. Plus tôt on diagnostiquera une maladie
et plus il sera facile de la traiter – ce fait, connu depuis longtemps, gagne en pertinence
avec les nouvelles possibilités qu’offre un diagnostic moléculaire précoce. Cela
est particulièrement vrai quand, à un diagnostic spécifique correspond une gamme de
traitements personnalisés. On ne progressera que si les deux domaines, diagnostic et
traitement, avancent en même temps.
Des bouleversements dans l’industrie pharmaceutique
Pour l’industrie pharmaceutique, ces développements imposent la nécessité de repenser
la situation en permanence. Un nouvel ordre va s’instaurer sur le marché des soins
de santé, où les changements sont déjà largement engagés. De nouvelles stratégies,
de nouvelles alliances et de nouvelles concurrences émergent de ce développement:
• Une intégration du diagnostic et du traitement: plus fines seront les différences
entre individus mises en évidence et prises en compte et plus il sera difficile de
séparer ces deux pôles d’activités. Une coopération étroite sera nécessaire à ce
niveau: les médicaments dont la prescription dépendra de considérations pharmacogénomiques
ne pourront être prescrits que si l’on dispose des moyens de dia-

gnostic correspondants. Ainsi une variation génétique spécifique devra d’abord être
identifiée chez le patient pour qu’un médicament adapté à cette variation puisse,
raisonnablement, être utilisé. Et, comme le développement de tests de diagnostic et
de traitements sont dans une certaine mesure interdépendants, il sera nécessaire de
réunir les compétences dans les deux domaines, soit dans la même entreprise, soit
par le biais d’alliances étroites inter-entreprises. Les frontières traditionnelles entre
diagnostic et traitement auront dès lors largement disparu.
• Un accroissement du risque de développement: le fait que les options dont nous
disposons pour traiter la plupart des grandes maladies ne soient toujours pas satisfaisantes
signifie une chose avant tout: les firmes pharmaceutiques devront être
plus volontaristes dans la prise de risques associée au développement de nouveaux
médicaments possédant de nouveaux mécanismes d’action. Certes, le futur pourra
parfois continuer de réserver des surprises comme par exemple, lorsqu’on découvre
qu’un produit déjà bien implanté, possède des propriétés bénéfiques que l’on ne
soupçonnait pas au préalable. Mais dans la majorité des cas, le progrès médical
viendra de l’exploration de voies nouvelles – par le biais notamment de nouvelles
molécules cibles. Nouveaux diagnostics, nouvelles cibles, nouveaux groupes de
médicaments, cela signifie avant tout qu’il faudra intensifier considérablement les
efforts de recherche et de développement sans pour autant que soit réduit le risque
d’échec. Néanmoins, ces efforts pourront valoir la peine d’être consentis.
• Des populations cibles plus petites: l’arrivée de traitements médicaux plus personnalisés
implique inévitablement qu’un nouveau médicament ne pourra être raisonnablement
utilisé que sur un nombre réduit de patients. Ceci limitera les possibilités
de diffusion. Toutefois, le développement de tels médicaments présente aussi
des avantages, dans la mesure où ils sont plus efficaces du fait de leur activité
ciblée. Cela devrait en effet réduire les risques d’échec aux stades ultimes du développement
tout en améliorant l’acceptation par les patients et en réduisant, de ce
fait, le nombre de patients qui arrêtent leur traitement.
• Des exigences accrues: les nouvelles opportunités créent de nouvelles responsabilités.
Dans un futur relativement proche, les données de pharmacogénétique feront
certainement partie des données exigées par les autorités chargées de réglementer
la santé et la médecine. De plus, après une période d’adaptation, les patients se
montreront probablement plus exigeants quant à l’efficacité
et à la tolérance des médicaments qu’ils seront
amenés à prendre.
Les entreprises présentes au niveau international dans
le domaine de la santé n’échapperont pas à cette tendance.
On peut même affirmer au contraire qu’une participation
active à ce processus de changement est fondamentale
pour leur survie, étant précisé que le terme
«changement» n’implique pas une révolution, mais plutôt
une évolution systématique vers des recherches plus
riches en enseignements et des médicaments plus actifs
et plus sûrs. Le fait que de nombreuses années de travail
de recherche laborieux et minutieux soient nécessaires
avant de pouvoir développer des tests de diagnostic et
des médicaments personnalisés, constitue une preuve
suffisante du caractère évolutif de ce changement.
Par ailleurs, dans de nombreux cas, il faudra bien faire la
distinction entre ce qui est faisable et ce qui est raisonnable,
souhaitable et économiquement viable. Par exemple,
la taille d’un groupe de patients à partir de laquelle
le développement de médicaments spécifiquement des-
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
19

tinés à ces patients devient économiquement viable ne peut pas encore être prévue –
au moins tant que de nouvelles formes de coopération entre la société et l’industrie,
telles que les programmes «maladies orphelines», concernant les maladies particulièrement
rares, ne seront pas mises en oeuvre.
Néanmoins, le progrès est en train d’ouvrir pour la médecine de nouvelles opportunités
de portée considérable tant au plan scientifique que technique. Les diagnostics et
les traitements personnalisés promettent d’être nettement plus efficaces et nettement
mieux tolérés. Ils pourront en même temps s’attaquer aux causes des maladies dont
le traitement n’était, jusqu’à présent, que symptomatique et souvent inadapté. En
dépit de tous les impondérables de nature commerciale et éthique, les nouvelles possibilités
imposent également dans une certaine mesure l’obligation morale de mettre
en application, dans la pratique, les nouvelles découvertes en matière de médecine
moléculaire, au profit des patients.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
20
RÉFÉRENCES
•Genes and Health by F. Hoffmann-La Roche Ltd; second revised edition, 2004; www.roche.com
•Geschichte und Trends der Medizintechnologie by Bundesverband Medizintechnolgie e.V
(BVMed); 2004; www.bvmed.de
•Medicines for Mankind: Biotechnology Promise to Human Healthcare by European Federation
of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA); 2004; www.efpia.org
•Single Nucleotide Polymorphisms for Biomedical Research. The SNP Consortium Ltd; 1999;
www.snp.cshl.org
•The New Drug Development Process: Steps from Test Tube to New Drug Application Review.
Center for Drug Evaluation and Review 2001; www.fda.gov/cder/handbook/develop/htm
•The Search For New Medicines by G. Watts. The Royal Institute of International Affairs; 2004;
www.riia.org

DES MÉDICAMENTS
AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
23 Acné
26 Addiction au tabac
29 Anémie
33 Dégénérescence maculaire liée à l’âge
36 Dépendance à l’alcool
40 Diarrhée
43 Dysfonctionnement érectile
46 Eclampsie
49 Endométriose
53 Filariose
57 Hémorragie du corps vitré
60 Hypertension artérielle pulmonaire
64 Hypogonadisme
67 Lèpre
70 Lupus érythémateux
74 Maladies métaboliques héréditaires
78 Maladie de Paget
81 Maladie du sommeil
84 Maladies thyroïdiennes
88 Myasthénie grave
92 Nausées
95 Rage
98 Syndrome du colon irritable
101 Syndrome de détresse respiratoire
104 Troubles anxieux

Acné
L’acné est une maladie
cutanée fréquente qui
peut sérieusement perturber
ceux qui en sont
atteints, en particulier
les adolescents de sexe
masculin. La recherche
pharmaceutique a mis au
point plusieurs traitements
contre l’acné.
Les recherches futures
devraient déboucher
sur des traitements prometteurs,
en particulier
pour les formes les plus
sévères.
Qu’est-ce que l’acné
L’acné est une affection cutanée qui intéresse le follicule pilosébacé (également
connu sous le nom de “appareil pilosébacé”), minuscule poche contenant un follicule
pileux, une glande sébacée et un poil, ou un cheveu selon la localisation. Ces follicules
sont présents au niveau essentiellement de la face, de la partie supérieure du cou,
de la nuque et du thorax. Les glandes sébacées sécrètent du sébum, substance graisseuse
qui assure l’hydratation de la peau et du système pileux (poils et cheveux). À la
puberté comme pendant l’adolescence, les glandes sébacées se développent et sous
l’influence des hormones sexuelles, génèrent une surproduction de sébum. Propionibacterium
acnes est une bactérie commensale de la peau humaine adulte, c’est-à-dire
normalement présente chez l’humain, qui réside dans les follicules sébacés et se nourrit
du sébum. Chez les personnes atteintes d’acné, la concentration de P. acnes dans
les follicules est plus élevée que la normale. Cette surpopulation bactérienne attire les
globules blancs qui libèrent alors des enzymes qui dégradent la paroi du follicule, permettant
ainsi à son contenu de pénétrer dans le tissu avoisinant. Ce phénomène
déclenche finalement une réponse inflammatoire qui se manifeste par l’apparition de
papules, de pustules et de nodules. La bactérie induit également la formation d’acides
gras libres dont l’action irritante intensifie le processus inflammatoire au sein du
follicule.
Toute acné débute par une lésion élémentaire, le comédon (ou point noir); il s’agit
d’une hypertrophie du follicule pileux qui se trouve encombré de sébum et de bactéries
qui forment un bouchon. Grâce à la production continue de sébum, les bactéries
prospèrent dans le pore dilaté. Si le follicule bouché demeure sous la surface de la
peau, on dit qu’il s’agit d’un comédon fermé. Lorsque le follicule engorgé traverse le
tissu cutané et apparaît en surface, il s’agit d’un comédon ouvert. Ces deux types de
comédons sont les manifestations de l’acné “non inflammatoire”.
La papule est la forme la plus bénigne de l’acné inflammatoire; elle se présente
comme une petite protubérance dure et rose et est considérée comme l’étape intermédiaire
entre l’acné non inflammatoire et les lésions franchement inflammatoires.
Comme les papules, les pustules sont des lésions arrondies de petite taille, mais à la
différence des papules elles sont nettement enflammées et renferment du pus visible
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
23

à l’œil nu. Les nodules sont des lésions de grande taille remplies de pus, généralement
douloureuses et ancrées profondément dans la peau. Les nodules se développent
lorsque le contenu d’un comédon s’est répandu dans le tissu cutané adjacent, déclenchant
localement une réponse du système immunitaire. Le plus souvent, ils laissent
des cicatrices profondes. Il existe une forme rare, mais grave, d’acné inflammatoire
appelée acne conglobata. Celle-ci se développe principalement sur le dos, les fesses
et le thorax. Outre la présence de pustules et de nodules, on constate souvent la
superposition d’une infection bactérienne.
Comédon (point noir)
Inflammation du follicule pilo-sébacé
Coupe de peau: follicule distendu,
obstrué par du sébum et des bactéries
Qui est atteint d’acné
L’acné est l’une des pathologies les plus répandues dans le monde. Sa prévalence au
cours d’une vie est de l’ordre de 90 % et elle frappe majoritairement l’adolescent et
le jeune adulte, essentiellement en raison de l’augmentation de la production d’hormone
androgène (testostérone). La testostérone étant présente en plus grande quantité
chez le sujet de sexe masculin, les jeunes garçons développent généralement une
acné plus sévère que les jeunes filles. La recherche a révélé que la génétique joue un
rôle dans le développement et la persistance de la maladie et que l’existence d’une
histoire familiale d’acné prédispose aux formes les plus sévères. La peau grasse favorise
l’acné. Dans la plupart des cas, l’acné persistera de six à dix ans. L’acné disparaît
généralement lorsque le sujet atteint l’âge adulte. Toutefois, il peut arriver que l’acné
persiste tout au long de la vie et 20 % de l’ensemble des cas concernent des adultes.
Quels sont les traitements actuels
Les traitements antiacnéiques existants visent un ou plusieurs des objectifs suivants:
i.) réduire la production de sébum; ii.) limiter la colonisation bactérienne par P. acnes;
iii.) normaliser le renouvellement de la couche cornée; et iv.) éliminer la réaction
inflammatoire.
Il existe des médicaments en application locale ou par voie orale. Le principe actif
entrant le plus couramment dans la composition des produits pour application locale
est le peroxyde de benzoyle, qui peut être associé à d’autres traitements locaux ou
administrés par voie orale. Il s’agit d’un antiseptique et un agent oxydant qui détruit
la bactérie P. acnes. Il n’influe aucunement sur la production de sébum. Il doit être
utilisé sur une longue période et plusieurs semaines de traitement sont nécessaires
pour voir commencer à disparaître les signes les plus manifestes de la maladie.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
24
On utilise également en application locale des solutions légèrement acides, à base par
exemple d’acide salicylique ou d’acide glycolique. La concentration en acide salicylique
autorisée pour le traitement de l’acné est comprise entre 0,5 et 2 %. Ces préparations
agissent grâce à leurs propriétés kératolytiques, c’est-à-dire qu’elles favorisent
la desquamation (“peeling”) de la couche supérieure de la peau et l’ouverture des
follicules bouchés, permettant ainsi de rétablir le cycle normal de renouvellement des
cellules cutanées. L’acide salicylique n’a aucun effet sur la production de sébum ou la
présence de P. acnes. À l’instar de nombreux autres produits pour application locale,
l’acide salicylique doit être utilisé de manière continue, même après la cicatrisation
des lésions acnéiques. D’autres antiacnéiques à action locale (topique) contenant un
agent desquamant peuvent être à base de résorcinol ou de soufre.
Dans les cas d’acné modérée ou sévère, les dermatologues prescrivent généralement
des agents topiques associés à des antibiotiques à dose faible par voie orale. Les
antibiotiques les plus couramment utilisés pour combattre l’infection bactérienne
sont les tétracyclines et les macrolides. Il existe également des mousses antiacnéiques
pour application locale qui renferment un antibiotique. Plusieurs semaines
sont nécessaires pour voir apparaître les premiers effets bénéfiques d’une antibiothérapie
à dose faible.
Chez certains sujets de sexe féminin, l’acné peut être due à une surproduction d’hormones
androgènes, en particulier lorsque l’affection se manifeste pour la première fois

à l’âge adulte ou en cas de flambées d’acné à l’approche des menstruations. Les femmes
présentant une acné réfractaire à l’antibiothérapie ou aux traitements topiques
peuvent être de parfaites candidates à un traitement avec des contraceptifs oraux. Les
estrogènes faiblement dosés permettent de freiner la production ovarienne d’androgènes
et les progestatifs les plus récents sont moins androgéniques. On peut également
associer aux contraceptifs oraux des antiandrogènes qui inhibent la production
d’androgènes au niveau des ovaires et des glandes surrénales et permettent d’empêcher
les androgènes existants de provoquer une surproduction de sébum. Les patientes
en âge de procréer recevant ce type de traitement doivent donc utiliser parallèlement
une méthode contraceptive.
De faibles doses de corticoïdes peuvent juguler l’inflammation et freiner la production
surrénalienne d’androgènes. Dans les cas extrêmes, des injections de corticoïdes dilués
au sein des nodules et des kystes peuvent atténuer l’inflammation locale. Les corticoïdes
par voie orale sont plus efficaces lorsqu’on leur associe un contraceptif oral.
Les formes d’acné réfractaires aux traitements classiques sont traitées avec la vitamine
A acide ou des rétinoïdes, en particulier les formes sévères d’acné, c’est-à-dire l’acné
nodulaire, l’acné conglobata ou l’acné susceptible de laisser des cicatrices permanentes.
Les rétinoïdes sont aujourd’hui les antiacnéiques les plus efficaces car ils agissent
sur chacun des quatre facteurs prédisposant à l’acné, à savoir la surproduction
de sébum, l’engorgement des pores de la peau, la prolifération de P. acnes et l’inflammation
continue. Les rémissions obtenues avec un ou deux traitements quotidiens
pendant 16 semaines peuvent durer de plusieurs mois à quelques années. Chez de
nombreux patients, une seule cure suffit. Il existe des formules pour application locale
et d’autres pour administration orale. Les dérivés de la vitamine A acide étant à
l’origine de sévères malformations congénitales chez l’enfant à naître, les femmes en
âge de procréer recevant un tel traitement doivent impérativement adopter une
méthode contraceptive. Les entreprises qui commercialisent ce type de produits en
Europe procurent aux médecins et aux pharmaciens du matériel pédagogique et d’information
à distribuer aux patientes.
Quels sont les traitements en développement
Un nouvel antiacnéique associant antibiotique et rétinoïde, à savoir un macrolide à
1 % plus un rétinoïde à 0,025 %, s’est avéré plus efficace dans le cadre de deux essais
de phase III. Il a fait preuve d’un meilleur comportement que chacun de ses constituants
pris séparément.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
En juillet 2004, deux groupes de recherche européens ont révélé avoir décodé dans
son intégralité la séquence génomique de P. acnes. Le matériel génétique de cette
bactérie Gram positif code 2 333 gènes potentiels et montre l’implication de nombreuses
protéines dans la dégradation des molécules hôtes, en particulier des enzymes
telles que les sialidases, les neuraminidases, les lipases, et des facteurs de formation
des pores. Les chercheurs ont également identifié des facteurs associés à la
surface et d’autres impliqués dans le système immunitaire de l’organisme, qui seraient
susceptibles d’être en partie responsables du déclenchement de l’inflammation
acnéique et d’autres pathologies associées à P. acnes. Leurs découvertes ouvrent de
nouvelles perspectives d’étude du rôle délétère de la bactérie dans toutes les formes
d’acné et permettent d’envisager de nouveaux moyens de défense contre ce germe
habituellement inoffensif qui vit dans les pores de la peau humaine.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
25

Addiction au tabac
Qu’est-ce que l’addiction au tabac
L’addiction au tabac recouvre la combinaison d’une habitude ou d’une composante
sociale et d’une addiction physique qui représentent un formidable défi pour qui veut
cesser de fumer. Nombreux sont les fumeurs capables à volonté d’abandonner et de
reprendre leurs habitudes tabagiques. Environ 25 % des fumeurs estiment qu’il leur
est impossible de maîtriser le pouvoir
addictionnel de la nicotine. Pour ces
personnes, fumer n’est même plus une
habitude, mais bel et bien une véritable
addiction. Différentes études ont
montré que l’addiction tabagique est
plus sévère que l’alcoolodépendance
et au moins aussi contraignante et
pesante que la toxicomanie.
Lorsque les cellules nerveuses cérébrales
communiquent entre elles, l’influx
enjambe grâce à un médiateur chimique,
le neurotransmetteur appelé
acétylcholine (ACh), un espace entre
deux cellules nerveuses ou neurones:
la synapse. L’ACh active des récepteurs
spécifiques à la surface du neurone
post-synaptique. Ainsi est enclenché
le circuit de l’influx électrique et, dans
les cellules synthétisant la dopamine,
ce messager inducteur de plaisir se
trouve également libéré. Après avoir accompli sa tâche, l’ACh est rapidement dégradée
par une enzyme appelée acétylcholinestérase (AChE). Au niveau de la synapse, la
nicotine imite l’ACh mais n’est pas dégradée par l’AChE. C’est pourquoi elle s’y attarde
plusieurs minutes au lieu de quelques millisecondes et excite durablement les
neurones post-synaptiques, libérant de la dopamine en grande quantité. La plupart
des chercheurs estiment que c’est là la principale cause de l’addictivité de la nicotine.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
26
Qui est atteint par l’addiction au tabac
Dans l’Union européenne, on dénombre près de 100 millions de fumeurs, soit environ
30 % de la population âgée de 15 ans et plus. Approximativement 43 % des hommes
européens et 28 % des femmes européennes fument. Dans la tranche d’âge 25-
39 ans, ce taux atteint 55 % dans la population masculine et 40 % dans la population
féminine.
En l’an 2000, on a recensé à l’échelon mondial pratiquement cinq millions de décès
prématurés secondaires à la consommation de cigarettes et 12 % de l’ensemble des
décès d’adultes étaient liés au tabagisme. La cigarette a été responsable de 18 % de
la mortalité masculine mondiale, et de 5 % de la mortalité féminine. Comparant le
nombre de décès dans les pays en développement à celui enregistré dans les pays
industrialisés, des chercheurs de la Harvard School of Public Health (USA) et de
l’Université du Queensland (Australie) ont constaté en 2003 que ceux-ci étaient pratiquement
identiques, le tabagisme s’étant installé dans les populations moins aisées
au cours des dernières décennies.
Les épidémiologistes ont observé que plus de 75 % de l’ensemble des décès liés au
tabagisme touchent les sujets de sexe masculin, pourcentage qui atteint 84 % dans

les pays en développement, où le tabagisme est historiquement plus concentré dans
la population masculine. Les principales causes de mortalité sont les maladies cardiovasculaires
avec 1,7 million de décès, les broncho-pneumopathies chroniques obstructives
(BPCO) avec un peu moins d’un million d’issues fatales et les cancers du poumon
avec 850 000 morts environ.
Alors que les nations industrialisées ont depuis mis en place des campagnes et des
politiques antitabac, on estime que sur le 1,1 milliard de fumeurs que compte la population
mondiale, 930 millions résident dans les pays en développement. On prévoit
que dans les années à venir, la mortalité liée au tabagisme augmentera dans des proportions
considérables, à moins que l’on programme d’ici là des initiatives et des stratégies
efficaces visant à réduire le tabagisme dans la population masculine et à prévenir
son augmentation dans la population féminine. Les premiers chiffres avancés
par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) laissent présager d’ici 2020 un quasidoublement
de la mortalité mondiale imputable aux maladies liées au tabagisme,
avec neuf millions de morts dont les trois quarts dans les pays en développement.
Quels sont les traitements actuels
On estime que 70 % des fumeurs veulent définitivement cesser de fumer, mais que
seuls 2,5 % d’entre eux y parviennent chaque année. Les stratégies thérapeutiques
efficaces pour combattre l’addiction tabagique reposent sur un encadrement par des
professionnels de santé, une assistance psychologique axée sur la modification des
comportements et la pharmacothérapie. La pharmacothérapie est un élément crucial
de cette stratégie plurifactorielle. Il existe différents traitements
de première ligne adaptés à la prise en charge du tabagisme.
La gomme à mâcher à base de nicotine est autorisée comme
produit de substitution nicotinique en vente libre. La gomme
libère de la nicotine, laquelle est absorbée au niveau de la cavité
buccale et des muqueuses. La gomme à la nicotine se présente
sous différents dosages. La dose la plus élevée est sans
doute d’une plus grande aide pour les fumeurs fortement nicotinodépendants.
Les dispositifs transdermiques (ou “patchs”) à
la nicotine renferment un réservoir de nicotine qui diffuse à
débit constant la substance à travers la peau dans la circulation
sanguine. Les patchs sont disponibles aussi bien en vente libre
que sur prescription médicale. L’arsenal thérapeutique visant à
traiter la dépendance tabagique s’est en outre enrichi notamment
de substituts nicotiniques sous forme d’inhaleur.
La première aide pharmacologique au sevrage tabagique non
nicotinique est un antidépresseur sur prescription médicale. Le
mécanisme d’action de la molécule est celui d’un modificateur
des neurotransmetteurs cérébraux doté de propriétés dopaminergiques.
Il peut également être utilisé en association avec un
traitement de substitution nicotinique.
Quels sont les traitements en développement
D’autres antidépresseurs font actuellement l’objet d’essais cliniques
de phase III dans le cadre du sevrage tabagique. La
découverte de l’efficacité thérapeutique des antidépresseurs à
composante dopaminergique chez le sujet non déprimé a rapidement
donné un nouvel essor au développement de pharmacothérapies
non nicotiniques potentielles, parmi lesquelles un
inhibiteur de la prolactine, un inhibiteur sélectif de la recapture
de la noradrénaline (ISRN), un antagoniste sélectif des récepteurs
endocannabinoïdes CB1 – médicament développé à l’origine
L’addiction au tabac comporte
un mélange d’addiction
physique, d’habitudes
et de pression sociale.
L’industrie pharmaceutique
a réalisé des progrès
significatifs dans le traitement
de l’addiction physique.
Des nouvelles
recherches permettent
d’espérer une amélioration
de la thérapeutique de
cette maladie qui tue
chaque année des millions
de personnes.
Pays Dernières données Dernières données
disponibles
disponibles
(chez l’homme) (chez la femme)
Allemagne 59,80 (2001) 15,78 (2001)
Autriche 52,58 (2003) 16,61 (2003)
Belgique 101,97 (1997) 15,20 (1997)
Bulgarie 57,72 (2003) 8,96 (2003)
Danemark 67,02 (2000) 40,06 (2000)
Espagne 69,70 (2001) 6,90 (2001)
Estonie 88,70 (2002) 11,36 (2002)
Finlande 48,36 (2003) 12,84 (2003)
France 66,00 (2000) 10,50 (2000)
Grèce 72,00 (2001) 10,77 (2001)
Hongrie 114,58 (2003) 32,59 (2003)
Irlande 56,20 (2001) 25,37 (2001)
Italie 69,50 (2001) 12,65 (2001)
Lettonie 79,80 (2003) 9,72 (2003)
Lituanie 78,82 (2003) 8,99 (2003)
Luxembourg 70,41 (2003) 21,84 (2003)
Malte 55,69 (2003) 8,06 (2003)
Norvège 48,87 (2002) 23,40 (2002)
Pays-Bas 71,67 (2003) 27,00 (2003)
Pologne 100,57 (2002) 19,69 (2002)
Portugal 42,10 (2002) 7,76 (2002)
République tchèque 81,00 (2003) 18,83 (2003)
Roumanie 66,20 (2002) 11,23 (2002)
Royaume-Uni 58,02 (2002) 29,84 (2002)
Slovaquie 77,20 (2002) 10,66 (2002)
Slovénie 73,97 (2003) 18,10 (2003)
Suède 31,40 (2001) 20,91 (2001)
Suisse 51,10 (2001) 14,90 (2001)
Profils comparés entre pays: taux standardisé de
mortalité par cancer de la trachée, des bronches et du
poumon (pour 100.000 personnes).
Sources: Banque de données «Santé pour tous en Europe»,
Bureau régional de l’OMS pour l’Europe, Copenhague, Danemark,
© 2003 Organisation Mondiale de la Santé.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
27

pour traiter la maladie de Parkinson – et un agoniste nicotinique partiel, spécifique
du récepteur alpha4-bêta2. L’existence de médicaments exempts de nicotine offrira
au patient comme au médecin de nouvelles options antitabagiques permettant de
décider de la stratégie optimale la mieux adaptée à chacun. C’est dans l’association
de médicaments existants et de nouvelles molécules, étayée par une thérapie comportementale
efficace, que résident les plus grands espoirs d’amélioration de la thérapeutique.
Les nouvelles interventions pharmacologiques s’avéreront très probablement
utiles pour réduire la consommation de cigarettes, améliorer
les symptômes du sevrage tabagique ou atténuer la sensation de
manque chez les fumeurs. Les chercheurs ont identifié plusieurs systèmes
neurochimiques, à savoir les systèmes glutamatergique, noradrénergique
et gabaergique, qui jouent un rôle dans le renforcement de
l’autoadministration de nicotine chez l’animal et/ou dans les processus
neuronaux et synaptiques associés à l’addiction nicotinique.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
Des progrès significatifs ont été accomplis en matière de traitement de
l’addiction tabagique. Il existe dorénavant des médicaments sûrs et
fiables pour une prise en charge de première intention. De même, on
a pu constater que les approches comportementales assurent une
réponse thérapeutique au sevrage. Cependant, un nombre non négligeable
de fumeurs demeurent dépendants, beaucoup d’entre eux
étant incapables de renoncer à la consommation de produits du tabac,
même avec l’aide des stratégies thérapeutiques existantes.
La connaissance exacte des molécules réceptrices activées spécifiquement par la nicotine
au sein des cellules libérant la dopamine devrait être une première étape prometteuse
sur la voie du développement d’un médicament facilitant le sevrage tabagique.
Une autre étude récente faisant appel à des techniques d’imagerie cérébrale
sophistiquées suggère la présence dans la fumée de cigarette d’une substance indéterminée
qui, s’ajoutant à la nicotine, entraîne une augmentation des concentrations
de dopamine dans le cerveau des fumeurs en inhibant une enzyme responsable de la
dégradation de la dopamine. Si dans l’avenir la recherche confirme que le tabagisme
modifie les taux de dopamine par le biais de plusieurs mécanismes, la porte serait
alors ouverte à de nouvelles stratégies de développement de médicaments efficaces
dans le sevrage tabagique.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
28
Un tel objectif représente un véritable défi, étant donné le nombre considérable de
protéines réceptrices présentes dans les cellules, chacune étant elle-même constituée
de tout un jeu de sous-unités protéiques, toutes susceptibles de répondre à la nicotine
ou, au contraire, à un signal chimique totalement différent. Différents travaux
menés dans les années quatre-vingt-dix par plusieurs laboratoires évoquaient la présence
parmi les nombreux récepteurs à l’ACh dits “nicotiniques” d’une molécule constituée
des sous-unités alpha4 et bêta2 qui jouerait un rôle capital dans l’addiction
nicotinique.
Des groupes de chercheurs ont récemment déterminé que l’activation par la nicotine
de récepteurs porteurs de la sous-unité spécifique alpha4 suffit à générer certains
événements en rapport avec l’addiction, par exemple la réponse de plaisir, la sensibilisation
et la tolérance à des doses répétées de nicotine. Ces travaux semblent indiquer
que la sous-unité alpha4 ainsi que les molécules qu’active cette sous-unité
alpha4 peuvent se révéler des cibles utiles pour les traitements de l’addiction tabagique.
L’ultime espoir réside dans le fait que l’un de ces signaux puisse constituer une
cible moléculaire susceptible de faire l’objet d’un blocage spécifique, fournissant ainsi
une arme thérapeutique contre l’addiction. Une telle stratégie s’apparenterait aux
thérapies anticancéreuses modernes, qui ciblent et inhibent exclusivement les molécules
de signalisation indispensables à la prolifération des cellules cancéreuses.

Anémie
L’anémie est une maladie
caractérisée par le fait
que le sang ne transporte
pas assez d’oxygène par
manque de globules rouges.
Les causes de l’anémie
sont multiples et il
existe dès lors plusieurs
traitements différents.
La recherche pharmaceutique
vise à mettre à
disposition des traitements
alternatifs mieux
supportés par le patient.
Qu’est-ce que l’anémie
L’anémie est une affection caractérisée par le fait que la quantité d’oxygène véhiculée
par le sang se situe en deçà de la normale, soit en raison d’une érythropénie (baisse
du nombre de globules rouges ou érythrocytes), soit parce que la charge en oxygène
de chaque globule rouge est moindre. Les érythrocytes sont produits par la moelle
osseuse et ont une durée de vie de l’ordre de 120 jours, période à l’issue de laquelle
ils sont détruits et remplacés dans le cadre du processus de renouvellement normal.
Une diminution du nombre d’érythrocytes ou un faible taux d’hémoglobine (protéine
fixant l’oxygène au sein des érythrocytes) peuvent être secondaire à un saignement,
une synthèse insuffisante, une destruction excessive ou une combinaison de ces facteurs.
Une anémie sévère associée à une hémoglobinémie inférieure à 7 g/100 cc
s’accompagne de faiblesse, vertiges, céphalées, acouphènes, somnolence et irritabilité
et peut finalement entraîner une insuffisance cardiaque ou un choc hypovolémique.
Ne pas explorer une anémie légère constitue une erreur grave: en effet, sa présence
est révélatrice d’un trouble sous-jacent, tandis que son degré de sévérité n’indique
guère son origine ni sa véritable signification clinique.
Qui est atteint d’anémie
L’anémie peut être due à une carence en fer, composante essentielle de l’hémoglobine.
L’insuffisance de l’apport alimentaire en fer est responsable à l’échelle mondiale
de la principale carence nutritionnelle et constitue la cause la plus répandue de l’anémie.
Chez la femme, des règles abondantes (ménorragie) en sont fréquemment la
cause. La grossesse peut générer une anémie ferriprive (c’est-à-dire due à une carence
en fer) car, pour se développer, le fœtus a besoin de fer et puise donc dans les réserves
maternelles. La prévalence de l’anémie ferriprive varie de 9 à 70 % selon les groupes
de population considérés. Son incidence est plus élevée dans les pays moins développés,
ainsi que dans les couches de la population moins favorisées dans les pays
industrialisés. En zone tropicale, l’ankylostomiase (maladie parasitaire due à un ver
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
29

ond de la classe des nématodes) induit une anémie ferriprive et en constitue la cause
la plus fréquente dans le monde. Les autres nutriments indispensables à la production
des érythrocytes sont l’acide folique et la vitamine B 12 . Un apport alimentaire déficitaire
en ces éléments peut également provoquer une anémie.
L’anémie associée aux états pathologiques chroniques comme certaines infections,
une maladie inflammatoire – telle que la polyarthrite rhumatoïde ou le cancer – est
également très répandue. Le problème majeur réside alors dans l’impossibilité dans
laquelle se trouve la moelle osseuse d’augmenter sa capacité de production en réponse
à l’anémie. Chez un grand nombre de ces patients, la production rénale d’érythropoïétine
(Epo) et la réactivité de la moelle sont diminuées, ce qui se traduit par une
insuffisance érythropoïétique. Il a été établi que les cytokines dérivées des macrophages
(par exemple l’interleukine-1 bêta (IL-1b), le facteur de nécrose des tumeurs alpha
(TNFa) et l’interféron bêta (IFNb) sont à l’origine de cette diminution de la synthèse
de l’Epo.
En outre, l’existence d’une anémie secondaire à la transplantation rénale est bien
connue, même malgré la rareté de données spécifiques sur sa prévalence et les facteurs
de risque. De 25 à 30 % des transplantés rénaux développent une anémie
modérée ou sévère. Il existe une association indéniable entre la concentration d’hémoglobine
et la fonction du greffon rénal. Un certain nombre de données suggèrent
que l’insuffisance de la production d’Epo par le rein transplanté est le facteur pathogène.
La possibilité que cette forte incidence de l’anémie constitue un facteur de
risque cardiovasculaire supplémentaire chez les transplantés rénaux reste à prouver.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
30
GLOBULES ROUGES
ou érythrocytes
représentant environ 93 %
de la fraction cellulaire, soit
4,8 à 5 millions par
centimètre cube
(millilitre)
GRANULOCYTES
Neutrophiles - 50 à 70 % des globules blancs
Eosinophiles - ~ 3 % des globules blancs
Basophiles - ~ 1 % des globules blancs
Les éléments solides du sang
et leur proportion respective
dans le sang normal
SANG TOTAL
(8 % du poids du corps)
FRACTION SOLIDE
(Cellules = 45 %)
GLOBULES BLANCS
ou leucocytes
représentant environ 0,16 %
de la fraction cellulaire, soit
4 à 11.000 par
centimètre cube
(millilitre)
FRACTION LIQUIDE
(Plasma = 55 %)
PLAQUETTES SANGUINES
ou thrombocytes
représentant environ 6 à 7 %
de la fraction cellulaire, soit
350.000 par
centimètre cube
(millilitre)
AGRANULOCYTES
Lymphocytes - 20 à 40 % des globules blancs
lymphocytes B
lymphocytes T
Monocytes - 1 à 10 % des globules blancs
Chez l’homme la réserve médullaire
étant limitée, l’anémie peut être la
conséquence d’une hémorragie ou d’un
saignement massifs associés à une rupture
spontanée ou traumatique, à l’érosion
d’une artère consécutive à une
lésion ou à un trouble de la coagulation.
La perte brutale de 30 % de la
masse sanguine peut être fatale, mais
la diminution de la masse sanguine
peut atteindre jusqu’à 60 % sans être
associée à un tel risque si l’hémorragie
sanguine s’effectue à débit faible et sur
une plus longue période. Les ulcères
gastriques, la colite ulcérative (inflammation
du côlon), les hémorroïdes et le
cancer de l’intestin peuvent générer
une perte sanguine modérée et prolongée
et induire ainsi une anémie. Il est
fréquent que le saignement ne soit pas
patent car la présence de sang dans les
selles passe inaperçue. La sphère urogénitale
peut également être la source
de saignements internes imperceptibles.
L’anémie aplastique est due à un déficit en précurseurs des globules rouges, consécutif
soit à une anomalie du pool des cellules souches, soit à une lésion du microenvironnement
de la moelle osseuse. Cette affection touche plus volontiers l’adolescent et
l’adulte jeune. Dans 50 % des cas, la cause est inconnue. Parmi les causes identifiées
figurent l’exposition à des produits chimiques, à des radiations ou à des médicaments,
notamment à des anticancéreux, antibiotiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens
ou anticonvulsivants. Les mécanismes sous-jacents demeurent obscurs mais il semble
qu’une hypersensibilité sélective, voire génétique, en constitue le point de départ.

L’anémie peut également être la résultante d’anomalies génétiques de la molécule
d’hémoglobine. L’hémoglobine normale est constituée de deux paires de chaînes de
polypeptides. Le type de chaîne et la structure chimique des polypeptides formant
chaque chaîne étant déterminés par la génétique, il peut se produire des anomalies
se traduisant par des propriétés physiques ou chimiques anormales. L’incidence globale
des troubles de l’hémoglobine comme la drépanocytose
(ou anémie falciforme) et la thalassémie est de l’ordre
de 4,5 % dans la population mondiale, ce qui représente
250 millions de malades dans le monde. Chaque année,
300 000 enfants naissent en présentant ces anomalies. Les
patients sévèrement atteints nécessitent des transfusions
sanguines fréquentes et un traitement avec des chélateurs
du fer est indispensable pour prévenir une surcharge en fer
secondaire.
Quels sont les traitements existants
L’un des principes fondamentaux de la prise en charge de
l’anémie est la mise en oeuvre d’un traitement ciblé, ce qui
implique l’établissement d’un diagnostic spécifique. La
réponse au traitement confirme généralement le diagnostic.
Dans de nombreux cas, le traitement consiste à prescrire
des suppléments en fer. La durée du traitement est fonction
de la sévérité de l’affection. Un test sanguin peut être pratiqué au bout de
quelques semaines afin de vérifier que l’hémoglobinémie est revenue à la normale. Le
meilleur moyen de prévention de l’anémie par carence martiale est un régime alimentaire
riche en fer. La dose journalière recommandée est de 7 mg par jour chez
l’homme et de 11 mg par jour chez la femme. Le traitement de l’anémie par carence
en vitamine B 12 ou en folates consiste à remplacer l’élément manquant par des suppléments
nutritionnels et/ou par des médicaments.
Le traitement immédiat d’une hémorragie massive consiste à arrêter le saignement,
restaurer la masse sanguine (remplissage vasculaire) et à traiter le choc hypovolémique.
La transfusion de globules rouges est indiquée dans les hémorragies sévères
avec menace de collapsus cardiovasculaire. Immédiate, celle-ci doit être réservée aux
patients présentant des symptômes cardiopulmonaires, des signes de perte sanguine
incontrôlable ou une forme sevère d’insuffisance organique due à un manque d’oxygène.
Le plasma constitue un excellent substitut temporaire du sang. Les essais
conduits avec les PFC (perfluorocarbures ou perfluorures de carbone) en perfusion,
substances capables de transporter l’oxygène, n’ont présenté qu’un succès limité.
Il est apparu que la prise en charge de l’anémie par aplasie pure de la lignée érythrocytaire
avec des immunosuppresseurs est couronnée de succès, en particulier en
cas d’implication d’une composante immunologique (maladie autoimmune).
Les directives américaines et européennes les plus récentes recommandent d’envisager
un traitement avec l’Epo dès que l’hémoglobinémie est inférieure à 10-11 g/100 cc
chez les patients prédialysés et dialysés. En septembre 2004, une AMM (autorisation
de mise sur le marché) européenne a été accordée à une formule d’Epo nécessitant
une administration moins fréquente pour une extension d’indication sur la base de
nouvelles posologies dans l’anémie associée à la chimiothérapie et l’insuffisance rénale
chronique. Dans le cadre du traitement du cancer, la nouvelle posologie préconise
une administration toutes les trois semaines dans le traitement de l’anémie chez des
patients adultes atteints de pathologies malignes non myéloïdes et recevant une chimiothérapie.
Dans l’insuffisance rénale chronique, le produit peut être administré jusqu’à
une fois par mois pour traiter l’anémie chez les patients non dialysés.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
31

Quels sont les traitements en développement
Un nombre croissant de données montre que la correction de l’anémie avant la dialyse
chez l’insuffisant rénal chronique peut améliorer la qualité de vie du patient et la
survie en réduisant le risque d’hypertrophie ventriculaire gauche. Outre leur utilisation
chez le prédialysé, les nouvelles formules d’Epo peuvent offrir de plus grandes possibilités
dans diverses indications d’anémie associée au cancer. Diverses études évaluant
la qualité de vie et la survie chez des femmes porteuses d’un cancer du sein ou
d’un cancer du col de l’utérus sont en cours de réalisation. Une autre étude évalue l’effet
de l’Epo sur la réponse tumorale à la radiothérapie et à la chimiothérapie dans le
cancer du poumon à petites cellules. En théorie, l’Epo devrait accroître la sensibilité
des cellules à la radiothérapie et à la chimiothérapie en augmentant l’apport d’oxygène
aux tumeurs. L’effet devrait donc être plus remarquable sur les tumeurs solides
que sur les affections malignes à composante monocytaire. Le traitement de l’anémie
d’un patient peut également lui permettre de surmonter la maladie sur un plan physique
et émotionnel et d’allonger ainsi la survie.
Des études de suivi des dérivés de l’Epo de deuxième génération sont en cours. L’une
des molécules concernées est un analogue hyperglycosylé qui, lors des études précliniques,
a fait preuve d’une activité in vivo supérieure à celle des précurseurs. Des études
de phase I et II chez des patients atteints d’anémie associée à la chimiothérapie
ont débuté en 2004.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
Un nouveau traitement potentiel de l’anémie ciblant le CERA (pour Continuous Erythropoietin
Receptor Activator – activateur continu du récepteur de l’érythropoïétine)
est considéré comme possédant un mécanisme d’action innovant qui induit une stimulation
prolongée de la production d’érythrocytes. Ceci pourrait signifier qu’avec ce
nouveau médicament, le rythme d’administration ne serait plus que d’une administration
toutes les trois ou quatre semaines.
Ces dernières années, la recherche en matière d’anémie s’est concentrée sur les nouvelles
molécules d’Epo recombinante, lesquelles s’adressent à l’anémie associée aux
pathologies chroniques et à la chimiothérapie anticancéreuse. Désormais, l’intérêt se
porte moins sur l’Epo et les pathologies chroniques, que sur le traitement des troubles
de l’hémoglobine comme la drépanocytose et les thalassémies, ainsi que sur de nouveaux
traitements immunosuppresseurs pour l’anémie aplastique.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
32

Dégénérescence
maculaire liée à l’âge
Qu’est-ce que la dégénérescence maculaire liée à l’âge
La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une pathologie oculaire caractérisée
par la formation et le développement de nouveaux vaisseaux sanguins (“néovaisseaux”)
sous la rétine. Il s’agit d’une maladie dégénérative de la macula (petite
zone située au centre de la rétine), qui prive le tissu rétinien sensitif de ses apports en
oxygène et en nutriments. Ceci a pour conséquence une détérioration de la vision centrale.
La sévérité de la DMLA est extrêmement variable: dans les cas les plus sévères,
la maladie induit une perte totale de la vision centrale interdisant au patient de lire
ou de conduire un véhicule. Heureusement, la dégénérescence maculaire n’entraîne
pas de cécité totale car elle ne touche pas la vision périphérique. Il existe deux formes
cliniques de DMLA: la forme exsudative (forme néovasculaire, dénommée forme
“humide” en langage courant) et la forme atrophique (forme non néovasculaire,
dénommée forme “sèche” en langage courant). Dans 85 % des cas, les patients développent
la forme atrophique. La forme
exsudative est responsable d’une atteinte
plus sévère de la vision centrale.
La dégénérescence maculaire
liée à l’âge est une
maladie de l’œil qui affecte
sérieusement la vision
des personnes âgées. La
recherche de l’industrie
pharmaceutique a déjà
permis la mise au point de
traitements innovants
contre cette maladie.
Les recherches en cours
pourraient dans le futur
déboucher sur des améliorations
thérapeutiques.
En fonction du type de néovascularisation,
la DMLA exsudative se subdivise
elle-même en trois formes: DMLA à prédominance
classique (plus de 50 % de
néovaisseaux de type classique), DMLA
exclusivement occulte (tous les néovaisseaux
sont occultes) et DMLA minimalement
classique (moins de 50 % de
néovaisseaux de type classique). Ces
types de DMLA se manifestent lorsqu’il
y a formation de néovaisseaux destinés
à améliorer l’irrigation sanguine du tissu
rétinien en manque d’oxygène. Ces néovaisseaux
sont cependant très fragiles
et se rompent aisément, entraînant
hémorragies et lésions des tissus adjacents.
La DMLA exsudative est à l’origine
de la majorité des cas sévères de baisse de l’acuité visuelle. Le diagnostic repose
sur l’ophtalmoscopie indirecte (ou à image inversée), l’examen à la lampe à fente (ou
biomicroscope) et la photographie du fond d’œil afin d’établir la présence d’une
DMLA et sa forme. Deux outils diagnostiques essentiels ont fait une apparition plus
récente: la grille d’Amsler et l’angiographie du fond d’œil (fluorescéinique et/ou en
infrarouge au vert d’indocyanine).
Qui est atteint de dégénérescence maculaire liée à l’âge
Différents facteurs peuvent être à l’origine de la DMLA. La génétique, l’âge, l’alimentation,
le tabagisme et l’exposition au rayonnement solaire peuvent tous jouer un rôle.
La DMLA est la principale cause de perte de la vision dans les pays développés chez
les personnes âges de 50 ans et plus. Sa prévalence augmente avec l’âge. Aux Etats-
Unis, environ 15 millions de personnes sont atteintes de DMLA, ce nombre étant estimé
à 20 millions en Europe.
Des chercheurs ont récemment déclaré avoir identifié des changements dans les variations
des séquence d’acides aminés chez cinq membres de la famille des gènes de la
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
33

DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
34
La vision d’un patient atteint
de dégénérescence maculaire
liée à l’âge (DMLA)
fibuline. Des mutations du gène de la fibuline 5 ont été découvertes chez 1,7 % des
patients atteints de DMLA. Ils ont également observé chez ces patients de nombreuses
variations d’autres gènes de la fibuline et la conservation, au cours de l’évolution,
des résidus modifiés semble indiquer que certaines de ces variations pourraient également
être impliquées dans la DMLA.
Quels sont les traitements existants
Il n’existe pas de traitement éprouvé pour la DMLA atrophique. Par le passé, chez certains
patients atteints de DMLA exsudative dûment sélectionnés, la photocoagulation
au laser s’est avérée efficace pour obturer les néovaisseaux perméables ou hémorragiques.
Malheureusement, la photocoagulation au laser ne redonne pas la vision perdue,
par contre elle peut prévenir une nouvelle dégradation de la vision restante. Ces
dernières années, la photothérapie dynamique (ou PTD), technique anticancéreuse
appliquée à l’ophtalmologie, a fait la preuve de son efficacité en bloquant le développement
anormal des néovaisseaux chez des patients atteints de DMLA exsudative.
Cette technique de traitement par laser utilise un colorant photosensibilisant administré
par perfusion intraveineuse 15 minutes avant le traitement au laser de l’œil
atteint. Après activation par un laser diode non thermique à une longueur d’ondes
spécifique (689 nm), la molécule (c’est-à-dire le colorant) entame un processus chimique
qui détruit les néovaisseaux anormaux en développement sous la macula sans
altérer les vaisseaux sanguins normaux.
Depuis fin 2004, un nouvel antiangiogène est commercialisé aux États-Unis. En septembre
2004, il a également été autorisé dans l’Union européenne dans le traitement
de la DMLA exsudative. Le mécanisme d’action de cette nouvelle molécule consiste à
inhiber la prolifération sous-maculaire des néovaisseaux. Il s’agit d’un aptamère pégylé
antagoniste spécifique du VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire)
qui, après s’être lié à ce facteur de croissance, en inhibe
l’action. Le VEGF est une protéine qui joue un rôle important
dans le développement de la néovascularisation (ou
angiogenèse) et augmente la perméabilité vasculaire –
deux des processus-clés de la DMLA exsudative. Cet anti-
VEGF peut également être administré concomitamment
avec la PTD.
Ce nouveau médicament est injecté directement dans l’œil
du patient. La voie intraoculaire peut être source de problèmes,
les patients pouvant la juger désagréable, voire
insupportable. C’est pourquoi des brochures d’information
sur les risques d’infection oculaire et le suivi postthérapeutique
nécessaire sont mises à la disposition des médecins
et des patients. Il est préconisé un contrôle par téléphone
de l’état du patient trois jours après l’acte et une visite chez
l’ophtalmologue après une semaine. En outre, une surveillance et un suivi à long
terme s’imposent en raison de l’éventualité d’effets cardiovasculaires imputables à
l’inhibition du VEGF.
Quels sont les traitements en développement
Nous disposons des résultats des études de phase II et III de deux autres molécules
en développement dans le cadre du traitement de la dégénérescence maculaire liée à
l’âge. La première est un fragment d’anticorps monoclonal pour traitement antiangiogénique
intraoculaire et fait l’objet d’essais de phase III. La deuxième stratégie
consiste en un traitement moins invasif car administré par voie injectable (non intraoculaire).
Pendant la durée de l’étude, il a été pratiqué quatre injections hebdomadaires,
sans autre traitement d’entretien. Cette molécule est aujourd’hui testée dans le
cadre de la phase II et fera ultérieurement l’objet d’études d’optimisation posologique
(ou de recherche de dose), avec traitement d’entretien et/ou en association avec la
PTD. Le mode d’action des deux substances consiste à prévenir le développement de

néovaisseaux sous-rétiniens. Les essais cliniques devant se poursuivre pendant encore
au moins une année pour démontrer la conservation ou l’amélioration de la vision
après instauration du traitement, la mise sur le marché de ces nouveaux médicaments
n’est pas prévue avant 2007.
Il existe un autre médicament expérimental proposé dans le traitement de la forme
exsudative de la dégénérescence maculaire liée à l’âge conçu pour être délivré en
arrière de l’œil, via une sonde à demeure incurvée à bout mousse. Cette stratégie évite
l’introduction d’une aiguille dans le globe oculaire et prévient ainsi les risques éventuels
d’infection intraoculaire et de décollement de la rétine. Toutefois, une fuite du
médicament à travers l’incision pratiquée dans la conjonctive est possible.
En 2004, deux groupes de recherche ont annoncé le début d’un
essai de phase I portant sur un anti-VEGF par voie intraveineuse
chez des patients atteints de DMLA humide. Les études précliniques
ont montré que la molécule inhibe le développement de
la néovascularisation, qu’elle soit administrée pour voie intraveineuse
ou directement dans l’œil.
Une autre molécule, le SnET2, pour PTD utilisant un laser émettant
un rayonnement lumineux de longueur d’onde plus courte
(664 nm) fait aujourd’hui l’objet d’une évaluation prioritaire aux
États-Unis. Une autre étude évalue la tolérance et l’efficacité
d’un implant stéroïdien dans la prévention ou le ralentissement
de la perte d’acuité visuelle chez des patients non candidats à la
PTD.
La recherche s’attache également à développer de nouvelles techniques de délivrance
des médicaments. Les chercheurs concentrent toute leur attention sur des platesformes
de technologies de délivrance intraoculaire de médicaments à libération
contrôlée et biodégradables. Ils sont convaincus que des systèmes de délivrance biodégradables
constituerait une méthode plus efficace pour “cibler” les médicaments
sur la face postérieure de l’œil. Les autres aspects positifs de ce type d’implants résident
dans le fait qu’ils peuvent être insérés à l’aide d’une aiguille de taille relativement
réduite sous anesthésie locale et qu’en outre leurs faibles dimensions limiteront
les traumatismes pour l’œil. Cette technologie est caractérisée par sa polyvalence car
elle permet de concevoir des durées de délivrance différentes et l’administration d’une
grande variété de molécules.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
Les recherches menées actuellement sur les effets de la protéine TIMP-3 (inhibiteur tissulaire
de la métalloprotéinase 3) pourraient aboutir au développement de nouveaux
médicaments pour la prise en charge de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. La
TIMP-3 se lie au récepteur du VEGF-2 et bloque la fixation du facteur de croissance
de l’endothélium vasculaire, prévenant ainsi l’activation du récepteur et, de ce fait, le
développement excessif de néovaisseaux. D’autres molécules inhibant efficacement la
métalloprotéinase pourraient également être indiquées dans le traitement de la
DMLA.
Ces dernières années, la technique de régulation de l’expression des gènes dite “gene
silencing”, l’ARN interférence, a suscité un intérêt considérable. Découverte pour la
première fois en 1998, elle constitue un processus cellulaire par le biais duquel les cellules
inactivent certains gènes en en régulant l’expression; toutefois, les chercheurs
devront surmonter les difficultés liées au mode de délivrance et à la stabilité. Deux
groupes de chercheurs travaillant sur un programme d’ARN interférence explorent
aujourd’hui la possibilité d’inactiver les gènes codant le VEGF dans la DMLA. Les premiers
résultats sont attendus en 2005. Une fois validée, cette nouvelle approche
ouvrira des perspectives pour la mise au point de nouveaux médicaments.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
35

Dépendance à l’alcool
Qu’est-ce que la dépendance à l’alcool
La dépendance à l’alcool (ou alcoolo-dépendance) est la forme sévère de l’alcoolisme,
caractérisée par des comportements déviants spécifiques associés à la consommation
prolongée de quantités excessives d’alcool. Elle est considérée comme une maladie
chronique d’origine indéterminée s’accompagnant de signes et symptômes reconnaissables
et proportionnels à son degré de
sévérité. La consommation de grandes
quantités d’alcool est responsable d’une
toxicité clinique et de lésions tissulaires
importantes, d’une dépendance physique
et d’un syndrome de sevrage potentiellement
dangereux. Les termes “alcoolodépendance”
et “alcoolisme” ont également
un impact sévère sur la vie de l’alcoolique
et de sa famille. L’ébriété peut
finir par entraîner une dégradation des
relations sociales, ainsi que la perte d’emploi
pour cause d’absentéisme et divers
autres problèmes. Les formes de lésions
organiques les plus fréquentes sont la cirrhose,
la neuropathie périphérique, les
lésions cérébrales et la cardiomyopathie,
souvent accompagnée d’arythmies. La gastrite
est une séquelle fréquente et une pancréatite
peut également se développer.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
36
Qui est atteint par la
dépendance à l’alcool
L’acoolo-dépendance figure parmi les troubles
psychiatriques les plus répandus dans
la population : sa prévalence au cours de
la vie est de l’ordre de 10 %. Plus courante
chez l’homme, elle est aujourd’hui en
augmentation chez la femme. En Europe, le rapport femme/homme s’est resserré
dans la proportion de 1 pour 3. C’est le plus souvent à l’adolescence que débutent les
problèmes de boisson: près de la moitié des alcooliques développent les premiers
symptômes alors qu’ils ne sont âgés que de 15 à 19 ans. L’alcoolo-dépendance passe
souvent inaperçue, échappant au diagnostic. Ceci peut être la source d’une méconnaissance
de la pathologie médicale et psychiatrique impliquée, d’interactions avec
des médicaments et d’occasions de prévention manquées, par exemple pour prévenir
les effets délétères de l’alcool sur le fœtus pendant la grossesse.
Le coût de l’abus d’alcool est énorme. Dans son Rapport 2001 sur la santé dans le
monde, l’OMS estime que l’alcool contribue à hauteur de 1,5 % au nombre total de
décès enregistrés dans le monde (750 000 décès par an). Les auteurs de ce rapport
indiquent également qu’à l’échelon mondial cinq pour cent de l’ensemble des décès
enregistrés dans la tranche d’âge des 15 à 29 ans sont imputables à l’alcool. Ils
concluent en précisant que l’impact mondial de l’alcool est de fait supérieur à celui
du tabagisme en termes d’années de vie perdues, les problèmes de santé majeurs liés
au tabagisme n’ayant fait leur apparition que récemment.
L’alcoolo-dépendance est familiale; avoir un parent alcoolique constitue un facteur
de risque non négligeable de développement de la maladie. En outre, il existe une

prédisposition génétique à l’alcoolisme, en particulier dans sa forme la plus sévère.
Les principaux gènes identifiés jusqu’à présent assurent une protection contre l’alcoolisme;
environ 50 % des natifs d’Asie du Sud-Est présentent des variants génétiques
des enzymes responsables du métabolisme de l’alcool qui ont pour effet d’infliger
aux sujets qui n’ont pourtant consommé que de petites quantités d’alcool des
troubles tels que tachycardie, nausées et céphalées imputables à l’accumulation du
métabolite toxique qu’est l’acétaldéhyde (également appelé aldéhyde acétique). Ces
effets désagréables agissent comme un moyen de dissuasion naturel.
Quels sont les traitements actuels
Les approches comportementales telles que celles proposées par les Alcooliques Anonymes,
la thérapie cognito-comportementale et la thérapie dite “d’enrichissement
motivationnel” sont les pierres angulaires du traitement. Des traitements médicamenteux
viennent compléter ces thérapies antialcooliques. Les médicaments sont
employés pour atteindre des objectifs cliniques spécifiques comme la facilitation de
l’abstinence ou la réduction de la consommation excessive d’alcool. Ces médicaments
sont en mesure d’aider les patients à réaliser ces objectifs en limitant leur désir de l’alcool,
en réduisant les effets de récompense de l’alcool ou en atténuant les symptômes
d’un sevrage prolongé. L’adhésion au traitement est le facteur prédictif clé du succès
d’un traitement médicamenteux de l’alcoolo-dépendance. Tout traitement doit tenir
compte à la fois de la détoxification et du sevrage. Avant tout, l’alcool doit être exclu
du régime du patient et son comportement doit être modifié de manière à parvenir à
la sobriété.
La dépendance à l’alcool
va de pair avec les problèmes
humains qui sévissent
à travers le monde. Ayant
étudié les effets de l’alcool
sur le cerveau, l’industrie
pharmaceutique a
pu mettre au point des
médicaments qui permettent
d’améliorer la vie des
sujets alcoolo-dépendants
et de leur entourage.
Le médicament le plus ancien, inhibiteur de l’ALDH (acétaldéhyde déshydrogénase),
a été introduit dès 1952 comme thérapie aversive de l’alcoolodépendance.
Cet inhibiteur de l’ALDH induit une augmentation des concentrations
d’acétaldéhyde, un produit intermédiaire toxique. Les patients qui
boivent de l’alcool tout en prenant ce médicament souffrent d’hypotension
artérielle, de nausées, de bouffées vasomotrices, de céphalées, voire de palpitations
et de convulsions et peuvent même connaître une issue fatale. La
molécule s’avère plus efficace chez les patients qui adhèrent au traitement
et, quant à ceux qui rechutent sous un tel traitement, ils ont tendance à
boire dans des proportions significativement moindres; toutefois rares sont
les éléments démontrant qu’il facilite l’abstinence.
Une autre forme de traitement consiste à utiliser un inhibiteur de la bêtaendorphine
ou antagoniste opiacé. La substance agit sur les récepteurs au
niveau du cerveau central en bloquant les effets des opiacés endogènes
dont la concentration augmente après consommation d’alcool. Cet inhibiteur
est utilisé chez les buveurs problématiques précoces en situation ciblée
jugée à haut risque. Le traitement par antagonistes opiacés ciblés, associé
à une brève prise en charge psychothérapique, s’est imposé comme une
stratégie incontournable dans la réduction de la consommation excessive
d’alcool. Ce produit possède une efficacité bien documentée, du moins pendant
les trois premiers mois de traitement, et est facile à utiliser sur la base
d’une seule prise quotidienne.
Un dérivé des benzamides exerçant une action inhibitrice sur les récepteurs dopaminergiques
D 2 , généralement prescrit dans la maladie de Parkinson avec mouvements
anormaux induits par le traitement médicamenteux, est utilisé dans le cadre de la
prise en charge au long cours des alcooliques souffrant de troubles anxieux ou
dépressifs.
Un analogue structural du GABA (acide gamma-aminobutyrique) est utilisé depuis
près de 20 ans pour réduire la fréquence de la consommation d’alcool et le nombre
de jours de consommation cumulée. L’exposition chronique à l’alcool entraîne, au
niveau cérébral, une diminution du système gabaergique inhibiteur et, parallèlement,
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
37

DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
38
Pays Année Litres
Allemagne 2002 10,98
Autriche 2002 10,44
Belgique 2002 8,08
Bulgarie 2002 5,40
Danemark 2002 9,78
Espagne 2002 9,62
Estonie 2002 7,70
Finlande 2002 8,99
France 2002 10,86
Grèce 2002 7,82
Hongrie 2002 11,27
Irlande 2001 11,36
Italie 2002 7,93
Lettonie 2002 7,98
Lituanie 2002 10,00
Luxembourg 2002 14,10
Malte 2002 5,28
Norvège 2002 4,70
Pays-Bas 2002 7,90
Pologne 2002 6,58
Portugal 2002 9,49
République tchèque 2002 13,43
Roumanie 2002 6,21
Royaume-Uni 2002 9,08
Slovaquie 2002 9,78
Slovénie 2002 6,36
Suède 2002 5,72
Suisse 2002 9,39
Turquie 2002 1,04
Consommation d’alcool pur
(litres par tête d’habitant) dans les
pays retenus
© 2003 Bureau régional de l’Organisation
mondiale de la Santé pour l’Europe
une augmentation de l’activité du système glutamatergique excitateur. Il semble que
la molécule intensifie la transmission gabaergique via une augmentation du nombre
de sites de captage du GABA. Elle interfère également avec l’action du glutamate, par
exemple avec les récepteurs NMDA (N-méthyle D-aspartate), restaurant alors la
neurotransmission inhibitrice et excitatrice glutamatergique. Le médicament s’avère
posséder une longue durée d’action, celle-ci pouvant s’étendre sur un an à compter de
l’arrêt du traitement, toutefois l’observance d’un traitement nécessitant trois prises
quotidiennes pose souvent un problème.
La durée optimale de ces deux derniers traitements n’a pas été établie, mais une
période de six mois devrait être considérée comme un minimum, douze mois représentant
une durée souhaitable.
En cas de sevrage alcoolique, il faut veiller à maintenir l’équilibre hydroélectrolytique
et à administrer rapidement de fortes doses de vitamines du complexe B, thiamine
notamment. Certains médicaments couramment utilisés pour traiter le sevrage alcoolique
ont des effets très voisins de ceux de l’alcool; les tranquillisants sont la clé de
voûte du traitement.
Quels sont les traitements en développement
De récentes études évoquent plusieurs autres approches médicamenteuses susceptibles
d’être efficaces dans la prise en charge de l’alcoolo-dépendance. L’association
d’un antagoniste opiacé et d’un analogue du GABA peut retarder la rechute et faciliter
l’abstinence. Un autre antagoniste opiacé qui s’est avéré efficace possède une
demi-vie plus longue, mais la dose thérapeutique et la durée optimale du traitement
n’ont pas encore été établies. Jusqu’à présent, cette molécule n’a été utilisée pour traiter
l’alcoolo-dépendance que dans le cadre de la recherche.
Un antiémétique, inhibiteur sélectif des récepteurs sérotoninergiques 5-HT 3 , s’est révélé
avoir un effet bénéfique sur l’alcoolo-dépendance précoce, vraisemblablement via
une modulation de la libération de la dopamine dans les voies dopaminergiques du
mésencéphale. Chez l’alcoolique précoce, cette molécule constitue une stratégie de
réduction de la consommation d’alcool prometteuse.
De récentes recherches montrent qu’un antiépileptique possédant apparemment différents
mécanismes d’action, notamment le renforcement de l’inhibition gabaergique,
peut s’avérer utile en réduisant significativement le nombre de jours de consommation
d’alcool, c’est-à-dire en prolongeant la durée de l’abstinence. Les chercheurs suggèrent
que la molécule bloque les effets de récompense de l’alcool qui favorisent sa
consommation excessive en freinant la libération de dopamine, facilitant ainsi l’action
du GABA tout en inhibant la fonction glutamatergique. Sur un plan plus général, les
résultats indiquent qu’il serait utile d’envisager une approche différente de la prise en
charge de l’alcoolo-dépendance reposant sur l’utilisation de produits différents à
chaque étape du traitement – par exemple pour l’instauration de l’abstinence, le traitement
du syndrome de sevrage et l’entretien de l’abstinence à long terme.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
L’expérimentation animale montre que la pharmacologie de la sérotonine et de ses
nombreux récepteurs joue un rôle dans la consommation d’alcool. Les récepteurs
5-HT 1A semblent être associés à la consommation d’alcool et au développement de la
tolérance, les récepteurs 5-HT 2 contribuent effectivement au circuit de récompense et
les récepteurs 5-HT 3 sont liés au développement du renforcement via des projections
synaptiques sur le système dopaminergique dans le mésencéphale. Les résultats des
essais cliniques d’ISRS (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine) sont mitigés.
Cependant, une étude récente semble indiquer que certains sous-types d’alcooliques
– les alcooliques tardifs – peuvent tirer profit de cette forme de traitement.

Compte tenu de l’ampleur de l’implication de la dopamine dans la motivation, la
récompense et le renforcement, les antidopaminergiques constituent en toute logique
le domaine à explorer. Les antipsychotiques ont montré leur utilité à différents degrés,
en réduisant la consommation d’alcool ou en prolongeant l’abstinence. Aujourd’hui,
l’utilisation de ces médicaments est limitée par leur profil d’effets secondaires. Le rôle
crucial de la dopamine dans le processus d’addiction rappelle la nécessité de mener
de nouvelles études utilisant des antidopaminergiques dotés d’un profil d’effets
secondaires plus modeste.
À propos des traitements de l’alcoolo-dépendance, plusieurs questions restent encore
sans réponse mais la recherche est en marche pour tenter de les apporter. Les points
restant à élucider sont l’efficacité réelle des médicaments dans les différentes populations
de patients ou en association avec d’autres médicaments ou une thérapie
psycho-sociale ainsi que la dose et la durée optimales du traitement. Les années à
venir devraient apporter des réponses capitales pour la prise en charge du patient
alcoolo-dépendant.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
39

Diarrhée
Qu’est-ce que la diarrhée
La diarrhée est l’élimination de quantités abondantes de selles molles. Littéralement,
le mot "diarrhée" vient du grec dia “à travers” et rrhoia “flux”. La diarrhée peut être
aiguë (de courte durée) ou chronique (de longue durée) et durer ainsi plus de deux
semaines. Elle est souvent le symptôme d’autres pathologies ou affections sans constituer
elle-même une maladie.
La diarrhée s’accompagne fréquemment
de douleurs digestives, de nausées
et de vomissements. Elle est le
plus souvent due à un virus, une bactérie
ou un protozoaire dont la porte
d’entrée est la nourriture ou l’eau ingérées.
Dans l’appareil digestif, les microorganismes
irritent la muqueuse de
l’intestin grêle ou du côlon, ce qui a
pour effet d’introduire dans les fèces
une quantité d’eau anormalement élevée.
Certaines bactéries (généralement
du genre Staphylococcus) irritent l’intestin
en produisant des toxines. Ces
toxines attaquent également la
muqueuse intestinale. L’intestin irrité
devient très actif, se contractant de
manière excessive et irrégulière.
Parmi les autres causes de diarrhée figurent les allergies alimentaires comme l’intolérance
au lactose ou au gluten (protéine du blé), l’alcoolisme, un choc émotionnel ou
une réaction médicamenteuse, par exemple à certains antibiotiques ou laxatifs. La
diarrhée chronique peut constituer le symptôme de maladies telles que le syndrome
du côlon irritable, les infections intestinales chroniques, les maladies inflammatoires
chroniques de l’intestin (colite ulcérative, maladie de Crohn), le SIDA et la pancréatite
chronique.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
40
Qui est atteint de diarrhée
La diarrhée affecte généralement tout un chacun à un moment donné de sa vie. Elle est
habituellement rare dans les pays dotés du confort sanitaire, où l’on dispose d’accès à
de l’eau propre et où le niveau d’hygiène personnelle et domestique est satisfaisant.
Dans le monde entier, 1,1 milliard de personnes n’ont accès à aucune source d’eau fiable
et 2,4 milliards ne disposent pas du confort sanitaire le plus élémentaire. La diarrhée
d’origine infectieuse est largement répandue dans ces populations. En Asie du Sud-
Est et en Afrique, la diarrhée est responsable de près de 8 % de la mortalité totale.
Une bactérie, l’Escherichia coli entérotoxique (ETEC), est endémique dans de nombreuses
parties du monde et représente chaque année la cause de plus de 400
millions de cas de diarrhée et de plus d’un demi-million de morts, essentiellement
parmi les enfants des pays en développement. Sept enfants meurent de diarrhée toutes
les minutes, principalement en raison de la mauvaise qualité de l’eau de boisson
et de la malnutrition. On estime à 50 millions par an le nombre de voyageurs se rendant
dans des zones à haut risque d’ETEC, que ce soit à des fins touristiques ou pour affaires.
Nombreux sont les touristes qui ont fait l’expérience de la diarrhée du voyageur. Celleci
se traduit par quatre à cinq émissions quotidiennes de selles molles ou liquides. La

durée moyenne de cette élimination excessive de selles molles est de trois à quatre
jours, mais dans environ 10 % des cas elle perdure plus d’une semaine. Dans 10 %
des cas également, la diarrhée s’accompagne de fièvre ou de selles sanglantes, voire
des deux. Les germes le plus fréquemment associés à la diarrhée du voyageur sont les
bactéries Escherichia coli, Salmonella sp., Campylobacter, Shigella sp., les virus de la
famille des rotavirus et les protozoaires Entamoeba histolytica et Giardia
lamblia.
Les rotavirus sont, dans le monde, la cause la plus fréquente des diarrhées sévères de
l’enfant. Dans les pays en développement, l’infection à rotavirus peut entraîner jusqu’à
un million de décès par an, représentant de 20 à 25 % de la mortalité totale
imputable à la diarrhée et 6 % de la mortalité totale chez les enfants de moins de
cinq ans.
Quels sont les traitements existants
La prévention de la déshydratation constitue le principal traitement au stade initial
de la diarrhée. La déshydratation peut être à l’origine de problèmes graves, en particulier
chez le nourrisson, l’enfant, le sujet âgé et les patients atteints de certaines
pathologies. Il est recommandé de boire abondamment du liquide clair légèrement
sucré, ingéré par petites quantités. Il existe pour les patients débilités et/ou âgés des
sachets prêts à l’emploi contenant une poudre pour préparation de solutés de réhydratation
orale destinés à remplacer les sels et sucres perdus.
La diarrhée se caractérise
par une émission fréquente
de selles liquides. Des
enfants en meurent dans
les régions où l’eau potable
et les conditions d’hygiène
convenables font
défaut. La recherche pharmaceutique
continue non
seulement de développer
des médicaments contre la
déshydratation et la diarrhée;
elle vise, en outre,
des vaccins préventifs.
Afin de réduire les contractions de l’intestin, il est possible d’utiliser des antidiarrhéiques
(antipéristaltiques). Ces médicaments ralentissent le péristaltisme intestinal
et augmentent l’absorption des liquides en normalisant le transit dans le tube digestif
et en rétablissant la consistance normale des selles. Ils diminuent
également la diarrhée, réduisant ainsi par la même occasion les pertes
liquidiennes. Les antidiarrhéiques sont particulièrement indiqués
lorsque les conditions sanitaires sont difficiles, par exemple lors
d’un long voyage. Ils ne doivent pas être utilisés lorsque la diarrhée
s’accompagne d’une fièvre élevée.
Les antibiotiques tels que les inhibiteurs de la gyrase ou les antiprotozoaires
sont prescrits dans les cas de diarrhée sévère, uniquement
après isolement et identification du pathogène responsable.
Les molécules les plus utilisées pour traiter l’amibiase sont les
5-nitroimidazolés de première et deuxième génération.
Il existe également sous forme de suspension orale un antiprotozoaire
récemment développé s’adressant à l’enfant de 1 à 11 ans
dans le cadre du traitement de la diarrhée à Cryptosporidium parvum
ou à Giardia lamblia, les deux protozoaires les plus courants transmis par l’eau.
En 2002, il a été le premier médicament autorisé pour le traitement de la diarrhée
associée à la cryptosporidiose et, pour la première fois en 40 ans, le premier également
pour la diarrhée à Giardia lamblia.
En mai 2004, la FDA américaine a autorisé la mise sur le marché d’un médicament
visant à prévenir la diarrhée du voyageur. Cet antibiotique est administré à titre prophylactique.
Son principe actif demeure présent dans le tractus gastrointestinal pendant
une période prolongée.
Quels sont les traitements en développement
Début 2004, des chercheurs ont rapporté les résultats intéressants d’essais de phase I
d’un vaccin anti-ETEC oral, conçu pour protéger les voyageurs de la diarrhée. L’étude
a révélé un taux de réponse immunitaire de 50 % après administration d’une seule
dose, taux qui atteint 70 % après deux doses. Les investigateurs ont déclaré que ce
taux de réponse immunitaire était plus important que prévu et c’est de loin le meilleur
Photographie au microscope électronique
de l’E. coli, une bactérie en
forme de bâtonnet, que l’on
retrouve fréquemment en grand
nombre chez l’homme au niveau
du colon.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
41

obtenu à ce jour. Le vaccin antidiarrhéique est préparé à partir de souches atténuées
de bactéries du genre Salmonella, qui ont été modifiées pour porter un antigène ETEC.
Les données cliniques de phase II datant de juin 2004 et relatives à un vaccin rotavirus
expérimental suggèrent qu’il pourrait jouir d’une efficacité totale contre l’infection
à rotavirus sévère et être efficace dans 75 % des cas de gastroentérite à rotavirus. Le
vaccin renferme les cinq sérotypes humains représentant au moins 75 % des souches
de rotavirus existant au monde, à savoir G1, G2, G3, G4 et P1. Il fait à présent l’objet
d’essais cliniques de phase III dans lesquels ont été inclus à ce jour plus de 65 000
nourrissons. Ce grand nombre de participants s’est imposé dans la perspective d’éliminer
l’association du vaccin avec le risque d’intussusception (ou invagination intestinale)
qui avait conduit au retrait d’un précédent vaccin rotavirus.
Un autre vaccin rotavirus en est également à la phase III et devrait normalement
être autorisé en Amérique Latine dans le courant de 2004 dans
la prévention des gastroentérites à rotavirus chez le jeune enfant.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
Les développements à venir sont nombreux et variés. Les chercheurs sont
parvenus à améliorer encore les molécules antidiarrhéiques afin d’obtenir
des agents beaucoup plus sélectifs dont l’activation n’intervient qu’une
fois en présence des cellules intestinales. De tels médicaments pourraient
à l’avenir jouer un rôle dans le traitement de la diarrhée.
Les rotavirus doivent ouvrir une brèche dans la membrane de la cellulehôte
cible pour pouvoir accéder à son cytoplasme. En août 2004, des groupes
de recherche ont présenté une communication sur le mécanisme moléculaire
de cette phase de pénétration de la membrane cellulaire. Le virus
utilise la protéine de spicule VP4 comme élément fondamental de sa pénétration
au sein de la cellule. Les chercheurs ont été en mesure de déterminer
la structure cristalline de la composante essentielle de la protéine VP4.
Les virus pathogènes humains comme les astrovirus, les calcivirus et les réovirus (rotavirus)
n’ont guère été étudiés par le passé étant donné que, pour la plupart d’entre
eux, il était impossible de les cultiver. Ce n’est que récemment que l’on a pu collecter
des informations moléculaires sur la nature de leur génome. Le catalogue complet des
gènes et la structure moléculaire de leur mode d’entrée dans les cellules ouvrira une
plus large voie aux traitements, tant préventifs que curatifs, de la diarrhée.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
42

Dysfonctionnement
érectile
Qu’est-ce que le dysfonctionnement érectile
Dysfonctionnement érectile ou impuissance sont les termes qui décrivent l’incapacité
d’un homme à obtenir ou maintenir un degré d’érection suffisant pour permettre une
relation sexuelle satisfaisante. L’érection du pénis implique l’intégration de processus
physiologiques complexes auxquels contribuent le système nerveux central, le système
nerveux périphérique, ainsi que des facteurs hormonaux et vasculaires. Toute anomalie
touchant ces systèmes, qu’elle soit d’origine médicamenteuse ou pathologique, a
un impact non négligeable sur la capacité à développer et maintenir une érection. La
tumescence, c’est-à-dire la phase de “remplissage” vasculaire des corps caverneux du
pénis qui détermine l’érection, est tributaire de mécanismes neurologiques et hormonaux.
Ce phénomène est unique parmi les fonctions viscérales, car il requiert l’intervention
de l’influx nerveux central. La détumescence (retour du pénis à l’état flaccide)
est la conséquence de l’arrêt de la libération des neurotransmetteurs, de la dégradation
des messagers secondaires par les phosphodiestérases (PDE) et de la stimulation
sympathique qui accompagne l’éjaculation.
Le dysfonctionnement
érectile (ou impuissance)
est l’incapacité pour un
homme d’obtenir ou de
maintenir une érection.
Ce dysfonctionnement
affecte gravement la qualité
de vie de millions
d’hommes. Le développement
de médicaments permettant
de le traiter,
constitue un progrès
considérable à mettre à
l’actif de la recherche de
ces dernières années.
La dysfonction érectile est rarement primitive, c’est-à-dire qu’il est rare qu’un homme
n’ait jamais été en mesure d’obtenir ou de maintenir une quelconque érection. De tels
cas présentent presque toujours une origine psychologique et ne sont que très rarement
imputables à des facteurs biologiques, par exemple un déficit en testostérone,
révélateurs d’un dysfonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Il y
a dysfonction érectile secondaire lorsqu’un homme, auparavant capable d’obtenir et
de maintenir une érection, ne peut plus y parvenir. Plus de 90 % de ces cas sont de
nature organique. La cause majeure de la dysfonction érectile secondaire est d’origine
vasculaire; parmi les autres pathogénies figurent: les troubles hormonaux, l’utilisation
de certains médicaments, les séquelles d’une intervention chirurgicale intéressant
la sphère urogénitale et d’autres troubles neurologiques.
Les troubles vasculaires comprennent l’athérosclérose des artères péniennes, une mauvaise
régulation du retour veineux, ou la combinaison des deux phénomènes.
Avec l’avancée en âge et/ou les maladies sous-jacentes, la dilatation des vaisseaux
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
43

artériels diminue, réduisant d’autant l’afflux de sang dans le pénis. L’existence de fuites
veineuses peut compromettre la persistance du sang dans le pénis pendant
l’érection. Les maladies qui accélèrent le processus athéroscléreux comme le diabète
et l’hypertension artérielle sont responsables de l’augmentation de la prévalence de
la dysfonction érectile. Les troubles hormonaux, par exemple l’hypogonadisme et les
dysfonctionnements thyroïdiens, peuvent être cause de dysfonction érectile. Après
résection transurétrale de la prostate (RTUP), 40 % des opérés connaissent des problèmes
d’érection. Il apparaît fréquemment un lien de cause à effet entre la dysfonction
érectile et des affections neurologiques telles que les accidents vasculaires cérébraux
(AVC), la sclérose en plaques et les lésions médullaires (de la moelle épinière).
Qui est atteint de dysfonctionnement érectile
On estime qu’en Europe 25 à 35 millions d’hommes de plus de 18 ans souffrent de dysfonction
érectile. La prévalence de cette pathologie est supérieure à 50 % dans la tranche
d’âge 40-70 ans. Il existe une forte corrélation entre l’augmentation de la prévalence et
l’avancée en âge. L’association indépendante avec le vieillissement semble indiquer que
les modifications vasculaires au sein des corps caverneux péniens, comparables à celles
affectant les autres vaisseaux de l’organisme, sont des facteurs déterminants. Toutefois,
l’homme peut généralement avoir une activité sexuelle toute sa vie durant; en dépit
d’une diminution du volume et de la force de l’éjaculat ainsi que du tonus musculaire, la
dysfonction érectile n’est pas une conséquence inévitable du vieillissement.
Les prévisions à long terme, basées sur le vieillissement de la population et l’augmentation
des facteurs de risque comme, par exemple: l’hypertension artérielle, le diabète,
l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs, la chirurgie de la prostate, l’hyperplasie
bénigne de la prostate (HBP), laissent présager une forte augmentation du nombre
de patients souffrant de dysfonction érectile dans les années à venir. Les études
conduites aux quatre coins du monde décrivent, pour ce qui concerne cette pathologie,
des facteurs de risque et des taux de prévalence très voisins.
Quels sont les traitements actuels
En présence d’une cause identifiable, par exemple hypothyroïdie ou dysfonctionnement
de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, le traitement sera orienté en fonction
de la pathologie sous-jacente (par opposition au traitement symptomatique).
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
44
Depuis la fin des années 90, il existe sur le marché une classe particulière
de médicaments oraux, les inhibiteurs de la phosphodiestérase de
type 5 (PDE5), prescrits en première intention dans la dysfonction érectile
secondaire. La PDE5 est l’enzyme qui agit au niveau des corps caverneux
pour dégrader (hydrolyser) le GMPc (guanosine monophosphate
cyclique). Cette action est médiée par un neurotransmetteur secondaire,
le monoxyde d’azote (NO), qui est le principal responsable du relâchement
de la musculature lisse vasculaire intracaverneuse. L’inhibition de
la PDE5 ralentit l’hydrolyse du NO, renforçant l’effet d’un afflux de sang
plus important dans la verge et permettant ainsi le développement
d’une érection plus ferme et plus durable. En outre, les inhibiteurs de la
PDE5 génèrent une réponse érectile plus naturelle car ils n’agissent
qu’en présence d’une stimulation sexuelle. En règle générale, ces médicaments
sont pris 30 à 60 minutes avant le rapport sexuel. Un effet
érectogène peut persister de 24 à 36 heures.
Les inhibiteurs de la PDE5 ne peuvent pas être administrés dans certaines
sous-populations masculines, par exemple chez les cardiaques traités avec
des dérivés nitrés. Il y a également un certain nombre de patients qui ne
répondent tout simplement pas à ce type de médicaments et pour lesquels
il existe des produits injectables. Les injections intracaverneuses (c’est-à-dire dans
les corps caverneux du pénis) de prostaglandines (PGE1), qui ont une action vasodilatatrice,
entraînent généralement une érection d’une durée moyenne de 60 minutes.

Pour les hommes réfractaires aux injections, la PGE1 existe également sous la forme
d’un minuscule suppositoire à introduire dans le canal de l’urètre. Parmi les formes injectables
figurent également une association de PGE1 et de papavérine et un autre alphabloquant.
Un autre produit injectable associe un alpha-bloquant et le peptide intestinal
vasoactif (VIP). Les alpha-bloquants doivent leur efficacité au fait que la détumescence
est sous l’influence du tonus alpha-adrénergique. Les récepteurs alpha 1 sont prédominants
dans les cellules musculaires lisses des corps caverneux, tandis que les récepteurs
alpha 2 sont prépondérants dans les artères caverneuses, ces deux types de récepteurs
(alpha 1 et alpha 2) étant présents dans les veines caverneuses.
Une autre option peut être la prise par voie sublinguale d’un agoniste dopaminergique
mixte D1/D2 de la classe pharmacologique de l’apomorphine. La molécule a
un effet central sur certaines zones de l’hypothalamus connues pour jouer un rôle
dans l’érection pénienne. Une nouvelle formule sublinguale à libération prolongée a
fait la preuve de son efficacité dans la dysfonction érectile avec une diminution significative
des effets indésirables.
Quels sont les traitements en développement
Dans la prise en charge de la dysfonction érectile, une toute nouvelle stratégie thérapeutique
consisterait à traiter ce trouble avec des médicaments agissant en inhibiteur
de la formation des ponts AGE (pour advanced glycation end-product – produits terminaux
de glycation avancés). Les premiers résultats obtenus dans un modèle préclinique
de diabète ont montré leur efficacité. Entre 30 et 40 % des diabétiques et des
sujets âgés souffrant de dysfonction érectile ne peuvent bénéficier des médicaments
existants, les diabétiques et les patients atteints de vasculopathies sévères étant
parmi les plus réfractaires à ce type de traitement. Les AGE sont connus pour altérer
la fonction érectile chez le diabétique. Ils entraînent la fibrose du corps caverneux par
glycation des protéines des parois vasculaires, compromettant sa capacité à se dilater
et à se gorger de sang. Les AGE interfèrent également dans la production des agents
vasodilatateurs naturels péniens, le NO endothélial et le NO neuronal.
Les chercheurs sont également sur la piste de la voie biochimique d’activation sélective
des récepteurs dopaminergiques D4, seule ou en association avec des inhibiteurs
de la PDE5. Les investigateurs ont rapporté les résultats d’études précliniques qui
montrent que les molécules dotées d’une activité agoniste D4 induisent l’érection du
pénis chez l’animal. Une autre étude révèle que l’association d’un agoniste des récepteurs
D4 à doses faibles avec des doses non efficaces d’inhibiteurs de la PDE5 entraîne
une augmentation de l’incidence de l’érection. La substance fait aujourd’hui l’objet
d’essais cliniques de phase II dans le traitement de la dysfonction érectile.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
La santé et la fonction sexuelles sont des facteurs déterminants essentiels de la qualité
de vie. Compte tenu du vieillissement de la population européenne, un trouble tel
que la dysfonction érectile prend une importance croissante.
La découverte récente et passionnante de certains des régulateurs du tonus vasculaire
ouvrira la voie à de nouveaux traitements. Il semble de plus en plus probable que
le NO joue un rôle capital dans le cerveau en modulant le comportement sexuel et en
exerçant ses effets sur le pénis. Le NO agirait sur l’hypothalamus, vraisemblablement
au niveau de l’aire préoptique médiane et du noyau paraventriculaire. Les facteurs à
l’origine de la contraction de la musculature lisse du pénis comprennent la noradrénaline,
l’endothéline-1, le neuropeptide Y, l’angiotensine II et d’autres facteurs non
encore identifiés. Les médiateurs du relâchement musculaire sont l’acétylcholine, le
NO, le peptide intestinal vasoactif, le neuropeptide (hypophysiotrope) activateur de
l’adénylylcyclase, le peptide associé au gène de la calcitonine, l’adrénomédulline, l’adénosine
triphosphate et les prostanoïdes. Diverses voies s’offrent encore aux chercheurs
pour explorer plus en détail ces mécanismes biochimiques.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
45

Eclampsie
Qu’est-ce que l’éclampsie
L’éclampsie est définie comme une crise comitiale non liée à une pathologie cérébrale,
survenant chez la femme enceinte souffrant de toxémie gravidique sévère (ou prééclampsie).
Le mot “éclampsie” vient du grec ”eklampein”: “faire explosion, apparaître
soudainement”.
La prééclampsie (ou toxémie gravidique
sévère) définit une grossesse anormale
caractérisée par une hypertension artérielle,
une rétention hydrique responsable
d’œdèmes et une albuminurie (présence
d’albumine dans les urines). La
plupart des patientes éclamptiques présentent
une pression artérielle systolique
supérieure à 160 mm Hg ou une pression
diastolique supérieure à 110 mm Hg. Pratiquement
tous les cas d’éclampsie se
manifestent au troisième trimestre de la
grossesse ou dans les 48 heures suivant
l’accouchement. Rares sont les descriptions
de crises éclamptiques non précédées
de toxémie gravidique sévère. Ces
deux pathologies constituent une menace
pour de nombreux organes de la
femme comme le système nerveux central,
le foie, les reins et le système cardiovasculaire.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
46
À ce jour, il n’a été identifié aucune cause précise et il n’existe aucun dosage biologique
susceptible de prédire le sort de la mère et/ou de l’enfant face à une femme
enceinte éclamptique. La recherche a suggéré l’intervention possible de facteurs génétiques,
immunologiques, hormonaux et nutritionnels comme déterminants de la
pathologie. Il semble que les membranes placentaire et fœtale jouent un rôle dans le
développement de la toxémie gravidique sévère compte tenu de la résolution rapide
des symptômes après l’accouchement.
Une hypoperfusion de l’utérus et du placenta semble être à l’origine du développement
de la pathologie. Une dysfonction placentaire peut provoquer une vasoconstriction
généralisée, l’agrégation plaquettaire et un état d’hypercoagulation. Finalement,
l’ischémie locale prédispose à la libération de médiateurs chimiques qui s’infiltrent
dans la circulation maternelle, provoquant le dysfonctionnement des cellules tapissant
les vaisseaux sanguins, comme par exemple une constriction des artères de petit
calibre. Parmi les problèmes générés par une telle situation figurent: les contractions
spasmodiques généralisées des vaisseaux sanguins, l’augmentation des résistances
vasculaires périphériques, l’augmentation de la viscosité sanguine, les troubles de la
coagulation, la dysfonction rénale, les lésions des hépatocytes (cellules du foie), ainsi
que l’œdème cérébral et l’hémorragie cérébrale.
Qui est atteint de l’éclampsie
Environ 5 % de l’ensemble des grossesses se compliquent d’une toxémie gravidique
sévère (prééclampsie). Un à deux % de ces patientes développent une crise éclamptique.
L’incidence est plus élevée chez les femmes de faible niveau socioéconomique.
Cette affection touche les femmes de tout âge, toutefois sa fréquence augmente chez

les moins de 20 ans primipares (enceintes pour la première fois). Par ailleurs, chez la
femme de plus de 40 ans atteinte de toxémie gravidique sévère (prééclampsie), la
crise éclamptique est beaucoup plus fréquente que chez la jeune femme de 20 ans.
Il n’apparaît pas de répartition nette en fonction de l’origine ethnique. Environ
25 % des femmes éclamptiques présentent une hypertension artérielle lors des
grossesses ultérieures, tandis que 2 % d’entre elles connaîtront une nouvelle crise
éclamptique au cours de leurs futures grossesses. Les autres facteurs de risque
englobent: une hypertension artérielle ou une insuffisance rénale préexistantes, l’inadéquation
des soins prénataux et une histoire familiale de toxémie gravidique et
d’éclampsie. Cinq pour cent des patientes hypertendues développent une toxémie
gravidique sévère.
La toxémie gravidique et l’éclampsie sont toutes deux responsables d’une morbimortalité
maternelle et fœtale importante. En Europe, la mortalité maternelle imputable
à l’éclampsie a été ramenée à moins de 1 % grâce à un diagnostic précoce et à une
prise en charge agressive, l’amenant au deuxième rang des causes de mortalité maternelle.
La mortalité fœtale due à l’éclampsie a également diminué; toutefois, elle représente
encore 12 % des morts fœtales. À l’échelon mondial, l’éclampsie est responsable
chaque année d’environ 50 000 morts maternelles.
L’éclampsie constitue une
complication de la grossesse
qui peut mettre tant
la vie de la mère que celle
de l’enfant en danger. Les
causes n’en sont pas bien
connues, mais habituellement
elle disparaît dès la
naissance de l’enfant. Des
recherches sont en cours
afin de mieux comprendre
cette maladie complexe et
d’améliorer les traitements
actuels pour la
contrôler.
Quels sont les traitements existants
La pharmacothérapie a pour objectifs de réduire la morbidité, de prévenir les complications,
de maîtriser la crise éclamptique et d’accoucher un enfant en bonne santé. La
crise éclamptique cède après stabilisation de la mère et accouchement de l’enfant par
les voies naturelles ou par césarienne.
Parmi les médicaments de première intention, utilisés dans la prévention de nouvelles
convulsions et ayant pour vocation de circonvenir l’activité comitiale clinique, figurent
notamment les antiépileptiques de la classe des phénytoïnes ou des benzodiazépines.
Le sulfate de magnésium peut être aussi utile: il consiste à inhiber la libération d’acétylcholine
au niveau de la jonction neuromusculaire, centre de communication entre
les cellules nerveuses et les fibres musculaires. L’effet anticonvulsivant de la phénytoïne
orale est la résultante de la stabilisation de l’activité neuronale secondaire à la
diminution des échanges ioniques transmembranaires. Les benzodiazépines exercent
un effet dépresseur sur tous les étages du système nerveux central comme les systèmes
limbique et réticulé, vraisemblablement en potentialisant l’effet du GABA (acide
gammaaminobutyrique).
Le plus souvent, l’arrêt de la crise suffit à stabiliser l’hypertension artérielle associée à
l’éclampsie. Dans le cas contraire, le traitement de l’hypertension s’appuie sur des
antihypertenseurs tels qu’un vasodilatateur artériolaire direct, un bêtabloquant doté
d’une activité alpha-bloquante ou un inhibiteur calcique. On peut également utiliser
un médicament à base de monoxyde d’azote qui induit une vasodilatation périphérique
par le biais d’une action directe sur la musculature lisse des vaisseaux veineux
et artériolaires, réduisant ainsi les résistances périphériques. On veillera à ne pas
induire une baisse trop brutale de la pression artérielle afin d’éviter toute anomalie
de l’irrigation sanguine du fœtus et la détresse fœtale.
Quels sont les traitements en développement
La prévention du développement d’une toxémie gravidique sévère devrait réduire les
risques d’éclampsie et de complications dues à cette dernière au cours des phases
ultérieures de la grossesse. L’acide acétylsalicylique inhibe l’agrégation plaquettaire et
le vasospasme (rétrécissement du calibre artériel, artériolaire et microartériolaire)
dans la toxémie gravidique sévère et peut s’avérer efficace dans la prévention de la
pathologie. De récentes études cliniques de phase III ont révélé que l’aspirine à dose
faible chez la femme à risque contribue à réduire le risque de toxémie gravidique sévère,
le taux d’accouchements prématurés et la mortalité fœtale.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
47

En 2003, des chercheurs ont rapporté les résultats d’une étude confirmant que les
complications de la toxémie gravidique sévère s’avèrent liées à une dysfonction des
cellules endothéliales – cellules tapissant la paroi des vaisseaux sanguins – induite
par une molécule présente à l’état naturel, la diméthylarginine asymétrique. Ces
observations peuvent permettre le développement de tests prédictifs plus précis et
d’un traitement plus efficace.
Il se peut que des taux plasmatiques élevés de leptine et de faibles concentrations de
GnRH (gonadotrophin releasing hormone – gonadolibérine) jouent également un rôle
dans la toxémie gravidique. Une hormone polypeptidique, la leptine – du grec “leptos”:
“mince, faible, qui affaiblit” – exerce une importante action de régulation de la
masse corporelle, du métabolisme et de la fonction de reproduction. Son effet sur la
reproduction est dû au fait que la leptine stimule la sécrétion de GnRH, et par-là
même celle des deux gonadostimulines LH (pour luteinising hormone – hormone
lutéinisante ou lutéostimuline) et FSH (pour follicle-stimulating hormone – folliculostimuline)
par l’antéhypophyse. La détection de taux anormalement élevés ou faibles
de ces deux hormones au début de la grossesse peut se révéler utile au diagnostic
d’un état toxémique sévère.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
Différents groupes de recherche explorent actuellement les implications des modifications
du flux sanguin placentaire et de la synthèse des protéines en début de grossesse.
On utilise des anticorps monoclonaux pour inhiber les protéines placentaires à
un moment critique de la grossesse et étudier ensuite les réponses locales et systémiques.
Les résultats d’une étude récente suggèrent que la toxémie gravidique sévère
pourrait avoir pour origine un déséquilibre entre les facteurs angiogènes. Les chercheurs
ont rapporté que de faibles concentrations en PlGF (pour placental growth factor
– facteur de croissance placentaire), protéine proangiogénique, à mi-gestation
sont prédictives du développement ultérieur d’une toxémie gravidique sévère.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
Lors de la conception, la réponse immunitaire de la
femme doit être modulée de manière à ce que son
organisme accepte le fœtus et le placenta qui, tous
deux, contiennent des protéines étrangères codées
par les gènes paternels. Le sperme renferme des
substances qui incitent le système immunitaire de
la femme à le tolérer et l’une d’entre elles a été
identifiée; il s’agit du TrGF-bêta (pour transforming
growth factor beta – facteur de croissance transformant
bêta). On cherche actuellement à déterminer
si, lorsqu’une grossesse débouche sur une toxémie
gravidique sévère, le sperme du géniteur était
déficitaire en TrGF-bêta. Si cette théorie venait à
être confirmée, le TrGF-bêta pourrait se révéler utile
dans la prévention de la pathologie.
Selon une autre hypothèse, le stress oxydatif serait responsable de l’hyperactivation
généralisée de l’endothélium vasculaire maternel. Les molécules d’oxygène réactif provoquent
l’activation des cellules endothéliales. En situation de type toxémie gravidique
sévère, l’un des mécanismes impliqués pourrait être l’activation de l’enzyme
nucléaire PARP (pour poly (ADP-ribose) polymerase – poly-ADP-ribose polymérase)
conduisant à une dysfonction endothéliale. L’inhibition de l’activité PARP pourrait être
une autre stratégie débouchant sur une nouvelle thérapeutique. Chaque nouvelle
étude apporte une pièce au puzzle, nous permettant peu à peu de mieux cerner cette
pathologie pour le moins complexe.
48

Endométriose
Qu’est-ce que l’endométriose
L’endométriose est une maladie complexe qui touche la femme en âge de procréer et
qui doit son nom à la muqueuse qui tapisse la paroi interne de l’utérus, l’endomètre.
Cette pathologie est caractérisée par la présence anormale de cellules endométriales
en d’autres parties du corps, principalement dans les organes du petit bassin. Pendant
le cycle menstruel, l’endomètre s’épaissit, se tenant ainsi prêt à recevoir l’ovule fécondé.
En l’absence de grossesse, il y a alors desquamation de la couche superficielle de
l’endomètre qui est évacuée par le vagin, déclenchant ainsi les menstruations (les
règles).
Sous l’influence normale des hormones, auxquelles il répond également, le tissu endométriosique
se développe et s’accumule chaque mois en dehors de l’utérus pour ensuite
se désagréger selon le même processus que l’endomètre intra-utérin. Le saignement
interne qu’occasionne cette desquamation ne trouve aucune porte de sortie vers l’extérieur
et provoque inflammation et douleur et la formation de tissu cicatriciel. Chez
certaines femmes, on peut également trouver des dépôts endométriosiques à distance
de la cavité pelvienne, par exemple dans ou à la surface de l’intestin, de la vessie,
voire en dehors de l’abdomen, dans les poumons par exemple.
L’endométriose constitue
une maladie douloureuse
et angoissante qui atteint
les femmes en âge de procréer.
Plusieurs médicaments
ont été développés
au cours de ces vingt-cinq
dernières années, mais
sans se montrer capables
de la guérir. Les recherches
concernant cette
maladie difficile à comprendre
se poursuivent
toutefois.
Les masses ou lésions endométriosiques
sont généralement
non malignes; il s’agit
d’un tissu endométrial sain
qui se développe à distance
de son territoire normal. Toutefois,
on a constaté depuis
quelques dizaines d’années
une augmentation de la fréquence
des affections malignes
incontestablement
liées à l’endométriose. On
ignore la cause exacte de la
maladie, mais il existe plusieurs
théories à savoir le
reflux menstruel, la prédisposition
génétique ou une déficience
du système immunitaire.
L’hypothèse la plus généralement
admise est celle du
reflux menstruel (ou flux rétrograde),
c’est-à-dire qu’une partie
du flux menstruel s’inverse
et remonte dans les trompes de Fallope pour se déverser dans la cavité pelvienne
où les cellules endométriosiques présentes dans le liquide menstruel s’implantent sur
les organes et autres tissus pelviens. Il reste toutefois à élucider les raisons pour lesquelles
cette implantation s’observe chez certaines femmes plutôt que chez d’autres.
L’intensité de la douleur n’est pas nécessairement proportionnelle à l’étendue ou au
volume des lésions. Des lésions infimes ou “pétéchiales” (évoquant des microhémorragies
cutanées de la taille d’une tête d’épingle à celle d’une lentille) se sont avérées
produire en excès des prostaglandines, hormones que l’on suspecte être pour une
large part à l’origine des symptômes de l’endométriose.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
49

La plupart des patientes se présentent avec une longue liste de symptômes tels que :
léthargie et fatigue, règles douloureuses (dysménorrhée) et irrégulières, douleurs prémenstruelles,
règles prolongées (ménorrhée), douleurs ovulatoires (au moment de
l’ovulation), douleurs coïtales et post-coïtales (pendant et après les relations sexuelles)
et, en cas de localisation extrapelvienne, douleurs lors des contractions intestinales
et à la défécation, douleurs mictionnelles (en urinant) et symptômes à type de syndrome
du côlon irritable. Il peut arriver que certaines femmes ne présentent aucun
symptôme. L’infertilité frappe 30 à 40 % des femmes atteintes d’endométriose et est
une conséquence fréquente de l’évolution de la maladie. La laparoscopie est le
meilleur outil de confirmation du diagnostic d’endométriose. Il s’agit d’une intervention
mineure au cours de laquelle un laparoscope, c’est-à-dire un système optique, est
introduit dans l’abdomen par une petite ouverture faite en dessous de l’ombilic (nombril),
permettant ainsi au gynécologue de visualiser les organes pelviens et les différentes
implantations endométriosiques.
Qui est atteint de l’endométriose
Dans les pays industrialisés, l’endométriose est en terme de fréquence la deuxième
maladie gynécologique. Environ 10 % des femmes en âge de procréer en sont atteintes,
ce qui permet d’estimer à quelque 15 millions le nombre de femmes souffrant
d’endométriose en Europe. L’endométriose peut survenir à tout moment au cours de
la vie génitale, des premières règles à la ménopause. Elle n’est que très rarement diagnostiquée
pour la première fois après la ménopause, mais le cas peut se présenter.
Quels sont les traitements existants
Ces vingt-cinq dernières années, plusieurs traitements médicamenteux ont été utilisés.
Aucun de ces médicaments ne permet malheureusement la guérison. Toutefois ils
contribuent à soulager les symptômes douloureux, à réduire ou à ralentir la prolifération
des lésions endométriosiques et à préserver ou restaurer la fertilité. Les considérations
orientant le choix du type de traitement sont fonction de l’âge de la femme,
de la sévérité des symptômes et de l’existence éventuelle d’un désir d’enfant.
Les douleurs abdominales sont traitées avec différentes classes d’antalgiques. Le traitement
hormonal vise à stopper l’ovulation et à permettre la régression et la dégradation
des dépôts endométriosiques. Son action consiste, soit à simuler une grossesse,
soit à provoquer une ménopause artificielle. Les médicaments utilisés sont les dérivés
de la testostérone (androgènes), les analogues de la GnRH (pour gonadotrophin
releasing hormone – gonadolibérine) et les contraceptifs estroprogestatifs (estrogène
et progestérone) ou uniquement progestatifs (progestérone seule).
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
50
Chez les femmes ne répondant pas aux médicaments, la chirurgie peut se révéler nécessaire.
La chirurgie conservatrice cherche à éliminer les lésions endométriosiques, soit
par simple laparoscopie, soit par une intervention plus invasive : la laparotomie. L’ablation
de l’utérus et des ovaires (hystérectomie totale avec annexectomie) doit être le
geste de dernier recours, à n’envisager qu’après échec de tous les autres traitements.
Quels sont les traitements en développement
Les antagonistes de la GnRH constituent une nouvelle stratégie en cours d’évaluation
dans le traitement de l’endométriose. De fait, les chercheurs estiment que cette classe
de médicaments, comparativement aux agonistes de la GnRH habituellement
prescrits, s’accompagne d’effets secondaires plus limités en s’avérant plus efficace.
Une autre classe de molécules, les inhibiteurs de l’aromatase, peut également représenter
une nouvelle approche de l’hormonothérapie de l’endométriose. L’action de ces
médicaments utilisés à l’origine dans le traitement du cancer du sein consiste à réduire
significativement les taux d’estrogènes circulants. Ils seront réservés aux femmes
ménopausées.
Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes (SERM, pour selective estrogen
receptor modulators) ont un effet positif sur des tissus sélectifs comme le système

cardiovasculaire, les muscles et les os et ils sont dépourvus d’effets négatifs sur les
tissus utérins et mammaires. Les modèles animaux ont montré que les SERM préviennent
l’ostéoporose et la prolifération de l’endomètre estrogéno-induite. De
même, les possibilités d’utilisation des modulateurs sélectifs des récepteurs à la progestérone
(SPRM, pour selective progesterone receptor modulators) sont en cours
d’étude. Ces composés ont un impact sélectif sur les récepteurs de la progestérone et
l’on suppose donc qu’ils seraient en mesure de réduire la prolifération du tissu endométrial
hors de l’utérus. Les SERM et les SPRM se situent tous au stade des essais cliniques
de phase II.
Les modulateurs de la matrice extracellulaire (EMM, pour extracellular matrix modulators)
suscitent également un intérêt croissant dans la communauté scientifique.
L’endomètre prolifératif sécrète certaines enzymes spécifiques. L’isolement et la destruction
de ces enzymes par les EMM peuvent déboucher sur un autre type de traitement
de l’endométriose. En outre, l’efficacité de molécules appartenant à la classe des
agonistes bêta-2 adrénergiques utilisés avec succès dans la prévention du risque d’accouchement
prématuré, est évaluée dans la prise en charge de la douleur associée à
l’endométriose dans le cadre d’essais cliniques de phase III.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
Ces dernières années, la recherche a mis en évidence un certain nombre d’anomalies
du système immunitaire chez les femmes atteintes d’endométriose. Les résultats suggèrent
une approche immunothérapeutique de l’endométriose, laquelle viserait à synchroniser
l’activation des lymphocytes NK (ou cellules tueuses naturelles) et la réponse
des lymphocytes T face à la prolifération extra-utérine des cellules endométriales.
L’angiogenèse, c’est-à-dire la formation de néovaisseaux sanguins, constitue également
un important domaine de recherche en matière de traitement de l’endométriose.
Tout tissu néoformé – y compris les masses endométriosiques extra-utérines –
réclame un apport sanguin supplémentaire pour survivre. Sans un apport suffisant en
oxygène et en nutriments, les hormones n’ont guère d’effets sur les lésions pétéchiales.
L’idée consiste à limiter la croissance des cellules extra-utérines en contrôlant leur
irrigation sanguine. Il s’avère possible que les médicaments qui ralentissent ou stoppent
l’angiogenèse soient aussi en mesure de réguler le développement de la fibrose
et/ou la formation d’adhérences.
En 2004, des groupes de recherche canadiens ont identifié un déficit majeur d’un
gène qui joue un rôle capital dans la régulation de la réaction inflammatoire associée
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
51

à l’endométriose. Alors qu’on note la présence de ce gène dans les cellules endométriales
saines, il est partiellement ou totalement absent des cellules endométriosiques.
Les chercheurs estiment que la déficience de ce gène génère une réaction inflammatoire
de l’endomètre et des modifications localisées du système immunitaire au sein
du tissu.
Il fut un temps où l’on prétendait que l’endométriose n’était pas une maladie grave,
car il ne s’agissait pas d’une maladie mettant en jeu le pronostic vital, comme le cancer,
par exemple. Cependant, quiconque a déjà rencontré des femmes atteintes d’endométriose
sait parfaitement qu’un trop grand nombre d’entre elles éprouvent des
douleurs sévères et un stress émotionnel, se trouvent dans l’incapacité de travailler et
ont une qualité de vie médiocre imputable à la maladie. La recherche se poursuit dans
l’espoir de comprendre enfin les mécanismes de cette maladie complexe et d’être en
mesure de mettre un terme à la somme de douleurs et de frustrations qui l’accompagnent
si souvent.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
52

Filariose
La filariose recouvre un
groupe de maladies parasitaires
provoquées par
des vers ronds. A l’origine
de nombreux handicaps,
elles touchent près de
cent vingt millions de personnes
dans les régions
tropicales et subtropicales.
La recherche pharmaceutique
poursuit la mise
au point de médicaments
efficaces et les entreprises
s’impliquent dans des
programmes d’éradication.
Qu’est-ce que la filariose
“Filariose” est un terme générique sous lequel sont regroupées différentes maladies
parasitaires touchant les mammifères et l’espèce humaine. Elles sont toutes dues à de
microscopiques vers ronds ou nématodes (du grec: “nema” signifiant “fil”) appartenant
à la superfamille des filaires (du latin “filum” qui signifie “fil”). Parmi les centaines
d’espèces de filaires existantes, seul un petit nombre est responsable d’infections
naturelles chez l’homme. La classification de ces parasites est fonction de l’habitat du
ver adulte chez l’homme. Ils se subdivisent en deux groupes: les filaires lymphatiques,
qui infestent le système lymphatique de l’hôte, et les filaires cutanéodermiques, qui
envahissent essentiellement le tissu cutané. Appartiennent au groupe lymphatique les
parasites Wuchereria bancrofti (filaire de Bancroft), Brugia malayi (filaire de Malaisie)
et Brugia timori (filaire du Timor). Le groupe cutanéodermique comprend Loa loa (filaire
de Guyot), Onchocerca volvulus (“ver des aveugles”) et Mansonella streptocerca.
Le cycle de vie filarien est constitué de plusieurs stades développementaux ou larvaires
chez un hôte mammifère et d’un stade intermédiaire chez un insecte piqueur qui
joue le double rôle d’hôte et de vecteur. Chez son hôte mammifère, le ver femelle adulte
injecte des milliers de larves de premier stade (ou microfilaires) qui sont absorbées
par un insecte piqueur lors de son repas de sang. Les microfilaires subissent ensuite
deux transformations développementales alors qu’elles sont hébergées par l’insecte.
Enfin, les larves de troisième stade sont réinoculées à l’hôte lors d’un nouveau repas
de sang de l’insecte. Les deux derniers stades de développement sont franchis dans
l’organisme du mammifère (homme ou animal).
Les manifestations aiguës des filarioses lymphatiques sont généralement caractérisées
par des épisodes fébriles associés à une inflammation des ganglions lymphatiques
inguinaux (au niveau de l’aine) et des testicules, à un œdème des vaisseaux
lymphatiques (lymphoedème) ou à une combinaison de tous ces signes. La répétition
des épisodes inflammatoires et lymphoedémateux finissent par générer des lésions
lymphatiques, un lymphoedème chronique et l’éléphantiasis des extrémités. Dans les
zones d’endémie, l’augmentation massive du volume du scrotum est le signe le plus
fréquent d’une infestation chronique par Wuchereria bancrofti chez le sujet de sexe
masculin.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
53

Le tableau clinique d’onchocercose (ou cécité des rivières) comprend infections cutanées,
nodules cutanés et lésions oculaires. Les lésions cutanées sont à type d’œdèmes,
de papules, d’éruptions évoquant la gale (“gale filarienne”) et de dépigmentation/
hyperpigmentation. Les lésions oculaires sont généralement liées à la durée de la maladie
et sont dues à une anomalie de la réponse immunitaire intraoculaire à la présence
des microfilaires. Les signes oculaires les plus fréquents sont une infection de la
cornée, une fibrose cornéenne, une inflammation de l’iris, un glaucome et une atrophie
du nerf optique.
Des vers de l’espèce Loa loa
infiltrant la sclérotique de l’œil
Source : UNDP /Banque mondiale/OMS
Les filarioses sont rarement fatales, mais les conséquences de la parasitose peuvent
être source de difficultés personnelles et socio-économiques non négligeables. L’Organisation
mondiale de la Santé (OMS) a identifié la filariose lymphatique comme la
deuxième cause mondiale d’invalidité permanente ou prolongée, après la lèpre.
Qui est atteint de la filariose
Environ 120 millions d’habitants des régions tropicales et subtropicales sont touchés
par la filariose lymphatique et le risque d’infection menace 1,2 milliard de personnes.
Près d’un tiers des porteurs de la maladie vivent en Inde, un autre tiers en Afrique,
tandis que le dernier tiers est réparti dans l’Asie du Sud-Est, le Pacifique occidental et
les Amériques. On compte au moins 21 millions de personnes atteintes d’onchocercose
(cécité des rivières) en Afrique équatoriale et en Amérique centrale et du Sud. La
filariose à Loa loa frappe trois millions d’habitants de l’Afrique centrale.
Caractéristiques des filaires
Espèces Activité Distribution géographique Vecteur
Wuchereria bancrofti Nocturne Diverses régions dans le monde, Culex (moustiques)
y compris l’Amérique du Sud
et l’Afrique
Surtout en Inde
Anophèles (moustiques)
En Chine et en Indonésie Aedes (moustiques)
Permanente Pacifique oriental Aedes (moustiques)
Brugia malayi Nocturne Sud-Est asiatique, Indonésie, Mansonia, Anophèles
Inde
(moustiques)
Permanente Indonésie, Sud-Est asiatique Coquilletidia, Mansonia
(moustiques)
Brugia timori Nocturne Indonésie Anophèles (moustiques)
Loa loa Diurne Afrique occidentale et centrale Chrysops (taons)
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
54
Toutes les tranches d’âge sont exposées au risque d’infestation. Dans les zones d’endémie,
la maladie ne se manifeste généralement qu’après plusieurs années d’exposition
aux insectes infestés. La microfilarémie, c’est-à-dire la charge sanguine en microfilaires,
augmente avec l’âge, même en l’absence de manifestations cliniques de la
maladie. L’appartenance ethnique est indifférente et les deux sexes sont égaux devant
le risque d’infestation.
En raison de l’absence en Europe des insectes vecteurs appropriés, aucune forme de
filariose humaine ne présente aujourd’hui un caractère endémique dans cette partie
du monde. Toutefois, les immigrants ou les personnes ayant résidé ou voyagé longtemps
sous les tropiques peuvent être des sujets à risque. La filariose lymphatique et
l’onchocercose sont toutes deux caractérisées par une longue période de latence
(incubation) entre l’exposition à la piqûre de l’insecte infestant et le développement
des vers adultes dans l’organisme humain, de sorte que les signes et symptômes de la
maladie déclarée peuvent être mal interprétés.
Quels sont les traitements actuels
La pharmacothérapie a pour objectifs d’éradiquer l’infestation, de réduire la morbidité
et de prévenir les complications. Le pronostic est favorable si l’infestation est identifiée
et traitée précocement.

Les patients atteints de filariose lymphatique et présentant une microfilarémie
asymptomatique sont traités en ambulatoire avec des antihelminthiques (du grec
“helmins” signifiant “ver”) de la famille des azolés. Ces médicaments tuent les vers
en bloquant la capture du glucose et autres nutriments ou en réduisant la production
d’adénosine triphosphate (ATP) chez les parasites, provoquant ainsi une déplétion
énergétique et, finalement, leur mort. Une hospitalisation peut s’avérer nécessaire
dans un premier temps dans les cas de filariose chronique. Le traitement comporte,
outre un antiparasitaire, des antihistaminiques
destinés à calmer le prurit (démangeaisons),
des corticoïdes pour réduire le lymphoedème, des
antalgiques pour lutter contre la douleur et des antibiotiques
par voie intraveineuse pour combattre les
infections secondaires.
Sous l’égide de l’Alliance mondiale pour l’élimination
de la filariose lymphatique (GAELF, pour Global
Alliance to Eliminate Lymphatic Filariasis), environ 60
millions de personnes, dont 30 millions d’enfants, ont
été traités à titre préventif depuis 2000 dans 37 pays
où la filariose sévit à l’état d’endémie. Participent à la
GAELF, 80 ministères de la Santé, deux groupes pharmaceutiques
internationaux, l’OMS, l’UNICEF et la
Banque Mondiale. L’ Alliance a pour objectif de toucher 350 millions de personnes
dès la fin de l’année 2005 à travers son programme et d’éradiquer totalement la
maladie d’ici 2020. L’industrie pharmaceutique continuera de fournir gracieusement
les antiparasitaires pendant toute la durée du programme. La stratégie d’élimination
consiste à administrer une fois par an pendant cinq ans, à l’échelle de la population,
un traitement constitué d’un azolé associé soit à un agoniste gabaergique, soit à la
diéthylcarbamazine.
Dans l’onchocercose, de récentes études ont validé l’utilisation de doses uniques d’antihelminthiques
dans le cadre des programmes d’éradication à grande échelle. Il existe
un médicament efficace contre Onchocerca volvulus dont le mécanisme d’action est
celui d’un puissant agoniste gabaergique qui paralyse le parasite. Des molécules de
la famille des azolés peuvent être associées lorsque les patients souffrent simultanément
des formes lymphatique et cutanéodermique de la filariose.
Le Programme de lutte contre l’onchocercose (OCP, pour Onchocerciasis Control
Programme) a officiellement pris fin en décembre 2002, après 28 ans d’opérations
couronnées de succès pour éliminer ce problème de santé publique dans 11 pays
de l’Afrique occidentale. Plus de 250 millions de doses de médicaments ont été distribuées
dans ce cadre. L’OMS estime que neuf millions d’enfants nés après 1974 ont
ainsi été préservés du risque de cécité et que plus d’un million de personnes ont récupéré
de l’infestation. Entretemps, ce programme a été remplacé par un centre national
de surveillance multimaladies qui sera notamment en mesure de détecter toute
nouvelle flambée d’onchocercose.
Quels sont les traitements en développement
En mai 2004, a débuté un essai clinique de phase II visant à évaluer la tolérance et
l’efficacité d’une forme orale d’un autre antihelminthique proposé dans le traitement
de l’onchocercose. La molécule est utilisée depuis de nombreuses années comme antiparasitaire
chez le bétail. Si elle s’avère également efficace chez l’homme, elle peut
constituer une nouvelle option thérapeutique venant compléter l’arsenal existant.
Il est possible que des recherches entreprises récemment sur les bactéries du genre
Wolbachia, endosymbiontes naturels des filaires, conduisent au développement de
nouvelles stratégies thérapeutiques et, éventuellement, de lutte contre à la fois la filariose
lymphatique et l’onchocercose. L’administration d’une tétracycline pendant six
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
55

semaines entraîne la stérilisation des nématodes parasites. Une autre étude des bactéries
Wolbachia met également en lumière leur rôle dans l’immunopathologie de la
filariose.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
L’OCP a atteint son objectif en réussissant à stopper la transmission de l’onchocercose
dans les 11 pays d’Afrique de l’Ouest participants. Cependant, une éradication complète
s’est avérée impossible. Les modèles de simulation épidémiologique semblent
indiquer qu’une couverture de 65 % de la population avec le traitement annuel est
suffisante en présence de microfilarémies faibles à modérément élevées, mais, que
pour des microfilarémies supérieures, un taux de couverture d’au moins 80 % est
indispensable. L’élimination n’est réalisable que lorsqu’un taux de couverture thérapeutique
élevé peut être maintenu pendant toute la période, c’est-à-dire pendant plusieurs
années consécutives, et dans des zones qui demeurent indemnes de réinvasion
par les simulies infectantes (petits diptères “simulant” un moucheron noir). Elle nécessite
également le maintien d’une paix civile durable et la stabilité des approvisionnements
en médicaments.
Compte tenu de l’impact de l’augmentation de la fréquence d’administration de médicaments
sur le développement d’une résistance, la priorité doit être donnée à la
recherche de nouveaux médicaments sûrs et efficaces et de stratégies d’élimination
innovantes et financièrement abordables.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
56

Hémorragie du
corps vitré
Qu’est-ce qu’une hémorragie du corps vitré
Une hémorragie du corps vitré (ou hémorragie intravitréenne) est une maladie oculaire
qui consiste en une extravasation de sang dans l’un des différents espaces potentiels
formés dans et autour du corps vitré, et qui a pour conséquence d’obscurcir la vue
du patient. Le corps vitré (également appelé vitré ou humeur vitrée) est une substance
gélatineuse transparente qui remplit le segment postérieur, c’est-à-dire la cavité en
arrière du cristallin. Il donne à l’œil sa forme et sa consistance, garantit la rigidité du
globe oculaire, maintient la rétine en place contre la paroi de l’œil et empêche les
rayons lumineux d’atteindre directement celle-ci. En cas d’hémorragie intravitréenne
modérée, le patient peut ne plus distinguer que quelques taches sombres, tandis
qu’une hémorragie massive peut induire une perte sévère de l’acuité visuelle et réduire
celle-ci à la seule perception de la lumière.
L’hémorragie du corps
vitré survient lorsqu’un
écoulement de sang se
produit à l’intérieur de
l’œil. Si cette hémorragie
est sévère, elle peut provoquer
une baisse importante
de la vision, voire même
une cécité. La science
médicale commence à
comprendre comment
cette hémorragie survient.
Ceci permettra la mise au
point de nouvelles options
thérapeutiques.
Le volume du corps vitré d’un œil adulte est d’environ 4 ml, soit 80 % du volume du
globe oculaire. Le corps vitré est constitué à 99 % d’eau, le reste étant composé de
collagène et de glycosaminoglycanes (acide hyaluronique). Il contient en outre
quelques autres éléments solubles comme des ions, des protéines et des cellules à
l’état de trace. Ces éléments sont responsables de la texture gélatineuse de l’humeur
vitrée qui demeure cependant transparente.
Le vitré est totalement avasculaire et ne contient donc aucun vaisseau sanguin. Il est
dépourvu d’élasticité et s’avère délimité plutôt par un réseau de fines fibres de collagène
amarrées à la rétine périphérique, au corps ciliaire postérieur, à la partie postérieure
du cristallin et autour du nerf optique.
Selon la sévérité de l’hémorragie, un délai de plusieurs mois, voire davantage, est
nécessaire avant que le corps vitré réabsorbe le sang et que le patient recouvre son
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
57

acuité visuelle. Outre la perte de l’acuité visuelle qu’elle génère pour le patient, la
présence d’une hémorragie intravitréenne empêche souvent l’ophtalmologue d’explorer
le segment postérieur de l’œil et de diagnostiquer ou de traiter la cause de l’hémorragie.
En cas d’hémorragies massives ou répétées, il peut y avoir formation d’un
tissu fibreux ou d’une cicatrice sur la rétine susceptible d’entraîner le décollement de
la rétine et une diminution définitive de l’acuité visuelle ou la cécité.
Cristallin
Qui est atteint d’une hémorragie du corps vitré
La prévalence de l’hémorragie du corps vitré est relativement parallèle à la fréquence
des pathologies sous-jacentes, laquelle est fonction de la population considérée, de
l’âge moyen des patients et de la zone géographique. Chez l’adulte, la rétinopathie
diabétique proliférante est la cause la plus fréquente, tandis que
chez le sujet jeune ce sont les traumatismes qui sont le plus souvent
à l’origine des hémorragies intravitréennes. L’incidence de l’hémorragie
du corps vitré spontanée est de l’ordre de 7 cas pour 100 000
Corps vitré
habitants. On dénombre chaque année environ 35 000 nouveaux
cas d’hémorragie intravitréenne dans l’Union européenne.
L’hémorragie du corps vitré est le plus souvent associée à la rétinopathie
diabétique (environ 60 % de l’ensemble des cas), à une
lésion oculaire d’origine traumatique (environ 15 %) ou à d’autres
facteurs (environ 25 %) tels qu’un épisode d’hypertension artérielle
ou une hémorragie cérébrale (hémorragie sous-arachnoïdienne).
Iris
Schéma de l’œil humain
Des maladies sous-jacentes comme la leucémie peuvent également
être responsables d’infiltrations de sang dans l’œil. Parmi les mécanismes
étiopathologiques de l’hémorragie du corps vitré figurent
Rétine
également une hémorragie de la rétine pathologique et une extravasation
sanguine au sein de la rétine et du corps vitré à partir
d’une autre zone intraoculaire. Dans ce cas, il semble que l’ischémie
rétinienne, qui entraîne la libération de facteurs de croissance, essentiellement du
VEGF (pour vascular endothelial growth factor – facteur de croissance de l’endothélium
vasculaire), du FGF (pour fibroblast growth factor – facteur de croissance fibroblastique)
et de l’IGF-1 (pour insulin-like growth factor 1 – facteur de croissance insulinomimétique
ou analogue à l’insuline), joue un rôle dans la pathogénie de l’hémorragie
intravitréenne.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
58
Quels sont les traitements existants
Aujourd’hui, les options thérapeutiques qui s’offrent au patient présentant une
hémorragie du corps vitré sont relativement limitées. À l’heure actuelle, il n’existe
aucun traitement médicamenteux. La plupart des spécialistes recommandent dans
un premier temps de respecter un délai d’attente avec vigilance, pendant lequel il
n’est prescrit aucun traitement médical, dans l’espoir d’une résolution spontanée de
l’extravasation sanguine. Cette démarche n’est pas sans risques, notamment celui
que l’hémorragie persiste et, si la cause en est une rétinopathie diabétique, que la
maladie continue de progresser pendant le temps nécessaire à la résorption spontanée
du caillot, si toutefois elle a lieu.
Cette attente vigilante n’est pas la seule solution. En effet, on peut opter pour une
intervention chirurgicale appelée “vitrectomie”, qui consiste en l’ablation du corps
vitré hémorragique, lequel est remplacé par un liquide de synthèse. Il s’agit de microchirurgie
utilisant des instruments d’une très grande finesse pour découper le corps
vitré et aspirer l’humeur vitrée. Après l’exérèse du corps vitré, le chirurgien peut traiter
la rétine au laser (photocoagulation), découper ou retirer le tissu fibreux ou cicatriciel
qui s’est formé sur la rétine, ou encore réparer les déchirures que présente la
rétine. À la fin de l’intervention, on injecte dans l’œil, soit une solution saline équilibrée,
soit de l’huile de silicone, ou un gaz (perfluoropropane) pour remplacer l’humeur
vitrée et rétablir une pression intraoculaire normale. Cette stratégie comporte des

isques, notamment la formation d’une cataracte (opacification de tout ou partie du
cristallin) et la perte éventuelle de la vision de l’œil opéré associée à un décollement
de la rétine. Ces risques contribuent à limiter le recours à la vitrectomie en première
intention.
Les options thérapeutiques non chirurgicales et expérimentales comprennent l’amélioration
des mécanismes naturels de réparation afin d’accélérer la dissolution et la
liquéfaction du caillot ainsi que l’élimination des débris protéiques par les leucocytes.
Des études de cas font par exemple référence à des patients Rhésus positif (Rh+) chez
lesquels pendant longtemps il n’a été constaté aucun signe de résolution de l’hémorragie
intravitréenne. Il s’avère que ces patients ont été traités avec succès par injection
intravitréenne d’anticorps appelés “immunoglobulines anti-Rh”, produit normalement
utilisé pour prévenir la sensibilisation des mères Rhésus négatif (Rh-) après mise
au monde d’un enfant Rh+. Dans les cas où l’attente vigilante s’est révélée infructueuse
et où la chirurgie était contre-indiquée, les patients
dont le groupe sanguin était Rh+ ont subi un traitement
par injection intravitréenne d’immunoglobulines humaines
spécifiques. Les anticorps dirigés contre le facteur Rhésus se
sont apparemment révélés efficaces pour détruire globules
rouges Rh+ présents dans le vitré.
Quels sont les traitements en développement
En 2004, le premier médicament jamais développé pour le
traitement de l’hémorragie du corps vitré est parvenu au
terme du programme d’essais cliniques de phase III. La préparation
contient une forme hautement purifiée d’hyaluronidase
ovine pour injection intravitréenne. À l’heure actuelle,
la demande d’agrément de ce médicament dans le traitement
de l’hémorragie du corps vitré est examinée par les
autorités américaines.
L’hyaluronidase est une enzyme naturelle qui digère certaines formes de polysaccharides,
les protéoglycanes, qui entrent dans la composition de la matrice extracellulaire
(MEC) présente dans de nombreux tissus conjonctifs de l’organisme, notamment au
niveau de l’œil. Après injection d’hyaluronidase dans le vitré, celle-ci dégrade les protéoglycanes
de la MEC, entraînant ainsi la liquéfaction de l’humeur vitrée. Il semblerait
que ceci présente en outre pour conséquence de séparer le corps vitré de la rétine,
par décollement du corps vitré postérieur.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
L’hémorragie du corps vitré est toujours dans l’attente de la mise au point d’un traitement
médicamenteux. Compte tenu du parallèle qui existerait entre sa prévalence
et la fréquence de maladies sous-jacentes comme le diabète, la recherche se doit à l’avenir
d’explorer les facteurs impliqués en tant que promoteurs actifs de la rétinopathie
diabétique proliférante. Les cibles maîtresses seront l’hormone de croissance et
l’IGF-1. La prévalence de l’hémorragie du corps vitré peut encore être réduite par une
meilleure prise en charge des autres pathologies sous-jacentes, comme les épisodes
d’hypertension artérielle et la leucémie.
Les premiers résultats d’études cliniques évaluant, en termes de réduction de l’hémorragie
et de préservation de l’acuité visuelle, un traitement avec un analogue de la
somatostatine à action prolongée chez des patients diabétiques porteurs d’une rétinopathie
proliférante à un stade avancé ont été publiés. Après trois années de traitement,
l’incidence de l’hémorragie du corps vitré et la nécessité d’une chirurgie vitréorétinienne
ont significativement reculé chez les patients traités, par rapport au groupe
placebo.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
59

Hypertension artérielle
pulmonaire
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
Qu’est-ce que l’hypertension artérielle pulmonaire
Le corps humain comporte deux grands circuits de vaisseaux sanguins qui transportent
le sang en provenance de et vers les deux parties du cœur: le cœur droit et le
cœur gauche. Le ventricule gauche du cœur pompe le sang en retour des poumons,
où il a été réoxygéné, pour le renvoyer dans les artères qui irriguent le corps entier; ce
premier circuit constitue ce qu’on appelle la grande circulation, ou encore circulation
systémique ou générale. Le ventricule droit pompe le sang veineux en retour de la circulation
systémique et le chasse dans les artères pulmonaires pour y être rechargé en
oxygène; ce deuxième circuit est la petite circulation, ou circulation pulmonaire. Dans
le poumon et les artères pulmonaires, la pression sanguine normale est nettement
inférieure à la pression qui règne dans la circulation systémique (cette dernière étant
la pression artérielle que l’on mesure habituellement). Dans l’ensemble, tandis que la
pression artérielle systémique normale est de l’ordre de 120/80 mmHg, la pression
artérielle pulmonaire n’est que de 25/15 mmHg. Lorsque la pression pulmonaire
s’avère supérieure à la normale, on parle d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP).
Dans l’hypertension artérielle pulmonaire, les vaisseaux sanguins qui irriguent le poumon
ne peuvent transporter le sang en quantité suffisante, de sorte que la pression
augmente, sauf dans l’HTAP par élévation du débit sanguin pulmonaire, qui peut
intervenir lors de certaines cardiopathies congénitales avec shunt de type gauchedroit.
En raison de modifications structurales de la paroi des artères pulmonaires (augmentation
des résistances), le travail cardiaque augmente en intensité, le cœur
essayant de “forcer le passage” du débit sanguin dans les vaisseaux. Si cette hypertension
doit se prolonger, le cœur peut finir par faiblir et la quantité de sang transitant
par le poumon pour s’y recharger en oxygène diminue à son tour. Dès lors, le
moindre effort physique engendre fatigue et essoufflement. Les contraintes qui s’exercent
sur le cœur entraînent une augmentation du volume des ventricules (hypertrophie
ventriculaire) et finalement, l’accumulation de liquide dans le foie et les tissus,
par exemple dans les membres inférieurs.
60

L’hypertension artérielle pulmonaire peut être la conséquence de pathologies cardiaques
et pulmonaires comme la bronchopneumopathie obstructive ou l’emphysème,
l’insuffisance ventriculaire gauche ou l’embolie pulmonaire (migration d’un thrombus
– ou caillot sanguin – provenant généralement du réseau veineux profond des membres
inférieurs qui oblitère les artères pulmonaires). Lorsque l’HTAP est due à une maladie
sous-jacente, elle est dite “secondaire”.
L’HTAP est définie par une pression artérielle pulmonaire (PAP) systolique supérieure
à 30 mmHg ou à une PAP moyenne supérieure à 20 mmHg secondaire à une pathologie
pulmonaire ou cardiaque. En l’absence d’atteinte cardiaque et/ou pulmonaire
ou d’autres maladies sous-jacentes, l’hypertension pulmonaire est dite “primitive” ou
“idiopathique”. Si l’on sait que l’oblitération des artères pulmonaires est due à l’accumulation
de cellules musculaires lisses de la paroi artérielle, on en connaît mal la
cause profonde.
Qui est atteint de l’hypertension artérielle pulmonaire
On estime qu’environ 100 000 personnes souffrent d’hypertension artérielle pulmonaire
dans le monde. L’appartenance ethnique est indifférente. L’HTAP frappe avec
une plus grande fréquence la femme en âge de procréer et l’enfant. Le rapport femmes/hommes
est de l’ordre de 6/1; toutefois les raisons de cette prédisposition féminine
demeurent obscures. En Europe, l’HTAP primitive est responsable d’environ 200
décès par an et son incidence annuelle est de l’ordre de 3 cas pour un million d’habitants.
L’hypertension artérielle
pulmonaire se manifeste
lorsque les vaisseaux sanguins
qui irriguent les
poumons n’y apportent
pas suffisamment de
sang, augmentant ainsi la
pression pulmonaire.
Grâce aux nouveaux traitements,
les chances de
survie sont meilleures
aujourd’hui qu’il y a seulement
cinq ans. Les recherches
se poursuivent pour
mieux comprendre cette
maladie.
L’incidence et la prévalence de l’HTAP secondaire sont considérablement plus élevées.
D’une manière générale, la fréquence de l’HTAP secondaire va en s’accroissant. Dans
un récent rapport de surveillance, le CDC américain (Centres for Disease Control and
Prevention) a souligné le fait que l’hypertension artérielle pulmonaire ne doit plus être
considérée comme une maladie rare, mais davantage comme une maladie chronique
émergente.
Quels sont les traitements existants
Le traitement de l’HTAP implique la prise en charge des causes sous-jacentes, en utilisant
l’oxygénothérapie pour augmenter la saturation du sang en oxygène, les diurétiques
pour éliminer les oedèmes dans l’organisme, les anticoagulants pour prévenir
l’embolie et les vasodilatateurs de la classe des inhibiteurs calciques et des inhibiteurs
de l’enzyme de conversion (de l’angiotensine). Ces
médicaments augmentent le débit cardiaque et
abaissent la pression artérielle pulmonaire, entraînant
ainsi une diminution des résistances vasculaires
pulmonaires. Ils améliorent en outre la qualité de vie
et la survie des patients. Les glycosides cardiotoniques
sont surtout administrés dans le cadre de la
prévention et du traitement des arythmies supraventriculaires.
La prostacycline (ou époprosténol) en intraveineux ou
en sous-cutané est utilisée dans les cas sévères; il s’agit
d’un dérivé d’une prostaglandine doté de propriétés
vasodilatatrices (systémiques et pulmonaires) et
anticoagulantes. Il existe également un analogue de
la prostacycline par voie inhalée.
Depuis peu, l’arsenal thérapeutique s’est enrichi de médicaments, appelés antagonistes
des récepteurs de l’endothéline, qui ont pour effet de modérer ou de bloquer la
surproduction d’endothéline. L’endothéline (ET) est un puissant médiateur de la vasoconstriction
et du développement des fibres musculaires lisses de la paroi vasculaire.
Il existe deux types de récepteurs à l’endothéline, les récepteurs ET A et les récepteurs
ET B, qui possèdent chacun un rôle très différent. La fixation de l’endothéline aux
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
61

Vers le
poumon
droit
En provenance de la tête
et des bras
Veine cave
supérieure
Oreillette
gauche
Vers la tête et les bras
Artère pulmonaire
Vers
le poumon
gauche
récepteurs ET A présents à la surface des fibres
musculaires lisses détermine une vasoconstriction,
tandis que sa fixation aux récepteurs ET B situés à
la surface des cellules tapissant la paroi interne
des vaisseaux (cellules endothéliales) entraîne une
vasodilatation par libération de monoxyde d’azote
(NO) et de prostacycline. Il semble que cette dernière
activité ait pour but de prévenir une vasoconstriction
excessive.
En provenance
du poumon droit
Valvule sigmoïde
pulmonaire
Oreillette droite
Valvule
tricuspide
Ventricule droit
Veine cave inférieure
Veines
En provenance des jambes
Schéma des cavités cardiaques
représentant les principales artères
et veines, les valvules et la direction
empruntée par le flux sanguin.
Le sang désoxygéné est représenté
en violet et le sang oxygéné est
représenté en orange. Ces deux
types de sang ne se mélangent pas:
ce qui montre que le cœur est
constitué de deux pompes séparées
qui fonctionnent ensemble.
Cœur
Vers les
organes
internes
Valvule
sigmoïde
aortique
Valvule mitrale
En provenance
du poumon
gauche
Ventricule gauche
Myocarde
Aorte descendante
Malgré les progrès accomplis dans les différentes
voies thérapeutiques, l’HTAP demeure malheureusement
aujourd’hui incurable.
Une atmosphère pauvre en oxygène aggrave l’hypertension
artérielle pulmonaire. C’est pourquoi
un apport complémentaire en oxygène (oxygénothérapie),
même temporaire comme pendant un
voyage en avion ou un séjour en altitude, est
bénéfique pour les patients souffrant d’HTAP.
Artères
Enfin, la transplantation pulmonaire uni- ou bilatérale
est une intervention devenue classique dans la
Vers les jambes
prise en charge de l’HTAP primitive. En l’absence de
transplantation, le décès survient dans la plupart
des cas deux à cinq ans après le diagnostic de la
maladie. La greffe peut également être envisagée dans l’hypertension artérielle pulmonaire
secondaire sévère en cas d’échec du traitement de la pathologie sous-jacente.
Quels sont les traitements en développement
Les chercheurs continuent d’explorer la piste des antagonistes des récepteurs de l’endothéline.
De nouvelles molécules pourraient se révéler efficaces non seulement dans
l’hypertension artérielle pulmonaire, mais également dans le traitement de diverses
maladies où la régulation de la vasoconstriction est essentielle. Une molécule faisant
actuellement l’objet d’essais cliniques de phase III est considérée comme étant 6 500
fois plus sélective pour les récepteurs ET A que pour les récepteurs ET B. D’autres études
sont en cours de réalisation pour déterminer si l’association d’un analogue de la
prostacycline et d’un antagoniste des récepteurs de l’endothéline obtient de meilleurs
résultats cliniques.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
La recherche a également révélé que les médicaments appartenant à la classe des
inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) interagissent avec les récepteurs
qui influent sur le débit sanguin pulmonaire. Aux États-Unis, la FDA examine
actuellement la demande d’agrément d’une de ces molécules dans le traitement de
l’hypertension artérielle pulmonaire. L’EMEA (Agence européenne d’évaluation des
médicaments) a accordé à cette même molécule le statut de médicament orphelin
dans l’indication d’hypertension artérielle pulmonaire.
Un autre médicament expérimental par voie inhalée, développé à partir du peptide
intestinal vasoactif, vient d’entrer en phase II des essais cliniques dans le cadre du
traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. La molécule est un peptide de 28
acides aminés qui appartient à la super-famille glucagon-GRF-sécrétine (GRF: growthhormone-releasing
factor, facteur de libération de l’hormone de croissance) et qui
influe sur de nombreux aspects de la biologie pulmonaire. L’EMEA lui a accordé le statut
de médicament orphelin dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire
et de l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique.
62

Quelles sont les perspectives à plus long terme
On a pu établir l’origine génétique de la forme familiale de l’HTAP primitive; celle-ci
est due à des mutations du gène BMPR2, lequel code un récepteur de type II au TGFbêta
(TGF pour transforming growth factor – facteur de croissance transformant) qui
est situé à la surface des fibres musculaires lisses et se lie aux molécules de la famille
du facteur de croissance tumorale bêta (tumour growth factor beta, TGF-bêta). Cette
fixation déclenche au sein de la cellule une série de réactions biochimiques qui finissent
par altérer le comportement de la fibre musculaire lisse. Les mutations stoppent
ce processus. Cette découverte ouvre la voie au diagnostic génétique et offre une cible
potentielle au traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire primitive familiale.
Pour 50 % des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, la survie est en
moyenne de 5 ans à compter du diagnostic. Il s’agit là d’une amélioration car si l’on
regarde seulement cinq ans en arrière, 50 % des patients ne survivaient pas au-delà
de deux à trois ans. Avec le développement de nouvelles thérapeutiques et une
meilleure compréhension de la maladie grâce à une recherche permanente, le pronostic
de cette maladie ne peut que continuer d’évoluer dans la bonne direction.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
63

Hypogonadisme
Qu’est-ce que l’hypogonadisme
L’hypogonadisme est la manifestation clinique d’une dysfonction des gonades, c’està-dire
des testicules chez l’homme et des ovaires chez la femme. L’hypogonadisme
peut être présent dès la naissance ou se développer plus tard dans la vie. La pathologie
présente des caractères différents chez l’homme et la femme, avant comme après
l’apparition des premiers signes pubertaires.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
64
En cas d’apparition chez le garçon prépubère, les signes et symptômes de l’insuffisance
testiculaire incluent une modification de la répartition de la pilosité sur le visage
et le thorax et sous les aisselles, un faible développement de la musculature et des
troubles de la croissance osseuse se traduisant par un allongement anormal des membres
supérieurs et inférieurs. Les concentrations sanguines de l’hormone mâle, la testostérone,
sont basses. On observe également l’absence d’augmentation de volume du
larynx et/ou d’épaississement des cordes vocales et des modifications de la répartition
du tissu adipeux. Lorsque l’hypogonadisme se manifeste chez l’homme après
la puberté, les faibles concentrations sanguines de testostérone entraînent manque
d’énergie, faiblesse, léthargie et réduction des capacités sexuelles, diminution de la
masse osseuse et, souvent, anémie.
Chez la jeune fille prépubère atteinte d’hypogonadisme, l’insuffisance ovarienne peut
être responsable d’un retard pubertaire. L’absence de menstruations (aménorrhée primaire)
est la caractéristique la plus commune. Les concentrations sanguines d’estradiol
sont basses. En cas d’apparition de l’hypogonadisme après la puberté, l’irrégularité
des menstruations (oligoménorrhée) ou leur absence totale (aménorrhée secondaire)
en constituent le symptôme ordinaire. Ces patientes présentent une infertilité,
une diminution de la libido, une atrophie mammaire et/ou une ostéoporose.
Les fonctions testiculaire et ovarienne sont une composante d’une boucle hormonale
constituée de deux éléments situés dans le cerveau (la région hypothalamique et l’hypophyse)
et des gonades à proprement parler. Cet axe hypothalamo-hypophyso-gonadique
est à l’origine d’une cascade d’actions. Un générateur hypothalamique libère la
LHRH (pour luteinising hormone-releasing hormone – gonadolibérine ou gonadoréline).

En réponse à la sécrétion pulsatile de LHRH, l’hypophyse sécrète la FSH (pour folliclestimulating
hormone - hormone folliculo–stimulante ou folliculostimuline) et la LH
(pour luteinising hormone - hormone lutéinisante ou lutéostimuline), hormones qui à
leur tour stimulent testicules ou ovaires. L’augmentation des concentrations sanguines
en hormones gonadiques (les androgènes chez l’homme et les estrogènes chez la
femme) entraîne un ralentissement de la sécrétion de FSH et de LH au niveau hypophysaire,
bouclant ainsi la boucle de rétrocontrôle négatif.
L’hypogonadisme peut survenir lorsque cet axe hypothalamo-hypophyso-gonadique se
trouve interrompu à un niveau quelconque. L’hypogonadisme hypergonadotrope (ou
primaire) est la conséquence de la production par les gonades d’hormones sexuelles
en quantité insuffisante pour freiner la sécrétion de la LH et de la FSH et le maintien
à un niveau normal. L’hypogonadisme hypogonadotrope (ou secondaire) peut avoir
pour origine un déficit en LHRH hypothalamique ou une insuffisance hypophysaire,
c’est-à-dire l’incapacité de l’hypophyse à sécréter la LH et la FSH. L’hypogonadisme
hypogonadotrope est le plus souvent secondaire à une lésion hypothalamo-hypophysaire
provoquée par une tumeur, un traumatisme ou une irradiation.
Qui est atteint d’hypogonadisme
Chez l’homme atteint d’hypogonadisme primaire, la cause la plus fréquente est une
affection génétique connue sous le nom de syndrome de Klinefelter, une anomalie
chromosomique qui survient dans 1 cas sur 1 000 naissances vivantes environ. La fréquence
de l’hypogonadisme primaire est plus
importante chez le garçon que chez la jeune
fille, en raison de l’incidence du syndrome de
Klinefelter qui s’avère supérieure à celle de la
pathologie équivalente chez cette dernière, à
savoir le syndrome de Turner. L’hypogonadisme
secondaire est plus rare chez l’homme. On estime
toutefois que moins de 5 % des hommes
atteints d’hypogonadisme hypogonadotrope
sont diagnostiqués et reçoivent un traitement
hormonal substitutif (THS). Il semblerait qu’environ
un cinquième des hommes de plus de 50
ans présentent une insuffisance androgénique.
L’hypophyse surveille
le taux sanguin
de testostérone et
contrôle la quantité
de testostérone
produite
L’hypothalamus
produit la gonadolibérine (GnRH)
L’hypogonadisme se caractérise
par le fait que les
testicules chez l’homme ou
les ovaires chez la femme
ne fonctionnement pas
correctement. Cette maladie
peut être très
angoissante. Grâce au
développement de traitements
hormonaux spécifiques
par l’industrie pharmaceutique,
les hommes
et les femmes atteints de
cette maladie peuvent
mener une vie normale.
L’hypophyse produit
l’hormone lutéinisante (LH)
et l’hormone folliculo-stimulante
(FSH), en réponse
à la stimulation de la
gonadolibérine (GnRH)
En ce qui concerne l’hypogonadisme primaire
féminin, la cause la plus fréquente est le syndrome
de Turner, affection génétique caractérisée
par une anomalie chromosomique dont
l’incidence est d’environ un cas pour 5 000
naissances vivantes. Chez la femme, l’incidence
de l’hypogonadisme secondaire est la
même que chez l’homme.
L’hypogonadisme n’est associé à aucune augmentation
de la mortalité. Chez l’homme
comme chez la femme, la morbidité englobe
infertilité, anémie et augmentation du risque
ostéoporotique. Il ne semble pas exister de
prédisposition ethnique.
ROLE ESSENTIEL:
stimule
surveille
et contrôle
Quels sont les traitements existants
Chez l’homme, le traitement repose sur la supplémentation en testostérone visant à
relever le niveau de la testostéronémie. Un THS peut être administré sous forme d’injections
intramusculaires toutes les deux semaines, de timbre (dispositif transdermique)
ou de gel. En Europe, il existe plusieurs formes de traitements substitutifs par
la testostérone par voie transcutanée, notamment des gels dosés à 1 % de testosté-
Les testicules
(situés à
l’intérieur du
scrotum)
produisent la
testotérone et
le sperme.
Schéma de l’action exercée à partir
de l’hypothalamus par la gonadolibérine
(GnRH) sur l’hypophyse et des
actions consécutives exercées à partir
de l’hypophyse, par l’hormone
lutéinisante (LH) et par l’hormone
folliculo–stimulante (FSH), sur les
testicules, afin de stimuler la production
de testotérone et de sperme.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
65

one ou des dispositifs transdermiques renfermant le principe actif. Plusieurs sont
également disponibles, en particulier un timbre à appliquer directement sur le scrotum
et différents autres patchs pour d’autres sites d’application. Ils doivent être renouvelés
quotidiennement. Une autre option thérapeutique consiste en la prise de comprimés
à faire fondre dans la bouche. Il existe en outre des implants hormonaux. Ces
implants cylindriques sont insérés, tous les trois à six mois, sous la peau de l’abdomen,
de la fesse ou de la cuisse. Des préparations orales de testostérone sont toujours commercialisées,
mais rarement utilisées.
Chez la femme, une supplémentation en estrogènes s’impose. Pour amorcer le développement
pubertaire chez la jeune fille, un THS peut être prescrit, soit sous la forme
d’un estrogène conjugué oral, soit sous forme de dispositif transdermique à renouveler
deux fois par semaine. L’application transdermique autorise l’administration d’estrogène
à la dose de départ très faible souhaitable chez la jeune fille de moins de 12 ans
d’âge osseux. Une dose de départ plus élevée peut provoquer la soudure des épiphyses
et stopper la croissance. Les femmes non hystérectomisées (c’est-à-dire ayant
conservé un utérus intact) sous estrogénothérapie doivent parallèlement prendre un
progestatif de synthèse. Le progestatif est pris en complément de l’estrogène pendant
les 12 à 14 derniers jours du cycle menstruel afin d’interrompre la phase proliférative
de la muqueuse utérine (endomètre) et de ramener celle-ci à la phase sécrétoire.
Hommes et femmes hypogonadiques peuvent mener une vie normale avec un THS.
Pour restaurer la fertilité, des préparations à base de gonadotrophines chorioniques
humaines (hCG) ou de gonadotrophines ménopausiques humaines (hMG) sont injectées
en intramusculaire pour traiter respectivement l’homme et la femme. Chez l’homme,
elles exercent une action sur les testicules et stimulent la production de spermatozoïdes
et de testostérone. Sous traitement par gonadotrophines, l’androgénothérapie
ou l’estrogénothérapie substitutives sont inutiles.
Quels sont les traitements en développement
Fin 2003, un nouvel implant pour androgénothérapie substitutive a été autorisé pour
la première fois dans le traitement de l’hypogonadisme masculin. Cette forme d’implant
à libération prolongée permet de limiter les injections à quatre par an, ce qui
constitue une franche amélioration par rapport aux traitements habituels du déficit
en testostérone qui nécessitent en moyenne une vingtaine d’injections annuelles.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
66
Fin février 2004, la recherche a établi que les bénéfices du THS chez l’homme hypogonadique
se maintiennent sur plus d’une année. Des chercheurs ont rapporté une
amélioration significative de la fonction sexuelle, de l’humeur, de la masse (corporelle)
maigre et de la densité minérale osseuse grâce à l’application quotidienne d’un gel
à 1 % de testostérone.
La recherche a mis en évidence une augmentation de l’incidence de l’hypogonadisme
hypogonadotrope (secondaire) en présence de maladies concomitantes comme le diabète
et le SIDA. Selon les derniers résultats, quelque 30 % d’hommes atteints de diabète
de type 2 présentent cette forme d’hypogonadisme due au dysfonctionnement
de l’axe hypothalamo-hypophysaire. Le développement de nouveaux traitements pour
les patients souffrant de maladies comme le diabète ou le SIDA réduira donc la prévalence
globale de l’hypogonadisme.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
L’hypogonadisme peut être perçu comme un domaine dans lequel le développement
de nouveaux médicaments au cours de ces vingt dernières années a été couronné d’un
véritable succès. Compte tenu de l’amélioration des résultats à laquelle les chercheurs
sont parvenus aujourd’hui, le léger ralentissement que connaît dorénavant le développement
de nouvelles molécules peut être interprété comme le signe d’une mission
accomplie.

Lèpre
Qu’est-ce que la lèpre
La lèpre (ou maladie de Hansen) est une maladie infectieuse chronique connue depuis
l’Antiquité. Pendant des millénaires la lèpre a jeté la terreur parmi les hommes. Elle
était bien connue des civilisations les plus anciennes de la Chine, de l’Égypte et de
l’Inde. Depuis lors, dans le monde entier la lèpre est considérée par la population
comme un fléau contagieux, mutilant et incurable. La lèpre a frappé au moins une
fois chacun des cinq continents et laissé derrière elle dans l’histoire et dans la mémoire
collective son empreinte terrifiante, évocatrice de mutilations, de rejet et d’exclusion
de la société.
L’agent pathogène responsable est un bacille (bactérie en forme de bâtonnet) Mycobacterium
leprae. La lèpre se transmet lorsqu’une personne infectée, en éternuant ou
en toussant, projette dans l’air de microscopiques gouttelettes chargées de bacilles
La lèpre est une maladie
infectieuse d’origine bactérienne.
Elle était jadis
une maladie redoutée. De
nos jours, des traitements
efficaces sont disponibles.
Toutefois, la résistance
aux traitements nécessite
toujours la recherche de
nouveaux médicaments
ou la mise au point d’un
vaccin.
qui sont ensuite inhalées par leur entourage. Son mode de transmission demeure
méconnu et les sujets ayant contracté la lèpre en présentent rarement les symptômes
majeurs: macules (taches cutanées) sèches et hypoesthésiques ou anesthésiques,
c’est-à-dire dont la sensibilité diminue ou disparaît à cause des lésions nerveuses,
lésions cutanées granulomateuses et ulcéreuses au niveau des mains, des pieds et du
dos et écoulement nasal visqueux (rhinite lépreuse). La durée d’incubation de la maladie
est très longue, ce qui complique la détermination du lieu et de la date de contamination.
La maladie est caractérisée par des lésions cutanées défigurantes, une atteinte nerveuse
périphérique et une débilitation progressive. Elle peut également concerner la
muqueuse des voies aériennes supérieures et l’œil. Il existe plusieurs formes de lèpre
dont les deux principales sont la lèpre tuberculoïde et la lèpre lépromateuse. Les deux
formes induisent des lésions cutanées hypopigmentées et hypoesthésiques au toucher,
à la chaleur ou à la douleur. La forme lépromateuse constitue la forme la plus
sévère, s’extériorisant par de larges nodules qui défigurent le patient.
Finalement, la lèpre entraîne des lésions nerveuses au niveau des extrémités qui se manifestent
par un déficit sensitif (hypoesthésie ou anesthésie) cutané et une faiblesse
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
67

musculaire (troubles moteurs). Les patients atteints de lèpre chronique perdent l’usage
de leurs mains et/ou de leurs pieds en raison de la mutilation des doigts et des
orteils, ainsi que des traumatismes répétés consécutifs à l’absence de sensibilité.
L’émergence d’une pharmacorésistance de Mycobacterium leprae ainsi que le grand
nombre de cas recensés dans le monde ont soulevé l’inquiétude dans la communauté
internationale.
Qui est atteint de la lèpre
La lèpre se rencontre sous les climats tempéré, tropical et subtropical et sévit encore
dans de nombreuses parties du monde. On dénombre chaque année environ 600 000
nouveaux cas, dont 75 % se déclarent en Asie du Sud-Est.
Aujourd’hui, ce sont essentiellement six pays qui payent le plus lourd tribut à la lèpre,
à savoir, par ordre d’impact dégressif; l’Inde, le Brésil, la Birmanie, Madagascar, le
Népal et le Mozambique. On estime qu’entre un et deux millions de personnes sont
manifestement et irréversiblement handicapées en raison d’une lèpre passée ou présente
et réclament des soins. La lèpre fait partie des maladies que l’Organisation mondiale
de la Santé (OMS) a pour objectif d’éliminer totalement de la surface de la terre,
au même titre que la variole (objectif atteint) et la poliomyélite.
Il existe une théorie selon laquelle l’infection et la maladie tendraient à se manifester
chez les sujets présentant un déficit des défenses immunitaires à médiation cellulaire
(immunodéficience acquise) d’origine génétique. L’enfant est davantage exposé que
l’adulte au risque de contracter la maladie.
Quels sont les traitements actuels
Lorsqu’en 1873 le médecin norvégien, Gerhard Henrik Armauer Hansen, découvrit le
bacille Mycobacterium leprae – événement que rappelle l’autre nom de la lèpre (maladie
de Hansen), c’était la première fois qu’était identifiée une bactérie responsable
d’une maladie humaine. Toutefois, il fallut
attendre la fin des années quarante pour voir
apparaître le premier traitement de la lèpre
avec l’introduction de la dapsone et de ses dérivés.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
68
À l’heure actuelle, il existe des traitements médicamenteux
efficaces. L’isolement des patients
infectés dans des léproseries se révèle dorénavant
inutile. Un diagnostic précoce est capital
car un traitement tout aussi précoce limite les
lésions induites par la maladie. Grâce à un traitement
au long cours, les personnes atteintes
ne présentent plus de risque infectieux et peuvent
mener une vie normale. La prévention
consiste à éviter tout contact physique étroit
avec les patients non traités.
Les médicaments utilisés pour éliminer la bactérie et atténuer les symptômes sont les
suivants: la dapsone et ses dérivés, un antibiotique de la famille des macrolides, un
dérivé de la clofazimine, une molécule de la classe des thiocarbamides et des substances
apparentées. En 1981, la polythérapie a été introduite par l’OMS comme traitement
de référence de la lèpre. Les médicaments retenus comme traitement de référence
par l’OMS sont prescrits en fonction de la sévérité de la maladie et sont administrés,
soit dans le cadre d’une trithérapie sur 12 mois, associant un macrolide, un
dérivé de la clofazimine et la dapsone, s’adressant aux patients présentant de fortes
concentrations de Mycobacterium leprae, soit pendant six mois sous forme de bithérapie
associant un macrolide et la dapsone en présence d’une bactériémie moins lourde.

Les enfants reçoivent des doses réduites des médicaments évoqués plus haut. Aujourd’hui
encore le macrolide, également utilisé dans le traitement de la tuberculose,
constitue l’antilépreux majeur et est donc inclus dans le traitement des deux formes
principales de lèpre.
Les autres antibactériens efficaces dans le traitement de la lèpre appartiennent aux
familles des macrolides, des tétracyclines et des inhibiteurs de l’ADN gyrase.
L’acide N-acétylsalicylique, les corticoïdes, les dérivés de la clofazimine ou un glutarimide
sont utilisés pour maîtriser la réaction inflammatoire ou réaction de type II (érythème
noueux lépreux ou ENL), susceptible de se
manifester en réponse au traitement. Ces médicaments
doivent essentiellement leur efficacité à
minimiser les symptômes d’ENL chronique et
récidivant, à leur action antipyrétique et à leur
effet sur la névrite réactionnelle associée, c’est-àdire
sur la réaction inflammatoire intéressant le
système nerveux périphérique.
Depuis l’introduction de la polythérapie, les réactions
à type ENL sont devenues une complication
rare, limitée à un faible pourcentage de patients
présentant une bactériémie élevée. La plupart
des ENL réactionnels sont bénins et ne réclament
pas un traitement spécifique autre que des
antalgiques et des antipyrétiques.
Quels sont les traitements en
développement
Divers travaux révèlent que l’immunothérapie employant des vaccins dérivés de Mycobacterium
leprae ou d’autres mycobactéries peuvent accélérer l’élimination intratissulaire
des bacilles morts. À l’origine, la vaccination par le BCG (Bacille de Calmette-
Guérin) s’inscrivait dans la prise en charge de la tuberculose, mais elle se révèle également
efficace face à la lèpre et confère 40 à 50 % de protection contre cette maladie.
Cependant, des recherches approfondies s’imposent avant de pouvoir recommander
cette stratégie dans le cadre des programmes de lutte systématique contre la lèpre.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
L’agent causal Mycobacterium leprae possède des caractéristiques originales: sa croissance
est extrêmement lente, sa duplication s’étend en moyenne sur une période de
l’ordre de deux semaines et les chercheurs ne sont toujours pas parvenus à cultiver le
bacille. La bactérie prospère à des températures légèrement inférieures à la température
corporelle de la plupart des mammifères, d’où son affinité pour les zones du corps
humain les plus froides. Sa culture n’est possible que par inoculation chez une certaine
espèce de tatou et dans le coussinet plantaire de souris.
Entretemps, le séquençage du génome de Mycobacterium leprae a pu être achevé. Les
informations moléculaires recueillies sur la nature du génome et le catalogue complet
des gènes qui le composent guideront les nouvelles approches du traitement de la
lèpre. La priorité doit être donnée aux axes de recherche suivants: (i) modes de transmission
et méthodes de détection précoce; (ii) développement de nouveaux modèles
animaux; (iii) méthodes chimioprophylactiques; et (iv) études immunologiques visant
au développement d’un vaccin prophylactique.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
69

Lupus érythémateux
Qu’est-ce que le lupus érythémateux
Le lupus érythémateux (ou lupus dans le langage courant) doit son nom à l’aspect
particulier de l’éruption cutanée au visage qui le caractérise et évoquait pour les
médecins du XIXe siècle des morsures de loup. Cette éruption cutanée “en aile de
papillon” survient classiquement après une exposition au rayonnement solaire. Il ne
s’agit là toutefois que de l’une des nombreuses manifestations de cette maladie autoimmune
qui, sous la forme du lupus érythémateux systémique (LES) – également
dénommé lupus érythémateux disséminé (LED) – peut toucher pratiquement tous les
organes. Les maladies autoimmunes ont en commun d’avoir pour origine l’incapacité
du système immunitaire à faire la distinction entre les tissus de l’organisme (le “soi”)
et les germes envahisseurs comme les bactéries et les virus (le “non-soi”). Le lupus est
l’exemple typique d’une maladie autoimmune induite par des autoanticorps.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
70
Lorsqu’il y a réponse immunitaire aberrante, les lymphocytes B (une variété de globules
blancs) produisent et libèrent des autoanticorps, c’est-à-dire des anticorps anormaux
dirigés contre les propres molécules de l’organisme comme l’acide désoxyribonucléique
(ADN) et certaines protéines, induisant inflammation et lésions tissulaires.
La liaison des autoanticorps aux différents composants du “soi” aboutit à la formation
de complexes immuns et déclenche une cascade de processus inflammatoires, notamment
la libération de cytokines et l’activation du complément qui entraînent sur la
peau l’apparition de la rougeur (ou érythème) typique de la maladie.
Certains autoanticorps sont décelables dans le sang de nombreuses années avant que
soit même posé le diagnostic de lupus, tandis que d’autres apparaissent juste avant
la manifestation des premiers symptômes de la maladie. Déterminer quels sont exactement
les autoanticorps apparaissant en premier peut permettre de mieux comprendre
les facteurs déclenchants potentiels du lupus.
Qui est atteint du lupus érythémateux
Le lupus est une maladie relativement rare, avec une prévalence de l’ordre de 40
cas pour 100 000, dont 95 % sont des femmes. Sur la base de cette prévalence, on

estime à quelque 200 000 le nombre de patients lupiques en Europe. Il semble
aujourd’hui que plus de 100 gènes sont impliqués dans le LES. Les gènes effectivement
impliqués pouvant varier d’une population à l’autre, il n’est pas surprenant que
l’incidence du LES soit variable selon la région du globe considérée.
Globalement, le lupus est plus fréquent chez les personnes de couleur et les Asiatiques
que chez les Européens. Pour les femmes caucasiennes entre 15 et 64 ans, la
prévalence est de 1 cas pour 700 femmes, tandis que pour les femmes afro-américaines
dans la même tranche d’âge, la prévalence est de 1 cas pour 245 femmes.
La maladie n’est pas contagieuse et peut surgir à n’importe quelle période de la vie,
mais elle débute classiquement entre 20 et 30 ans. L’histoire familiale joue un rôle
capital dans le LES, le fait d’avoir un parent proche atteint de la maladie exposant
à un risque de la développer 20 fois plus élevé qu’en l’absence d’histoire familiale
de LES.
Quels sont les traitements existants
Les anti-inflammatoires sont les médicaments les plus fréquemment employés dans le
traitement du lupus, en particulier pour les symptômes tels que fièvre, arthrite (inflammation
des articulations) ou pleurésie (inflammation de la plèvre, membrane qui
entoure les poumons). Chez la majorité des patients, les anti-inflammatoires sont les
seuls médicaments réellement nécessaires pour maîtriser la maladie. Il existe deux
catégories d’anti-inflammatoires: les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les
corticoïdes.
Le lupus érythémateux est
une maladie complexe du
système immunitaire. Sans
traitement adéquat, les
patients en meurent lorsqu’il
est disséminé. Au
cours des vingt dernières
années, la recherche pharmaceutique
a mis sur le
marché des médicaments
qui ont permis à ces
patients de survivre.
Elle poursuit actuellement
ses recherches sur les
mécanismes sous-jacents
de la maladie.
Pour des raisons que l’on ignore, il est fréquent qu’un patient réponde mieux à un
AINS qu’à un autre. Il se peut donc que l’on doive traiter un même patient avec plusieurs
médicaments différents avant de pouvoir déterminer celui qui se montre le plus
efficace. Chez les patients présentant des symptômes du lupus plus sévères ou graves
– insuffisance rénale, anémie ou thrombopénie (baisse du nombre de plaquettes sanguines),
par exemple – il peut être nécessaire de prescrire des corticoïdes dotés de propriétés
immunodépressives et anti-inflammatoires. En outre, les antipaludéens sont
largement utilisés dans la prise en charge des symptômes lupiques. Ils s’avèrent particulièrement
efficaces dans le traitement de l’arthrite, des éruptions cutanées et des
ulcérations buccales.
L’usage des immunodépresseurs ou des agents cytotoxiques est généralement réservé
aux patients présentant des manifestations lupiques plus graves, comme une néphrite
ou une neuropathie, après échec de la corticothérapie. Ces molécules ont un effet
majeur sur les cellules produites par la moelle osseuse, à savoir les globules blancs, les
globules rouges et les plaquettes. Les patients traités avec des médicaments immunosuppresseurs
ou cytotoxiques doivent faire l’objet d’une surveillance très étroite afin
d’éviter l’apparition d’une thrombopénie et/ou d’une leucopénie, ou encore le développement
d’infections virales graves.
Non traité adéquatement, le LES est fatal. Les progrès accomplis en matière de traitement
ces vingt dernières années ont amené une diminution de la mortalité des
patients lupiques avec une survie à 10 ans de l’ordre de 75 à 85 %, plus de 90 % des
patients survivant plus de 5 années.
Quels sont les traitements en développement
Différents médicaments expérimentaux destinés au traitement du lupus font actuellement
l’objet d’essais cliniques. Parmi les nouvelles options thérapeutiques visant à
améliorer les symptômes lupiques et à limiter le recours aux corticoïdes, figurent les
modifications hormonales, comme le blocage de la sécrétion de l’hormone prolactine
par la bromocriptine, des immunodépresseurs plus sélectifs et des médicaments biologiques.
Ces médicaments biologiques, également appelés modificateurs de la
réponse biologique – comme les anticorps monoclonaux humains et les modificateurs
de la réponse immunitaire – sont utilisés pour bloquer de manière sélective la formation
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
71

d’autoanticorps ou l’activation du processus inflammatoire; il s’agit là de deux stratégies
de traitement et de prévention de la maladie qui sont innovantes et séduisantes.
Les principaux candidats ayant le LES comme indication principale sont un inhibiteur
du facteur activant les lymphocytes B et un immunoconjugué, tous deux au stade des
essais cliniques de phase II.
Un médicament autorisé dans la prévention
du rejet après transplantation d’organe peut
être une solution pour les patients atteints de
néphrite lupique. Des études de phase III sont
en cours de réalisation dans le but de voir
cette indication autorisée.
Diverses études cliniques de phase III évaluent
actuellement un médicament expérimental
destiné à soulager les symptômes et
réduire le recours à la corticothérapie standard.
Son mécanisme d’action est celui d’un
précurseur des hormones sexuelles (ou “stéroïdiennes”),
c’est-à-dire qu’une partie de
celui-ci se transforme en un androgène actif.
Il présente un intérêt thérapeutique dans la
prise en charge du lupus en raison de la nette
prépondérance des femmes dans la population
atteinte, étant donné que l’on a constaté
que les estrogènes peuvent contribuer à l’activité de la maladie tandis que les
androgènes peuvent avoir un effet protecteur.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
La compréhension des principes d’équilibre des mécanismes internes de l’organisme
afin d’éviter la production d’autoanticorps est au centre d’une recherche active en ce
qui concerne le lupus. Les cibles thérapeutiques potentielles comprennent les lymphocytes
B, les lymphocytes T, les autoanticorps, les complexes immuns circulants, les
cytokines et leurs récepteurs, les protéines du complément et les molécules d’adhésion
intercellulaire.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
72
La recherche a révélé que la production anormale d’interféron alpha (IFN-alpha) joue
également un rôle crucial dans le développement du lupus. Apparemment, le matériel
libéré par les cellules mourantes (ou apoptotiques) combiné aux autoanticorps
déclenche la production d’IFN-alpha par des cellules immunitaires spécifiques. Les
résultats rapportés par d’autres groupes de recherche semblent indiquer que l’incapacité
partielle ou totale de l’organisme à éliminer les cellules apoptotiques (l’apoptose
étant la mort cellulaire programmée) contribue au développement du lupus. Si
ces cellules ne sont pas convenablement éliminées, les débris cellulaires résiduels
peuvent favoriser la synthèse des autoanticorps antinucléaires déclenchant la production
d’IFN-alpha.
On a également émis l’hypothèse que l’IFN-alpha perturbe les actions d’un autre
médiateur immunitaire, l’interleukine 10 (IL-10). La plupart du temps, l’IL-10 possède
des effets anti-inflammatoires qui permettent de contenir les lésions tissulaires en
limitant la durée et l’intensité des réactions immunitaire et inflammatoire. Toutefois,
dans certaines situations d’hyperactivité du système immunitaire, l’IL-10 acquiert une
activité pro-inflammatoire. Des études ont montré que l’IFN-alpha peut modifier
l’équilibre entre les actions pro-inflammatoire et anti-inflammatoire de l’IL-10, faisant
basculer les maladies autoimmunes ou inflammatoires chroniques dans l’inflammation.
L’interférence avec la formation et l’action des facteurs déclenchants de la production
d’IFN-alpha constitue l’une des stratégies envisagées pour de nouveaux traitements
mieux ciblés.

Une protéine naturelle pourrait être en mesure d’inverser les lésions rénales chroniques
chez les patients lupiques. Cette molécule appelée BMP-7 (pour bone morphogenetic
protein 7 – protéine de morphogenèse osseuse 7) est connue pour stimuler
l’ostéogenèse. Les chercheurs ont découvert que la BMP-7 inverse un processus générateur
de tissu cicatriciel (appelé fibrose). La fibrose joue un rôle majeur dans le développement
de l’insuffisance rénale terminale associée au lupus. Si dans l’avenir des
études confirment que la BMP-7 est active chez l’homme, la protéine pourrait être utilisée
pour inverser les lésions rénales chroniques, réduire le recours à la dialyse et améliorer
la qualité de vie des patients.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
73

Maladies métaboliques
héréditaires
Que sont les maladies
métaboliques héréditaires
Tandis que chacune des maladies
métaboliques héréditaires est rare,
considérées dans leur ensemble,
leur fréquence est importante. Des
mutations ponctuelles induisent des
anomalies de la synthèse ou de la
dégradation des protéines, des glucides
ou des graisses. La plupart
sont dues à une anomalie par carence,
soit d’une enzyme, soit d’une
protéine de transport, entraînant le
blocage du processus de transformation
de ces substances. Les effets
sévères sont la conséquence de l’accumulation
toxique de débris moléculaires.
Les maladies métaboliques se présentent presque toutes sous plusieurs formes, variables
selon l’âge d’apparition des premiers signes, la sévérité clinique et, souvent, le
mode de transmission intergénérationnelle. Le mode d’hérédité détermine le rapport
hommes/femmes parmi les sujets atteints. De nombreuses maladies métaboliques
héréditaires revêtent de multiples formes qui se distinguent par leur mode d’hérédité.
En ce qui concerne les maladies dues à des modifications chromosomiques responsables
d’une transmission selon les modes autosomique dominant et autosomique récessif,
le rapport hommes/femmes est de 1/1. Il est également de 1/1 pour les anomalies
à transmission dominante liée à des mutations sur le chromosome X, lorsque
la transmission se fait de la mère à l’enfant.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
74
Les maladies peuvent toucher n’importe quel organe et n’en affectent rarement qu’un
seul. Les symptômes sont le plus souvent non spécifiques et évoquent généralement
une dysfonction ou une insuffisance organique majeure. L’éventail des maladies métaboliques
héréditaires s’étend de l’affection aiguë menaçant le pronostic vital à des
pathologies dégénératives moins dangereuses. Leur apparition peut être déclenchée
et leur sévérité exacerbée par des facteurs environnementaux, comme l’alimentation
ou une maladie concomitante.
Qui est atteint par les maladies métaboliques héréditaires
Ces maladies sont susceptibles de survenir à tout moment, y compris à l’âge adulte.
Dans l’Union européenne, on estime leur incidence à 1 cas pour 5 000 naissances
vivantes. La fréquence de chaque maladie varie en fonction de la composition ethnique
de la population et la plupart sont très rares. Ces maladies peuvent se subdiviser
en maladies du métabolisme des protéines, maladies du métabolisme glucidique
et autres maladies. Elles se manifestent le plus souvent dès la naissance ou dans la
première enfance (0 à 2 ans) et sont généralement rapidement évolutives. Les variantes
moins sévères apparaissent ordinairement plus tard dans la petite enfance (2 à 5
ans) ou dans l’enfance et sont habituellement épisodiques. Leurs subtiles composantes
neurologiques ou psychiatriques sont rarement diagnostiquées avant l’âge adulte.

Dans le cadre de cette synthèse, il est impossible de résumer de manière exhaustive
toutes les variations des maladies. Les domaines qui ont récemment connu des avancées
thérapeutiques notables, seront détaillés.
La glycogénose de type II (ou maladie de Pompe (ou déficit en maltase acide) est une
maladie héréditaire, potentiellement fatale, qui touche entre 5 000 et 10 000 individus
dans le monde. La plupart des nourrissons atteints meurent au cours de leur première
année de vie. La glycogénose de type II, qui appartient au groupe des maladies
de surcharge lysosomale, est due à un déficit en une enzyme, la maltase acide (une
a-glucosidase), et entraîne une dégénérescence musculaire sévère qui grève les habiletés
motrices et compromet les fonctions cardiaque et pulmonaire. Parmi les maladies
de surcharge lysosomale figurent la maladie de Niemann-Pick de type B (de prévalence
extrêmement rare; il s’agit ici d’un déficit en sphingomyélinase acide) associée
à une dysfonction de la rate et du foie et à une dégénérescence musculaire, la maladie
de Gaucher, la maladie de Fabry et les mucopolysaccharidoses de types divers.
Environ 1 individu sur 60 000 est atteint de la maladie de Gaucher. Toutefois, chez
les descendants des Juifs d’Europe de l’Est (Ashkénazes), la maladie touche 1 sujet sur
450 et le taux de portage est de l’ordre de 1 pour 14. Un simple test sanguin permet
de détecter un porteur sain. Les trois types de la maladie sont secondaires à un déficit
en la même enzyme, la glucocérébrosidase, indispensable à la dégradation d’un
lipide particulier: le glucocérébroside. Ce dernier s’accumule alors de manière anormale,
essentiellement dans des cellules spécifiques – les cellules de Gaucher – dans
la moelle osseuse, la rate et le foie. La présence de cellules de Gaucher dans la moelle
osseuse entraîne douleurs et fractures ostéoarticulaires. Leur accumulation dans la
rate et le foie est responsable d’une hypertrophie de ces organes (dénommée respectivement
splénomégalie et hépatomégalie), ainsi
que d’une anémie, d’ecchymoses spontanées et
de troubles de la coagulation. Chez un petit nombre
de patients, le glucocérébroside s’accumule
S
S
également au sein du système nerveux central et
génère des lésions neurologiques.
Les maladies métaboliques
héréditaires sont
provoquées par des
défauts au niveau des
gènes. Bien que rares, ces
maladies peuvent avoir
des conséquences dévastatrices
pour les patients
et leurs familles. Les
recherches menées par les
entreprises pharmaceutiques
se poursuivent
dans la mise au point de
traitements spécialisés.
P
S
On estime que la maladie de Fabry présente une
incidence de 1 cas pour 40 000 naissances. Le
nombre de malades dans le monde entier est estimé
à environ 5 000. La maladie est la conséquence
d’un déficit de l’enzyme alpha-galactosidase
A qui entraîne l’accumulation progressive de
lipides dans le rein, le cœur et d’autres organes.
Les symptômes incluent insuffisance rénale, accidents
vasculaires cérébraux, cardiopathies et douleurs.
L’espérance de vie moyenne des patients
atteints est de 50 ans.
La mucopolysaccharidose de type I est une maladie
héréditaire rare qui frappe entre 3 000 et
4 000 individus dans le monde. C’est une maladie
débilitante provoquée par un déficit en une enzyme,
l’alpha-L-iduronidase. Les symptômes consistent
en une atteinte progressive du cœur, des poumons,
du foie et des reins et, dans certains cas, en
une régression psychomotrice. La forme la plus
sévère – la maladie de Hürler – est responsable
d’un retard mental sévère et d’une insuffisance
respiratoire obstructive, le décès survenant avant
l’âge de dix ans. L’intelligence est conservée et les
problèmes physiques sont moins évolutifs chez les
S S S S S P S P
G
S
P P P P S P P G
G
P
P G P G G G G G
individu sain
(S)
individu porteur
de l’anomalie (P)
Maladie de Gaucher: modèle de transmission héréditaire
P
G
P
G
individu atteint
par la maladie
de Gaucher G)
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
75

enfants souffrant de la forme moins sévère qu’est la maladie de Scheie; toutefois, ils
présentent une opacité de la cornée, une raideur articulaire et une atteinte cardiaque.
L’espérance de vie de ces cas est de l’ordre de 20 à 30 ans. Le diagnostic est généralement
établi entre la naissance et l’âge de deux ou trois ans.
Chromosome 12: phénylcétonurie
(trouble métabolique provoquant
des lésions organiques)
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) ou myopathie de Duchenne est un
autre exemple de maladie due à la mutation d’un gène se concrétisant par l’absence
dans les cellules musculaires d’une protéine, la dystrophine. À de rares exceptions
près, la maladie ne touche que les sujets de sexe masculin. Sauf en cas de risque de
DMD connu en raison d’antécédents familiaux, il est peu probable qu’un garçon porteur
de la maladie sera diagnostiqué avant l’âge de deux ou trois ans. Un retard
mental est également à craindre. Bien que le handicap intellectuel ne touche qu’une
minorité de patients atteints de DMD, il est cependant plus fréquent que chez les
autres enfants.
Dans l’organisme humain, le cycle de l’urée est la voie métabolique qui permet la
transformation de l’ammoniac en urée. Chez les enfants présentant un déficit en
N-acétylglutamate synthétase (NAGS), l’anomalie aboutit à l’accumulation d’ammoniac
dans le sang (hyperammoniémie) qui peut entraîner des lésions cérébrales
irréversibles ou le décès. L’incidence exacte du déficit en NAGS est inconnue. L’hyperammoniémie
secondaire à un déficit en NAGS est à transmission autosomique récessive,
c’est-à-dire que les deux parents lèguent chacun un gène défectueux à l’enfant.
Quels sont les traitements existants
Le traitement de la maladie de Gaucher par perfusions hebdomadaires d’imiglucérase
recombinante a été la première thérapie proposée pour une maladie métabolique
héréditaire. Depuis 2003, un inhibiteur de la glucosylcéramide synthétase est autorisé
dans l’Union européenne dans le traitement des formes légères et modérées de la
maladie de Gaucher de type I en cas de contre-indication de l’enzymothérapie substitutive
avec l’imiglucérase (cérébrosidase). Il s’agit là du premier traitement oral pour
cette maladie.
Depuis août 2001, il existe également une enzymothérapie substitutive pour la maladie
de Fabry. Elle consiste en perfusions hebdomadaires d’agalsidase bêta.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
Depuis février 2003, le laronidase recombinante pour perfusion est autorisée dans
l’Union européenne dans le traitement de la mucopolysaccharidose de type I. Cette
nouvelle molécule s’est avérée avoir un effet significatif sur la fonction et l’endurance
pulmonaires. Les patients atteints d’une mucopolysaccharidose de type VI retirent
un bénéfice prolongé du traitement enzymatique substitutif avec des perfusions hebdomadaires
d’arylsulfatase B.
En présence d’un déficit en NAGS, le carbamylglutamate s’est révélé efficace pour
normaliser l’ammoniémie. Depuis 2004, il est autorisé en Europe dans le traitement
de l’hyperammoniémie secondaire à un déficit en NAGS chez l’enfant.
Quels sont les traitements en développement
Grâce aux récentes avancées en matière de compréhension des causes des maladies
métaboliques héréditaires, de nouvelles stratégies thérapeutiques faisant intervenir
des molécules recombinantes sont aujourd’hui explorées. Les essais cliniques multicentriques
d’une enzymothérapie substitutive dans la glycogénose de type II se poursuivent.
Ce traitement consiste en perfusions intraveineuses d’alpha-glucosidase, l’enzyme
manquante chez les patients atteints.
L’étude d’un inhibiteur de la glucosylcéramide synthétase dans le traitement de la maladie
de Gaucher de type III, la maladie de Niemann-Pick de type C et d’une autre affection,
la maladie de Tay-Sachs de l’adulte (ou chronique) est également programmée.
76

Les chercheurs ont récemment observé qu’une protéine, l’urotrophine, peut se substituer
à la dystrophine, protéine à l’origine de la dystrophie musculaire de Duchenne,
et s’attachent donc à explorer davantage cette voie.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
L’enzymothérapie substitutive à base de préparations recombinantes d’origine humaine
sera également disponible pour d’autres maladies métaboliques héréditaires rares.
Une stratégie plus globale à long terme consistera à isoler les cellules primordiales
ayant la faculté de se développer en différentes formes de tissus. Cette approche
impliquerait l’insertion de gènes capables de corriger la maladie héréditaire de manière
à conférer à la cellule la capacité de produire la substance dont le déficit est
responsable de la maladie et le transfert de cette dernière au patient.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
77

Maladie de Paget
Qu’est-ce que la maladie de Paget
La maladie de Paget (ou ostéite déformante hypertrophique) doit son nom à un chirurgien
britannique, Sir James Paget, qui exerçait au St Bartholomew’s Hospital à Londres
et la décrivit pour la première fois en 1877. Il s’agit d’une ostéopathie chronique,
caractérisée par un remodelage
osseux anarchique. Le
double processus parallèle
de destruction excessive
(appelée “résorption”) et de
reconstruction aberrante
(appelée “ostéoformation”)
aboutit à la formation d’un
tissu osseux de structure
anormale, ce qui confère
paradoxalement aux os
atteints à la fois densité et
fragilité. En outre, une hypervascularisation
médullaire
(par formation de néovaisseaux
dans la moelle osseuse)
et une accumulation de
tissu conjonctif fibreux dans
les espaces médullaires adjacents
sont caractéristiques
de l’os remodelé.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
Dans la maladie de Paget,
l’anomalie initiale est une
accélération considérable de
la vitesse de résorption
osseuse due aux ostéoclastes, cellules spécialisées dans la destruction de l’os. Chez le
patient pagétique, la taille des ostéoclastes est approximativement cinq fois supérieure
à celle des ostéoclastes adultes normaux. La résorption osseuse étant le facteur
déclenchant de l’ostéoformation, avec le temps, la vitesse de résorption osseuse impose
aux ostéoblastes (les cellules spécialisées dans la reconstruction de l’os) une vitesse
d’ostéoformation tout aussi rapide. Toutefois, bien que présents en grand nombre,
les ostéoblastes ne montrent aucune anomalie dans la maladie de Paget.
Ces processus parallèles de résorption/ostéoformation peuvent se manifester dans un
seul ou plusieurs éléments du squelette et induire la fragilisation et l’hypertrophie des
os atteints. Les os les plus fréquemment touchés sont le bassin, les vertèbres, le crâne,
le fémur et le tibia. La nouvelle architecture osseuse peut être à l’origine de douleurs,
de compression des nerfs de voisinage ou de fractures spontanées. L’hypertrophie crânienne,
associée à une surdité de degré variable secondaire à des lésions des nerfs crâniens,
est fréquente; en cas d’atteinte des os longs, du membre inférieur par exemple,
on peut observer des déformations à type d’incurvation arciforme (dite “en lame de
sabre”). Les articulations peuvent elles aussi être touchées (arthralgies) en raison de
l’inégalité des contraintes imposées par la courbure anormale des os. L’évolution de la
maladie de Paget est généralement lente. Son étiologie reste inconnue mais il existe
des arguments plaidant en faveur d’une infection de l’os par un virus “lent” et, éventuellement,
d’un facteur héréditaire.
78

Qui est atteint de la maladie de Paget
La maladie est présente dans le monde entier et chez les individus des deux sexes.
Rare chez les moins de 40 ans, elle touche près de 5 % de la population européenne
au-delà de cet âge. L’épidémiologie a révélé le rôle notable de facteurs héréditaires
(génétiques) dans la maladie de Paget, ce que semble indiquer le fait que jusqu’à
15 % des patients pagétiques ont ou ont eu un parent également atteint.
Quels sont les traitements actuels
La pharmacothérapie vise à freiner la destruction de l’os. Le traitement de la maladie
de Paget a pour objectif majeur de ramener à la normale les concentrations sériques
des phosphatases alcalines, enzymes qui sont les marqueurs biologiques de l’activité
de la maladie. Les experts recommandent l’instauration du traitement dès que les
taux de phosphatases alcalines sériques augmentent de 125 à 150 % par rapport aux
valeurs normales. Ces taux doivent faire l’objet d’une surveillance régulière, à intervalles
de trois à douze mois. Les patients doivent être suivis sur le long terme en raison
du risque accru de transformation maligne dans les cas de maladie de Paget
ancienne. Actuellement, il existe deux grandes classes de médicaments inhibiteurs de
la résorption osseuse utilisés dans le traitement de la maladie de Paget. Il s’agit des
biphosphonates et de la calcitonine. D’autres médicaments peuvent être prescrits en
même temps pour soulager les douleurs osseuses.
Aujourd’hui, les biphosphonates constituent le traitement de première intention.
Leur mécanisme d’action consiste à inhiber ou ralentir la résorption osseuse par
les ostéoclastes. Ils y parviennent à la fois directement, en perturbant le recrutement
et la fonction des ostéoclastes, et sans doute indirectement, en stimulant
la production par les ostéoblastes d’un inhibiteur de la formation des ostéoclastes.
Les biphosphonates s’administrent par injection intraveineuse, soit par voie
orale. Une supplémentation orale en calcium et en vitamine D est recommandée
pour les patients traités avec les biphosphonates afin d’atténuer l’un de
leurs effets secondaires fréquent, mais rarement symptomatique : l’hypocalcémie.
Entretemps, les chercheurs ont reconnu l’existence possible d’une résistance
secondaire à certains biphosphonates. En conséquence, il se peut qu’un
même patient doive utiliser successivement différents biphosphonates dans le
cadre d’une prise en charge au long cours de la maladie de Paget. Compte tenu
des propriétés propres à chacune de ces molécules, les patients traités avec des
biphosphonates oraux doivent impérativement prendre ces médicaments en se
conformant strictement à la prescription, afin de pallier leur très faible absorption
intestinale.
La maladie de Paget est
une maladie des os caractérisée
par une fragilisation
et une déformation
osseuses. Les recherches
menées par les entreprises
pharmaceutique ont permis
d’améliorer de façon
significative la thérapeutique
de cette maladie. De
nos jours, les malades
atteints de la maladie de
Paget peuvent mener une
vie plus normale.
Crâne
Colonne
vertébrale
Bassin
La calcitonine est une hormone sécrétée par la thyroïde et les glandes parathyroïdes,
qui favorise la régulation du métabolisme calcique en réduisant la vitesse
de résorption osseuse. Parallèlement à la diminution de la perte de substance
osseuse, la calcitonine exerce un certain effet antalgique. La classe de la calcitonine
comprend des formes pharmaceutiques pour administration intranasale
et souscutanée. La calcitonine de saumon en injection souscutanée a été le
premier traitement d’utilisation courante dans la maladie de Paget. Dorénavant,
il existe également une calcitonine humaine recombinante. La molécule
s’avère réduire de 50 % le haut degré de turnover osseux (augmentation de la
résorption supérieure à celle de l’ostéoformation), atténue les symptômes de
douleur osseuse et de chaleur cutanée en regard des lésions osseuses et améliore
certaines complications neurologiques. À l’heure actuelle, son utilisation
est limitée aux patients intolérants aux biphosphonates. En cas de résistance
secondaire à la calcitonine de saumon, un passage à la calcitonine humaine
peut être envisagé.
La douleur imputable à la maladie de Paget est généralement soulagée par le
traitement antiostéoclastique décrit ci-avant. Les déformations osseuses et/ou
les complications arthritiques ou neurologiques peuvent également être source
Fémur (os
de la cuisse)
Tibia (os
de la jambe)
Les os les plus fréquemment atteints par
la maladie de Paget
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
79

de douleurs. Dans ce cas, les antalgiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) ou les coxibs (inhibiteurs spécifiques de la cyclo-oxygénase 2) peuvent se révéler
utiles dans la prise en charge de la douleur pagétique.
En l’absence de symptômes et de signes d’évolution, la maladie de Paget localisée ne
nécessite aucun traitement. Dans les cas sévères, la chirurgie orthopédique peut être
indispensable pour corriger une déformation spécifique.
Quels sont les traitements en développement
Le développement d’inhibiteurs spécifiques de la résorption médiée par les ostéoclastes,
notamment les trois générations de biphosphonates, a considérablement bouleversé
le traitement de la maladie de Paget, ces 25 dernières années. Bien que l’on
ignore les effets à long terme de la freination de la maladie, la possibilité de rétablir
un processus de remodelage osseux normal donne des raisons de penser que la réduction
des complications à distance est dorénavant envisageable. C’est là, à présent, l’un
des principaux objets de la recherche clinique.
Différentes formules de biphosphonates de troisième génération pour
administration orale et/ou intraveineuse font actuellement l’objet d’essais
cliniques à grande échelle dans la perspective de réduire le schéma
posologique et la fréquence d’administration. Cette démarche autorisera
très probablement un intervalle de l’ordre de trois mois entre chaque dose.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
La recherche a identifié de nouveaux inhibiteurs de la formation et de
l’activation des ostéoclastes susceptibles de donner naissance à de nouvelles
molécules d’importance majeure. Ces nouveaux inhibiteurs bloquent
la différenciation des cellules précurseurs des ostéoclastes.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
Au fil des années, la controverse quant à l’étiologie de la maladie de
Paget n’a cessé d’enfler. Dernièrement, l’intérêt s’est porté sur le rôle
plus important que pourraient jouer des facteurs génétiques. Les chercheurs
ont identifié des gènes susceptibles de déterminer la maladie et
acquis la certitude qu’au moins cinq autres gènes restent à découvrir.
Les mécanismes grâce auxquels un gène, appelé SQSTM1, peut induire
la maladie de Paget présentent un intérêt tout particulier. Le gène
SQSTM1 est connu pour être une composante de la voie impliquée dans
la régulation de la résorption osseuse. Les chercheurs présument qu’il
existe des mutations de ce gène chez les patients atteints de la maladie,
lesquelles suscitent l’activation de cette voie et l’intensification de la
résorption osseuse.
Les chercheurs explorent également d’autres régions du génome supposées contenir
des gènes codant la maladie de Paget. Toutes ces approches permettront de mieux
comprendre comment survient la maladie et, ainsi, de développer des stratégies préventives
et thérapeutiques plus performantes. Elles permettront également le développement
de marqueurs génétiques de la maladie, utilisables pour prédire quels sont
les sujets à risque au sein d’une famille ou de la population générale. Ces nouvelles
perspectives ouvriront la voie à une meilleure connaissance des voies de régulation de
l’activité cellulaire et du remodelage osseux. Cette recherche sera également bénéfique
pour les patients souffrant d’autres affections ostéoarticulaires comme l’arthrose
et l’ostéoporose.
80

Maladie du sommeil
Qu’est-ce que la maladie du sommeil
“Maladie du sommeil”, voilà un nom de maladie qui, à première vue, n’évoque pas un
grand danger alors que, non traitée, elle conduit inexorablement à une mort affreuse
due à des parasites dénommés trypanosomes. Ces parasites ne sont présents qu’au
sud du Sahara où ils déterminent deux formes de trypanosomiase humaine africaine
(ou THA), l’une aiguë et l’autre chronique. Cette maladie sévit en Afrique depuis au
moins le XIVe siècle. Les pathogènes responsables sont Trypanosoma brucei gambiense
en Afrique centrale et de l’Ouest et Trypanosoma brucei rhodesiense en Afrique
de l’Est. L’évolution de l’infection à T. b. gambiense est chronique et lente, pouvant
s’étendre sur plusieurs années, tandis que celle de l’infection à T. b. rhodesiense est
aiguë et peut entraîner la mort en quelques mois, voire en quelques semaines. Les
deux formes de la THA sont fatales en l’absence de traitement.
La maladie du sommeil est
une maladie dévastatrice,
causée par la piqûre des
mouches tsé-tsé inoculant
le parasite qui va ensuite
infecter le cerveau.
Depuis 1920, la recherche
pharmaceutique a mis plusieurs
médicaments à
disposition des malades.
Elle continue ses recherches
et collabore avec
l’OMS pour tenter d’éradiquer
ce fléau.
Les parasites sont transmis à l’homme par la piqûre de la mouche tsé-tsé (ou glossine).
Au cours de la phase initiale de la THA, les trypanosomes se multiplient dans le sang
et les ganglions lymphatiques. Dans la THA à T.b. gambiense, cette phase, dite phase
lymphatico-sanguine ou première période, peut durer plusieurs années sans que le
sujet infecté remarque autre chose que des épisodes fébriles anarchiques accompagnés
de céphalées et de douleurs rhumatismales. Toutefois, c’est également au cours
de cette première période qu’une augmentation importante du volume des ganglions
lymphatiques dans la région du cou signe avec certitude la présence de la maladie.
C’est dans sa phase méningo-encéphalitique, appelée également phase de polarisation
cérébrale ou deuxième période, que la THA devient dangereuse, lorsque les parasites
franchissent la barrière hémato-méningée et infectent le système nerveux central.
S’installent alors un état confusionnel, des troubles sévères de la sensibilité et une
altération brutale du cycle de sommeil, le malade s’endormant instantanément au
beau milieu de ses activités, y compris en marchant, en mangeant ou en parlant.
Apparaissent ensuite des crises convulsives et des troubles neurologiques de sévérité
croissante, lesquels précèdent le décès du patient. Si la THA est diagnostiquée et traitée
à temps, la guérison est toujours possible. Cependant si le traitement est instauré
trop tard, des séquelles neurologiques peuvent persister même après la guérison
effective de la maladie.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
81

Qui est atteint de la maladie du sommeil
La maladie du sommeil est une menace permanente pour plus de 60 millions de personnes
vivant dans les 36 pays de l’Afrique subsaharienne, 22 d’entre eux figurant
parmi les pays les moins développés. Aujourd’hui, c’est en Angola, en République de
Centre-Afrique, au Congo-Brazzaville, en République démocratique du Congo, en Guinée
et au Soudan que l’on déplore les flambées majeures. Seuls 3 à 4 millions d’habitants
de ces pays font l’objet d’une surveillance et les 50 000 cas déclarés chaque
année ne reflètent pas la réalité de la situation, mais sont simplement révélateurs de
l’inexistence du dépistage. On estime que le nombre réel de porteurs de la maladie
doit se situer entre 300 000 et 500 000.
Dans les années soixante, la maladie avait été circonscrite grâce à des programmes de
dépistage extrêmement actifs, à un approvisionnement en médicaments en quantités suffisantes
et à des efforts acharnés de destruction de l’habitat des glossines (débroussaillage,
par exemple). Mais depuis, l’intérêt s’est émoussé tant au niveau national qu’international
et les guerres civiles ont rendu l’accès à de nombreuses zones infestées très difficile.
Aujourd’hui, en Afrique subsaharienne, la THA arrive au septième rang des maladies
pour ce qui est des années de vie ajustées sur l’incapacité.
La maladie du sommeil a un impact économique et social majeur sur le développement
des zones rurales, réduisant la main d’œuvre disponible et limitant les capacités de travail
et de production. Elle demeure un obstacle majeur au développement de régions entières.
Dans des pays comme l’Angola, la République démocratique du Congo ou le Soudan, les
capacités opérationnelles de réponse à l’épidémie sont largement dépassées et, dans certaines
zones d’endémie, la prévalence de la maladie est supérieure à 20 %.
Quels sont les traitements existants
Les médicaments essentiels dans les deux formes de THA sont la suramine, la pentamidine,
le mélarsoprol et l’éflornithine. Ils s’administrent, soit par voie intraveineuse,
soit en intramusculaire. La suramine a été introduite pour la première fois dans les
années vingt, la pentamidine à la fin des années trente, le mélarsoprol dans les
années quarante et l’éflornithine au début des années quatre-vingt. Tous ces médicaments,
en particulier le mélarsoprol, peuvent entraîner des effets secondaires sévères
et le schéma thérapeutique est souvent difficile à mettre en application.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
82
La pathologie primitive de la THA à T.b. rhodesiense est traitée avec la suramine,
médicament que l’on prescrit encore aujourd’hui étant donné l’absence de pharmacorésistance
significative, en dépit de plus de 80 années d’utilisation. La pentamidine
est efficace dans la première période de la trypanosomiase à T. b. gambiense et est
administrée par injection intramusculaire sur une période de sept jours. Le mélarsoprol
est le traitement des stades chroniques des deux formes
à T. b. gambiense et T. b. rhodesiense. La posologie
consiste en trois injections intraveineuses quotidiennes
pendant dix jours. L’éflornithine est prescrite chez les
patients infestés par T.b. gambiense qui en raison de la
résistance de l’agent causal ne répondent pas au mélarsoprol
ou chez lesquels ce dernier a provoqué des effets
secondaires sévères. Cette molécule est en outre utilisée
en première intention chez les patients dont la maladie a
évolué vers la chronicité. Dans ce dernier cas, la posologie
consiste en quatre perfusions de deux heures toutes
les six heures pendant deux semaines. Dans le traitement
de la rechute, la posologie est de quatre perfusions quotidiennes
pendant seulement sept jours.
La maladie du sommeil est l’une des rares maladies transmissibles qui exige un dépistage
systématique de la population, en particulier pour ce qui concerne l’infection à
T. b. gambiense qui est caractérisée par une longue période de latence pratiquement

asymptomatique. Diverses raisons justifient ce dépistage, notamment un diagnostic
difficile à établir dans des unités de soins primaires éloignées de tout, les problèmes
et les risques non négligeables que pose le traitement médical de la phase avancée,
qui exige des compétences particulières, et la quasi-impossibilité de mettre en place
une lutte antivectorielle. Par conséquent, l’essentiel des activités de lutte contre la
maladie repose sur un dépistage systématique de la population à l’aide d’équipes
mobiles chargées d’identifier tous les foyers et cas de la maladie, notamment ceux en
première et deuxième période de la maladie, et sur leur traitement curatif.
Quels sont les traitements en développement
En mai 2001, l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) a annoncé l’élargissement
de son programme d’élimination de la maladie du sommeil, partenariat entre les secteurs
privé et institutionnel en collaboration avec plusieurs groupes pharmaceutiques
de premier plan, ayant pour objectif d’orchestrer tous les efforts de l’organisation dans
sa lutte contre la maladie. Parmi les autres partenaires figurent: Médecins Sans Frontières,
les gouvernements français et belge ainsi que la Fondation Bill et Melinda
Gates. Le consortium s’implique également dans les activités de lutte antivectorielle
menées dans le cadre de la Campagne panafricaine d’éradication de la mouche tsétsé
et de la trypanosomiase (PATTEC pour Pan African Trypanosomiasis and Tsetse
Eradication Campaign), mise en place par l’Organisation de l’Unité africaine (OUA)
lors de la réunion des chefs d’État en juin 2000.
Dans le cadre du programme de l’OMS, de nouveaux médicaments sont à l’étude, par
exemple une nouvelle indication thérapeutique d’une molécule autorisée dans le traitement
de la maladie de Chagas, trypanosomiase américaine imputable à une autre
espèce de trypanosome. L’une des questions primordiales en matière de développement
de nouvelles molécules est de savoir si elles peuvent ou non franchir la barrière hématoméningée,
filtre naturel entre la circulation sanguine et le système nerveux central.
Globules rouges
T. brucei gambiense
Photographie au microscope de
Trypanosoma brucei gambiense,
dans un frottis de sang périphérique.
Au cours du premier semestre 2004, les essais cliniques de phase III d’un dérivé oral
de la pentamidine sont arrivés à leur terme. Le mécanisme d’action de la molécule
consiste à modifier l’ADN des trypanosomes, bloquant ainsi les nombreuses étapes du
cycle de métamorphose du parasite qui perturbent le système immunitaire de l’homme
au point de l’empêcher de gérer l’agent pathogène. La FDA américaine a accordé
à ce nouveau produit l’équivalent d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU)
dans le traitement de la THA. Il s’agit là du premier traitement oral commercialisé
dans cette indication. Apparemment, il s’est avéré efficace pour traiter la THA sans
induire les effets secondaires associés aux autres options thérapeutiques.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
Des efforts concertés de lutte contre cette maladie dévastatrice s’imposent comme
une nécessité cruciale en Afrique subsaharienne. En l’absence de dépistage systématique
des populations exposées et de traitement, tout sujet infecté est voué à une
mort certaine. Le dépistage des porteurs de la trypanosomiase humaine africaine et
les soins que ceux-ci réclament nécessitent l’intervention d’un personnel qualifié, la
mise en œuvre de ressources techniques de pointe, l’utilisation de médicaments
sophistiqués et la création de centres de soins/dispensaires parfaitement équipés.
Pour être en mesure de relever les défis scientifiques auxquels l’avenir va nous
confronter, notamment la nécessité de favoriser de nouvelles activités de recherche et
développement en matière de THA, il faut concentrer tout particulièrement les efforts
sur les domaines suivants; i) adaptation des traitements existants: privilégier les formes
orales par rapport aux formes injectables et chercher à abréger la durée du traitement;
ii) identification des moyens susceptibles de contrecarrer la résistance aux
traitements existants; iii) tester de nouvelles associations de molécules existantes; et
iv) identifier de nouvelles molécules pour les traitements de l’avenir.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
83

Maladies thyroïdiennes
Que sont les maladies thyroïdiennes
La thyroïde est une petite glande en forme de papillon située sous la peau et les muscles
de la partie antérieure du cou, exactement en-dessous du cartilage thyroïde (ou
pomme d’Adam) et en contact avec la partie inférieure du larynx et la partie supérieure
de la trachée. La thyroïde tire son nom du grec “thyreoeides” qui signifie “en
forme de bouclier”. La glande est une composante du système endocrine et joue un
rôle important dans la régulation du métabolisme, ainsi que du développement du
corps humain (croissance osseuse, développement mental), en libérant les hormones
thyroïdiennes, à savoir la tétraiodotyronine (thyroxine) ou T 4 et la triiodothyronine
ou T 3 .
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
84
I
I
La T 4 et la T 3 sont synthétisées en réponse à une autre hormone, la thyréostimuline
ou TSH (pour thyroid-stimulating hormone), également dénommée hormone thyréotrope,
sécrétée par la glande hypophyse sous l’influence de la TRH (pour thyroid-releasing
hormone – hormone de libération de la thyréostimuline) produite par la région
hypothalamique du cerveau. La T 3 et la T 4 opèrent une sorte de rétrocontrôle sur
l’hypothalamus et l’hypophyse afin de réguler la libération de la TSH et de la TRH.
Cette voie de régulation peut être perturbée et aboutir à une surproduction ou à une
sous-production d’hormones thyroïdiennes.
NH 2
HO O C C COOH
3’
3
3’
3
HO O C C COOH
Formules chimiques de T 3 et de T 4
5’
5
5’
5
I
I
I
3,5,3’, Triiodothyronine (T 3 ) 3,5,3’,5‘ Tétraiodothyronine (thyroxine, T 4 )
I
Les maladies de la thyroïde se subdivisent schématiquement en plusieurs catégories:
L’hyperthyroïdie (du préfixe grec “hyper”: “au-dessus” ou “au-delà”) constitue une affection
qui se manifeste lorsque la thyroïde produit une trop grande quantité d’hormones
I
NH 2

thyroïdiennes, provoquant une surconsommation d’énergie par l’organisme humain.
L’hyperthyroïdie entraîne nervosité, irritabilité, sueurs excessives (hypersudation),
perte de poids, fatigue, troubles du sommeil, palpitations, tachycardie et faiblesse
musculaire. Les patients peuvent parfois présenter une tuméfaction (œdème) et une
inflammation des tissus adjacents à l’œil, les yeux apparaissant alors exorbités, phénomène
dénommé “exophtalmie”. Une maladie autoimmune, la maladie de Basedow
ou goitre exophtalmique, est la cause la plus fréquente d’hyperthyroïdie. Cette maladie
est déclenchée par la production d’autoanticorps dirigés contre les hormones thyroïdiennes
qui incitent la thyroïde à produire les hormones thyroïdiennes en plus grande
quantité.
Dans le cas de l’hypothyroïdie (du préfixe grec “hypo”: “au-dessous” ou “sous”), la production
d’hormones thyroïdiennes est inférieure à la normale. L’hypoactivité de la thyroïde
finit par entraîner un ralentissement général des fonctions organiques qui se traduit
par une apathie (absence d’énergie et d’émotion) physique et mentale. Les symptômes
peuvent être d’intensité légère à modérée, la forme la plus sévère étant le
myxœdème (pénétration d’eau dans le tissu cutané donnant aux patients un aspect
bouffi, avec coloration jaune paille de la peau) qui constitue une urgence médicale.
La cause la plus fréquente d’hypothyroïdisme est la thyroïdite d’Hashimoto qui voit le
système immunitaire produire des autoanticorps dirigés contre la thyroïde. L’insuffisance
de sécrétion de TSH par l’hypophyse est plus rarement à l’origine d’un hypothyroïdie.
Parmi les autres causes figurent les anomalies congénitales et l’exérèse
(ablation chirurgicale) ou l’irradiation de la thyroïde. Bien que l’hyper- et l’hypothyroïdie
soient deux entités distinctes, le volume de la thyroïde peut être, dans les deux
cas, supérieur à la normale.
Les maladies thyroïdiennes
se caractérisent par le fait
que la thyroïde fonctionne
trop ou pas assez. La thyroïde
(qui est une petite
glande située dans le cou)
assure le contrôle du métabolisme
corporel et de la
croissance. Le traitement
des maladies thyroïdiennes
constitue l’une des réussites
de la recherche pharmaceutique.
Le cancer de la thyroïde peut revêtir différentes formes. Le cancer papillaire est le
plus fréquent et celui dont la malignité est la plus limitée. Il touche généralement la
femme en âge de procréer. Le cancer folliculaire (ou vésiculaire) représente environ
30 % de l’ensemble des cas de cancer et s’accompagne d’un taux de récidive et de
métastatisation plus élevé. Le cancer médullaire correspond à une tumeur des cellules
d’origine non thyroïdienne présentes dans la glande, les cellules C ou parafolliculaires.
Il est caractérisé par une tendance héréditaire. Le cancer ou carcinome anaplasique,
de type indifférencié, est la forme de cancer thyroïdien la plus agressive, mais
également la plus rare.
Les nodules thyroïdiens isolés sont des tumeurs bénignes, sortes de petits kystes à la surface
de la thyroïde. Occasionnellement, ces nodules peuvent être cancéreux et nécessiter
dès lors un traitement. La thyroïdite, inflammation de la thyroïde, peut s’accompagner
de fièvre et de douleur, entre autres symptômes, ou se manifester sous une forme silencieuse
et être dans ce cas l’un des mécanismes sous-jacents de l’hyper- ou de l’hypothyroïdie.
Le goitre se manifeste par une hypertrophie notable du volume de la thyroïde.
Qui est atteint de maladies thyroïdiennes
On estime que la maladie de Basedow touche 0,3 % de la population européenne
avec un risque vie entière de 1 %. La plupart du temps, elle se manifeste à la trentaine
ou la quarantaine et le rapport femmes/hommes et de huit pour un (8/1).
L’hypothyroïdie est fréquente et elle peut passer inaperçue pendant des années avant
d’être identifiée et traitée. Sa prévalence avoisine les 15 % chez la femme et est de
l’ordre de 10 % chez l’homme, avec environ 45 millions d’Européens touchés.
Le cancer de la thyroïde est relativement rare, mais il peut frapper dans toutes les tranches
d’âge. Les patients ayant reçu une radiothérapie au niveau cervical sont davantage
à risque. Les autres facteurs de risque sont une histoire familiale de cancer thyroïdien
et le goitre persistant. La maladie touche 1 individu sur 1 000 et environ
20 000 nouveaux cas se déclarent chaque année en Europe.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
85

La prévalence de la thyroïdite autoimmune dans la population générale caucasienne
est de 1 à 2 % chez la femme et de 0,1 à 0,2 % chez l’homme, tandis que l’on peut
retrouver des autoanticorps antithyroïdiens chez 20 % des femmes d’âge moyen.
Ainsi, seule une fraction des sujets présentant une séropositivité d’une autoimmunité
thyroïdienne développent la forme clinique de la maladie. Près de 50 % de la population
générale sont porteurs d’au moins un nodule thyroïdien, toutefois une majorité
de ces nodules est inoffensive, mais doit rester toutefois sous surveillance.
Quels sont les traitements existants
En cas de suspicion clinique d’un trouble thyroïdien, le dosage de la TSH est le premier
test pratiqué. Face à une maladie de Basedow, le traitement de première intention
consiste à administrer des thionamides qui inhibent la production des hormones
thyroïdiennes. Les autres traitements antithyroïdiens comprennent principalement les
bêtabloquants et l’iode (sous forme d’iodure). En cas d’échec du traitement
médicamenteux, la stratégie recommandée est l’administration
orale d’iode radioactif (irathérapie). En quelques mois, la glande
diminue de volume et les symptômes disparaissent progressivement.
Dans la maladie de Basedow, l’autre traitement radical est l’exérèse
chirurgicale de la majeure partie de la thyroïde. Il est fréquent que l’association
de ces trois méthodes s’avère indiquée, tandis que dans d’autres
cas la meilleure option consistera à mettre en œuvre un seul de
ces traitements.
Thyroïde
Dans tous les types d’hypothyroïdie, le traitement est généralement
simple et consiste en un traitement hormonal substitutif par administration
d’hormones thyroïdiennes.
Localisation de la thyroïde à la
base du cou
Le traitement de référence des cancers de la thyroïde est l’ablation
chirurgicale de la glande, suivie d’une irathérapie et complétée par
l’administration à vie de T 4 destinée à inhiber la TSH sérique. La plupart
des patients ont de bonnes chances de survie à long terme. Par
exemple, chez les patients les plus jeunes, le taux de guérison est
supérieur à 95 % si le cancer reçoit le traitement approprié. La chirurgie
s’applique également au goitre. Son exérèse est pratiquée non seulement pour
des raisons esthétiques, mais plus fréquemment en raison de la compression qu’il
exerce sur les structures vitales présentes dans le cou, comme la trachée et l’œsophage,
et qui est source de difficultés respiratoires et déglutitionnelles pour le
patient.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
86
Quels sont les traitements en développement
Inhiber directement les effets de la T 4 et de la T 3 au niveau du récepteur peut représenter
une amélioration significative du traitement de l’hyperthyroïdie. Différents
groupes de recherche travaillent actuellement au développement de petites molécules
dans des modèles animaux.
Le traitement des maladies thyroïdiennes les plus fréquentes comme l’hyper- et l’hypothyroïdie
étant satisfaisant, la recherche se concentre sur les troubles du mécanisme
immunitaire et tente en particulier de trouver le moyen de suspendre la réaction
délétère contre les autoantigènes sans perturber l’ensemble de la fonction immunitaire.
Parmi les pistes les plus prometteuses figurent des molécules thérapeutiques
dirigées contre le facteur de nécrose des tumeurs ou TNF (pour tumor necrosis factor).
Le TNF est une protéine qui joue un rôle important dans la régulation du système
immunitaire.
En matière de cancer de la thyroïde, la recherche clinique porte le plus grand intérêt
au gène BRAF, qui se trouve inactivé par une mutation ponctuelle dans un très grand
nombre de cancers papillaires de la thyroïde. Le gène BRAF est présent dans les carcinomes
anaplasiques de la thyroïde, ce qui laisse supposer que le BRAF puisse identifier
un sous-groupe de tumeurs évoluant vers un type plus agressif. Les traitements

des cancers thyroïdiens peu différenciés visent à corriger les anomalies génétiques
existant dans ces cancers, à l’aide des techniques de transfert de gènes et de médicaments
tels que les inhibiteurs de l’histone désacétylase et les anti-tyrosine kinases.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
Les chercheurs continuent à explorer la maladie de Basedow et la thyroïdite d’Hashimoto.
La fonction des lymphocytes T joue un rôle essentiel dans l’étiologie de ces maladies.
L’efficacité des lymphocytes T suppresseurs, qui freinent habituellement la
réponse immunitaire, s’avère diminuée. Selon une hypothèse aujourd’hui admise, il y
aurait dysfonctionnement des molécules qui normalement modulent l’activité des
lymphocytes T, empêchant celles-ci d’activer les lymphocytes T suppresseurs en présence
d’une maladie thyroïdienne autoimmune.
L’application des cellules souches pourrait être une approche intéressante. En cas d’attaque
des tissus par le système immunitaire, l’inflammation chronique aboutit à la
constitution d’une cicatrice. La capacité des cellules souches à se développer en nouvelles
cellules peut permettre de générer un tissu sain se substituant à celui lésé par
le processus de cicatrisation.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
87

Myasthénie grave
Qu’est-ce que la myasthénie grave
La myasthénie grave est une maladie autoimmune définie comme le trouble primitif
de la transmission neuromusculaire le plus fréquent. Son nom vient du grec “mus”:
muscle et “asthenos”: sans force et signifie littéralement “faiblesse musculaire”. La
maladie est induite par des autoanticorps dirigés contre les récepteurs à l’acétylcholine,
ou récepteurs cholinergiques (RACh), situés sur la membrane post-synaptique de
la jonction neuromusculaire.
Dans des conditions normales,
la terminaison du motoneurone
(ou nerf moteur)
présynaptique libère de l’acétylcholine
(ACh) au niveau
de la jonction neuromusculaire
(ou plaque motrice).
L’ACh diffuse dans la fente
synaptique (espace entre
deux cellules nerveuses permettant
le passage du message
chimique d’un neurone
à l’autre) et la remplit avant
de se fixer sur les récepteurs
fichés dans la membrane
post-synaptique de la jonction
neuromusculaire, c’est-àdire
la membrane de la fibre
musculaire, déclenchant ainsi
la contraction du muscle.
Dans la myasthénie, la membrane post-synaptique est altérée: la concentration de
RACh qu’elle renferme est réduite et on note la présence d’anticorps liés à la membrane.
La libération présynaptique de l’ACh est normale, mais son effet sur la membrane
post-synaptique est atténué. La probabilité qu’un influx nerveux génère un
potentiel d’action musculaire est également réduite, ce qui se traduit par une fatigabilité
de certains groupes musculaires volontaires (muscles striés squelettiques).
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
88
L’évolution de la maladie est variable, mais généralement progressive. Avant l’avènement
de la corticothérapie, l’évolution se faisait vers l’amélioration spontanée dans
un tiers des cas, vers l’aggravation dans un autre tiers et vers l’issue fatale pour le dernier
tiers. L’amélioration spontanée s’observe fréquemment en début d’évolution. Chez
les autres patients, la sévérité des symptômes augmente progressivement sur plusieurs
années. Au bout de 15 à 20 ans, on constate une chronicisation de la faiblesse musculaire
– initialement fluctuante (aggravation à l’effort et amélioration au repos) – et
un début d’atrophie des muscles les plus sévèrement atteints. Dans les cas extrêmes,
le patient décède suite à une crise myasthénique caractérisée par une faiblesse généralisée
sévère, une insuffisance respiratoire aiguë et une paralysie de la déglutition.
Heureusement, grâce aux traitements existants, la plupart des cas de myasthénie ne
sont plus aussi graves qu’auparavant. De fait, la maladie ne réduit pas l’espérance de
vie de la majorité des patients.
Qui est atteint de myasthénie grave
La myasthénie frappe hommes et femmes de toutes origines ethniques, touchant
toutefois la femme plus fréquemment que l’homme. Elle se rencontre à tout âge,
avec une prédilection pour la deuxième et la troisième décennie chez la femme et

pour la sixième et la septième chez l’homme. La myasthénie n’est ni une maladie
contagieuse, ni une maladie héréditaire, même si plusieurs membres d’une même
famille peuvent en être atteints. En Europe, la prévalence de la myasthénie est estimée
à 15 pour 100 000 habitants, soit environ 72 000 cas dans l’Union européenne.
Cependant, la maladie est probablement sous-diagnostiquée.
Chez le patient myasthénique, le déficit touche des muscles spécifiques. Chez deux
tiers des patients, les premiers symptômes sont des troubles oculomoteurs: chute de
la paupière (ptose) – parfois bilatérale, vision floue ou dédoublement de la vision
(diplopie). La faiblesse des muscles oropharyngés (cavité buccale et gorge), avec difficultés
de mastication, de déglutition ou d’élocution (dysarthrie), constitue le symptôme
initial chez environ 20 % des patients. Tandis que, dans environ 15 % des cas,
celui-ci consistera en une faiblesse musculaire intéressant les membres supérieurs
(mains et doigts inclus), les membres inférieurs et le cou. La sévérité de la faiblesse
musculaire est fluctuante, évoluant au cours de la journée: généralement modérée ou
inexistante le matin, elle s’aggrave au fil des heures, en particulier après mise à contribution
des muscles atteints dans le cadre d’un effort prolongé. On retrouve des anticorps
antirécepteurs de l’ACh dans le sérum d’environ 75 % des patients présentant
une myasthénie généralisée et de plus de 50 % des cas de myasthénie oculaire.
La myasthénie grave est
une maladie de la jonction
neuro-musculaire. Elle provoque
un affaiblissement
continu des muscles pouvant
mener à une insuffisance
respiratoire. Les
traitements actuels permettent
chez la plupart
des patients d’éviter que
la myasthénie grave ne
raccourcisse leur vie, ni
interfère avec leurs activités
quotidiennes.
Quels sont les traitements existants
Les médicaments anticholinestérasiques (anti-ChE) retardent l’hydrolyse (processus de
dégradation enzymatique) de l’ACh au niveau des synapses cholinergiques. L’ACh s’accumule
dans la jonction neuromusculaire et possède un effet prolongé. Les anti-ChE
induisent une amélioration considérable chez certains patients, négligeable voire nulle
chez d’autres. Il est rare que l’on assiste à un retour à la normale de la force musculaire.
Le schéma posologique n’est en aucun cas polyvalent et doit être adapté à
chaque patient. Le besoin en anti-ChE peut varier d’un jour à l’autre, voire d’une heure
à l’autre.
La corticothérapie induit une franche amélioration ou un soulagement total des symptômes
chez plus de 75 % des patients. La meilleure réponse est obtenue chez les
patients récemment atteints; toutefois les malades chroniques peuvent également y
répondre.
Les immunodépresseurs inversent les symptômes chez la plupart des patients, mais
leur effet est différé de quatre à huit mois. Une fois l’amélioration amorcée, celle-ci se
maintient aussi longtemps que le patient suit le traitement; toutefois les symptômes
réapparaissent deux à trois mois après l’arrêt du traitement. Les immunodépresseurs
(de la classe des inhibiteurs de la calcineurine) inhibant principalement les réponses
immunitaires lymphocytes T – dépendantes sont également utilisés dans le traitement
(A)
Terminaison
nerveuse
Muscle
Axone
V
AChR
Normale
M
Site de
libération
(B)
Myasthénie grave (MG)
AChR
Schémas de la jonction neuromusculaire:
(A) normale (B) dans
la myasthénie grave;
V: vésicules
M: mitochondries
Dans les cas de myasthénie grave,
la jonction neuro-musculaire montre
un nombre réduit de récepteurs
AChR; des plis post-synaptiques
simplifiés et applatis, un espace
synaptique élargi et une terminaison
nerveuse normale.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
89

de la myasthénie. Chez la plupart des patients, on constate une amélioration un à
deux mois après l’instauration du traitement, qui subsiste aussi longtemps qu’il se
poursuit.
Différents groupes de recherche ont rapporté une réponse favorable à de fortes doses
d’immunoglobulines en intraveineux. Le mécanisme d’action exact demeure obscur,
mais il est probable qu’il s’agit d’une dérégulation (freination) non spécifique de la
production d’autoanticorps.
La plasmaphérèse (retransfusion au patient de ses propres globules rouges après avoir
séparé et extrait le plasma du sang total) est une intervention à court terme en cas
d’aggravation brutale des symptômes myasthéniques, également utilisée par intermittence
sur le long terme chez les patients réfractaires à tous les autres traitements.
La nécessité et la fréquence de la plasmaphérèse sont fonction de la réponse clinique
de chaque patient.
La thymectomie est une intervention chirurgicale (ablation totale ou partielle du thymus)
recommandée chez la plupart des patients, compte tenu du lien manifeste qui
existe entre la myasthénie grave et des anomalies du thymus; toutefois, la nature de
cette association reste à élucider. Le thymus est l’organe clé de l’autotolérance immunologique,
c’est-à-dire de la tolérance du soi (c’est effectivement un organe lymphoïde
central dans lequel les lymphocytes T font l’apprentissage de la distinction
“soi/non-soi”). Dans 10 % des cas, on retrouve une tumeur thymique. Le thymus de
70 % des myasthéniques présente ce que l’on appelle des “centres germinaux”, révélateurs
d’une réponse immunitaire active, c’est-à-dire des zones du tissu lymphoïde où
les lymphocytes B interagissent avec les lymphocytes T auxiliaires (lymphocytes en
anglais “T helper”) pour produire des anticorps. Ces anomalies thymiques sont apparemment
responsables d’une défaillance de la tolérance qui, dans la myasthénie, a
pour conséquence le retournement du système immunitaire contre les récepteurs cholinergiques
(RACh) du patient. La réponse à la thymectomie s’avère généralement
favorable deux à cinq ans après l’intervention. Les meilleurs résultats s’observent chez
le sujet jeune pris au début de la maladie.
Quels sont les traitements en développement
Différents groupes de recherche explorent actuellement la possibilité de traiter la
myasthénie avec un médicament destiné à l’origine à la prévention du rejet par le système
immunitaire d’un organe transplanté. Par rapport aux autres immunodépresseurs,
son principal avantage pourrait être son délai d’action plus rapide.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
90
On compte environ 15 % de patients myasthéniques
“séronégatifs”, c’est-à-dire dans le sang
desquels on ne détecte pas d’anticorps anti-
RACh. Chez certains d’entre eux ont été mis en
évidence des anticorps dirigés contre le récepteur
musculaire de la tyrosine kinase – les anticorps
anti-MuSK (pour muscle specific kinase –
tyrosine kinase spécifique du muscle) – protéine
contribuant à l’organisation des récepteurs à l’acétylcholine
à la surface de la fibre musculaire. Il
semble que la répartition du déficit musculaire
chez les patients myasthéniques anticorps anti-
MuSK-positifs ne soit pas la même que chez les
porteurs d’Ac anti-RACh. On ne manquera pas
de remarquer que le traitement conventionnel
avec les anticholinestérasiques (anti-ChE) et la
thymectomie s’avère inefficace chez certains de ces patients. Le dépistage des
patients porteurs d’Ac anti-MuSK pourrait se révéler utile lors du choix d’un traitement
“sur mesure” efficace.

Une étude clinique de phase III portant sur un nouvel immunodépresseur, dont les
résultats sont attendus bientôt, est en cours de réalisation. Dans une autre perspective,
on envisage l’utilisation d’un immunodépresseur de la classe des inhibiteurs de la
calcineurine, déjà autorisé dans le traitement de la myasthénie au Japon.
En novembre 2003, un oligonucléotide antisens en administration orale s’est vu attribuer
par la FDA américaine le statut de médicament orphelin dans le traitement de
la myasthénie grave. La molécule a été conçue pour réguler la production d’un variant
induit par le stress d’une isoforme de l’acétylcholinestérase supposée jouer un rôle-clé
dans l’apparition et l’évolution de la maladie.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
Ces vingt dernières années nous ont permis de bien mieux comprendre la pathogénie
de la myasthénie grave. Cette maladie qui a longtemps été un mystère pour les scientifiques
est aujourd’hui une maladie autoimmune parfaitement caractérisée et comprise.
L’avenir est conditionné par l’élucidation de l’immunologie moléculaire de la
réponse anti-RACh.
À cette fin, on explore aujourd’hui plusieurs pistes thérapeutiques très diverses: i.) les
traitements ayant pour cible les lymphocytes B spécifiques de l’antigène; ii.) les traitements
ayant pour cible les lymphocytes T antigène-spécifiques; iii.) les traitements
interférant avec la réponse co-stimulatrice à la présentation de l’antigène; et iv.) les
traitements interférant avec la fonction des facteurs de médiation (cytokines) et désamorçant
la réaction inflammatoire autoimmune.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
91

Nausées
Que sont les nausées
La nausée est la sensation de malaise et d’inconfort digestif qui s’accompagne de l’envie
de vomir. Le vomissement est un réflexe coordonné et complexe, orchestré par le
centre du vomissement situé dans le cerveau. Il répond aux signaux émis par l’appareil
digestif – bouche, estomac, intestins, la circulation sanguine, les deux systèmes
d’équilibre de l’oreille interne et par le cerveau lui-même lorsqu’il est confronté à des
images, des odeurs ou des pensées pénibles. L’histamine, l’acétylcholine, la sérotonine
et la dopamine sont les neurotransmetteurs fréquemment impliqués dans ces voies
de signalisation et sont donc les cibles de la plupart des stratégies thérapeutiques.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
92
Le mot “nausée” vient du grec “naus”: nef ou navire et du latin “nauta”: matelot et
renvoyait donc à l’origine à l’idée de “mal de mer”. Une stimulation excessive de l’appareil
vestibulaire de l’oreille interne par le mouvement est la principale cause du mal
des transports. Les voies neuronales entre le labyrinthe postérieur (ou vestibule) dans
l’oreille interne et le centre du vomissement dans le bulbe rachidien (ou medulla
oblongata) au-dessous du cerveau ne sont pas déterminées, mais le mal des
transports ne se manifeste que lorsque le système nerveux au sein de l’oreille interne
est intact.
La nausée est un symptôme associé à de nombreux états et pathologies, par exemple
la grossesse avec les nausées matinales, notamment au premier trimestre, l’utilisation
de certains médicaments, une intoxication ou une allergie alimentaire, une intoxication
alcoolique, une tumeur cérébrale, une infection digestive d’origine virale et d’autres
maladies. Une quantité impressionnante de stimuli peut déclencher le vomissement,
de la migraine aux calculs rénaux (lithiase rénale). La nausée peut devenir préoccupante
au cours de certaines chimiothérapies et après une anesthésie générale.
En règle générale, les nausées et vomissements de courte durée sont inoffensifs, tandis
que la persistance de ces symptômes peut parfois être révélatrice d’une pathologie
plus grave. Des vomissements chroniques peuvent finir par provoquer une déperdition
hydrique dangereuse. Les nausées et vomissements posent un autre problème

chez le sujet âgé qui, du fait de ces derniers, peut omettre une ou plusieurs prises de
ses médicaments oraux habituels – par exemple antihypertenseurs, antidiabétiques –
s’il ne peut les “garder” lors de l’expulsion du contenu gastrique. Les nausées persistantes
réclament une surveillance médicale particulière.
Qui est atteint de nausées
La probabilité de survenue de nausées et vomissements sur la vie entière d’un sujet
est de 100 %. Pratiquement tous les enfants connaissent plusieurs épisodes de vomissement
pendant l’enfance. Dans la plupart des cas, ceux-ci sont dus à une infection
gastrointestinale d’origine virale. Plus tard, les nausées et vomissements post-chirurgicaux
sont les effets secondaires fréquents des anesthésiques et des antalgiques morphiniques.
On estime qu’un opéré sur quatre souffre de nausées et vomissements postopératoires
(NVPO), soit environ 40 millions de patients par an dans l’Union européenne.
Quelque 70 % des cancéreux présentent, dans le cadre de leur traitement, de nausées
et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC). Certains protocoles chimiothérapiques
entraînent des NVIC jusque chez 90 % des patients. La radiothérapie ciblant
l’intestin peut également provoquer des nausées et vomissements dans près de 90 %
des cas. Les nausées et vomissements par anticipation surviennent avant le début d’un
nouveau cycle de chimiothérapie, en réponse à des stimuli conditionnés tels que les
odeurs ou la simple vue de la salle de soins. C’est un phénomène classique que l’on
observe au bout de trois ou quatre cures ayant précédemment entraîné des NVIC
aigus ou tardifs.
Les nausées se définissent
comme une sensation de
malaise et d’inconfort au
niveau de l’estomac,
accompagnée d’une pressante
envie de vomir. Les
traitements actuels –
parmi les grandes réussites
de la recherche pharmaceutique
– soulagent
les souffrances de millions
de personnes subissant
une intervention chirurgicale
ou une chimiothérapie.
Quels sont les traitements existants
Le traitement symptomatique des nausées et des vomissements peut consister à éviter
l’ingestion de tout aliment solide pendant une courte période. Le patient y parvient
aisément car les nausées s’accompagne le plus souvent d’une perte d’appétit. La
déshydratation peut nécessiter la compensation des pertes hydroélectrolytiques avec
des solutés de réhydratation orale ou intraveineuse.
La prophylaxie du mal des transports fait appel aux antihistaminiques,
aux tranquillisants ou à des substances à action
anticholinergique comme les alcaloïdes. Les antihistaminiques
inhibent l’action de l’histamine au niveau du récepteur
H1. Quant aux anticholinergiques, ils bloquent l’acétylcholine
au niveau des récepteurs muscariniques. Ces deux
dernières classes de médicaments diminuent la stimulation
du centre du vomissement à partir de l’appareil vestibulaire
dans l’oreille interne, toutefois ils n’ont que peu d’effet sur les
stimuli émis par l’estomac ou les intestins. Un traitement
innovant se présente sous la forme d’un dispositif transdermique
ou timbre (avec libération à travers la peau). Imprégné
du principe actif, il est appliqué derrière l’oreille quatre heures
avant le départ en voyage et peut être remplacé tous les
trois jours.
Les médicaments utilisés en monothérapie ou en association pour traiter les NVPO et
les NVIC appartiennent aux classes suivantes: alcaloïdes, benzodiazépines, cannabinoïdes,
corticoïdes, antidopaminergiques et antisérotoninergiques de type anti-5-HT 3 .
Les antidopaminergiques tels que les benzamides, les phénothiazines et les butyrophénones
minimisent l’effet de la dopamine au niveau du récepteur D2 dans la zone
gâchette, limitant ainsi l’influx émétique parvenant au centre du vomissement.
Les anti-5-HT 3 sont considérés comme des antiémétiques très efficaces et représentent
la plus grande avancée réalisée en matière de prise en charge des nausées
et vomissements dans le cadre de la chimiothérapie et de la radiothérapie. Leur
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
93

mécanisme d’action repose sur l’inhibition sélective du récepteur 5-HT 3 à la sérotonine.
La sérotonine est libérée par les cellules de l’intestin grêle lorsque les patients
reçoivent une chimiothérapie (et probablement en réponse à d’autres événements).
Une fois libérée, la sérotonine agit sur le nerf vague et déclenche ainsi nausées et
vomissements. Les médicaments inhibent les récepteurs situés sur le nerf vague, réussissant
ainsi à réduire, voire à éliminer, les nausées et vomissements.
Avec les premiers inhibiteurs des récepteurs 5-HT 3 , la prévention du vomissement aigu
était relativement de courte durée. Les nouveaux anti-5-HT 3 présentent un avantage
particulier car, outre la prévention des nausées et vomissements aigus, ils préviennent
également les nausées et vomissements tardifs qui surviennent dans les deux à cinq
jours suivant le traitement. En ce qui concerne les nausées et vomissements post-opératoires,
les anti-5-HT 3 présentent un effet notable sur les vomissements mais peu
significatif sur les nausées.
La prévention des nausées et vomissements compte aujourd’hui sur un nouveau mécanisme
d’action: l’inhibition des récepteurs NK1 (neurokinine 1) de la substance P. La
molécule est administrée en association avec des médicaments interférant avec les
récepteurs à la sérotonine (5-HT 3 ), à la dopamine ou aux corticoïdes, cibles des traitements
existants pour les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie.
Quels sont les traitements en développement
Des molécules autorisées dans d’autres indications sont actuellement à l’étude dans
le traitement et la prévention des NVIC. Par exemple, un nouvel antipsychotique indiqué
dans la schizophrénie s’est avéré avoir des propriétés antiémétiques dans une
étude clinique de phase II.
D’autres études en cours de réalisation s’attachent davantage à
déterminer précisément le moment opportun pour administrer un
antiémétique qu’à évaluer ses effets. En outre, différentes stratégies
nutritionnelles et comportementales peuvent améliorer les NVIC chez
le patient cancéreux.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
Plante dont dérive le cannabis. Le récepteur du
cannabis est l’un des nombreux récepteurs du cerveau
qui sert de cible aux nouveaux médicaments en cours
de développement.
Les propriétés antiémétiques du cannabis et des cannabinoïdes sont
étudiées chez des patients souffrant de NVIC. Plusieurs études cliniques
de phase III réalisées dans le cadre de chimiothérapies anticancéreuses
ont permis d’accumuler de nombreuses données à ce
sujet. L’exploration de la base biochimique de cet effet antiémétique
est toujours en cours, mais on sait que les cannabinoïdes inhibent
l’activité des récepteurs 5-HT 3 . De récents arguments sont également
venus confirmer les propriétés antiémétiques du cannabidiol chez l’animal.
L’association du cannabidiol et du tétrahydrocannabinol dans
les extraits de cannabis pourraient effectivement avoir des effets
additifs ou synergiques qui mériteraient une étude plus approfondie
dans le cadre d’essais cliniques.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
La recherche de nouvelles molécules susceptibles de traiter nausées et vomissements
continue de progresser et il est donc vraisemblable que de nouveaux traitements
seront disponibles dans l’avenir. En dépit de l’important arsenal thérapeutique existant,
aucune molécule ne peut aujourd’hui prétendre être le remède miracle à ce
réflexe malheureusement sous-estimé. L’utilisation d’associations de médicaments aux
mécanismes d’action différents pourrait être une solution, étant donné que l’on peut
raisonnablement penser que l’administration d’au moins deux molécules appartenant
à des classes pharmacologiques distinctes serait plus efficace pour inhiber ce réflexe
émétique si complexe.
94

Rage
La rage est une maladie
redoutée depuis la nuit
des temps. Le virus de la
rage atteint le cerveau et
provoque la mort en
quelques jours. La prévention
et le traitement par
vaccins et immunoglobulines
actuellement disponibles
permettent d’obtenir
pratiquement cent pour
cent de succès.
Qu’est-ce que la rage
La rage est une maladie virale évitable qui frappe les mammifères. Elle est le plus souvent
transmise par la morsure d’un animal enragé, le virus de la rage étant présent
dans la salive. Toutefois, toute autre forme de contact avec la salive ou les tissus cérébraux
d’un mammifère infecté peut également induire la maladie. Le virus rabique
infecte le système nerveux central, entraînant l’infection du cerveau (encéphalite)
dont l’issue est fatale. Depuis l’Antiquité, l’apparition des symptômes de la rage équivaut
à une sentence de mort. La rage n’est pas, au sens naturel du terme, une maladie
de l’espèce humaine – l’infection humaine est toujours dépendante du réservoir animal
sauvage et domestique. Le mot “rage” est un héritage direct du latin “rabies”:
“colère”, “fureur” et, déjà à cette époque, “maladie du chien”.
Le délai entre l’exposition au virus et l’apparition des premiers symptômes de la maladie
est généralement de trois semaines à deux mois, mais la période d’incubation
est variable, pouvant aller de 10 jours à un an. Les tout premiers symptômes de la
forme humaine sont non spécifiques puisqu’ils consistent en fièvre, céphalées et sensation
de malaise généralisé. Avec l’évolution de la maladie apparaissent les symptômes
neurologiques qui peuvent être les suivants: agitation, anxiété, confusion, excitation,
hallucinations, insomnie, paralysie, hypersalivation, difficultés à avaler (spasme
laryngopharyngé) et répulsion pour l’eau. Le décès survient généralement dans les
quelques jours qui suivent l’apparition des symptômes.
Qui est atteint de la rage
Au cours du siècle dernier, la rage en Europe a considérablement évolué. À présent,
plus de 95 % de la morbidité animale totale recensée chaque année concerne la
faune sauvage; les animaux domestiques (chien, chat et bétail) représentent moins de
5 % des cas de rage, alors que jusqu’en 1950 ils représentaient la majorité des cas.
Aujourd’hui, les principaux hôtes du virus de la rage sont les carnivores sauvages,
essentiellement les renards, et les chauves-souris.
En Europe, la mortalité humaine liée à la rage est inférieure à cinq cas par an grâce
à la mise en place de programmes extrêmement stricts de lutte contre la rage et de
prévention de la transmission de l’animal à l’homme. La prophylaxie qu’autorisent les
vaccins modernes s’est avérée couronnée de succès dans pratiquement 100 % des cas.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
95

Les quelques décès associés à la rage enregistrés en Europe ne surviennent que
lorsque le patient n’a pas pu consulter un médecin, généralement parce qu’il n’a pas
eu conscience d’avoir été exposé au virus.
La forme humaine de la rage est encore fréquente dans les pays en développement
d’Asie, d’Afrique et d’Amérique latine où les chiens errants sont le vecteur majeur de
la maladie. Un contact direct avec des animaux sauvages comme le renard, le chat
sauvage, la mangouste, la chauve-souris, le singe, le chacal et le loup constitue un
autre risque d’exposition à la rage. C’est dans le continent asiatique que se trouve
concentré le plus grand nombre de cas de rage humaine avec plus de 95 % de la morbidité
totale mondiale et environ 35 000 décès par an. Dorénavant, l’exposition aux
chiens enragés demeure la cause de plus de 90 % des contaminations humaines et
de plus de 99 % de la mortalité humaine liée à la rage.
Virus de la rage au microscope
électronique
Quels sont les traitements existants
Il n’existe pas de traitement de la rage cliniquement exprimée. Les mesures thérapeutiques
prises une fois la maladie déclarée sont purement symptomatiques et le
patient décèdera en quelques jours.
Il y a encore quelques dizaines d’années, la simple idée de se faire vacciner contre la
rage était pratiquement tout aussi effrayante que les symptômes mortels de la rage,
car cette vaccination exigeait toute une série d’injections très douloureuses dans l’abdomen.
Aujourd’hui, la recherche pharmaceutique a développé, pour les personnes
susceptibles d’avoir été exposées à la rage, un schéma vaccinatoire antirabique efficace
qui, administré en post-exposition ou à titre préventif avant une exposition,
confère une immunité vis-à-vis de la maladie. Les vaccins actuels sont préparés à partir
de cultures cellulaires de différents types, notamment sur cellules diploïdes humaines,
lignée cellulaire rénale de singe, cellules embryonnaires de poussin ou cellules
fœtales de singe rhésus. Bien que la forme humaine de la rage soit devenue très rare
en Europe, on estime à 50 000 le nombre de personnes recevant un traitement prophylactique
antirabique pré- ou post-exposition.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
La vaccination pré-exposition consiste en trois doses de vaccin antirabique administrées
sur trois ou quatre semaines; elle est recommandée pour les groupes à haut
risque comme les vétérinaires, les chasseurs, les forestiers, les professionnels en
contact avec les animaux et les chercheurs qui travaillent avec le vaccin antirabique
vivant dans les laboratoires de recherche ou les unités de fabrication des vaccins. La
prophylaxie pré-exposition doit également être envisagée pour les autres personnes
dont les activités les amènent à entrer fréquemment en contact avec des animaux
potentiellement porteurs du virus. En outre, les voyageurs internationaux susceptibles
de résider dans des zones de rage canine, dite “rage des rues”, dépourvues de structures
de soins compétentes immédiatement accessibles doivent être considérés
comme des candidats à la vaccination pré-exposition.
La prophylaxie pré-exposition n’écarte pas la nécessité d’une surveillance médicale
attentive après exposition à la rage. Toutefois, elle simplifie le traitement en éliminant
l’obligation de recourir aux immunoglobulines antirabiques humaines et en réduisant
le nombre de doses de vaccin nécessaires. Il semble également qu’elle renforce l’immunité
chez les sujets dont le traitement post-exposition viendrait à être différé.
La vaccination post-exposition est indiquée chez les personnes susceptibles d’avoir été
exposées à un animal porteur du virus, soit par morsure, soit par contamination des
muqueuses par des tissus infectieux comme la salive. En cas de morsure par un animal
suspect, la plaie doit être lavée soigneusement au savon et à grande eau. Les morsures
à la face, au cou, à la nuque ou aux mains doivent être prises très au sérieux.
96

La prophylaxie post-exposition est le seul traitement efficace contre la rage. Le vaccin
provoque dans l’organisme une réponse immunitaire qui neutralise le virus avant que
celui-ci atteigne le système nerveux et le cerveau. La vaccination doit donc être instaurée
le plus tôt possible après l’exposition, selon un schéma comportant une dose d’immunoglobulines
antirabiques et cinq doses de vaccin antirabique sur une période de
28 jours. Celles-ci et la première dose de vaccin doivent être administrées aussitôt
après l’exposition.
Quels sont les traitements en développement
De nombreux aspects de cette maladie demeurent obscurs. Par exemple, on ne parvient
pas à expliquer les variations de la période d’incubation, qui peut être très courte
comme extrêmement longue. Malgré la persistance de ces problèmes, des progrès
formidables ont été accomplis. La vaccination orale de la faune sauvage avec des vaccins
antirabiques recombinants commence à réduire l’incidence de la rage chez le
renard et les autres vecteurs de la maladie.
Les ressources en immunoglobulines étant limitées, la recherche se concentre sur les
anticorps monoclonaux humains protecteurs. Deux nouveaux anticorps de ce type en
sont aujourd’hui au stade de l’expérimentation préclinique. Les chercheurs s’efforcent
également de développer des vaccins à moindre coût destinés
aux pays qui sont économiquement dans l’incapacité
de se procurer les préparations vaccinales existantes. L’une
des stratégies envisagées est le développement d’un vaccin
ADN.
Quelles sont les perspectives à plus
long terme
Après la mise au point du premier vaccin antirabique par
Louis Pasteur en 1885, on avait espéré éliminer la maladie.
Cependant, cet objectif n’a pas été atteint, car le virus s’est
trouvé préservé au sein de nombreuses populations animales.
Si étrange que cela puisse paraître, il est probable que
la rage soit redevenue une maladie infectieuse émergente.
Largement éradiqué chez le chien grâce aux programmes
de vaccination, le virus a réémergé dans certains pays européens,
s’affirmant comme un problème de grande ampleur dans les populations de
mammifères, en particulier le renard, le furet et la chauve-souris. De plus, la zone de
prévalence du virus s’est élargie; confinée à l’origine aux pays d’Europe centrale et
orientale, elle s’étend aujourd’hui aux régions occidentales de la France et du Bénélux.
La mortalité humaine associée à la rage sévit dans les pays où les ressources de santé
publique sont insuffisantes, l’accès au traitement préventif est limité, les outils diagnostiques
sont rares et les programmes de lutte contre la rage pratiquement inexistants.
Bien que tout tend à démontrer que la lutte contre la rage canine à travers les
programmes de vaccination animale et d’élimination des chiens errants peut ramener
l’incidence de la rage humaine à un taux très faible, le coût de tels programmes est,
pour le moment, rédhibitoire pour de nombreux pays en développement. Leur mise en
œuvre n’y est souvent que partielle, car elle nécessite chaque année la revaccination
de millions d’animaux.
Sauf à consacrer davantage de ressources à ces programmes, la rage continuera de
constituer une menace majeure pour la santé publique en Asie, en Afrique et en Amérique
latine.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
97

Syndrome
du colon irritable
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
98
Qu’est-ce que le syndrome du côlon irritable
Le syndrome du côlon irritable (SCI) est une affection intestinale chronique. Le SCI est
associé à une gêne ou des douleurs abdominales, généralement dans le bas-ventre, et
son installation est signée par une modification de la fréquence et de la forme des selles.
Douleurs et gêne sont soulagées par la défécation. Quelque temps après apparaît
un nouvel épisode de douleurs abdominales. Les symptômes sont variables et parfois
contradictoires en apparence, par exemple alternance de diarrhée et de constipation.
Le SCI est une maladie aux multiples facettes. Selon toute vraisemblance, les symptômes
sont la résultante d’un déséquilibre de l’interaction entre les intestins, le cerveau
et le système nerveux autonome qui perturbe la régulation de la motilité ou de
la fonction sensorielle intestinales.
Aucune observation physique ni aucun test diagnostique ne peut confirmer de manière
catégorique le diagnostic de SCI. Le diagnostic se résume à l’identification de certains
symptômes cohérents avec la maladie et à l’exclusion d’autres pathologies réalisant
un tableau clinique très voisin (diagnostic différentiel). Les critères diagnostiques
de Rome II (outil de définition des troubles fonctionnels digestifs en syndromes sur la
base d’associations de symptômes) pour le SCI mettent davantage l’accent sur un diagnostic
positif que sur une batterie de tests pour écarter d’autres affections. Ces critères
sont repris ci-après.
Le SCI est caractérisé par la présence pendant un minimum de 12 semaines, non
nécessairement consécutives, au cours des 12 mois précédents d’une gêne ou de douleurs
abdominales présentant au moins deux des caractéristiques suivantes: i.) soulagement
à la défécation; et/ou ii.) début associé à une modification de la fréquence
des selles; et/ou iii.) début associé à une modification de la forme ou de l’apparence
des selles.

Exacerbations et rémissions sont fréquentes; les symptômes tendent à s’améliorer avec
le temps. Le SCI est une pathologie qui ne met pas en jeu le pronostic vital, toutefois
la non-maîtrise des symptômes peut compromettre la qualité de vie, perturber les activités
personnelles et/ou professionnelles, avoir un effet néfaste sur le bien-être émotionnel
et induire un comportement d’évitement social, l’anxiété et la dépression.
L’origine exacte du SCI reste à élucider.
Qui est atteint du syndrome du côlon irritable
Le SCI est très fréquent – une personne sur cinq en souffre à un moment ou à un
autre. Dans les pays européens, la prévalence du SCI varie entre 5 et 25 %. La femme
est plus fréquemment touchée que l’homme, avec un rapport hommes/femmes de
1/2. Le SCI est le diagnostic le plus couramment posé par le gastroentérologue et
l’une des principales affections rencontrées en médecine générale. Le syndrome du
côlon irritable est parfois appelé syndrome de l’intestin irritable, côlon ou intestin irritable,
colite spasmodique, colite ou entérite mucomembraneuse, colite muqueuse.
Dans 50 % des cas, les premiers symptômes se manifestent avant l’âge de 35 ans. Le
début ou la récidive du syndrome sont souvent liés au stress engendré par les événements
de la vie. Toutefois, le stress n’est pas la cause du SCI et le SCI n’est ni un trouble
psychologique, ni une maladie psychiatrique.
En raison de la connexion qui existe
entre le système nerveux central et l’intestin,
les symptômes peuvent être exacerbés ou
déclenchés par le stress chez certains patients.
On estime que le SCI touche quelque 40
millions de personnes en Europe.
Quels sont les traitements
existants
La prise en charge du SCI s’appuie sur différentes
options thérapeutiques, selon que les
symptômes sont d’intensité légère, modérée ou
sévère. De nombreux patients ne nécessitent Colon
qu’un traitement intermittent, en fonction de
la sévérité des symptômes. Les symptômes sont
légers chez 70 % des patients : ils sont peu fréquents
et n’interfèrent qu’occasionnellement
avec les activités quotidiennes. Dans 25 % des
cas, les symptômes sont modérés: ils se manifestent
avec une intensité et une fréquence
plus importantes et interfèrent avec les activités
quotidiennes et les patients identifient
rapidement les facteurs qui les déclenchent. Les symptômes sévères touchent environ
5 % des patients atteints du SCI: fréquents et intenses, ils interfèrent avec les activités
quotidiennes.
Le traitement des cas légers consiste à éduquer le patient, le rassurer, l’inciter à modifier
son mode de vie et à éviter les aliments censés être responsables des symptômes
éprouvés et éventuellement à prescrire un traitement médicamenteux. La pharmacothérapie
obtient de meilleurs résultats chez les patients présentant des symptômes
modérés ou sévères, réfractaires aux mesures diététiques ou d’accompagnement. Par
le passé, le traitement de première intention ciblait traditionnellement le symptôme
le moins tolérable. Cependant, les nouveaux traitements proposés dans le SCI se sont
avérés efficaces sur les nombreux symptômes du SCI.
Les laxatifs de lest ne sont utiles qu’en cas de prédominance de la constipation. Les
antidiarrhéiques qui ralentissent le transit intestinal et améliorent la consistance des
selles entraînent une diminution de la fréquence et de l’urgence de la défécation
Le syndrome du colon irritable
qui affecte le gros
intestin se caractérise par
des douleurs abdominales
et un grand inconfort. Les
traitements actuels permettent
de rendre la vie
des patients plus supportable.
Les recherches
menées par l’industrie
pharmaceutique explorent
de nouvelles approches
prometteuses.
Intestin
grêle
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
99

chez les patients atteints du SCI. Ils n’améliorent ni la douleur abdominale, ni les
ballonnements. Les antispasmodiques musculotropes (relaxant la musculature lisse)
ou antagonistes des récepteurs muscariniques, sont efficaces pour soulager la douleur
abdominale.
En septembre 2004, les résultats d’une étude clinique de phase III à grande échelle
ont mis en évidence la persistance de la réponse des patients à un traitement intermittent
avec une molécule dont le mécanisme d’action est celui d’un agoniste partiel
des récepteurs 5-HT 4 . Entre-temps, une demande d’autorisation de mise sur le marché
(AMM) a été déposée pour l’Union européenne dans l’indication de SCI avec constipation
prédominante chez la femme. Ce produit est déjà commercialisé avec cette
même indication dans de nombreux pays. Aux États-Unis et dans certains pays, le
médicament a été autorisé dans le traitement de la constipation chronique chez
l’homme et la femme.
Quels sont les traitements en développement
On pensait autrefois que le SCI était un trouble fonctionnel, c’est-à-dire une affection
que ni l’anatomie, ni la biologie ne pouvaient expliquer. Les nouvelles molécules dont
le développement est parvenu à un stade avancé sont conçues pour exploiter une
cible, la sérotonine (5-HT).
En septembre 2003, les résultats d’une étude clinique de phase II conduite dans cinq
pays européens ont mis en évidence un bénéfice chez des patients atteints du SCI et
présentant des symptômes mixtes, c’est-à-dire alternance de diarrhée et de constipation.
Il semble que les effets de la nouvelle molécule sur les patients souffrant de cette
alternance des symptômes soient dus à son double mécanisme d’action – en effet, la
molécule est un parfait agoniste des récepteurs 5-HT 4 doté toutefois de propriétés
anti-5-HT 3 .
Au début de l’année 2005, ont débuté des essais cliniques de phase III portant sur un
nouvel activateur des canaux chlorure dans le traitement du SCI avec constipation
prédominante. Le médicament est administré par voie orale et son action consiste à
stimuler la sécrétion de liquide intestinal via les canaux chlorure CIC-2 de la membrane
des cellules de la muqueuse intestinale.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
Le rôle crucial du système nerveux central dans des affections telles que le SCI est de
moins en moins contestable. Certaines substances neurotropes (qui ont une vive affinité
pour le tissu nerveux) possèdent un double mécanisme d’action qui présente un
intérêt pour de nouvelles stratégies thérapeutiques. Un certain nombre de données
suggèrent que les antidépresseurs pourraient être utiles pour soulager la douleur, les
spasmes et la diarrhée. L’utilisation des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine
(ISRS) est en cours d’évaluation.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
En juin 2004 ont été publiés les résultats d’une étude sur des altérations moléculaires
importantes de la fonction de la sérotonine dans l’intestin de patients atteints du
SCI. Dans l’intestin, la sérotonine se fixe à ses récepteurs situés à la surface des cellules
nerveuses, déclenchant ainsi les réflexes péristaltiques. Les résultats semblent
confirmer l’hypothèse qu’un déséquilibre de la fonction digestive entraîne, dans le
contexte du SCI, des modifications au niveau de l’intestin. Les chercheurs ont constaté
une baisse significative de la concentration en sérotonine chez les patients atteints
du SCI, tandis que la libération de sérotonine demeurait inchangée. En outre, l’activité
des transporteurs de la sérotonine accusait une franche réduction. Il semblerait que
cette réduction diminue la capacité des cellules épithéliales à éliminer la sérotonine
une fois celle-ci libérée, augmentant ainsi la disponibilité de la sérotonine et entraînant
au bout du compte des anomalies de la fonction intestinale.
100

Syndrome de détresse
respiratoire
Le syndrome de détresse
respiratoire survient
lorsque des poumons
malades sont incapables
d’absorber suffisamment
d’oxygène. Il survient chez
les enfants nés avant
terme et chez les adultes.
D’importantes recherches
ont apporté des traitements
qui ont sauvé la vie
de nombreux patients.
De nouvelles recherches
s’avèrent toutefois nécessaires.
Qu’est-ce que le syndrome de détresse respiratoire
Le syndrome de détresse respiratoire (SDR) est un syndrome clinique pour lequel il n’existe
aucun marqueur spécifique. Il est caractérisé par un déficit d’absorption de l’oxygène
par les poumons, consécutif à une hypoxémie (diminution de la quantité d’oxygène
transportée dans le sang) progressive. Les nombreuses alvéoles pulmonaires, à l’extrémité
des bronchioles, sont dans l’incapacité d’absorber l’oxygène en raison de leur rétraction
(collapsus alvéolaire ou atélectasie) ou de leur comblement par des exsudats ou l’œdème.
Ce syndrome est associé à une diminution de la compliance pulmonaire, avec
shunt intrapulmonaire (diminution du rapport ventilation/perfusion avec ventilation
nulle) et œdème pulmonaire. Le SDR est secondaire, soit à une atteinte directe du poumon,
par exemple pneumonie infectieuse, inhalation du contenu gastrique, quasi-noyade
(submersion sans issue fatale), lésion pulmonaire par inhalation de fumées et/ou brûlure
thermique, soit à une atteinte systémique telle qu’une septicémie ou un choc hémorragique
avec défaillance multiviscérale, compromettant dans les deux cas l’intégrité de
la muqueuse pulmonaire permettant l’absorption de l’oxygène au niveau de la membrane
alvéolocapillaire.
Trois stades de gravité croissante caractérisent l’évolution de ce syndrome: i.) la phase
exsudative ou oedémateuse, avec atteinte des cellules tapissant les vaisseaux capillaires
(endothélium capillaire) et des cellules de revêtement des alvéoles pulmonaires (épithélium
alvéolaire) entraînant un œdème pulmonaire lésionnel et la formation de membranes
hyalines. La phase exsudative est associée à une occlusion vasculaire (formation
de microthrombus artériolaires) et à une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP); ii.)
la phase proliférative s’installe entre la première et la troisième semaine suivant l’atteinte
initiale. Elle met en jeu une réponse complexe de l’hôte se traduisant par la sécrétion
de toute une série de médiateurs d’origine humorale et cellulaire et est caractérisée
par la prolifération de différentes cellules comme les pneumocytes et les fibroblastes,
aboutissant à la transformation de l’exsudat intra-alvéolaire en tissu de granulation; iii.)
enfin, en cas de survie du patient au bout de trois semaines, apparaît la phase de
fibrose, caractérisée par des lésions pulmonaires irréversibles.
Qui est atteint du syndrome de détresse respiratoire
Le SDR frappe aussi bien l’enfant que l’adulte. L’incidence annuelle en Europe est de
5 à 10 cas pour 100 000 habitants, soit de 25 000 à 50 000 nouveaux cas chaque
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
101

année. Le SDR s’observe partout où la qualité des soins médicaux permet la survie de
patients victimes d’une agression directe des cellules pulmonaires (SDR primitif) ou
d’une agression indirecte au cours d’une réponse inflammatoire systémique aiguë
(SDR secondaire). À partir du moment où se déclare la pathologie aiguë associée et
s’installe le SDR, la situation évolue en quelques heures, voire en quelques jours. On
observe fréquemment une période de latence pendant laquelle la détresse respiratoire
est pratiquement silencieuse, à l’exception d’une respiration difficile avec murmure
vésiculaire et radiographies pulmonaires normaux.
Le SDR est l’une des pneumopathies les plus fréquentes chez le prématuré, qui touche
environ 10 % des naissances avant terme. L’incidence du SDR diminue en proportion
inverse du degré de maturité à la naissance. Il se manifeste chez 60 % des très grands
prématurés (moins de 28 semaines de grossesse), 30 % des grands prématurés (entre
28 et 34 semaines de grossesse) et chez moins de 5 % des prématurés ayant passé le
cap de la 34ème semaine. Le SDR atteint rarement les enfants nés à terme.
Chez le prématuré, le syndrome est dû au déficit ou à l’absence de surfactant pulmonaire
naturel, substance chimique qui est normalement sécrétée par le poumon mature.
Le surfactant est produit par des cellules intra-alvéolaires, les pneumocytes de
type II. Il forme un film à la surface des alvéoles qui a pour fonction de réduire le travail
ventilatoire en diminuant la tension superficielle du liquide alvéolaire. Les symptômes
apparaissent généralement peu de temps après la naissance et s’aggravent progressivement.
Les facteurs de risque sont la prématurité, le diabète maternel et le
stress pendant l’accouchement. Le développement des poumons ne s’achevant pas
avant l’âge de huit ans, l’effet du SDR sur le jeune enfant peut être plus péjoratif que
chez l’enfant plus âgé ou chez l’adulte.
La mortalité est difficile à déterminer en raison du grand nombre de lésions et de processus
pathologiques sous-jacents susceptibles de déclencher le SDR. En dépit de la
sophistication des normes auxquelles répondent aujourd’hui les soins intensifs, on
estime à près de 35 % la mortalité associée au SDR.
Quels sont les traitements existants
Il n’existe pas de traitement spécifique du SDR de l’adulte. Les patients reçoivent un
traitement symptomatique, comme un remplissage vasculaire prudent en intraveineux.
L’intubation trachéale et le recours à la ventilation mécanique – oxygénothérapie et
application d’une pression positive sur les voies aériennes (PEP, pression expiratoire
positive) afin d’éviter le collapsus alvéolaire – s’imposent généralement en présence de
signes cliniques et radiologiques évocateurs d’une aggravation de la pneumopathie.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
102
Le monoxyde d’azote (NO) inhalé s’avère normaliser le rapport ventilation/perfusion
et le shunt intrapulmonaire; toutefois, aucun essai clinique randomisé n’a documenté
une amélioration du sort du patient. Il semble qu’il existe une association entre
l’amélioration induite par l’inhalation de NO et l’amélioration de l’issue clinique.
L’augmentation des résistances vasculaires pulmonaires observée dans le SDR entraîne
un accroissement du travail cardiaque. L’adéquation du débit cardiaque est fonction
de l’aptitude du ventricule droit à augmenter sa capacité de pompage. Les substances
inotropes positives sont souvent employées en raison de l’augmentation du
débit cardiaque qu’elles induisent sans effet vasoconstricteur notable sur les vaisseaux
pulmonaires.
Les agents modulateurs confirmés de la réaction inflammatoire comme les corticoïdes,
la prostaglandine E1 (PGE1), les antioxydants, les antifongiques et les inhibiteurs de
la phosphodiestérase se sont jusqu’à présent révélés impuissants à améliorer la mortalité,
bien que certaines études aient pu mettre en évidence une amélioration du
score LIS (pour lung injury score – score de lésion pulmonaire) et de l’oxygénation,
ainsi qu’une diminution de l’apparition de nouvelles défaillances viscérales.

Le traitement substitutif standard avec du surfactant exogène est utilisé chez le prématuré
et l’enfant présentant un SDR. Il existe différentes formes de surfactant exogène,
notamment un surfactant bovin et un surfactant de synthèse. Le produit d’origine
bovine renferme des protéines associées au surfactant et de l’alcool cétylique
comme agent dispersant. Le surfactant synthétique contient des protéines associées
au surfactant et des phospholipides de surfactant pulmonaire humanisé facilitant
l’adsorption des lipides.
Le SDR étant une pathologie susceptible de toucher le prématuré, tout doit être mis
en oeuvre pour permettre à la mère de mener sa grossesse à terme. Une prise en charge
prénatale adaptée est la meilleure garantie d’une diminution
du nombre des naissances prématurées. En cas d’entrée en travail
trop précoce, on administre des médicaments appelés bêta-
2 mimétiques afin de contrôler la menace d’accouchement prématuré
et différer celui-ci jusqu’au terme normal de la grossesse,
ou au moins jusqu’à ce que l’indice de maturité pulmonaire fœtale
soit satisfaisant. L’administration de corticoïdes à la mère deux
à trois jours avant l’accouchement peut stimuler la production de
surfactant et réduire la probabilité de SDR.
Quels sont les traitements en développement
Les modèles animaux adultes et non-adultes de SDR suggèrent
que la ventilation liquide partielle avec des perfluorocarbones peut
s’avérer cliniquement utile. Des essais cliniques sont en cours.
Capillaires
Fin 2003, les résultats d’études cliniques de phase III ont montré
que le surfactant exogène synthétique humanisé est au moins
équivalent au surfactant porcin dans le traitement du SDR chez le
prématuré avec un poids de naissance de 600 à 1 200 g. Le surfactant
synthétique humanisé offre l’avantage de pouvoir être produit
en quantités pratiquement illimitées. Au premier trimestre 2004, une demande d’agrément
de ce produit dans la prévention du SDR chez le prématuré a été déposée
auprès de la FDA aux États-Unis. Fin 2004, la préparation a fait l’objet d’une demande
d’autorisation de mise sur le marché pour l’Union européenne dans l’indication de prévention
et traitement du SDR.
Artère
Alvéoles pulmonaires
Alvéole
Veine
À l’avenir, il est prévu de développer des surfactants exogènes associés à de nouveaux
antibiotiques ciblant les pneumopathies. On a en outre suggéré l’utilisation des surfactants
dans le traitement du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) qui entre
dans la catégorie des syndromes de détresse respiratoire aigus. Parmi les autres surfactants
en développement figurent deux préparations, l’une d’origine bovine et l’autre
d’origine porcine, cette dernière faisant actuellement l’objet d’études de phase III
dans la prise en charge des lésions pulmonaires aiguës et le SDR de l’adulte.
Les chercheurs s’emploient activement aujourd’hui à identifier les patients à haut
risque de mortalité, ce qui permettra de mieux cerner ceux qui pourraient tirer bénéfice
d’autres options thérapeutiques comme l’oxygénation extracorporelle par oxygénateur
à membrane.
Quelles sont les perspectives à plus long terme
Les améliorations apportées à la prise en charge symptomatique des patients atteints
de SDR et une meilleure compréhension de ce syndrome ont contribué à la baisse de
la mortalité qui lui est associée. En Europe, le taux de mortalité est tombé de plus de
60 % en 1990 à environ 35 % en 2000. L’exploration de la réponse inflammatoire
qui signe le SDR se poursuit et devrait permettre d’orienter les thérapeutes vers des
options encore plus spécifiques de chaque stade de la maladie et, ainsi, de réduire
encore davantage la mortalité.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
103

Troubles anxieux
Que sont les troubles anxieux
De toutes les maladies mentales, les troubles anxieux (autrefois dénommés “névrose
d’angoisse”) sont ceux que l’on rencontre le plus fréquemment, essentiellement sous
la forme d’anxiété généralisée, de trouble panique, d’anxiété sociale (autrefois
dénommée “phobie sociale”) et de TOC (trouble obsessionnel compulsif). Chacune de
ces formes constitue une entité pathologique; toutefois, elles sont toutes liées par un
dénominateur commun, à savoir une terreur et un dégoût irrationnels.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
104
L’anxiété généralisée est caractérisée par une tension psychologique et un souci/une
préoccupation chroniques et excessifs, même en l’absence d’événement provocateur.
Ce trouble est diagnostiqué chaque fois qu’un patient s’angoisse pendant plus de six
mois au sujet de problèmes de la vie quotidienne que tout un chacun surmonterait,
par exemple petits problèmes de santé, financiers, de famille ou au travail. En règle
générale, les sujets prennent conscience de la disproportion de leur(s) réaction(s) par
rapport à la situation réelle. Ce trouble est habituellement d’intensité légère et les personnes
qui en sont victimes ne se sentent pas particulièrement limitées dans leur vie
sociale ou en situation d’évitement devant certaines circonstances. Toutefois, les formes
sévères de ce trouble peuvent être extrêmement invalidantes, perturbant considérablement
les activités quotidiennes.
Les troubles paniques créent un sentiment de terreur soudain et répétitif, sans le
moindre signe d’alerte. En cas de crise de panique, les patients décrivent palpitations,
hypersudation, faiblesse, perte de conscience ou vertiges/étourdissements. Alors que
la durée de la plupart des crises de panique est de l’ordre de 2 minutes, elle peut
atteindre une quinzaine de minutes dans certains cas. Des patients évitent les activités
quotidiennes telles que faire les courses et conduire un véhicule; fondamentalement,
ils développent une peur morbide des espaces libres et de rassemblement et évitent
toute situation dans laquelle ils pourraient ne pas trouver de secours en cas de
nouvelle crise de panique. Lorsque la vie quotidienne comporte des restrictions aussi
lourdes, on parle de “agoraphobie”, du grec “agora”, grande place publique au centre
de l’Athènes antique où étaient regroupés tribunaux, temples et bâtiments
publics et où les hommes se rencontraient quotidiennement pour discuter affaires, et
“phobia”: peur.

La phobie sociale est un trouble caractérisé par une peur intense, persistante et déraisonnable
d’être observé(e) ou évalué(e) de manière négative par les autres dans le
cadre de situations de performance ou d’interactions sociales. Ce trouble s’accompagne
d’une souffrance considérable et de la récurrence de pensées suicidaires. Près de
80 % des patients présentent différentes formes de maladie mentale, essentiellement
des épisodes dépressifs majeurs, des troubles de la personnalité et un abus de substances
psychoactives. Il y a encore peu de temps, les symptômes de la phobie sociale
étaient négligés ou assimilés, à tort, à des traits normaux de la personnalité relevant
de la timidité.
Les personnes atteintes de TOC (trouble obsessionnel compulsif) sont tourmentées
par des pensées intolérables, inopportunes et persistantes ou par la nécessité impérative
et irrésistible de s’adonner à certains rituels. Elles peuvent être obsédées par les
microbes ou la poussière et se laver les mains de manière répétitive ou être constamment
la proie de doutes les amenant à vérifier sans relâche les choses qui les entourent.
Les pensées dérangeantes ou inquiétantes sont appelées “obsessions” et les
rituels pratiqués pour évacuer celles-ci sont appelés “compulsions”. La plupart des
adultes souffrant de ces troubles reconnaissent l’absurdité de leur comportement tout
en avouant ne pouvoir y mettre un terme. L’évolution de la pathologie est variable:
avec le temps, les symptômes peuvent tout aussi bien s’atténuer ou s’aggraver progressivement.
Les troubles anxieux sont
les plus répandus de toutes
les affections mentales.
Ils sont caractérisés
par des craintes et par
une terreur exagérée et
irrationnelle. Ils peuvent
ainsi considérablement
perturber la vie quotidienne.
La recherche étudie les
modes de fonctionnement
du cerveau et espère mettre
au point de nouveaux
traitements.
Qui est atteint de troubles anxieux
L’étroite corrélation qui existe entre dépression et anxiété se trouve à l’origine de l’extrême
variabilité des résultats des études épidémiologiques de l’anxiété. Le nombre de
patients souffrant uniquement d’anxiété sur les cinq principaux marchés européens en
2002 a été estimé à 30 millions. Le risque de développer au cours de la vie (risque
“vie entière”) un trouble anxieux est de l’ordre de 20 % dans la population masculine
et de 30 % dans la population féminine.
L’anxiété généralisée s’installe progressivement et frappe le plus souvent les patients
dans l’enfance ou à l’adolescence, bien qu’elle puisse également surgir à l’âge adulte.
Plus fréquente chez la femme que chez l’homme, elle touche près de trois millions
de personnes en Europe. Les troubles paniques concernent quelque quatre millions
d’Européens et sont deux fois plus fréquents chez la femme que chez l’homme. Susceptibles
d’apparaître à tout âge, ils se manifestent le plus souvent pour la première
Ventricule
Cortex
frontal
Striatum
Hypothalamus
Tronc cérébral
Thalamus
Locus
niger
Cervelet
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
Coupe simplifiée du cerveau humain
105

fois chez le jeune adulte. Le fait d’avoir connu une fois une crise de panique ne signifie
pas que le sujet développera un trouble panique. La phobie sociale touche environ
cinq millions d’Européens adultes. Hommes et femmes sont égaux devant ce trouble,
lequel apparaît généralement dans l’enfance ou la prime adolescence et semble être
déterminé par des facteurs génétiques. Cette affection s’accompagne souvent d’autres
formes d’anxiété ou de dépression. Les TOC affectent environ trois millions d’Européens
adultes, femmes et hommes étant touchés dans des proportions approximativement
égales, et se manifestent pour la première fois dans l’enfance, à l’adolescence
ou dans les premières années de l’âge adulte.
Quels sont les traitements actuels
En général, la plupart des patients souffrant de troubles anxieux répondent favorablement
au traitement médicamenteux ou à une psychothérapie soigneusement
ciblée. Le choix de l’une ou de l’autre de ces formes de traitement, voire l’association
des deux, est fonction des préférences manifestées
par le patient et le médecin mais également de la
nature même du trouble anxieux. Dans tous les cas,
l’instauration d’un traitement précoce des troubles
anxieux laisse théoriquement présager une diminution
de la morbidité à long terme. Les principales
classes de médicaments utilisées dans le traitement
des divers troubles anxieux sont les antidépresseurs,
les tranquillisants et les bêtabloquants.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
La classe des antidépresseurs se regroupe essentiellement
autour des molécules appartenant aux
familles des azapirones et des inhibiteurs sélectifs
de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des composés
tricycliques ou encore des inhibiteurs de la
monoamine oxydase (IMAO). Avec ces médicaments,
plusieurs semaines seront nécessaires pour
voir les symptômes commencer à s’estomper. Les
azapirones, agonistes partiels des récepteurs (sérotoninergiques) 5-HT 1 , sont utilisées
pour traiter les troubles anxieux en général. Les ISRS sont couramment prescrits dans
les troubles paniques, la phobie sociale et les TOC. Les tricycliques sont utiles dans le
traitement des troubles anxieux et la dépression. Pareillement, le traitement débute à
doses faibles qui seront augmentées progressivement. Ils s’avèrent aussi efficaces que
les ISRS dans les troubles anxieux autres que les TOC. Les IMAO constituent la classe
d’antidépresseurs la plus ancienne. Ils sont utiles dans les cas de trouble panique et
de phobie sociale.
Les tranquillisants de la famille des benzodiazépines atténuent rapidement les symptômes
anxieux et sont généralement bien tolérés. En raison du risque de développement
d’une tolérance, les tranquillisants sont ordinairement prescrits sur de courtes
périodes, à l’exception des troubles paniques, indication où ils peuvent être utilisés de
six mois à douze mois consécutifs. Enfin les bêtabloquants, couramment prescrits dans
les pathologies cardiaques, ont également fait la preuve de leur utilité dans le traitement
de la phobie sociale, en particulier lorsqu’il est possible de prévoir à l’avance une
situation redoutée par le patient.
Quels sont les traitements en développement
De nouveaux antidépresseurs sont à l’étude dans le traitement des troubles anxieux
dans le cadre d’essais cliniques de phase II et III. En outre, diverses études de phase
III en cours de réalisation cherchent à déterminer si l’association de plusieurs molécules
peut rapidement améliorer les symptômes qui caractérisent les troubles
anxieux.
106

Quelles sont les perspectives à plus long terme
La recherche pharmacologique aboutit à la mise au point de traitements plus performants
qui peuvent aider la plupart des patients souffrant de troubles anxieux à mener
une vie plus productive et plus satisfaisante. La recherche fondamentale s’attache
également à explorer les causes, le diagnostic, la prévention et le traitement des troubles
anxieux. Dans ce but, les chercheurs exploitent les outils les plus sophistiqués qui
existent aujourd’hui afin de déterminer les causes des troubles cérébraux sous-jacents.
Ceux-ci sont complexes et sont probablement la résultante d’une combinaison de facteurs
génétiques, comportementaux et développementaux.
Différentes parties du cerveau jouent un rôle clé dans l’inter-relation extrêmement
dynamique qui donne naissance aux émotions de peur et d’anxiété. L’essentiel de la
recherche se concentre sur l’amygdale, petite structure cérébrale profonde en forme
d’amande qui semble occuper la fonction de centre des communications entre les
zones cérébrales traitant les signaux sensoriels entrants et les zones chargées de les
interpréter. La recherche explore également l’hippocampe, autre structure cérébrale
responsable du traitement des stimuli traumatiques ou de peur. L’hippocampe joue un
rôle crucial en permettant d’encoder les informations dans les différentes mémoires.
La recherche a également découvert que d’autres zones du cerveau, le ganglion basal
et le striatum, sont impliquées dans les TOC.
Grâce à l’approfondissement de notre connaissance des circuits cérébraux impliqués
dans la peur et l’anxiété, il devient possible d’imaginer de nouveaux traitements plus
spécifiques. Par exemple, il se peut que l’on soit capable d’accroître l’influence du “cerveau
rationnel” sur l’amygdale, mettant ainsi les réponses émotionnelles de peur et
d’anxiété sous contrôle conscient.
DES MÉDICAMENTS AU SERVICE DE L’HUMANITÉ
107

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Editeur
Robert G. Geursen, Docteur en Médecine, Ph. D.
Conçu pour la Fédération européenne d’Associations
et d’Industries pharmaceutiques (EFPIA).
Traduction française:
autorisée par Geursen Consulting, préparée
par Cyril Sitbon (A. A. A. Traductions, Paris)
et IPAC Traduction (Paris), revue par LEEM
et supervisée par le Dr. Jean-Marie Muschart (HCS)
Photos: ABPI, Fondation Damien, EFPIA-
Lander Loeckx, Galderma, Roche, sanofi-aventis
Illustrations: ABPI, Hilaire Pletinckx
Design:
Megaluna+Triumviraat, Bruxelles (Belgique)
Imprimeur:
Arte-Print, Bruxelles (Belgique)
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Edition anglaise: mai 2005
Traduction française: juillet 2005