Wien, 28 - Repository of the LBI-HTA - Ludwig Boltzmann Gesellschaft

Radiofrequenzablation beibenignen und malignenVera¨nderungenendokriner Organe(Schilddru¨se undNebenniere)Systematischer ReviewWien, Ma¨rz 2012

ProjektteamProjektleitung: Dr. med. Marisa Warmuth, MIPHProjektbearbeitung: Stefan FischerDr. rer. soc. oec Ingrid Zechmeister-KossProjektbeteiligungSystematische Literatursuche: Tarquin Mittermayr, BAExterne Begutachtung: Univ. Prof. Dr. Michael Weissel, Facharzt fu¨r Innere Medizin (Endokrinologieund Stoffwechsel), WienInterne Begutachtung: Dr. med. Marisa Warmuth, MIPHKorrespondenzStefan Fischer; stefan.fischer@hta.lbg.ac.atDieser Bericht soll folgendermassen zitiert werden/This report should be referenced as follows:Fischer S, Zechmeister-Koss I. Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungenendokriner Organe (Schilddru¨se und Nebenniere). Systematischer Review. Decision Support DokumentNr. 56; 2012. Wien: Ludwig Boltzmann Institut fu¨r Health Technology Assessment.InteressenskonfliktAlle beteiligten AutorInnen erkla¨ren, dass keine Interessenskonflikte im Sinne der Uniform Requirementsof Manuscripts Statement of Medical Journal Editors (www.icmje.org) bestehen.Im Auftrag des o¨sterreichischen Gesundheitsministeriums wurde unter anderen die in diesem Manuskriptbeschriebene Intervention als Entscheidungsgrundlage zur Aufnahme in den Leistungskatalogsystematisch bewertet.IMPRESSUMMedieninhaber und Herausgeber:Ludwig Boltzmann Gesellschaft GmbHNussdorferstrasse 64, 6. Stock, A-1090 Wienhttp://www.lbg.ac.at/de/lbg/impressumFu¨r den Inhalt verantwortlich:Ludwig Boltzmann Institut fu¨r Health Technology Assessment (LBI-HTA)Garnisongasse 7/20, A-1090 Wienhttp://hta.lbg.ac.at/Die LBI-HTA-Projektberichte erscheinen unregelma¨ssig und dienen der Vero¨ffentlichung derForschungsergebnisse des Ludwig Boltzmann Instituts fu¨r Health Technology Assessment.Die Berichte erscheinen in geringer Auflage im Druck und werden u¨ber das Internetportal„http://eprints.hta.lbg.ac.at“ der O¨ffentlichkeit zur Verfu¨gung gestellt:Decision Support Dokument Nr.: 56ISSN-online: 1998-0469© 2012 LBI-HTA – Alle Rechte vorbehalten

InhaltZusammenfassung...................................................................................................................................................5Executive Summary ................................................................................................................................................61 Technologie/ Verfahren....................................................................................................................................71.1 Hintergrund ...................................................................................................................................................... 71.1.1 Schilddrüsenknoten..................................................................................................................................... 71.1.2 Nebennierentumore..................................................................................................................................... 81.2 Beschreibung der Leistung ............................................................................................................................. 91.3 Indikation und therapeutisches Ziel ............................................................................................................ 121.3.1 Schilddrüsenknoten................................................................................................................................... 121.3.2 Nebennierentumore................................................................................................................................... 121.4 Geschätzter Leistungsumfang und Kosten ................................................................................................. 132 Literatursuche und -auswahl .........................................................................................................................152.1 Fragestellung .................................................................................................................................................. 152.2 Einschlusskriterien ........................................................................................................................................ 152.3 Literatursuche ................................................................................................................................................ 162.4 Literaturauswahl ............................................................................................................................................ 172.4.1 Schilddrüsenknoten................................................................................................................................... 172.4.2 Nebennierentumore................................................................................................................................... 183 Beurteilung der Qualität der Studien............................................................................................................194 Datenextraktion...............................................................................................................................................194.1 Darstellung der Studienergebnisse............................................................................................................... 194.1.1 Schilddrüsenknoten................................................................................................................................... 194.1.2 Nebennierentumore................................................................................................................................... 265 Qualität der Evidenz .......................................................................................................................................315.1 Schilddrüsenknoten ....................................................................................................................................... 315.2 Nebennierentumore ....................................................................................................................................... 316 Diskussion........................................................................................................................................................356.1 Schilddrüsenknoten ....................................................................................................................................... 356.2 Nebennierentumore ....................................................................................................................................... 367 Empfehlung......................................................................................................................................................398 Literaturverzeichnis........................................................................................................................................41Anhang .................................................................................................................................................................43LBI-HTA | 2012 3

AbbildungsverzeichnisAbbildung 2.4-1: Darstellung des Auswahlprozesses (PRISMA Flow Diagram) .......................................................... 17Abbildung 2.4-2: Darstellung des Auswahlprozesses (PRISMA Flow Diagram) .......................................................... 18TabellenverzeichnisTabelle 1.2-1: Übersicht der Hersteller von RFA-Generatoren und Elektroden........................................................... 11Tabelle 1.4-1: Preise von Radiofrequenz-Generatoren und Nadeln................................................................................. 14Tabelle 2.2-1: Inclusion criteria ............................................................................................................................................. 15Tabelle 4.1-1: Results from case series on radiofrequency ablation for the treatment of benign thyroidnodules....................................................................................................................................................... 21Tabelle 4.1-2: Results from case series on radiofrequency ablation for the treatment of thyroid cancer ................... 24Tabelle 4.1-3: Results from case series on radiofrequency ablation for the treatment of benign(aldosterone-producing) adenomas of the adrenal gland................................................................... 28Tabelle 4.1-4: Results from case studies on radiofrequency ablation for the treatment of metastases ofthe adrenal gland...................................................................................................................................... 29Tabelle 5-1: Evidence profile: efficacy and safety of radiofrequency ablation for benign thyroid nodules ............... 32Tabelle 5-2: Evidence profile: efficacy and safety of radiofrequency ablation for thyroid cancer............................... 33Tabelle 5-3: Evidence profile: efficacy and safety of radiofrequency ablation for benign (aldosteronproducing)adenomas of the adrenal gland .......................................................................................... 34Tabelle 5-4: Evidence profile: efficacy and safety of radiofrequency ablation for the treatment ofmetastases of the adrenal gland.............................................................................................................. 34Tabelle 7-1: Schema für Empfehlungen auf Basis der Evidenzlage................................................................................. 394 LBI-HTA | 2012

ZusammenfassungHintergrund und FragestellungDie Radiofrequenzablation (RFA) ist eine relativ neue, minimal-invasiveAblationsmethode, bei der z.B. Tumorgewebe durch lokale Applikation vonHitze thermal geschädigt und zerstört wird. In dieser Übersichtsarbeit wurdenfolgende Indikationen der RFA zur Behandlung von benignen und malignenVeränderungen endokriner Organe beleuchtet: gutartige Schilddrüsenknotenund Schilddrüsenkarzinome sowie Nebennierenrindenadenomeund Nebennierenmetastasen.MethodeEs wurde eine systematische Literatursuche in mehreren Datenbankendurchgeführt, die durch eine Handsuche ergänzt wurde. Zusätzlich wurdenRFA-Hersteller bezüglich weiterer Informationen kontaktiert. Die Literaturauswahlerfolgte durch zwei Personen unabhängig voneinander. Die Datenextraktionerfolgte durch eine Person und wurde von einer zweiten Personkontrolliert. Differenzen wurden durch Diskussion und Konsens odereine dritte Person gelöst. In Abwesenheit (randomisierter) kontrollierterStudien wurden als beste verfügbare Evidenz prospektive (unkontrollierte)Fallserien eingeschlossen. Die Qualität der Evidenz wurde anhand vonGRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)bewertet.ErgebnisseEs wurden drei Fallserien zur Behandlung von gutartigen Schilddrüsenknotenund eine Fallserie zur Behandlung von Schilddrüsenkarzinomen mittelsRFA ermittelt. Die Studien indizieren eine Wirksamkeit der RFA, auchscheint das Verfahren sicher zu sein.Für die Behandlung von Nebennierentumoren wurden insgesamt zwei Fallserienfür den vorliegenden Bericht eingeschlossen, wobei eine die RFA zurBehandlung gutartiger Adenome der Nebennierenrinde und die andere dieRFA zur Behandlung von Nebennierenmetastasen untersucht. In den Fallserienberichtete, entscheidungsrelevante Endpunkte zur Wirksamkeit derRFA beschränkten sich auf die Rezidivrate bei Nebennierenmetastasen.Aufgrund der geringen Komplikationsraten in den Studien scheint die RFAzur Behandlung von Nebennierentumoren sicher zu sein.Schlussfolgerung und EmpfehlungAufgrund des unkontrollierten Studiendesigns der prospektiven Fallserienist die Qualität der vorliegenden Evidenz gemäß GRADE als sehr niedrig zubewerten. Insgesamt ist die vorhandene Evidenz nicht ausreichend, um dieWirksamkeit und Sicherheit der RFA zur Behandlung von gut- bzw. bösartigenVeränderungen der Schilddrüse und Nebennieren im Vergleich zurjeweiligen Standardtherapie beurteilen zu können. Die Aufnahme in denLeistungskatalog wird derzeit daher nicht empfohlen.RFA: minimal-invasive,thermale Scha¨digungvon Knoten/TumorenLiteratursuche +Herstellerinfosprospektive Fallserienals beste verfu¨gbareEvidenzGRADE-Beurteilung derQualita¨t der EvidenzSchilddru¨se: 4 FallserienNebenniere: 2 Fallseriensehr niedrige Qualita¨tder EvidenzLBI-HTA | 2012 5

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner OrganeExecutive SummaryRFA: minimallyinvasive,thermaldestruction ofnodules/tumorsliterature search + infosfrom manufacturersbest available evidenceare prospective caseseriesquality of evidenceaccording to GRADEbenign and malignantthyroid nodules: 4 caseseriesadrenocortical adenomaand adrenal metastases:2 case seriesvery low quality ofevidenceBackground and research questionRadiofrequency ablation (RFA) is a relatively new, minimally-invasive ablationmethod that destroys tumors by local application of heat. This systematicreview evaluates the following indications of RFA for the treatment ofbenign and malignant lesions of endocrine organs: benign thyroid nodulesand throid cancer as well as adrenocortical adenomas and adrenal metastases.MethodsA systematic literature search in various databases was supplemented by ahandsearch (manually and by using Scopus). Additionally, RFAmanufacturerswere contacted for further information. Two review authorsindependently screened and selected the literature and included eligiblestudies. In cases of disagreement, consensus was achieved through discussionor by involving a third person. The data was extracted by one authorand checked by a second author. In the absence of (randomised) controlledtrials, prospective (uncontrolled) case-series were included as best availableevidence and assessed the quality of evidence according to the GRADE(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)approach.ResultsThree case series were identified of RFA for the treatment of benign thyroidnodules and one case series of RFA for the treatment of thyroid cancer. Thestudies indicate that RFA is efficient and safe.For the RFA-treatment of adrenal tumors, two case series, one of which wasconcerned with the treatment of benign aldosteron-producing adrenocorticaladenomas and the other one was concerned with the treatment of adrenalmetastases were identified. The reported efficacy outcomes in the includedcase series were limited to the recurrence rate associated with RFA of adrenalmetastases. The low complication rate indicates that RFA for the treatmentof adrenal tumors is safe.Conclusion and recommendationAccording to GRADE, the quality of evidence is very low due to the uncontrolledstudy design of the included case series. Overall, the available evidenceis insufficient to assess the efficacy and safety of RFA compared to therespective standard therapy for the treatment of benign and malignant lesionsof endocrine organs. Currently, the inclusion into the hospital benefitcatalogue is not recommended.6 LBI-HTA | 2012

1 Technologie/ Verfahren1.1 Hintergrund1.1.1 Schilddru¨senknotenDie Schilddrüse ist ventral im Hals, unterhalb des Adamsapfels und vor derLuftröhre gelegen. Die Schilddrüse dient, unter anderem, der Produktionder stoffwechselregulierenden Hormone Thyroxin (T4) und Triidthyronin(T3), welche einerseits über einen negativen Rückkopplungmechanismusüber die TSH (Thyroid-stimulierendes Hormon)-Produktion des Hypophysenvorderlappensund andererseits über die TRH-Produktion (Thyroidreleasinghormone) des Hypothalamus gesteuert wird. Für die Produktiondieser Hormone benötigt die Schilddrüse Jod, das durch die Nahrung aufgenommenwird [1].Die typischen Schilddrüsenerkrankungen sind eine Struma (eine (knotige)Vergrößerung der Schilddrüse), Entzündungen und Knoten. Schilddrüsenerkrankungengehen oft einher mit Jodmangel und können zu einer Überfunktion(Hyperthyreose) oder Unterfunktion der Schilddrüse (Hypothyreose)führen [1]. Die für den vorliegenden Bericht infrage kommenden Krankheitsbildersind Schilddrüsenknoten.Schilddrüsenknoten sind meist gutartig (benigne), können aber auch bösartig(maligne) sein. In Abhängigkeit von der Hormonproduktion unterscheidetman heiße, normofunktionelle und kalte Knoten. Die meisten Schilddrüsenknotenweisen eine normale Funktion auf. Heiße Knoten (z.B. autonomesAdenom) produzieren unabhängig von der zentralen Steuerungdurch Hypothalamus bzw. Hypophyse Schilddrüsenhormone, was zu einerSchilddrüsenüberfunktion führt. Das Gewebe kalter Knoten hingegen übernimmtkeine Funktion [2, 3].Die Prävalenz von gutartigen Schilddrüsenknoten im Allgemeinen istschwierig zu definieren, da dieses Krankheitsbild oftmals beschwerdefreiverläuft und nicht diagnostiziert wird. Es ist davon auszugehen, dass ca. 20-50% der Bevölkerung westlicher Länder benigne Schilddrüsenknoten aufweisen.Die Inzidenz für Schilddrüsenkarzinome hingegen ist eindeutig, siebeträgt in Österreich insgesamt rund 9 pro 100.00 Personen pro Jahr (Männer:5 pro 100.000 pro Jahr; Frauen: 13 pro 100.000 pro Jahr). Die Erkrankungsratesteigt mit dem Alter. Die Sterberate hingegen macht rund 1 pro100.000 pro Jahr aus. Im Jahr 2009 wurde bei 932 Menschen (250 Männerund 682 Frauen) in Österreich Schilddrüsenkrebs festgestellt. Insgesamtstarben im Jahr 2009 knapp 80 Menschen an Schilddrüsenkrebs (27 Männerund 51 Frauen) [3-5].Diagnostiziert werden können Schilddrüsenknoten durch eine Tastuntersuchung(Palpation) des Halses, Ultraschalluntersuchung, Laboruntersuchung(TSH) oder ein Szintigramm [6].Die Therapie von Schilddrüsenknoten ist abhängig von deren Anzahl, Größe,und Lage sowie von der klinischen Symptomatik (z.B. lokale Beschwerden,Schilddrüsenüberfunktion) und kann durch Jodsubstitution, medikamentös,eine Radiojodtherapie (nur bei heißen Knoten) oder durch eineSchilddru¨se liegt ventralim Hals und produziertHormonetypische Schilddru¨senerkrankungen:Struma,Entzu¨ndungen undKnotenSchilddru¨senknotenko¨nnen gut oderbo¨sartig seinInzidenz Schilddru¨senkarzinome:9 pro100.000 pro JahrSterberate: 1 pro100.000 pro Jahrverschiedene DiagnoseverfahrenTherapie: Jod,Medikamente, Radiojododer OPLBI-HTA | 2012 7

Technologie/ Verfahrennomen ist die Operation. Dabei werden die Nebennieren teilweise bis vollständigentfernt [12].Die Nebennieren sind außerdem ein bevorzugter Ort für Metastasen andererPrimärtumore, wie beispielsweise der Lunge, Brust, des GastrointestinalsowieUrogenitaltrakts [13].Bei Nichtbehandlung von benignen und malignen Nebennierentumoren leidendie PatientInnen häufig unter den Raumforderungen des Tumors und –bei hormonproduzierenden Tumoren - unter den Folgen des Hormonexzesses.Unbehandelte Karzinome können zum Tod führen [12].Nebennieren sindbevorzugter Ort fu¨rMetastasenbei Nichtbehandlunghormonabha¨ngigeSymptome1.2 Beschreibung der LeistungMinimal-invasiven, thermalen Ablationsverfahren wird in der Tumortherapieeine zunehmende Bedeutung zugesprochen. Dabei setzt sich, neben derlaserinduzierten interstitiellen Thermotherapie (LITT), der Kryotherapieund der Mikrowellenablation, vor allem die Radiofrequenzablation (RFA)immer mehr durch [14].Die RFA wurde bisher überwiegend zur Behandlung bösartiger Lebertumoreeingesetzt. In den letzten Jahren fand die Technologie aber auch Anwendungbei der Behandlung weiterer solider – sowohl primärer als auch sekundärer- Tumore, z.B. der Lunge, des Knochens oder der Niere. Gegenwärtiggilt die RFA hauptsächlich als alternative Intervention zur chirurgischenResektion, beispielsweise bei inoperablen Tumoren (aufgrund derTumorlokalisation, eines schlechten Allgemeinzustandes des Patienten/ derPatientin oder aufgrund von Begleiterkrankungen) oder bei Ablehnung einerchirurgischen Resektion seitens der PatientInnen [6, 15, 16].Die RFA kann perkutan, laparoskopisch oder intraoperativ erfolgen undwird entweder in Allgemeinanästhesie oder Lokalanästhesie durchgeführt.Dabei wird manuell unter bildgebender Überwachung (Ultraschall (US),Durchleuchtung, Computertomografie (CT) oder Magnetresonanztomografie(MRT)) eine Nadelelektrode in das Tumorgewebe eingebracht, über diemittels eines Radiofrequenzgenerators hochfrequente Wechselstromimpulsein das Gewebe emittiert werden. Die Wahl der Länge und Art der Elektrodeist von der Lage und Beschaffenheit des Tumors abhängig. Bei monopolarenSystemen müssen für die Herstellung eines Stromkreises Neutralelektrodenan der Hautoberfläche (meist am Oberschenkel) angebracht werden. Im Gegensatzdazu sind bei bipolaren Ablationselektroden keine externen Neutralelektrodenerforderlich, weil der Stromfluss ausschließlich an der Sondenspitzezwischen zwei getrennten Elektroden erfolgt. Die elektrischeEnergie wird durch Oszillation in thermische Energie (je nach Bedarf zwischen40 und 100°C) an der Spitze der Nadelelektrode umgewandelt, welcheeine Erhitzung des Gewebes bewirkt, die schließlich zu einer Koagulationsnekroseführt. Dieser Effekt – Thermoablation genannt – kann durch eineErhöhung des applizierten Stroms und der Vergrößerung der Kontaktflächeder Neutralelektroden verstärkt werden. Die größte Hitze wird in der Mitteder Nadelelektrode erreicht, während an den Rändern die erzeugte Energiezu gering ist, um das Gewebe zu schädigen. Darum wird in der Praxis dieRFA nur bis zu einer Tumorgröße von 5 cm (bei Wahrung eines Sicherheitsrandesvon 1 cm) empfohlen. Läsionen von mehr als 7 cm können nur durchRFA ist minimalinvasivesTumorablationsverfahrenRFA bisher vor allemzur Behandlung vonLebertumoren, inletzten Jahren auch fu¨randere Tumoreunter bildgebenderU¨berwachung wird derTumor u¨ber Elektrodeerhitzt……was zurKoagulationsnekrosefu¨hrtLBI-HTA | 2012 9

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner OrganeNeusetzen der Elektrode erreicht werden, wobei dabei die Gefahr steigt, dassangrenzende Organe oder Gewebe zerstört werden [13, 15, 17, 18].Positionierung derElektroden meistmanuell unterBildkontrolle, aberEinsatz von Stereotaxieund Robotik imVormarschAblationsprozess dauertca. 10-30 Minutenneben technischen,auch personelleRessourcen von No¨tenErfolg der RFA ha¨ngtvon vielen Faktoren abNachteile der manuellen Elektrodenpositionierung umfassen das Fehlen einerPlanungssoftware, eine nicht immer exakte Elektrodenplatzierung bzw.eindeutige Erfolgskontrolle der Elektrodenplatzierung sowie Tumorablationund die Abhängigkeit des Erfolges von der Erfahrung des/r behandelndenArztes/Ärztin. Um diesen Nachteilen zu begegnen, wurden alternative Methodenentwickelt: die Stereotaxie und Robotik. Bei der stereotaktischen(robotergestützten) Radiofrequenzablation (SRFA) erfolgt die Platzierungder Elektrode auf Basis einer dreidimensionalen Pfadplanung mittels rahmenloser1 stererotaktischer Navigationssysteme. Der Vorteil ist – neben einerhöheren Genauigkeit – die Möglichkeit der Behandlung größerer und irregulärgeformter Tumore. Um zu gewährleisten, dass die in der Planungfestgelegten Koordinaten nicht durch Bewegungen der PatientInnen undOrgane (z.B. Atembewegungen) ungültig werden, kommen während der BehandlungFixationssysteme sowie sowie Systeme, die bewegungsbedingtePositionsänderungen korrigieren können, zum Einsatz. Generell stellt derEinsatz stereotaktischer Systeme und Roboter einen Mehraufwand von Personal,Zeit und Kosten dar [14, 19].Der Prozess der Ablation nimmt ca. 10-30 Minuten (je nach Tumorgrößeund -lage auch mehr oder weniger) in Anspruch. Nach dem Eingriff werdendie PatientInnen für gewöhnlich mindestens eine Nacht im Krankenhausaufgenommen und überwacht [13, 15, 18].Zur Durchführung einer RFA werden neben technischen Ressourcen (z.B.Geräte zur Durchführung der Anästhesie und Visualisierung, Radiofrequenzgenerator,Elektrodennadel) personelle Ressourcen (z.B. Anästhesist/Anästhesistin,interventionelle(r) Radiologe/Radiologin, AssistentInnen,Pflegepersonal) benötigt [15, 18].Der Erfolg der RFA scheint somit multifaktoriell zu sein und z.B. vom Behandlungsprotokoll,von der Größe, Form und Lokalisation des Tumors, derBeschaffenheit des Tumorgewebes sowie angrenzender Organe/Strukturen,der verwendeten Bildgebung und damit verbunden der Genauigkeit derElektrodenpositionierung, dem Ablationsvolumen sowie der Erfahrung des/rbehandelnden Arztes/Ärztin abzuhängen.1 computergestützte Instrumentenführung mit Hilfe mechanischer, optischer oderelektromagnetischer dreidimensionaler Koordinatenmesssysteme im Ggs. zurRahmenstereotaxie mit invasiver Fixierung des Rahmens am Patienten/ an der Patientin10 LBI-HTA | 2012

Technologie/ VerfahrenEine Übersicht verschiedener Hersteller von RFA-Generatoren und Elektrodenist in der Tabelle 1.2-1 dargestellt.Tabelle 1.2-1: Übersicht der Hersteller von RFA-Generatoren und ElektrodenHersteller; LandModelleAngioDynamics(RITA Medical SystemsInc.); USBoston ScientificCorp. (RadiotherapeuticsCorp.); US StarBurst ® Radiofrequency Ablation System StarBurst ® XL & Semi-Flex RFA Devices StarBurst ® Xli-e/Xli-e Semi-Flex RFA Devices StarBurst ® MRI RFA Device StarBurst ® SDE RFA Device StarBurst ® Talon/Talon Semi-Flex RFA DevicesUniBlate RFA Electrode Generator and Hardware (e.g. Model 1500X ElectrosurgicalRF Generator) Accessories and Supplies RF 3000 Radiofrequency Ablation System and RFNeedle Electrode Families (LeVeen Needle Electrodes,Soloist Single Needle Electrode)Covidien (ValleyLab;Tyco Healthcare); US Cool-tip RF Ablation System (Generator) Cool-tip RF Ablation Single Electrode Kits Cool-tip RF Ablation Cluster Electrode Kits Cool-tip RF Ablation Multiple Electrode KitsMedsphere International;CNOlympus; US Cool-tip Remote Temperature Probes S-1500 RF Generator Oncology Electrode"Base" Oncology Electrode"Slim" Olympus Celon Power Systems (RFITT = radiofrequencyinduced thermotherapy)Radionics (Integra Life);US Cosman Coagulator (CC-1) SystemRFA Medical, Inc.; US InCircleLBI-HTA | 2012 11

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner Organe1.3 Indikation und therapeutisches Ziel1.3.1 Schilddru¨senknotenRFA bei Schilddru¨senknotenerstmals 2001 inStudie erwa¨hntRFA bei gut- undbo¨sartigen KnotenKI: Tumore >5cm,kritische LageStandardtherapie:Operationtherapeutisches Ziel abha¨ngigvon Indikation:- gutartige Knoten:sichere Entfernung beigeringer Scha¨digungangrenzender Areale- bo¨sartige Knoten:abha¨ngig von StadiumNachteil OP: Schmerzenund la¨ngereVerweildauer imKrankenhausalternative Therapieformen:Alkohol- undLaserablationDie Radiofrequenzablation wurde, wie bereits unter 1.2 beschrieben, bishervornehmlich zur alternativen Behandlung von Lebertumoren eingesetzt. Dieersten Experimente mit Schweinen zeigten, dass die Anwendung der RFAauch bei Schilddrüsenknoten eine erkennbare Wirkung aufweisen kann. DieTherapie von Schilddrüsenknoten beim Menschen wurde im Rahmen vonStudien erstmals im Jahr 2001 erwähnt [16].Die RFA kann sowohl für die Behandlung von gutartigen, als auch von bösartigenSchilddrüsenknoten verwendet werden [3]. Kontraindikationen umfassenKnoten, die größer als 5 cm im Durchmesser sind oder eine kritischeLage aufweisen (wenn z.B. wichtige Organe/ Gefäße/ Nerven durch den Eingriffbeschädigt werden können). Für gewöhnlich wird die RFA erst zur Option,wenn die Standardtherapie (chirurgischer Eingriff oder Radiojodidtherapiebei benignen Knoten) keinen Erfolg verspricht bzw. zu riskant ist [3,16].Das therapeutische Ziel der RFA bei Schilddrüsenknoten ist abhängig vonder Indikation:Bei gutartigen Knoten, insbesondere hormonproduzierenden, ist die sichereund dauerhafte Entfernung der Knoten (um eine normale Stoffwechselfunktionoder Beschwerdefreiheit zu erreichen) primäres therapeutisches Ziel.Dabei sollen möglichst wenig angrenzende Areale beschädigt und somit dasRisiko für Komplikationen reduziert werden. Zusätzlich sollen kosmetischeSchädigungen minimiert werden [3, 8, 16].Bei bösartigen Knoten ist in frühen bis fortgeschrittenen Stadien das Überlebender PatientInnen das Ziel der Intervention. In fortgeschrittenen Stadienund im Endstadium der Krankheit treten palliative Ziele in den Vordergrund[7, 20].Bei der operativen Entfernung von Schilddrüsenknoten treten in ca. 7-10%der Fälle Komplikationen (v.a. Störungen der Kehlkopffunktion durch Nervenläsionenund der Nebenschilddrüse, Nachblutungen, Narbenbildung)auf, die Mortalitätsrate beträgt 0,5%. Die genannten Zahlen sind bei älterenPatientInnen höher. Nicht selten sind postoperative Schmerzen und die PatientInnenmüssen mehrere Tage im Krankenhaus verweilen [3, 8].Zur Behandlung von Schilddrüsenknoten stehen auch andere alternativeTherapieformen, wie die Alkohol- oder Laserablation zur Verfügung. Diesefinden zwar in der Praxis Anwendung, sind aber nicht frei von unerwünschtenEreignissen/ Komplikationen und es fehlen kontrollierte Studien, dieden Effekt einer spontane Knotenregression ausschließen können. Außerdemkann die Alkoholablation nicht für die Behandlung größerer Knoteneingesetzt werden [3, 16].1.3.2 NebennierentumoreRFA relativ neuDie Radiofrequenztherapie wird ebenfalls erst seit einigen Jahren zur Behandlungvon Tumoren der Nebennieren eingesetzt [21].12 LBI-HTA | 2012

Technologie/ VerfahrenBei der Behandlung von Nebennierentumoren durch die RFA gibt es, bisauf die Größe und die Lage der Tumore (wenn wichtige Organe/ Gefäßedurch den Eingriff beschädigt werden könnten), keine Einschränkungen.Auch hier wird die RFA (wie bereits erwähnt) erst zur Option, wenn dieStandardtherapie keinen Erfolg verspricht bzw. zur riskant ist [13, 22].Das therapeutisches Ziel der RFA bei Nebennierentumoren steht in Abhängigkeitzur Indikation: bei gutartigen, vor allem hormonproduzierendenTumoren steht die Beseitigung der Erkrankung, d.h. der Symptomatik (verursachtdurch Hormonexzess) bei möglichst geringer Beschädigung angrenzenderAreale im Vordergrund [22]. Bei bösartigen Tumoren in fortgeschrittenenStadium und Endstadium oder bei Metastasen werden das Überlebenund auch die Schmerzreduktion als Behandlungsziele wichtiger [10, 21].Als Standardtherapie von Nebennierentumoren gelten die teilweise oder totale,offene, operative Entfernung der Nebenniere (meist bei bösartigen Tumoren)und die endoskopische Resektion (minimal-invasive Chirurgie, vorwiegendbei gutartigen Tumoren). Die endoskopische Adrenalektomie kanntransperitoneal oder retroperitoneal erfolgen. Indikation zur OP ist entwederdie hormonelle Aktivität des Tumors oder eine kritische Größe mit Malignitätsverdacht.Die Radiotherapie bietet eine Option für inoperable PatientInnen,jedoch sprechen Nebennierentumore nicht gut auf diese Therapiean [13].Die operative Entfernung von Nebennierentumoren birgt, wie jeder operativeEingriff, ein gewisses Risiko. Dennoch gilt die Therapieform als relativsicher. Wenn eine Nebenniere entfernt wird, ist die verbleibende Nebennierein der Lage die Gesamtfunktion zu übernehmen. Bei einer totalen Entfernungbeider Nebennieren ist eine lebenslange medikamentöse Hormonsubstitutionnotwendig [21].Außerdem stehen alternative minimal-invasive Methoden, wie die selektivearterielle Embolisation oder die Alkoholablation zur Verfügung. Bei diesenVerfahren sind jedoch nicht immer gute Behandlungsergebnisse gesichert.Die arterielle Embolisation ist bei der Behandlung von Nebennierentumorenschwierig durchzuführen, da die Nebennieren mit drei verschiedenenArterien versorgt werden. Die Alkoholablation ist besonders für kleinereTumore geeignet, bei größeren Tumoren sinkt die Wahrscheinlichkeit füreinen Behandlungserfolg [21, 22].keine Einschra¨nkungenbei PatientInnenauswahlfu¨r RFA ausserTumorgro¨sse und -lagetherapeutisches Ziel abha¨ngigvon IndikationStandardtherapie: offenchirurgische oderendoskopischeEntfernungOP relativ sicher, beivollsta¨ndigerEntfernung NebenniereHormonsubstitutionnotwendigalternativeBehandlungsmethodenbei A¨rztInnen nichtdurchweg anerkannt1.4 Gescha¨tzter Leistungsumfang undKostenLaut dem eingereichten Änderungs- und Ergänzungsvorschlag zum Leistungskatalogdes Bundesministeriums für Gesundheit wird die CT-gezielteRFA in der einreichenden Krankenanstalt zur Behandlung von Lungentumoreneingesetzt. Im Regelfall erfolgt die RFA einmalig, wird aber bis max.zwei Mal durchgeführt. Der stationäre Aufenthalt beträgt im Normalfall einenTag, kann aber zwischen einem und fünf Tagen variieren.Für die RFA bei benignen und malignen Veränderungen endokriner Organewurden keine Informationen übermittelt. Demnach sind weder die Häufigkeitder Durchführung in Österreich, noch die damit verbundenen Kostenbekannt.lt. einreichender KAerfolgt RFA meisteinmalig; stationa¨rerAufenthalt O/ 1 Tagkeine Informationen fu¨rendokrine OrganeLBI-HTA | 2012 13

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner OrganeDurchfu¨hrung RFAkostet ca. 2.000 Europro PatientInGeneratoren: 13.800 –15.000 Euro; Nadeln:1.000 – 2.450 EuroDie Kosten der RFA (bei Lungentumoren) pro PatientIn betragen laut Änderungs-und Ergänzungsvorschlag knapp 2.000 Euro. Davon entfallen ca.270 Euro auf Personal, 1.630 auf Material und 100 Euro auf Geräte.Die Kosten der für die RFA benötigten Geräte belaufen sich je nach Herstellerund Modell auf 13.800 bis 15.000 Euro für die Generatoren und knapp1.000 bis 2.450 Euro für die Nadeln (diese sind wiederverwendbar). DiePreise verstehen sich exklusive Mehrwertsteuer.In der nachstehenden Tabelle 1.4-1 sind jene Hersteller gelistet, die eineAuskunft über den Preis ihrer Produkte erteilt haben.Tabelle 1.4-1: Preise von Radiofrequenz-Generatoren und NadelnHersteller Produktname Preis (in Euro)CovidienCool-tip RF Ablation Full System (Generator,53.500verschiedene Elektroden und Wagen)Cool-tip RF Ablation System (Generator) 15.000Cool-tip RF Ablation Single Electrodes (Nadeln1.200fu¨r 0,7-3 cm Ablation)Cool-tip RF Ablation Cluster Electrodes1.400(Nadeln fu¨r 2,5 cm Ablation)Cool-tip RF Ablation Multiple Electrodes 1.800 – 2.450(Nadeln fu¨r 3-4 cm AblationCool-tip Temperature Probes 35o – 1.250RITA(Vertrieb: WerfenAustria)Cool-tip Accessories 1.600RITA Generator Model 1500 X 13.800RITA IntelliFlow Pump (Pumpe fu¨r perfundierteKanu¨le)4.500StarBurst UniBlate Singlenadel (Nadel bis9853x2,5 cm Ablation)StarBurst SDE (Nadel fu¨r 2 cm Ablation) 985StarBurst TALON / TALON semiflex (Nadeln 1.380 / 1.490fu¨r 2-4 cm Ablation)StarBurst XL / SEMI-FLEX / MRI / XLienchancedSemi-Flex (Nadeln fu¨r 3-5 cm Ablati-1.8901.450 / 1.560 / 1.560 /on)StarBurst XLi-enhanced (Nadel fu¨r 5-7 cm Ablation)1.85014 LBI-HTA | 2012

2 Literatursuche und -auswahl2.1 FragestellungIst bei PatientInnen mit Schilddrüsenkrebs/–knoten (thyroid cancer/ nodules)oder mit Adenomen/ Karzinomen oder Metastasen in den Nebennierendie Radiofrequenzablation im Vergleich zur Standard-/ konventionellenTherapie wirksamer und sicherer im Hinblick auf Überleben und Rezidivrate(bei malignen Veränderungen) sowie Lebensqualität (z.B. Verbesserungder Symptome), Morbidität und Mortalität?PIKO-Frage2.2 EinschlusskriterienEinschlusskriterien für relevante Studien sind in Tabelle 2.2-1 zusammengefasst.Einschlusskriterien fu¨rStudienTabelle 2.2-1: Inclusion criteriaPopulationInterventionControlOutcomesEfficacySafetyStudy designEfficacySafety1.) Patients with thyroid cancer/ nodules2.) Patients with adrenocortical adenoma/ carcinomaor adrenal metastasesRadiofrequency ablationStandard/conventional therapySurvival (malignant tumors)Recurrence (malignant tumors)Quality of life (e.g. symptoms improvement)MorbidityMortalityRandomised controlled trialsProspective, non-randomised, controlled trialsRandomised controlled trialsProspective, non-randomised, controlled trialsProspective case-series, n ≥20 patients 22 Nachdem für die Indikationen Schilddrüsenkarzinome und Nebennierenmetastasennur jeweils eine prospektive Fallserie mit weniger als 20 PatientInnen zur Verfügungstand, wurden diese als beste verfügbare Evidenz trotzdem eingeschlossen.LBI-HTA | 2012 15

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner Organe2.3 LiteratursuchesystematischeLiteratursuche inDatenbankenLiteratursuche: 81 Zitatebei Schilddru¨senknotenund 56 beiNebennierentumorenHersteller: keineLiteraturHandsuche: 15 Zitatebei Schilddru¨senknotenund 29 beiNebennierentumorenDie systematische Literatursuche wurde vom 21. bis 29. Dezember 2011 infolgenden Datenbanken durchgeführt: Medline via Ovid (21.12.2011) Embase (23.12.2011) Cochrane CENTRAL (29.12.2011)Die systematische Suche wurde auf klinische Studien eingeschränkt. NachEntfernung der Duplikate lagen für die RFA-Behandlung von Schilddrüsenknoteninsgesamt 81 und für Nebennierentumore 56 bibliographische Zitatevor. Die genaue Suchstrategie befindet sich im Anhang.Aus den von den Herstellern (Covidien und RITA Medical/AngioDynamics)bereitgestellten Informationen wurden keine weiteren Quellen identifiziert.Durch Handsuche, mittels SCOPUS und manuell, wurden zusätzlich 15 Arbeitenzur RFA bei der Behandlung von Schilddrüsenknoten bzw. 29 Arbeitenvon Nebennierentumoren identifiziert. Somit erhöhte sich die Gesamtzahlder Treffer auf 96 zur Therapie von Schilddrüsenknoten und 85 zurTherapie von Nebennierentumoren mittels RFA.16 LBI-HTA | 2012

Literatursuche und -auswahl2.4 Literaturauswahl2.4.1 Schilddru¨senknotenInsgesamt standen 96 Quellen für die Literaturauswahl zur Verfügung. Eswurden nur englisch- und deutschsprachige Studien berücksichtigt, die seitdem Jahr 2005 publiziert wurden. Die Literatur wurde von zwei Personenunabhängig voneinander begutachtet. Differenzen wurden durch Diskussionund Konsens oder die Einbindung einer dritten Person gelöst. Der Auswahlprozessist in Abb. 2.4-1 dargestellt:LiteraturauswahlIncluded Eligibility ScreeningIdentificationRecords identified through databasesearching(n = 81)Records after duplicates removed(n = 96)Records screened(n = 96)Full-text articles assessedfor eligibility(n = 22)Studies included inqualitative synthesis(n = 4)Case series benign nodules:(3)Additional records identifiedthrough other sources(n = 15)Records excluded(n = 74)Full-text articles excluded,with reasons(n = 18)Background literature: (11)Not fulfilling inclusion criteriaaccording to PICO(S):- other study design: (6)Insufficient information: (1)Case series malignantnodules: (1)Abbildung 2.4-1: Darstellung des Auswahlprozesses (PRISMA Flow Diagram)LBI-HTA | 2012 17

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner Organe2.4.2 NebennierentumoreLiteraturauswahlInsgesamt standen 85 Quellen für die Literaturauswahl zur Verfügung. Eswurden nur englisch- und deutschsprachige Studien berücksichtigt, die seitdem Jahr 2005 publiziert wurden. Die Literatur wurde von zwei Personenunabhängig voneinander begutachtet. Differenzen wurden durch Diskussionund Konsens oder die Einbindung einer dritten Person gelöst. Der Auswahlprozessist in Abb. 2.4-2 dargestellt:Included Eligibility ScreeningIdentificationRecords identified through databasesearching(n = 56)Records after duplicates removed(n = 85)Records screened(n = 85)Full-text articles assessedfor eligibility(n = 16)Studies included in qualitativesynthesis(n = 2)Case series benign adenomas:(1)Additional records identifiedthrough other sources(n = 29)Records excluded(n = 69)Full-text articles excluded,with reasons(n = 14)Background literature: (11)Not fulfilling inclusion criteriaaccording to PICO(S):- other population: (1)- other study design: (1)Not English/German: (1)Case series adrenal metastases:(1)Abbildung 2.4-2: Darstellung des Auswahlprozesses (PRISMA Flow Diagram)18 LBI-HTA | 2012

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner OrganeEingriffe der Studie erfolgte ebenfalls durch Ultraschall [20].Die Studiencharakteristika und Outcomes der ausgewählten Einzelstudiensind in Tabelle 4.1-1 (3 Fallserien zu RFA bei benignen Schilddrüsenknoten)und in Tabelle 4.1-2 (1 Fallserie zu RFA bei Schilddrüsenkarzinomen)zusammengefasst.wichtige Endpunkte fu¨rWirksamkeitwichtige Endpunkte fu¨rSicherheitentscheidende Endpunktefu¨r Wirksamkeitentscheidende Endpunktefu¨r SicherheitFolgende wichtige Endpunkte zur Wirksamkeit wurden extrahiert: Überleben (bei Schilddrüsenkarzinom) Rezidivrate (bei Schilddrüsenkarzinom) Symptome (Symptomverbesserung/-verschlechterung) Kosmetische Veränderungen Knotenvolumen SchilddrüsenfunktionFolgende wichtige Endpunkte zur Sicherheit wurden extrahiert: Komplikationen MortalitätDie Evidenzprofile der Wirksamkeit und Sicherheit für die Empfehlung derRFA bei benignen Schilddrüsenknoten sind in Tabelle 5-1 und der RFA beiSchilddrüsenkarzinomen in Tabelle 5-2 abgebildet.Als Evidenzgrundlage für die Empfehlung wurden folgende entscheidendeEndpunkte für die Wirksamkeit herangezogen: Überleben (bei Schilddrüsenkarzinom) Rezidivrate (bei Schilddrüsenkarzinom) Symptome (Symptomverbesserung/-verschlechterung)Weiters wurden als Evidenzgrundlage für die Empfehlung folgende entscheidendeEndpunkte für die Sicherheit herangezogen: Komplikationen (Verbrennungen, Schwellungen, Schmerzen) Mortalität (interventionsbedingt)20 LBI-HTA | 2012

DatenextraktionTabelle 4.1-1: Results from case series on radiofrequency ablation for the treatment of benign thyroid nodulesAuthor, year, referencenumberBaek (2010) [16] Deandra (2008) [24] Spieza (2009) [3]Country KR IT ITSponsor n/a no noIntervention RFA RFA RFAProductMonitoring systemRF-GeneratorElectrode/needleUS: Aplio SSA-770A (Toshiba Medical Systems)Cool-tip (Radionics)Well-point RF (Taewoong Medical)US: ATL HDI 500 (Philips Medical Systems)n/aRITA Starburst 14-gauge, 9-prong needle (RITA MedicalSystems)Comparator none none noneStudy designprospective case series 3 with either- RFA orprospective case seriesprospective case series- no intervention (observation)Number of patientscomplete study: 30 (normal thyroid function)RFA: 1531 (overall 33 nodules) 94observation : 15Age of patients (years) RFA: O/ 40,9 ±11,1 (range 29-66)observation : O/ 47,5 ±9 (range 34-66)O/ 66,8±12,1 (range 31-84) O/ 72,5±0,5 (range 66-89)Sex of patients (M/F) RFA: 3/12 (20% / 80%)observation : 3/12 (20% / 80%)12/19 (38.7% / 61.3%) 39/55 (41.5% / 58.5 %)Size of nodules (in cm) > 2 > 2 n/aIndicationpredominantly solid TNs (solid portion >50%), refusalof/ ineligibility of surgerycompressive solid TNs,refusal of/ ineligebility for surgery or refusal of radioiondinetreatmentNumber of RFA sessions in1 in 15 (100% of RFA group) 1 in 31 (100%) 1 in 94 (100%)number of patientsIncomplete ablation sessions 0 (=0%) 0 (=0%) 0 (=0%)RFA: O/ 6.43 ±0.62 (range 6-8)Follow up (months)6 24observation : O/ 6.87 ±0.99 (range 6-9)US: Technos MPX (Esaote Biomedica)n/aRITA Starburst Talon needle (RITA Medical Systems)solid or predominantly solid TNs,refusal of/ ineligebility for surgery or refusal of radioiondinetreatment3 The study authors evaluated two interventions (RFA and observation) and presented the results individually for each intervention (outcomes after 6 months compared with baselinevalues). However, they did not present results comparing RFA with observation.LBI-HTA | 2012 21

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner OrganeAuthor, year, referencenumberBaek (2010) [16] Deandra (2008) [24] Spieza (2009) [3]Drop-out rateOutcomeRFA: n/aobservation 0 (= 0%)0 (= 0%) 42 (= 44.7%)EfficacySymptom scorescore: 10cm visual analogue score to rate pressuresymptoms (scale not described)enrolment:observation : O/ 3.13 ±1.51 (range 0-6)RFA: O/ 3.33 ±0.9 (range 2-5)after 6 months:observation : O/ 3.4 ±1.72 (range 1-7); p = 0.21 4RFA: O/ 1.00 ±0.76 (range 0-2); p = 0.001 5score: 10-point visual analogue score to rate pressuresymptoms (scale not described)enrolment:O/ 6.1 ±1.4after 6 monthsO/ 2.2 ±1.9; p < 0.0001score: sum of single scores (pressure symptoms, difficultyin swallowing, aesthetic complaint); rangingfrom 0-6 (0=no symptoms, 6=worst symptoms)enrolment:O/ 3.4±0.2after 12 months:O/ 0.3±0.08; p < 0.001complete disappearance of all symptoms: 88.3%Cosmetic graderecorded by physician (1= no palpable mass, 4= easilyvisible mass)enrolment:observation : O/ 3.47 ±0.64 (range 2-4)RFA: O/ 3.6 ±0.51 (range 3-4)after 6 months:observation : O/ 3.6 ±0.63 (range 2-4); p = 0.16 6RFA: O/ 1.53 ±0.52 (range 1-2); p = 0.001 7n/an/a, see above4 Refers to symptom score of the observation group at 6 months follow-up compared to enrolment5 Refers to symptom score of the RFA group at 6 months follow-up compared to enrolment6 Refers to cosmetic grade of the observation group at 6 months follow-up compared to enrolment7 Refers to cosmetic grade of the RFA group at 6 months follow-up compared to enrolment22 LBI-HTA | 2012

DatenextraktionAuthor, year, referencenumberBaek (2010) [16] Deandra (2008) [24] Spieza (2009) [3]Nodule volume(in ml; recorded by US)enrolment:observation : O/ 6.9 ±4.o (range 2.7-16.1)RFA: O/ 7.5 ±4.9 (range 1.7-20)after 6 months:observation : O/ 7.1 ±3.8 (range 3.1-16.2); p = 0.46 8RFA: O/ 1.3 ±0.8 (range 0.2-2,6); p = 0.001 9enrolment: O/ 27.4 ± 21.5after 1 month: O/ 19.2 ± 16; p < 0.0001after 3 months: O/ 15.9 ± 14.1; p < 0.0001after 6 months: O/ 14.6 ± 12.6; p < 0.0001Thyroid function n/a enrolment: hyperthyroidism: 23 (69.7%)after 3 months: hyperthyroidism: 0 (0%); p=n/a,partial remission: 16 (48.5%); p=n/aSafetyenrolment: O/ 24.5 ± 2.1after 1 month: O/ 13.8 ± 1.7; p < 0.001after 3 months: O/ 11.1 ± 1.6; p < 0.001after 6 months: O/ 8.9 ± 1.4; p < 0.001after 12 months: O/ 7.5 ± 1.2; p < 0.001enrolment: pretoxic TN: 15 (16%)toxic TN: 13 (13.8%)after 24 months: pretoxic TN: 0 (0%); p=n/atoxic TN: 6 (6.4%); p=n/aComplicationsno major complications, only mild pain and feeling ofheat in neck- no major complications, only mild pain and feeling ofheat in neck during RFA.- 3 (9.7%) patients required betamethasone to controledema after RFA.- few patients reported slight cervical pain 24 h after RFA.Procedure-related mortality 0 (= 0%) 0 (= 0%) 0 (= 0%)M/F: male/female; n/a: not available; TNs: thyroid nodules; RF: radiofrequency; RFA: radiofrequency ablation; US: ultrasound- 13 (15.7%) patients had slight transient cervical pain24 h after RFA.- 5 (6%) patients had fever up to 38°C 24-36 h afterRFA.8 Refers to nodule volume of the observation group at 6 months follow-up compared to enrolment9 Refers to nodule volume of the RFA group at 6 months follow-up compared to enrolmentLBI-HTA | 2012 23

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner OrganeTabelle 4.1-2: Results from case series on radiofrequency ablation for the treatment of thyroid cancerAuthor, year, reference numberPark (2011) [20]CountrySponsorInterventionProductMonitoring systemRF-GeneratorElectrodeComparatorStudy designNumber of patientsAge of patients (years)Sex of patients (M/F)KRgrant from IN-SUNG Foundation for Medical Research, KoreaRFAUS (producer n/a)Cool-tip (Radionics/Covidien)Well-Point RF (Taewong Medical)noneprospective case series11 (overall 16 tumors)O/ 69 (range 40-86)3 / 8Size of tumors (in cm) O/ 2.9 ( range 0.7 – 4.8)Indicationrecurrent, well-differentiated thyroid cancer; ineligible for surgeryNumber of RFA sessions in1 in 94 (100%)number of patientsoverall 10 ablations (=62.5%):1/16 (6.3%) failed RFA because of pain (probably from vagus nerve)Incomplete ablation sessions 5/16 (31.3%) incomplete ablation because of pain3/16 (18.8%) incomplete ablation because of tumor encasement of major vessels1/16 (6.25%) incomplete ablation because of severe calcified lesionFollow up (months) O/ 6 (range 1-14)Drop-out rate 1 (=9.1%)OutcomeEfficacySurvivalRecurrenceSymptoms(Enrollment / follow-up)Cosmetic gradeNodule Volume(in ml; recorded by US)Thyroid functionSafety10/11 (91%) at 1 monthn/aprotruding mass; follow-up after 4-14 months: 45% (5/11) / 0% (0/10); p=n/apalpable mass; follow-up after 6 months: 9.1% (1/11) / 0% (0/10); p=n/adiscomfort; follow-up after 1-5 months: 27.3% (3/11) / 18.2% (2/11); p=n/adysphagia; follow-up after 4 months: 18.2% (2/11) / 18.2% (2/11); p=n/an/aenrolment: O/ 8.5after 1-14 months: O/ 5.2; p=n/an/aComplications1/11 (9.1%) skin burn11/11 (100%) self-limited neck swelling and regional discomfort (resolved after 1-2weeks)Overall mortality1/11 (9.1%) patients (1 month after RFA because of respiratory failure)Procedure-related mortality 0 (=0%)M/F: male/female; n/a: not available; RF: radiofrequency; RFA: radiofrequency ablation; US: ultrasound24 LBI-HTA | 2012

DatenextraktionBenigne Schilddru¨senknotenIn den drei prospektiven Fallserien der RFA zur Behandlung von benignenSchilddrüsenknoten wurden insgesamt 155 PatientInnen eingeschlossen, dieinoperabel waren oder eine chirurgische Resektion, bzw. eine Radiojodtherapieablehnten [3, 16, 24]. Davon wurden 140 PatientInnen mittels RFAbehandelt [3, 16, 24] und die verbleibenden 15 TeilnehmerInnen einer Fallseriewurden observiert – ein Vergleich der Ergebnisse dieser 15 PatientInnenmit den 15 RFA-Behandelten dieser Studie erfolgte jedoch nicht [16].Die PatientInnen waren durchschnittlich 41-73 Jahre alt, der Anteil derFrauen machte 59-80% aus [3, 16, 24]. Die Tumorgröße wurde in zwei Fallserienangegeben und betrug mehr als 2cm [16, 24]. Alle PatientInnen wurdeneinmalig mittels RFA behandelt [3, 16, 24]. Die Nachbeobachtungszeitvariierte von durchschnittlich 6 bis zu 24 Monaten [3, 16, 24], in einer Studiemachte die Drop-out Rate knapp 45% aus [3].WirksamkeitDie in den Studien dargestellten entscheidungsrelevanten Wirksamkeitsparameterbeschränkten sich auf symptomatische und kosmetische Veränderungen.In allen drei Studien zur Behandlung gutartiger Schilddrüsenknotenmit RFA konnte eine signifikante Verbesserung der Symptome (Druckgefühl,Schluckbeschwerden) 6-12 Monate nach der Behandlung festgestelltwerden [3, 16, 24]. Kosmetische Veränderungen mittels einer Skala mit vierAusprägungen (beste Ausprägung: nicht tastbarer Knoten; schlechteste Ausprägung:sichtbarer Knoten) wurden explizit nur in einer Studie beschrieben.Die kosmetischen Verbesserungen 6 Monate nach der RFA waren signifikant[16].SicherheitDie durch die RFA hervorgerufenen Komplikationen (Schmerzen) bei derBehandlung von gutartigen Schilddrüsenknoten waren nicht schwerwiegendund relativ selten (siehe Tabelle 5-1). In einigen Fällen traten leichte Kopfschmerzeninnerhalb der nächsten 24 Stunden nach der Behandlung auf [3,16, 24]. Es traten keine interventionsassoziierten Todesfälle auf [3, 16, 24].Schilddru¨senkarzinomeEs wurde eine prospektive Fallserie identifiziert, die insgesamt 11 PatientInnenmit rezidivierenden, gut differenzierten Schilddrüsenkarzinomenmittels RFA behandelte. Alle PatientInnen waren inoperabel oder lehnteneine Operation ab. Die TeilnehmerInnen waren durchschnittlich 69 Jahrealt und zum Großteil (73%) weiblich. Alle PatientInnen wurden einmaligmit RFA behandelt. Die Nachbeobachtungszeit betrug durchschnittlich 6Monate, die Drop-out Rate machte rund 9% aus [20].WirksamkeitDie Überlebensrate nach 1 Monat betrug 91%, d.h. ein/e Patient/in verstarbinnerhalb dieses Zeitraums. Die Rezidivrate wurde nicht erhoben [20].In der Fallserie waren die beobachteten Symptome Schmerzen/Beschwerden(„discomfort“) und Schluckstörungen. Eine signifikante Verbesserung 1-5Monate nach RFA wurde nicht beschrieben [20].3 Fallserien: 140PatientInnen, 41-73Jahre, 59-80% Frauen,Tumor >2cm, follow-up6-24 Mo, drop-out 45%signifikanteVerbesserung derSymptome und deskosmetischenErscheinungsbildes,aber sehr niedrigeQualita¨t der EvidenzSchmerzen seltenMortalita¨t 0%1 Fallserie: 11 Patient-Innen, 69 Jahre, 73%Frauen, follow-up 6 Mo,drop-out 9%U¨berleben: 91% nach 1Monatkeine signifikanteVerbesserung vonSchmerzen undSchluckbeschwerdenLBI-HTA | 2012 25

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner OrganeSicherheitkleinereKomplikationen: 9%Hautverbrennungen;100% Schmerzenkeine interventionsbedingteMortalita¨tWirksamkeit: nichtbeurteilbarSicherheit: sehr niedrigeQualita¨t der EvidenzDie Komplikationen bei der Behandlung von Schilddrüsenkarzinomen (sieheTabelle 5-2) beschränkten sich auf Hautverbrennungen in rund 9% derFälle und Halsschwellungen und leichte Schmerzen bei 100% der PatientInnen[20].Bei keiner Studie wurde eine durch die RFA bedingte Mortalität festgestellt[3, 16, 20, 24]. Es trat jedoch ein Todesfall einen Monat nach der RFA wegenrespiratorischer Insuffizienz auf [20].Aufgrund des Fehlens (randomisierter) kontrollierter Studien der RFA zurBehandlung von Schilddrüsenknoten im Vergleich zu etablierten Therapieoptionen(benigne Knoten: medikamentöse Behandlung, Operation, Radiojodtherapie;maligne Knoten: Operation, Radiojodtherapie), ist eine abschließendeBeurteilung der Wirksamkeit der RFA nicht möglich. Insgesamttraten bei der RFA nur kleinere Komplikationen auf, die ohne bleibendeSchäden beseitigt werden konnten. Es können aufgrund der sehrniedrigen Qualität der Evidenz jedoch keine gesicherten Aussagen über dieSicherheit der RFA zur Behandlung von benignen oder malignen Schilddrüsenknotengemacht werden.4.1.2 Nebennierentumorekeine randomisiertenkontrollierten Studienidentifiziertbeste Evidenz: je 1Fallserie zur Behandlunggutartiger Nebennierenrindentumoreund Nebennierenmetastasenmittels RFAkeine Studien zubo¨sartigenNebennierenrindentumoren identifiziertZur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit der RFA bei Nebennierentumorensind derzeit ebenfalls keine randomisierten kontrollierten Studienvorhanden.Um den Status der Evidenz zu veranschaulichen, wurde die beste verfügbareEvidenz im Rahmen von zwei Studien ermittelt. Dafür wurden die Dateneiner Fallserie zur RFA von benignen (aldosteronproduzierenden) Nebennierenrindenadenomenmit 24 TeilnehmerInnen [22] (siehe Tabelle 5-3)und einer Fallserie mit 6 PatientInnen zu Nebennierenmetastasen von Primärtumorenanderer Organe (Niere, Brust, Lunge und Eierstöcke) [21] (sieheTabelle 5-4) extrahiert.Die Studie mit lediglich 6 TeilnehmerInnen wurde eingeschlossen, da eskeine entsprechenden alternativen Studien über die Behandlung von Nebennierenmetastasenmit RFA gab. Es wurden keine Studien zur Behandlungbösartiger Nebennierenrindentumore mit RFA identifiziert.Die Studiencharakteristika und Outcomes der ausgewählten Einzelstudiensind in Tabelle 4.1-3 (1 Fallserie zur RFA bei benignen Nebennierenrindenadenomen)und in Tabelle 4.1-4 (1 Fallserie zur RFA bei Nebennierenmetastasen)zusammengefasst.wichtige Endpunkte fu¨rWirksamkeitFolgende wichtige Endpunkte zur Wirksamkeit wurden extrahiert: Überleben (bei Nebennierenmetastasen) Rezidivrate (bei Nebennierenmetastasen) Aldosteronismus Lebensqualität26 LBI-HTA | 2012

DatenextraktionFolgende wichtige Endpunkte zur Sicherheit wurden extrahiert: Postoperative Morbidität Hypertensive Krise MortalitätDie Evidenzprofile der Wirksamkeit und Sicherheit für die Empfehlung derRFA bei Nebennierenrindenadenomen sind in Tabelle 5-1 und der RFA beiNebennierenmetastasen in Tabelle 5-2 abgebildet.Als Evidenzgrundlage für die Empfehlung wurden folgende entscheidendeEndpunkte für die Wirksamkeit herangezogen: Überleben (bei Nebennierenmetastasen) Rezidivrate (bei Nebennierenmetastasen) LebensqualitätWeiters wurden als Evidenzgrundlage für die Empfehlung folgende entscheidendeEndpunkte für die Sicherheit herangezogen: Komplikationen (Schmerzen, Hämatome, Pneumothorax) Mortalität (interventionsbedingt)wichtige Endpunkte fu¨rSicherheitentscheidende Endpunktefu¨r WirksamkeitentscheidendeEndpunkte fu¨rSicherheitLBI-HTA | 2012 27

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner OrganeTabelle 4.1-3: Results from case series on radiofrequency ablation for the treatment of benign (aldosteroneproducing)adenomas of the adrenal glandAuthor, year, reference number Liu (2010) [22]CountrySponsorInterventionProductMonitoring systemRF-GeneratorElectrodeComparatorStudy designCNn/aRFACT (fluoroscopic guidance); manufacturer n/aCool-tip, ValleylabCool-tip, Valleylabnoprospective case seriesNumber of patients 24Age of patients (years) O/ 51.5 (range 34-63)Sex of patients (M/F) 11 / 13Size of tumors (in cm) O/ 1.6 (range 0.4-2.5)Indicationaldosterone-producing adenomaNumber of RFA sessions in number1 in 23 patients (96%), 2 in 1 patient (4%)of patientsIncomplete ablation sessions 0 (=0%)Follow up (months) 25.5 (range 7.5-45.9)Drop-out rate 0 (=0%)OutcomeEfficacyAldosteronism enrolment: 24 (100%)after O/ 21.2 months: 1 (4.2%); p

DatenextraktionTabelle 4.1-4: Results from case studies on radiofrequency ablation for the treatment of metastases of theadrenal glandAuthor, year, reference number Carrafiello (2010) [21]CountrySponsorInterventionProductMonitoring systemRF-GeneratorElectrodeComparatorStudy designNumber of patientsITn/aRFA4 patients: CT; Light Speed Plus R (GE Medical Systems); Aquilon 64 (Toshiba)2 patients: US; Technos MPW ( Esaote)RF 3000 (Boston Scientific)Coaxial LeVeen (Boston Scientific)noprospective case series6 (with 6 adrenal metastases)Age of patients (years) O/ 67 (range 55-74)Sex of patients (M/F) 2 / 4Size of metastasis (cm) O/ 2.9 (range 1.5-4.0)Indicationinoperable, adrenal metastasesNumber of RFA sessions in numberof patients1 in 5 patients (83.3%), 2 in 1 patient (16.7%)Incomplete ablation sessions 0 (=0%)Follow up (months) O/ 21 (range 6-36)Drop-out rate 0 (=0%)OutcomeEfficacySurvivaln/aRecurrence 1/6 (16.7%)SafetyPost-interventional (minor) morbidityHypertensive crisis 1 (16.7%)Mortalityn/aProcedure-related mortality n/aoverall: 2 (33.3%)pain and fever (post-RFA): 1 (16.7%)hypertension (post-RFA): 1 (16.7%)CT: computed tomography; M/F: male/female; n/a: not available; RF: radiofrequency; RFA: radiofrequency ablation;US: ultrasoundLBI-HTA | 2012 29

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner Organe1 Fallserien, 24PatientInnen, 52 Jahrealt, Tumor

5 Qualita¨t der EvidenzZur Beurteilung der Qualität der Evidenz wird das Schema der GRADE(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)Working Group verwendet. 10 GRADE benutzt folgende Klassifizierungenund Definitionen, um die Qualität der Evidenz zu beurteilen: hoch: Es ist unwahrscheinlich, dass neue Studien einen wichtigenEinfluss auf die Einschätzung des Effektes haben werden mittel: Neue Studien werden möglicherweise einen wichtigen Einflussauf die Einschätzung des Effektes haben niedrig: Neue Studien werden sehr wahrscheinlich einen wichtigenEinfluss auf die Einschätzung des Effektes haben sehr niedrig: Jegliche Einschätzung des Effektes ist sehr unsicherQualita¨t der Evidenznach GRADE5.1 Schilddru¨senknotenDie Anwendung des GRADE-Schemas für die vorliegende Fragestellung istin den Tabellen 5-1 und 5-2 dargestellt. Ingesamt ist die Qualität der Evidenzfür die Effektivität und Sicherheit der RFA bei benignen Schilddrüsenknoten sehr niedrig, Schilddrüsenkarzinomen sehr niedrig.keine Evidenz zurWirksamkeit, sehrniedrige Qualita¨t derEvidenz zur SicherheitAufgrund des Fehlens (randomisierter) kontrollierter Studien ist eine abschließendeBeurteilung der Wirksamkeit der RFA bei gutartigen und bösartigenKnoten der Schilddrüse im Vergleich zur jeweiligen Standardtherapienicht möglich.5.2 NebennierentumoreDie Anwendung des GRADE-Schemas für die vorliegende Fragestellung istin den Tabellen 5-3 und 5-4 dargestellt. Entscheidende Outcomes zu Effektivitätwurden nicht identifiziert. Die Evidenz zur Sicherheit der RFA ist bei aldosteronproduzierenden Nebennierenrindenadenomen sehr niedrig, Nebennierenmetastasen sehr niedrig.keine Evidenz zurWirksamkeit, sehrniedrige Qualita¨t derEvidenz zur SicherheitAufgrund des Fehlens (randomisierter) kontrollierter Studien ist eine abschließendeBeurteilung der Wirksamkeit der RFA bei gutartigen und bösartigenTumoren der Nebenniere im Vergleich zur jeweiligen Standardtherapienicht möglich.10 Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADEevidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol.2011;64:383-94. Available from: http://download.journals.elsevierhealth.com/pdfs/journals/0895-4356/PIIS0895435610003306.pdf[Accessed on 27 February 2012].LBI-HTA | 2012 31

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner OrganeTabelle 5-1: Evidence profile: efficacy and safety of radiofrequency ablation for benign thyroid nodulesNo of studies/patientsDesign Limitations Consistency ofresults2/46 case series serious limitations some inconsistencyDirectness Effect size* low incidence, lack of precise data, sparse data, strong or very strong association, high risk of publication bias, dose-efficacy gradient, residual confounding plausibleEfficacyOutcome: symptoms (pressure)Other modifyingfactors*direct 10-point scale: O/ 5.2 at enrolment; O/ 1.8 after 6 months (-3.4); p

Qualita¨t der EvidenzTabelle 5-2: Evidence profile: efficacy and safety of radiofrequency ablation for thyroid cancerNo of studies/patientsDesign Limitations Consistency ofresultsDirectness Effect size* low incidence, lack of precise data, sparse data, strong or very strong association, high risk of publication bias, dose-efficacy gradient, residual confounding plausibleEfficacyOutcome: SurvivalOther modifyingfactors*1/11 case series serious limitations only 1 trial direct 91% at 1 month (10 of 11 patients) sparse data very lowOutcome: Recurrenceno evidenceOutcome: symptoms (discomfort/dysphagia)1/11 case series serious limitations only 1 trial direct enrolment: 27.2% discomfort; 18.1% dysphagiaafter 1-5 months: 18.1% (-9.1%) discomfort; 18.1 % (-0%) dysphagia; p=n/aSafetyOutcome: complications (skin burn, neck swelling and discomfort)1/11 case series serious limitations only 1 trial direct skin burn: 9.1% (1 of 11 patients)neck swelling and regional discomfort: 100% (11 of 11 patients)Outcome: procedure-related mortalitysparse datasparse data1/11 case series serious limitations only 1 trial direct 0% sparse data very lowQuality ofevidencevery lowvery lowLBI-HTA | 2012 33

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner OrganeTabelle 5-3: Evidence profile: efficacy and safety of radiofrequency ablation for benign (aldosteron-producing) adenomas of the adrenal glandNo of studies/patientsDesign Limitations Consistency ofresultsDirectness Effect size* low incidence, lack of precise data, sparse data, strong or very strong association, high risk of publication bias, dose-efficacy gradient, residual confounding plausibleOther modifyingfactors*Quality ofevidenceEfficacyno evidenceSafetyOutcome: complications (pneumothorax, hematomas)1/24 case series serious limitations only 1 trial direct small pneumothorax (self-limiting): 4.2% (1 of 24 patients)lack of precise data, very lowretroperitoneal hematomas (resolved spontaneously): 12.5 % (3 of 24 patients) sparse dataOutcome: procedure-related mortality1/24 case series serious limitations only 1 trial direct 0 % sparse data very lowTabelle 5-4: Evidence profile: efficacy and safety of radiofrequency ablation for the treatment of metastases of the adrenal glandDesign Limitations Consistencyof resultsNo of studies/patientsDirectnessEffect sizeEfficacyOutcome: Survivalno evidenceOutcome: RecurrenceOther modifyingfactors*1/6 case series serious limitations only 1 trial direct 16.7% (1 of 6 patients) lack of precise data,sparse dataOutcome: Quality of lifeno evidenceSafetyOutcome: complications (pain and hematomas)1/6 case series serious limitations only 1 trial direct pain: 16.7% (1 of 6 patients)hypertension (post-RFA): 16.7% (1 of 6 patients)Outcome: procedure-related mortalityno evidencelack of precise data,sparse dataQuality ofevidencevery lowvery low* low incidence, lack of precise data, sparse data, strong or very strong association, high risk of publication bias, dose-efficacy gradient, residual confounding plausible34 LBI-HTA | 2012

6 Diskussion6.1 Schilddru¨senknotenDie Radiofrequenzablation stellt, neben anderen Ablationsverfahren, einerelativ neue Methode zur Behandlung von Schilddrüsenknoten dar.In den für den vorliegenden Bericht eingeschlossenen Studien wurde zwareine Wirksamkeit der RFA bei benignen, wie auch malignen Schilddrüsenknotenfestgestellt, jedoch sind diese Resultate sehr kritisch zu betrachten.Bei den analysierten Studien zur Behandlung gutartiger Schilddrüsenknotenmittels RFA handelt es sich um zwei unkontrollierte Fallserien und eineFallserie bei der zwar eine Kontrollgruppe vorhanden war, diese jedoch keineIntervention erhielt, sondern lediglich beobachtet wurden. Somit ist anhandder vorliegenden Evidenz kein Vergleich der RFA mit anderen Therapieformenmöglich. Zu Schilddrüsenkrebs wurde lediglich eine Fallserie gefunden.Die in den Fallserien dargestellten entscheidungsrelevanten Wirksamkeitsparameterbeschränkten sich auf das Überleben (beim Schilddrüsenkarzinom)sowie symptomatische und kosmetische Veränderungen. In allen dreiStudien zur Behandlung gutartiger Schilddrüsenknoten mit RFA konnte einesignifikante Verbesserung der Symptome (Druckgefühl, Schluckbeschwerden)festgestellt werden. Kosmetische Veränderungen mittels einerSkala mit vier Ausprägungen (beste Ausprägung: nicht tastbarer Knoten;schlechteste Ausprägung: sichtbarer Knoten) wurden explizit nur in einerStudie beschrieben. Die kosmetischen Verbesserungen vor der RFA und 6Monate nach der Behandlung waren signifikant. Insgesamt sind diese Ergebnissejedoch aufgrund der sehr niedrigen Evidenz der Studien kritisch zubetrachten.In der Fallserie zu Schilddrüsenkarzinomen wurde zwar die Überlebensratemit 91% angegeben, allerdings erfolgte die Erhebung einen Monat nach derRFA. Die Rezidivrate wurde nicht angegeben. Des Weiteren wurde keinesignifikante Verbesserung der Symptome Schmerzen/Unbehagen undSchluckstörungen 1-5 Monate nach der RFA (im Vergleich zum Zustand vorder Behandlung) beschrieben.Zusätzlich weisen in den Fallserien erhobene Surrogatparameter (siehe Tabellen4.1-1 und 4.1-2), die in den Evidenztabellen nicht berücksichtigt wurden,konsistent auf eine Reduktion des Knotenvolumens bzw. des Tumorvolumensdurch die RFA hin.Die durch die RFA hervorgerufenen Komplikationen (Schmerzen) bei derBehandlung von gutartigen Schilddrüsenknoten waren nicht schwerwiegendund relativ selten. Die Komplikationen bei der Behandlung von Schilddrüsenkarzinomenbeschränkten sich auf Hautverbrennungen in 9% der Fälleund Halsschwellungen und leichte Schmerzen bei 100% der PatientInnen.Bei keiner Studie wurde eine durch die RFA bedingte Mortalität festgestellt.Die betrachteten Studien wiesen insgesamt eine geringe Follow-Up-Betrachtung (meist weniger als ein Jahr) und TeilnehmerInnenzahl auf.Weiters waren die Studienpopulationen vorrangig Menschen im durchschnittlichenAlter von 40 bis 70 Jahren und Frauen.RFA neue Behandlungsmethodekritische Betrachtungder StudienergebnisseRFA- bei gutartigen Knoten:3 Fallserien- bei Krebs: eineFallserieWirksamkeit:Symptomverbesserungensignifikant beiBehandlung gutartigerKnoten…… bei Krebs keinesignifikanteVera¨nderungU¨berleben 91% nach 1MonatSurrogatparameterKnotenvolumen:konsistente ReduktionSicherheit: leichteKomplikationen, diemeist selbststa¨ndig verschwandenwenig TeilnehmerInnen,kurzer follow-upLBI-HTA | 2012 35

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner Organegeringe Qualita¨t derEvidenz erlaubt keinegesicherten Aussagenzu Wirksamkeit undSicherheitZwar konnte in den analysierten Studien eine hohe Überlebensrate (beiSchilddrüsenkarzinom) sowie eine Verbesserung von Symptomen und einegeringe Komplikationsrate nachgewiesen werden, jedoch kann anhand dersehr geringen internen Validität der Studien und sehr niedrigen Qualität derEvidenz keine gesicherte Aussage über die Wirksamkeit und Sicherheit derRFA bei benignen und malignen Schilddrüsenknoten getroffen werden. Esbedarf weiterer Studien mit größerer TeilnehmerInnenzahl, längerem Betrachtungszeitraumund insbesondere anderem Studiendesign ((randomisierte)kontrollierte Studien, die die RFA mit der jeweiligen Standardtherapievergleichen).6.2 NebennierentumoreRFA neue Behandlungsmethodeje 1 unkontrollierteFallserie zu benignenTumoren und NebennierenmetastasenWirksamkeit:Rezidivrate,Fehlen von SurrogatparameternSicherheit benigneTumore: leichteKomplikationen, alleselbststa¨ndig verschwundenSicherheit Metastasen:leichte Komplikationen,mit Medikamentenbehebbarkeine Mortalita¨tvor allem a¨ltereTeilnehmerInnen,kurzer follow-upDie Radiofrequenzablation stellt, neben anderen Ablationsverfahren, einerelativ neue Methode zur Behandlung von Nebennierentumoren dar.Insgesamt wurden nur zwei Studien für die Analyse der Wirksamkeit undSicherheit der RFA zur Behandlung von Nebennierenrindentumoren in denvorliegenden Bericht eingeschlossen. Beide Studien sind unkontrollierteFallserien, wobei eine die RFA bei gutartigen Nebennierenrindentumoren(aldosteronproduzierendes Nebennierenrindenadenom) und die andere dieRFA bei Nebennierenmetastasen (unterschiedlicher Primärtumore) betrachtet.Somit ist anhand der vorliegenden Evidenz kein Vergleich der RFA mitanderen Therapieformen möglich. Es wurden keine Studien zu Nebennierenrindenkarzinomengefunden.In den eingeschlossenen Fallserien konnten für den vorliegenden Berichtkeine entscheidenden Endpunkte zur Wirksamkeit der RFA bei aldosteronproduzierendenNebennierenrindenadenomen identifiziert werden, beiNebennierenmetastasen wurde zwar die Rezidivrate mit rund 17% angegeben,die Überlebensrate wurde jedoch nicht berichtet. In den vorliegendenStudien zur RFA-Behandlung der Nebenniere wurden auch keine Surrogatparameter,wie z.B. die Reduktion des Tumorvolumens durch die RFA, erhoben.Die durch die RFA hervorgerufenen Komplikationen (kleiner Pneumothoraxund retroperitoneale Hämatome) bei der Behandlung von gutartigenNebennierenrindentumoren waren nicht schwerwiegend und relativ selten.Ein Pneumothorax trat in 4% und peritoneale Hämotome traten in 13% derFälle auf. Alle unerwünschten Ereignisse heilten selbstständig.Die Komplikationen bei der Behandlung von Nebennierenmetastasen beschränktensich auf Schmerzen und Bluthochdruck in jeweils 17% der Fälle.Alle Komplikationen konnten durch Medikamentengabe umgehend beseitigtwerden.Eine durch RFA bedingte Mortalität wurde nicht festgestellt (aldosteronproduzierendesNebennierenrindenadenom) bzw. nicht berichtet (Nebennierenmetastasen).Die betrachteten Studien wiesen insgesamt eine Follow-Up-Betrachtung vonca. zwei Jahren und eine kleine TeilnehmerInnenzahl im Alter von 34 bis 74Jahren auf. Weiters wurden in den Studien tendenziell mehr Frauen alsMänner betrachtet.36 LBI-HTA | 2012

DiskussionZwar konnte in den analysierten Studien eine geringe Komplikationsratenachgewiesen werden, jedoch kann anhand der schlechten internen Validitätder Studien und der sehr niedrigen Qualität der Evidenz keine gesicherteAussage über die Sicherheit der RFA bei Nebennierentumoren getroffenwerden. Es bedarf weiterer Studien mit größerer TeilnehmerInnenzahl, längeremBetrachtungszeitraum und insbesondere anderem Studiendesign((randomisierte) kontrollierte Studien, die die RFA mit der jeweiligen Standardtherapievergleichen).sehr niedrige Qualita¨tder Evidenz erlaubtkeine gesichertenAussagen zuWirksamkeit undSicherheitLBI-HTA | 2012 37

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AnhangLiteratursuche Schilddru¨senknotenAppendix 1: Electronic search strategy for EmbaseNo. Query Results Results Date#9 radiofrequency NEAR/2 (ablation ORtherap* OR treatment* OR intervention*OR program*) OR 'radiofrequency'NEAR/2 (ablation ORtherap* OR treatment* OR intervention*OR program* OR procedure*) OR'catheter ablation'/exp AND ('thyroidtumor'/exp OR 'thyroid tumor' OR 'thyroidnodule'/exp OR 'thyroid nodule' OR'thyroid nodules' OR 'thyroid neoplasm'OR 'thyroid neoplasms' OR 'thyroid cancer'OR 'thyroid cancers' OR 'thyroidcarcinoma' OR 'thyroid carcinomas' OR'thyroid tumour' OR thyroid tumours'OR 'thyroid tumors') AND ('clinicaltrial'/de OR 'comparative study'/de OR'controlled clinical trial'/de OR 'controlledstudy'/de OR 'major clinicalstudy'/de OR 'prospective study'/de OR'randomized controlled trial'/de OR 'retrospectivestudy'/de) AND 'human'/de#8 radiofrequency NEAR/2 (ablation ORtherap* OR treatment* OR intervention*OR program*) OR 'radiofrequency'NEAR/2 (ablation ORtherap* OR treatment* OR intervention*OR program* OR procedure*) OR'catheter ablation'/exp AND ('thyroidtumor'/exp OR 'thyroid tumor' OR 'thyroidnodule'/exp OR 'thyroid nodule' OR'thyroid nodules' OR 'thyroid neoplasm'OR 'thyroid neoplasms' OR 'thyroid cancer'OR 'thyroid cancers' OR 'thyroidcarcinoma' OR 'thyroid carcinomas' OR'thyroid tumour' OR thyroid tumours'OR 'thyroid tumors') AND ('clinicaltrial'/de OR 'comparative study'/de OR'controlled clinical trial'/de OR 'controlledstudy'/de OR 'major clinicalstudy'/de OR 'prospective study'/de OR'randomized controlled trial'/de OR 'retrospectivestudy'/de)78 28 Dec 201182 28 Dec 2011LBI-HTA | 2012 43

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner Organe#7 radiofrequency NEAR/2 (ablation ORtherap* OR treatment* OR intervention*OR program*) OR 'radiofrequency'NEAR/2 (ablation ORtherap* OR treatment* OR intervention*OR program* OR procedure*) OR'catheter ablation'/exp AND ('thyroidtumor'/exp OR 'thyroid tumor' OR 'thyroidnodule'/exp OR 'thyroid nodule' OR'thyroid nodules' OR 'thyroid neoplasm'OR 'thyroid neoplasms' OR 'thyroid cancer'OR 'thyroid cancers' OR 'thyroidcarcinoma' OR 'thyroid carcinomas' OR'thyroid tumour' OR 'thyroid tumours'OR 'thyroid tumors')#6 'thyroid tumor'/exp OR 'thyroid tumor'OR tyroid nodule'/exp OR 'thyroid nodule'OR 'thyroid nodules' OR 'thyroidneoplasm' OR 'thyroid neoplasms' OR'thyroid cancer' OR 'thyroid cancers' OR'thyroid carcinoma' OR 'thyroid carcinomas'OR 'thyroid tumour' OR 'thyroidtumours' OR 'thyroid tumors#5 'thyroid neoplasm' OR 'thyroid neoplasms'OR 'thyroid cancer' OR 'thyroidcancers' OR 'thyroid carcinoma' OR 'thyroidcarcinomas' OR 'thyroid tumour'OR 'thyroid tumours' OR 'thyroid tumors'206 28 Dec 201151,098 28 Dec 201137,935 28 Dec 2011#4 'thyroid nodules' 4,305 28 Dec 2011#3 'thyroid nodule'/exp OR 'thyroid nodule' 6,678 28 Dec 2011#2 'thyroid tumor'/exp OR 'thyroid tumor' 48,070 28 Dec 2011#1 radiofrequency NEAR/2 (ablation ORtherap* OR treatment* OR intervention*OR program*) OR 'radiofrequency'NEAR/2 (ablation ORtherap* OR treatment* OR intervention*OR program* OR procedure*) OR'catheter ablation'/exp28 Dec 2011Appendix 2: Electronic search strategy for Cochrane LibaryIDSearch#1 radiofrequency NEAR (ablation OR therap* OR treatment* OR intervention*OR program* OR procedure*)#2 radio-frequency NEAR (ablation OR therap* OR treatment* OR intervention*OR program* OR procedure*)44 LBI-HTA | 2012

Anhang#3 radio frequency NEAR (ablation OR therap* OR treatment* OR intervention*OR program* OR procedure*)#4 MeSH descriptor Catheter Ablation explode all trees#5 (#1 OR #2 OR #3 OR #4)#6 MeSH descriptor Thyroid Neoplasms explode all trees#7 Thyroid Cancer*#8 MeSH descriptor Thyroid Nodule explode all trees#9 Thyroid Nodule*#10 Thyroid Carcinoma*#11 Thyroid Tumor*#12 Thyroid Tumour*#13 Thyroid Neoplasm*#14 (#6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12 OR #13)#15 (#5 AND #14)#16 (#15)Appendix 3: Electronic search strategy for MedlineDatabase: Ovid MEDLINE(R) , OvidMEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations , Ovid MEDLINE(R) Daily Update , OvidOLDMEDLINE(R) Search Strategy:1 (radiofrequency adj3 (ablation or therap* or treatment* or intervention*or program* or procedure*)).mp. (10204)2 (radio-frequency adj3 (ablation or therap* or treatment* or intervention*or program* or procedure*)).mp. (686)3 exp Catheter Ablation/ (17207)4 1 or 2 or 3 (19943)5 exp Thyroid Neoplasms/ or Thyroid Cancer*.mp. (37350)6 exp Thyroid Nodule/ or Thyroid Nodule*.mp. (5430)7 Thyroid Carcinoma*.mp. (13029)8 Thyroid Tumo?r*.mp. (3326)9 Thyroid Neoplasm*.mp. (33923)10 5 or 6 or 7 or 8 or 9 (40453)11 4 and 10 (63)12 exp Clinical Trial/ or double-blind method/ or (clinical trial* or randomizedcontrolled trial or multicenter study).pt. or exp ClinicalTrials as Topic/ or ((randomi?ed adj7 trial*) or (controlled adj3trial*) or (clinical adj2 trial*) or ((single or doubl* or tripl* or treb*)and (blind* or mask*))).ti,ab. (990459)13 11 and 12 (6)LBI-HTA | 2012 45

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner OrganeLiteratursuche NebennierentumoreAppendix 4: Electronic search strategy for EmbaseNo. Query Results Results Date#14 radiofrequency NEAR/2 (ablation ORtherap* OR treatment* OR intervention*OR program*) OR 'radiofrequency'NEAR/2 (ablation ORtherap* OR treatment* OR intervention*OR program* OR procedure*)OR 'catheter ablation'/exp AND ('adrenalcortex adenoma'/exp OR 'adrenalcortex adenoma' OR 'adrenal cortex adenomas'OR 'adrenocortical adenoma' OR'adrenocortical adenomas' OR 'adrenalcortex carcinoma'/exp OR 'adrenalcortex carcinoma' OR 'adrenal cortexcarcinomas' OR 'adrenocortical carcinoma'OR 'adrenocortical carcinomas'OR adren* NEAR/1 (neoplasm* ORtumor* OR tumour* OR cancer*)) AND('clinical study'/de OR 'clinical trial'/deOR 'clinical trial (topic)'/de OR 'comparativestudy'/de OR 'controlledstudy'/de OR 'major clinical study'/deOR 'prospective study'/de OR 'retrospectivestudy'/de) AND 'human'/de#13 radiofrequency NEAR/2 (ablation ORtherap* OR treatment* OR intervention*OR program*) OR 'radiofrequency'NEAR/2 (ablation ORtherap* OR treatment* OR intervention*OR program* OR procedure*) OR'catheter ablation'/exp AND ('adrenalcortex adenoma'/exp OR 'adrenal cortexadenoma' OR 'adrenal cortex adenomas'OR 'adrenocortical adenoma' OR'adrenocortical adenomas' OR 'adrenalcortex carcinoma'/exp OR 'adrenal cortexcarcinoma' OR 'adrenal cortex carcinomas'OR 'adrenocortical carcinoma'OR 'adrenocortical carcinomas' ORadren* NEAR/1 (neoplasm* OR tumor*OR tumour* OR cancer*)) AND ('clinicalstudy'/de OR 'clinical trial'/de OR'clinical trial (topic)'/de OR 'comparativestudy'/de OR 'controlled study'/de OR'major clinical study'/de OR 'prospectivestudy'/de OR 'retrospective study'/de)52 28 Dec 201153 28 Dec 201146 LBI-HTA | 2012

Anhang#12 radiofrequency NEAR/2 (ablation ORtherap* OR treatment* OR intervention*OR program*) OR 'radiofrequency'NEAR/2 (ablation ORtherap* OR treatment* OR intervention*OR program* OR procedure*) OR'catheter ablation'/exp AND ('adrenalcortex adenoma'/exp OR 'adrenal cortexadenoma' OR 'adrenal cortex adenomas'OR 'adrenocortical adenoma' OR'adrenocortical adenomas' OR 'adrenalcortex carcinoma'/exp OR 'adrenal cortexcarcinoma' OR 'adrenal cortex carcinomas'OR 'adrenocortical carcinoma'OR 'adrenocortical carcinomas' ORadren* NEAR/1 (neoplasm* OR tumor*OR tumour* OR cancer*))#11 'adrenal cortex adenoma'/exp OR 'adrenalcortex adenoma' OR 'adrenal cortexadenomas' OR 'adrenocortical adenoma'OR 'adrenocortical adenomas' OR 'adrenalcortex carcinoma'/exp OR 'adrenalcortex carcinoma' OR 'adrenal cortexcarcinomas' OR 'adrenocortical carcinoma'OR 'adrenocortical carcinomas'OR adren* NEAR/1 (neoplasm* ORtumor* OR tumour* OR cancer*)#10 adren* NEAR/1 (neoplasm* OR tumor*OR tumour* OR cancer*)181 28 Dec 201134,304 28 Dec 201134,063 28 Dec 2011#9 'adrenocortical carcinomas' 379 28 Dec 2011#8 'adrenocortical carcinoma' 1,640 28 Dec 2011#7 'adrenal cortex carcinomas' 6 28 Dec 2011#6 adrenal cortex carcinoma'/exp OR 'adrenalcortex carcinoma'3,162 28 Dec 2011#5 'adrenocortical adenomas' 379 28 Dec 2011#4 'adrenocortical adenoma' 656 28 Dec 2011#3 'adrenal cortex adenomas' 12 28 Dec 2011#2 'adrenal cortex adenoma'/exp OR 'adrenalcortex adenoma'#1 radiofrequency NEAR/2 (ablation ORtherap* OR treatment* OR intervention*OR program*) OR 'radiofrequency'NEAR/2 (ablation ORtherap* OR treatment* OR intervention*OR program* OR procedure*) OR'catheter ablation'/exp3,334 28 Dec 201129,050 28 Dec 2011LBI-HTA | 2012 47

Radiofrequenzablation bei benignen und malignen Vera¨nderungen endokriner OrganeAppendix 5: Electronic search strategy for Cochrane LibaryID Search#1 radiofrequency NEAR (ablation OR therap* OR treatment* OR intervention*OR program* OR procedure*)#2 radio-frequency NEAR (ablation OR therap* OR treatment* ORintervention* OR program* OR procedure*)#3 radio frequency NEAR (ablation OR therap* OR treatment* ORintervention* OR program* OR procedure*)#4 MeSH descriptor Catheter Ablation explode all trees#5 (#1 OR #2 OR #3 OR #4)#6 MeSH descriptor Adrenocortical Adenoma explode all trees#7 MeSH descriptor Adrenal Cortex Neoplasms explode all trees#8 Adrenocortical adenoma*#9 MeSH descriptor Adrenocortical Carcinoma explode all trees#10 Adrenocortical Carcinoma*#11 Adren* NEAR (Neoplasm* OR Tumor* OR Tumour* OR Cancer*)#12 (#6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11)#13 (#5 AND #12)#14 (#13)Appendix 6: Electronic search strategy for MedlineDatabase: Ovid MEDLINE(R) , OvidMEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations , Ovid MEDLINE(R) Daily Update , OvidOLDMEDLINE(R) Search Strategy:1 (radiofrequency adj3 (ablation or therap* or treatment* or intervention*or program* or procedure*)).mp. (10204)2 (radio-frequency adj3 (ablation or therap* or treatment* or intervention*or program* or procedure*)).mp. (686)3 exp Catheter Ablation/ (17207)4 1 or 2 or 3 (19943)5 exp Adrenocortical Adenoma/ or exp Adrenal Cortex Neoplasms/or Adrenocortical adenoma*.mp. (4815)6 exp Adrenocortical Carcinoma/ or Adrenocortical Carcinoma*.mp.(1750)7 ( Adren* adj3 (Neoplasm* or Tumo?r* or Cancer*)).mp. (24808)8 5 or 6 or 7 (25178)9 4 and 8 (70)10 exp Clinical Trial/ or double-blind method/ or (clinical trial* orrandomized controlled trial or multicenter study).pt. or exp ClinicalTrials as Topic/ or ((randomi?ed adj7 trial*) or (controlledadj3 trial*) or (clinical adj2 trial*) or ((single or doubl* or tripl*or treb*) and (blind* or mask*))).ti,ab. (990459)11 9 and 10 (7)48 LBI-HTA | 2012