Diagnostik kongenitaler Muskeldystrophien - Deutsche Gesellschaft ...

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2/2 Moers, Straub, Wilichowski Tab. 1 Molekulargenetisch definierte kongenitale Muskeldystrophien (CMD), nach (37). CMD Genort Protein Autor CMD m. Merosinmangel 6q2 Laminin �2 Helbling-Leclerc (MDC1A) 1995 Fukuyama CMD (FCMD) 9q3 Fukutin Kobayashi 1998 Integrin-�7-Mangel 12q Integrin �7 Hayashi 1998 Muscle Eye Brain (MEB) 1p3 b1,2-N-Acetyl-Glucosaminyl- Transferase (POMGnT1) Kobayashi 2001 Walker-Warburg-Syndrom 9q34 O-Mannosyltransferase Beltran-Valero De (WWS) (POMT1) Bernabe D 2002 CMD m. Rigid Spine Syndrom 1p3 Selenoprotein N (SEPN1) Moghadazadeh (RSMD1) 2001 CMD m. sekundärem Merosinmangel 1 (MDC1B) 1q42 Brockington 2000 CMD m. sekundärem 19q1 Fukutin related protein Brockington 2002 Merosinmangel 2 (MDC1C) (FKRP) Ullrich CMD (UCMD1) 21q2 Kollagen VI A1 Camacho 2001 (UCMD2) 21q2 Kollagen VI A2 (UCMD3) 2q3 Kollagen VI A3 87% der Patienten besteht eine Leukenzephalopathie (23) (siehe MRT), bei ca. 30% der Patienten treten zerebrale Krampfanfälle auf (21, 56). In Ausnahmefällen kann eine Herzbeteteiligung vorliegen (49). Häufig korreliert der Grad des Mangels an Laminin �2 mit der Schwere der Erkrankung (30, 39). Es sind jedoch auch schwere Verläufe bei partieller Laminin-�2-Defizienz beschrieben worden (7, 14). Kongenitale Muskeldystrophie mit sekundärem Merosinmangel 1 (MDC1B) Nach einer verzögerten statomotorischen Entwicklung wird das freie Laufen anhaltend erlernt. Es persistiert eine proximale Muskelschwäche besonders der Halsmuskulatur, die auch verschmächtigt ist. Im Übrigen besteht eine generalisierte Muskelhypertrophie. Im Vordergrund der Symptomatik steht die frühe Ateminsuffizienz (2, 36). Die mentale Entwicklung ist altersgerecht. In der Muskelbiopsie fallen immunhistochemisch ein sekundärer partieller Laminin-�2-Mangel und eine ausgeprägte Reduktion von �-Dystroglykan (�-DG) auf (33). Kongenitale Muskeldystrophie mit sekundärem Merosinmangel 2 (MDC1C) Patienten mit dieser schwer verlaufenden CMD erreichen das freie Stehen oder Laufen nicht. Es fallen eine ausgeprägte axiale Nervenheilkunde 4/2003 und proximale Muskelhypotonie sowie die Pseudohypertrophie der Beinmuskeln, z. T. auch der Zunge auf. Meist werden die Patienten im 2. Lebensjahrzehnt ateminsuffizient. Bei dieser CMD werden häufiger Zeichen einer Kardiomyopathie gefunden, das ZNS ist nicht beteiligt. Im Muskel sind �-DG und weniger ausgeprägt auch Laminin �2 reduziert (3). Kongenitale Muskeldystrophie Typ Fukuyama (FCMD) FCMD ist die häufigste kongenitale Muskeldystrophie in Japan, die ganz überwiegend durch eine Founder-Mutation im Fukutin-Gen verursacht wird (26). Die FCMD wurde bisher nur bei Patienten japanischer Herkunft beschrieben. Es fällt eine ausgeprägte neonatale Muskelhypotonie und generalisierte Muskelschwäche auf. Die statomotorische Entwicklung ist stark verzögert, meist wird nur das freie Sitzen erreicht. Es besteht eine Pseudohypertrophie der Wangenmuskulatur, auch die Waden und Unterarme können verdickt sein, frühzeitig können sich Kontrakturen entwickeln. Meist sind die Patienten um das 10. Lebensjahr vollständig immobil. Es liegt eine komplexe ZNS-Entwicklungsstörung vor (siehe MRT), die mit einer ausgeprägten mentalen Retardierung einhergeht, häufig auch mit einer Epilepsie (15). Bei 60-70% der Patienten besteht eine Augenbeteiligung, meist eine deutliche Myopie; selten sind schwere Veränderungen wie eine Optikusatrophie, Katarakt oder eine Ablösung der Retina beschrieben worden (59). Laminin �2 ist reduziert, �-DG fehlt fast vollständig (33, 57). Muscle-Eye-Brain-Erkrankung (MEB) MEB ist eine weltweit vorkommende Erkrankung, die erstmals ausführlich von Santavuori in Finnland beschrieben wurde (44, 45). Die Patienten haben typische faziale Dysmorphien mit ausladender Stirn, flachem Mittelgesicht und kurzer Nase. Die generalisierte Muskelschwäche und Muskelhypotonie gehen mit einer stark eingeschränkten statomotorischen Entwicklung einher. Nur in seltenen Ausnahmefällen wird das Laufen erreicht. Die tiefgreifende Entwicklungsstörung des ZNS (siehe MRT) führt zu einer schweren Beeinträchtigung der mentalen Fähigkeiten, häufig mit einer Epilepsie. Im Verlauf kann sich eine Spastik der Beine entwickeln. Trotz der ausprägten Symptomatik ist ein Überleben bis in das 5. Lebensjahrzehnt beschrieben worden (44) Eine Augenbeteiligung ist immer nachweisbar.Am häufigsten liegt eine hochgradige Myopie mit retinaler Fehlbildung vor, z.T. auch Katarakte oder ein infantiles Glaukom (42, 45). Walker-Warburg-Syndrom (WWS) Das WWS geht mit einer tiefgreifenden generalisierten Entwicklungsstörung einher. Weniger als 10% der Kinder erreichen das 5. Lebensjahr. Es wird keine nennenswerte Vertikalisierung erreicht. Die komplexe Hirnfehlbildung (siehe MRT) geht häufig mit schwer zu behandelnden Krampfanfällen einher. Die Augenbeteiligung (Mikrophthalmie, Kolobome, retinale Dysplasie, Fehlbildungen der vorderen Augenkammer) ist obligat (9, 11). Kongenitale Muskeldystrophie Typ Ullrich (UCMD) UCMD ist durch die Kombination von Überstreckbarkeit der distalen Gelenke und proximalen Kontrakturen charakterisiert. Die Mehrzahl der Patienten erlernt das freie Laufen und entwickelt dann eine
langsam progrediente Muskelschwäche. Es manifestiert sich häufig bereits vor Abschluss der Vertikalisierung eine Skoliose, regelmäßig tritt unabhängig von den übrigen motorischen Fähigkeiten eine schwere Ateminsuffizienz auf. Die Haut erscheint eigentümlich rauh, häufig entwickelt sich ein Ektropium des Unterlides mit inkomplettem Augenschluss. Die mentalen Fähigkeiten sind altersgerecht, das MRT ist normal. Im Muskel und in der Haut kann der Kollagen-VI-Mangel nachgewiesen werden (4, 10, 55). Kongenitale Muskeldystrophie mit »rigid spine« (RSMD1) Es besteht eine axial betonte Muskelschwäche mit postnatalen Kontrakturen besonders der paravertebralen Muskulatur. Es entwickelt sich regelmäßig eine restriktive, schlafbezogene Atemstörung, die eine Beatmung erforderlich macht. Die Patienten erlernen das Laufen, die Muskulatur ist schmächtig ausgeprägt, es besteht keine ZNS-Beteiligung (34, 35). Integrin-�7-Mangel Es wurden bisher drei japanische Patienten beschrieben, die durch eine verzögerte statomotorische Entwicklung auffielen, 2 von ihnen erlernten das freie Laufen. Ein Patient war mental retardiert (MRT normal), weiterhin fielen ein kongenitaler Torticollis (n = 2) und eine kongenitale Hüftluxation (n = 1) auf (19). Darüber hinaus gibt es eine Vielzahl von Patienten mit unklassifizerter CMD, die entweder durch einen neuen Phänotyp charakterisiert sind oder solche mit bekanntem Phänotyp, bei denen durch die Haplotypisierung der publizierte Genort ausgeschlossen werden konnte (Übersicht bei [33]) (29, 32, 34, 50, 59). Kongenitale Verlaufsformen sind in Ausnahmefällen auch für andere Muskeldystrophien wie z.B. den Dystrophinopathien (8, 28), der FSHD (22) oder Sarkoglykanopathien (6) beschrieben worden. Kreatinkinase (CK) Der CK-Wert im Serum ist eine wesentliche Screening-Untersuchung bei Kindern mit dem Verdacht auf das Vorliegen einer CMD. Bei den CMD, die mit einer Glykosylierungsstörung und ausgeprägten dystrophischen Veränderungen der Muskulatur (MDC1A, MDC1B, MDC1C, FCMD, MEB, WWS) einhergehen, ist der CK-Wert meist deutlich erhöht. Bei UCMD und RSMD1 ist der CK-Wert normal bis gering erhöht. Ein normaler CK-Wert schließt das Vorliegen einer kongenitalen Muskeldystrophie nicht aus. Muskelbiopsie Die Muskelbiopsie ist von zentraler Bedeutung für die Diagnostik kongenitaler Muskeldystrophien. Anhand der histochemischen Untersuchungen wird das Ausmaß des fibrotischen Umbaus und der Faserdegeneration und -regeneration dargestellt. Entscheidend ist die immunhistochemische Analyse. Es werden sowohl primäre Proteindefizienzen wie der Merosinmangel bei MDC1A (52), das Fehlen von Kollagen VI bei UCMD (4) oder der Integrin-�7-Mangel (19) dargestellt, als auch der sekundäre Mangel von Proteinen wie z. B. Laminin-�2 bei FCMD (57), �-DG bei MEB (24) oder MDC1C (3). Die primäre Laminin-�2-Defizienz kann auch in einer Hautbiopsie nachgewiesen werden (46). Auch die kompensatorisch verstärkte Expression anderer Proteine (Laminin �5 bei MDC1A) kann differenzialdiagnostisch hilfreich sein (7, 33). Wegweisend ist die immunhistochemische Darstellung mit Antikörpern (AK) gegen Laminin �2 (Merosin) und �-Dystroglykan. Mit dem AK gegen Laminin �2 können Merosin-positive von Merosin-negativen CMD unterschieden werden, letztere können in eine vollständige und in eine partielle Defizienz unterteilt werden. Wichtig ist, dass die Untersuchung mit Antikörpern gegen verschiedene Epitope des Proteins zur Charakterisierung der partiellen Proteindefizienz erfolgt (47). Das Fehlen von �-Dystroglykan weist auf eine Störung der Glykosylierung hin (posttranslationale Störung). Dieser Mechanismus scheint pathophysiologisch bei verschiedenen CMD (z.B. MDC1C, FCMD, MEB, WWS) bedeutsam zu sein (16). Auch die Darstellung von Kollagen VI muss mit Antikörpern gegen verschiedene Epitope des Proteins durchgeführt werden (siehe Anhang). Die Untersuchung im Westernblot wird zur Differenzierung zwischen quantitativen und qualitativen Veränderungen eines Proteins benötigt. Die Durchführung erfolgt in Abhängigkeit von der immunhistochemischen Untersuchung. Die elektronenmikroskopische Aufarbeitung ist für die Mehrzahl der CMD nicht von entscheidender Bedeutung für die Diagnosefindung. Ausgenommen davon ist die UCMD, bei der die Immunhistochemie schwer zu beurteilen sein kann und bei der in der elektronenmikroskopischen Untersuchung die pathologische Kollagenstruktur dargestellt werden kann. Es ist davon auszugehen, dass weitere ECM/Kollagenassoziierte CMD gefunden werden. Es ist zu empfehlen, dass bei jeder Muskelbiopsie Gewebe für die Histochemie, die Immunhistochemie, die elektronenmikroskopische Untersuchung und natives Gewebe für molekulargenetische/molekularbiologische Diagnostik sowie eine Hautstanze für eine Fibroblastenkultur entnommen werden. Molekulargenetik 3/3 Diagnostik kongenitaler Muskeldystrophien Bei einer zunehmenden Anzahl von Erkrankungen ist eine Bestätigung der Diagnose durch den direkten Nachweis einer Mutation möglich (Tab. 1). Die Mutationsanalyse wird i. d. R. durchgeführt, wenn anhand der Immunhistochemie die Auswahl der Kandidatengene eingegrenzt werden konnte. Aufgrund der uncharakteristischen Phänotyp-Genotyp-Korrelation ist ein Mutationsnachweis wünschenswert. Bleibt der immunhistochemische Befund unspezifisch, können bei einer aussagekräftigen familiären Konstellation anhand einer Haplotypisierung Kandidatengenorte ausgeschlossen bzw. eingegrenzt werden. Wurden bei einem Patienten die bekannten Genorte ausgeschlossen, sollte in Kooperation mit einem spezialisierten Nervenheilkunde 4/2003
Seite 1: Diagnostik kongenitaler Muskeldystr
Seite 5 und 6: 10. Demir E, Sabatelli P, Allamand

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