Diagnostik kongenitaler Muskeldystrophien - Deutsche Gesellschaft ...

Diagnostik kongenitaler Muskeldystrophien
Bundeseinheitliche Konsensuspapiere der Muskelzentren im Auftrag
der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (DGM)
A. von Moers 1 , V. Straub 2 , E. Wilichowski 3
1 Charité, Virchow-Klinikum, Med. Fakultät der Humboldt-Univ. zu Berlin,
Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie
2 Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Universitätsklinikum Essen,
3 Abteilung Kinderheilkunde, Schwerpunkt Neuropädiatrie im Zentrum Kinderheilkunde
der Universität Göttingen
Schlüsselwörter
Kongenitale Muskeldystrophie, �-Dystroglykan, Laminin
�2, Kollagen VI, Glykosylierung
Zusammenfassung
Die kongenitalen Muskeldystrophien (CMD) sind eine
heterogene Gruppe autosomal-rezessiv vererbter Erkrankungen.
In den letzten Jahren ist es gelungen, bei einer
Reihe von CMDs das mutierte Gen und das Genprodukt
zu identifizieren. Dabei ist deutlich geworden, dass besonders
für die schweren Verlaufsformen der CMD mit
Beteiligung des ZNS Glykosylierungsstörungen pathophysiologisch
relevant zu sein scheinen. Von zentraler
Bedeutung für die Diagnostik ist die immunhistochemische
Untersuchung des Muskels. Anhand der Unterscheidung
in Laminin-�2-positive und -negative sowie
�-Dystroglykan-positive und -negative CMD wird weitergehende
immunhistologische und molekulargentische
Diagnostik veranlasst. Ist der histologische Befund spezifisch,
kann eine gezielte Mutationsanalyse erfolgen, bei
einem unspezifischen Befund können bei einer aussagekräftigen
Familienkonstellation Genorte durch Haplotypisierung
ausgeschlossen bzw eingegrenzt werden. MRT,
der ophthalmologische Befund und die neurophysiologische
Untersuchungen können wichtige differenzialdiagnostische
Hinweise liefern.
Die kongenitalen Muskeldystrophien
(CMD) sind eine heterogene
Gruppe autosomal-rezessiv vererbter
Erkrankungen. Sie sind durch eine
generalisierte Mukelhypotonie und Muskelschwäche,
variable Kontrakturen und
dystrophe Veränderungen in der Muskelbiopsie
charakterisiert. Die klinischen
1750
Keywords
Congenital muscular dystrophy, �-dystroglykan, laminin
�2, collagen VI, glycosylation
Summary
Congenital muscular dystrophies (CMD) are a heterogeneous
group of autosomal recessively inherited diseases.
In the last few years, in a number of CMDs the mutated
genes and the gene products have been identified. It
became clear that disturbance of glycosylation may be
relevant in pathophysiology of CMD, particularly in severe
forms with CNS involvement. Immunohistochemical
staining of muscle is of decisive importance for further
diagnostic planing. Based on the differentiation between
laminin �2-positive and laminin �2-negative CMD as
well as α-dystroglycan-positive and α-dystroglycan-negative
CMD, further immunohistochemical and molecular
genetic investigations will be performed. If the immunohistochemical
staining reveals in a specific protein deficiency,
such as decrease of collagen VI, a mutation analysis
should be added. In the case of unspecific findings
chromosomal regions may be excluded or more precisely
defined by haplotyping. Magnetic resonance imaging
(MRI), ophthalmological findings and neurophysiological
examinations may contribute important diagnostic hints.
Diagnostics in congenital muscular dystrophies
Nervenheilkunde 2003; 22: ■–■
Symptome liegen bereits bei Geburt vor
oder treten in den ersten Lebensmonaten
auf (12).
Die Zahl der CMD mit Nachweis von
Mutationen oder definiertem Genort hat in
den letzten Jahren rasch zugenommen
(Tab. 1). Bei jeder Klassifikation und jeder
Empfehlung zur Diagnostik kongenitaler
1/1
© 2003 Schattauer GmbH
Muskeldystrophien ist daher zu bedenken,
dass kontinuierlich weitere CMD verursachende
Mutationen beschrieben werden.
Kandidaten sind z.B. Gene, die Komponenten
der extrazellulären Matrix (ECM),
der transmembranösen Proteinkomplexe,
Kernmembranproteine oder bei der Glykosylierung
involvierte Proteine kodieren.
Anhand der molekulargenetischen Diagnostik
ist jedoch auch deutlich geworden,
dass Mutationen eines Gens sowohl eine
CMD als auch eine Gliedergürtel-Muskeldystrophie
(LGMD) oder andere, später
manifest werdende Muskeldystrophien
verursachen können. Dies wurde bisher
für FKRP (MDC1C und LGMDI), COL
6A1-3 (Ullrich CMD und Bethlem-Myopathie)
und LAMA2 (MDC1A und Emery-
Dreifuss ähnlicher Phänotyp bei partieller
Defizienz) beschrieben (Abkürzungen
siehe auch Tab. 1) (Übersicht bei [25]).
Diagnostik
Phänotyp
Kongenitale Muskeldystrophie mit primärem
Merosinmangel (MDC1A)
Die MDC1A ist die häufigste CMD in
Europa. Die schwere generalisierte Muskelhypotonie
und Muskelschwäche kann in
der Neonatalperiode zu Schluck- und
Atemstörungen führen, nur selten wird das
freie Stehen oder Laufen erlernt. Die mentale
Entwicklung ist bei ca. 90% der Patienten
altersgerecht (12, 23, 41, 52). Bei 84-
Nervenheilkunde 4/2003

2/2
Moers, Straub, Wilichowski
Tab. 1 Molekulargenetisch definierte kongenitale Muskeldystrophien (CMD), nach (37).
CMD Genort Protein Autor
CMD m. Merosinmangel 6q2 Laminin �2 Helbling-Leclerc
(MDC1A) 1995
Fukuyama CMD (FCMD) 9q3 Fukutin Kobayashi 1998
Integrin-�7-Mangel 12q Integrin �7 Hayashi 1998
Muscle Eye Brain (MEB) 1p3 b1,2-N-Acetyl-Glucosaminyl-
Transferase (POMGnT1)
Kobayashi 2001
Walker-Warburg-Syndrom 9q34 O-Mannosyltransferase Beltran-Valero De
(WWS) (POMT1) Bernabe D 2002
CMD m. Rigid Spine Syndrom 1p3 Selenoprotein N (SEPN1) Moghadazadeh
(RSMD1) 2001
CMD m. sekundärem
Merosinmangel 1 (MDC1B)
1q42 Brockington 2000
CMD m. sekundärem 19q1 Fukutin related protein Brockington 2002
Merosinmangel 2 (MDC1C) (FKRP)
Ullrich CMD (UCMD1) 21q2 Kollagen VI A1 Camacho 2001
(UCMD2) 21q2 Kollagen VI A2
(UCMD3) 2q3 Kollagen VI A3
87% der Patienten besteht eine Leukenzephalopathie
(23) (siehe MRT), bei ca. 30%
der Patienten treten zerebrale Krampfanfälle
auf (21, 56). In Ausnahmefällen kann
eine Herzbeteteiligung vorliegen (49).
Häufig korreliert der Grad des Mangels an
Laminin �2 mit der Schwere der Erkrankung
(30, 39). Es sind jedoch auch schwere
Verläufe bei partieller Laminin-�2-Defizienz
beschrieben worden (7, 14).
Kongenitale Muskeldystrophie
mit sekundärem Merosinmangel 1 (MDC1B)
Nach einer verzögerten statomotorischen
Entwicklung wird das freie Laufen anhaltend
erlernt. Es persistiert eine proximale
Muskelschwäche besonders der Halsmuskulatur,
die auch verschmächtigt ist. Im
Übrigen besteht eine generalisierte Muskelhypertrophie.
Im Vordergrund der Symptomatik
steht die frühe Ateminsuffizienz
(2, 36). Die mentale Entwicklung ist altersgerecht.
In der Muskelbiopsie fallen immunhistochemisch
ein sekundärer partieller
Laminin-�2-Mangel und eine ausgeprägte
Reduktion von �-Dystroglykan
(�-DG) auf (33).
Kongenitale Muskeldystrophie mit
sekundärem Merosinmangel 2 (MDC1C)
Patienten mit dieser schwer verlaufenden
CMD erreichen das freie Stehen oder Laufen
nicht. Es fallen eine ausgeprägte axiale
Nervenheilkunde 4/2003
und proximale Muskelhypotonie sowie die
Pseudohypertrophie der Beinmuskeln, z. T.
auch der Zunge auf. Meist werden die Patienten
im 2. Lebensjahrzehnt ateminsuffizient.
Bei dieser CMD werden häufiger
Zeichen einer Kardiomyopathie gefunden,
das ZNS ist nicht beteiligt. Im Muskel sind
�-DG und weniger ausgeprägt auch Laminin
�2 reduziert (3).
Kongenitale Muskeldystrophie
Typ Fukuyama (FCMD)
FCMD ist die häufigste kongenitale Muskeldystrophie
in Japan, die ganz überwiegend
durch eine Founder-Mutation im
Fukutin-Gen verursacht wird (26). Die
FCMD wurde bisher nur bei Patienten
japanischer Herkunft beschrieben. Es fällt
eine ausgeprägte neonatale Muskelhypotonie
und generalisierte Muskelschwäche auf.
Die statomotorische Entwicklung ist stark
verzögert, meist wird nur das freie Sitzen
erreicht. Es besteht eine Pseudohypertrophie
der Wangenmuskulatur, auch die Waden
und Unterarme können verdickt sein,
frühzeitig können sich Kontrakturen entwickeln.
Meist sind die Patienten um das
10. Lebensjahr vollständig immobil. Es liegt
eine komplexe ZNS-Entwicklungsstörung
vor (siehe MRT), die mit einer ausgeprägten
mentalen Retardierung einhergeht,
häufig auch mit einer Epilepsie (15). Bei
60-70% der Patienten besteht eine Augenbeteiligung,
meist eine deutliche Myopie;
selten sind schwere Veränderungen wie
eine Optikusatrophie, Katarakt oder eine
Ablösung der Retina beschrieben worden
(59). Laminin �2 ist reduziert, �-DG fehlt
fast vollständig (33, 57).
Muscle-Eye-Brain-Erkrankung (MEB)
MEB ist eine weltweit vorkommende Erkrankung,
die erstmals ausführlich von
Santavuori in Finnland beschrieben wurde
(44, 45). Die Patienten haben typische faziale
Dysmorphien mit ausladender Stirn,
flachem Mittelgesicht und kurzer Nase. Die
generalisierte Muskelschwäche und Muskelhypotonie
gehen mit einer stark eingeschränkten
statomotorischen Entwicklung
einher. Nur in seltenen Ausnahmefällen
wird das Laufen erreicht. Die tiefgreifende
Entwicklungsstörung des ZNS (siehe
MRT) führt zu einer schweren Beeinträchtigung
der mentalen Fähigkeiten, häufig
mit einer Epilepsie. Im Verlauf kann sich
eine Spastik der Beine entwickeln. Trotz
der ausprägten Symptomatik ist ein Überleben
bis in das 5. Lebensjahrzehnt beschrieben
worden (44) Eine Augenbeteiligung
ist immer nachweisbar.Am häufigsten
liegt eine hochgradige Myopie mit retinaler
Fehlbildung vor, z.T. auch Katarakte oder
ein infantiles Glaukom (42, 45).
Walker-Warburg-Syndrom (WWS)
Das WWS geht mit einer tiefgreifenden
generalisierten Entwicklungsstörung einher.
Weniger als 10% der Kinder erreichen
das 5. Lebensjahr. Es wird keine nennenswerte
Vertikalisierung erreicht. Die komplexe
Hirnfehlbildung (siehe MRT) geht
häufig mit schwer zu behandelnden
Krampfanfällen einher. Die Augenbeteiligung
(Mikrophthalmie, Kolobome, retinale
Dysplasie, Fehlbildungen der vorderen
Augenkammer) ist obligat (9, 11).
Kongenitale Muskeldystrophie Typ Ullrich
(UCMD)
UCMD ist durch die Kombination von
Überstreckbarkeit der distalen Gelenke
und proximalen Kontrakturen charakterisiert.
Die Mehrzahl der Patienten erlernt
das freie Laufen und entwickelt dann eine

langsam progrediente Muskelschwäche. Es
manifestiert sich häufig bereits vor Abschluss
der Vertikalisierung eine Skoliose,
regelmäßig tritt unabhängig von den übrigen
motorischen Fähigkeiten eine schwere
Ateminsuffizienz auf. Die Haut erscheint
eigentümlich rauh, häufig entwickelt sich
ein Ektropium des Unterlides mit inkomplettem
Augenschluss. Die mentalen Fähigkeiten
sind altersgerecht, das MRT ist normal.
Im Muskel und in der Haut kann der
Kollagen-VI-Mangel nachgewiesen werden
(4, 10, 55).
Kongenitale Muskeldystrophie
mit »rigid spine« (RSMD1)
Es besteht eine axial betonte Muskelschwäche
mit postnatalen Kontrakturen
besonders der paravertebralen Muskulatur.
Es entwickelt sich regelmäßig eine
restriktive, schlafbezogene Atemstörung,
die eine Beatmung erforderlich macht. Die
Patienten erlernen das Laufen, die Muskulatur
ist schmächtig ausgeprägt, es besteht
keine ZNS-Beteiligung (34, 35).
Integrin-�7-Mangel
Es wurden bisher drei japanische Patienten
beschrieben, die durch eine verzögerte statomotorische
Entwicklung auffielen, 2 von
ihnen erlernten das freie Laufen. Ein Patient
war mental retardiert (MRT normal),
weiterhin fielen ein kongenitaler Torticollis
(n = 2) und eine kongenitale Hüftluxation
(n = 1) auf (19).
Darüber hinaus gibt es eine Vielzahl von
Patienten mit unklassifizerter CMD, die
entweder durch einen neuen Phänotyp
charakterisiert sind oder solche mit bekanntem
Phänotyp, bei denen durch die
Haplotypisierung der publizierte Genort
ausgeschlossen werden konnte (Übersicht
bei [33]) (29, 32, 34, 50, 59).
Kongenitale Verlaufsformen sind in
Ausnahmefällen auch für andere Muskeldystrophien
wie z.B. den Dystrophinopathien
(8, 28), der FSHD (22) oder Sarkoglykanopathien
(6) beschrieben worden.
Kreatinkinase (CK)
Der CK-Wert im Serum ist eine wesentliche
Screening-Untersuchung bei Kindern
mit dem Verdacht auf das Vorliegen einer
CMD. Bei den CMD, die mit einer Glykosylierungsstörung
und ausgeprägten dystrophischen
Veränderungen der Muskulatur
(MDC1A, MDC1B, MDC1C, FCMD,
MEB, WWS) einhergehen, ist der CK-Wert
meist deutlich erhöht. Bei UCMD und
RSMD1 ist der CK-Wert normal bis gering
erhöht. Ein normaler CK-Wert schließt das
Vorliegen einer kongenitalen Muskeldystrophie
nicht aus.
Muskelbiopsie
Die Muskelbiopsie ist von zentraler Bedeutung
für die Diagnostik kongenitaler Muskeldystrophien.
Anhand der histochemischen
Untersuchungen wird das Ausmaß
des fibrotischen Umbaus und der Faserdegeneration
und -regeneration dargestellt.
Entscheidend ist die immunhistochemische
Analyse. Es werden sowohl primäre Proteindefizienzen
wie der Merosinmangel bei
MDC1A (52), das Fehlen von Kollagen VI
bei UCMD (4) oder der Integrin-�7-Mangel
(19) dargestellt, als auch der sekundäre
Mangel von Proteinen wie z. B. Laminin-�2
bei FCMD (57), �-DG bei MEB (24) oder
MDC1C (3). Die primäre Laminin-�2-Defizienz
kann auch in einer Hautbiopsie
nachgewiesen werden (46). Auch die kompensatorisch
verstärkte Expression anderer
Proteine (Laminin �5 bei MDC1A)
kann differenzialdiagnostisch hilfreich sein
(7, 33).
Wegweisend ist die immunhistochemische
Darstellung mit Antikörpern (AK) gegen
Laminin �2 (Merosin) und �-Dystroglykan.
Mit dem AK gegen Laminin �2
können Merosin-positive von Merosin-negativen
CMD unterschieden werden, letztere
können in eine vollständige und in eine
partielle Defizienz unterteilt werden.
Wichtig ist, dass die Untersuchung mit
Antikörpern gegen verschiedene Epitope
des Proteins zur Charakterisierung der partiellen
Proteindefizienz erfolgt (47).
Das Fehlen von �-Dystroglykan weist
auf eine Störung der Glykosylierung hin
(posttranslationale Störung). Dieser Mechanismus
scheint pathophysiologisch bei
verschiedenen CMD (z.B. MDC1C, FCMD,
MEB, WWS) bedeutsam zu sein (16).
Auch die Darstellung von Kollagen VI
muss mit Antikörpern gegen verschiedene
Epitope des Proteins durchgeführt werden
(siehe Anhang). Die Untersuchung im
Westernblot wird zur Differenzierung zwischen
quantitativen und qualitativen Veränderungen
eines Proteins benötigt. Die
Durchführung erfolgt in Abhängigkeit von
der immunhistochemischen Untersuchung.
Die elektronenmikroskopische Aufarbeitung
ist für die Mehrzahl der CMD nicht
von entscheidender Bedeutung für die Diagnosefindung.
Ausgenommen davon ist die
UCMD, bei der die Immunhistochemie
schwer zu beurteilen sein kann und bei der
in der elektronenmikroskopischen Untersuchung
die pathologische Kollagenstruktur
dargestellt werden kann. Es ist davon
auszugehen, dass weitere ECM/Kollagenassoziierte
CMD gefunden werden.
Es ist zu empfehlen, dass bei jeder Muskelbiopsie
Gewebe für die Histochemie,
die Immunhistochemie, die elektronenmikroskopische
Untersuchung und natives
Gewebe für molekulargenetische/molekularbiologische
Diagnostik sowie eine Hautstanze
für eine Fibroblastenkultur entnommen
werden.
Molekulargenetik
3/3
Diagnostik kongenitaler Muskeldystrophien
Bei einer zunehmenden Anzahl von Erkrankungen
ist eine Bestätigung der Diagnose
durch den direkten Nachweis einer
Mutation möglich (Tab. 1). Die Mutationsanalyse
wird i. d. R. durchgeführt, wenn anhand
der Immunhistochemie die Auswahl
der Kandidatengene eingegrenzt werden
konnte. Aufgrund der uncharakteristischen
Phänotyp-Genotyp-Korrelation ist ein Mutationsnachweis
wünschenswert. Bleibt der
immunhistochemische Befund unspezifisch,
können bei einer aussagekräftigen
familiären Konstellation anhand einer Haplotypisierung
Kandidatengenorte ausgeschlossen
bzw. eingegrenzt werden.
Wurden bei einem Patienten die bekannten
Genorte ausgeschlossen, sollte in
Kooperation mit einem spezialisierten
Nervenheilkunde 4/2003

4/4
Moers, Straub, Wilichowski
Zentrum versucht werden, mehrere Familien
mit einem identischen Phänotyp für eine
Genom-weite Analyse zur Identifikation
eines neuen Genort zu gewinnen.
cMRT
Das MRT ist die Methode der Wahl zur
Darstellung einer ZNS-Beteiligung bei
CMD, da besonders Migrationsstörungen
und/oder eine Leukenzephalopathie von
Bedeutung sind. Die CMD mit Laminin
�2-Defizienz geht meist mit einer Leukenzephalopathie
einher, umschriebene kortikale
Dysplasien können besonders okzipital
vorhanden sein (5, 23, 40, 51, 56). Die
ausgeprägtesten ZNS-Veränderungen mit
Lissenzephalie Typ II, zerebellärer Polymikrogyrie
(z. T. mit Zysten), zerebraler und
zerebellärer Leukenzephalopathie, Balkenhypoplasie,
Pons- und Vermishypoplasie,
Dandy Walker Malformation und Hydrozephalus
wurden bei Patienten mit
WWS (1, 11, 56) gefunden. Es treten
gehäuft Enzephalozelen auf (11). Bei MEB
sind eine ausgeprägte kortikale Migrationsstörung
mit okzipitaler Agyrie und verplumpten
Gyri in den übrigen Abschnitten
(»cobblestone cortex«), Leukenzephalopathie,
Hypoplasie des Vermis und des Hirnstammes
und ein Hydrozephalus beschrieben
worden (1, 18, 45). Patienten mit
FCMD haben sehr variabel ausgeprägte
ZNS-Veränderungen mit diffuser zerebraler
Hypomyelinisierung, Hydrozephalus,
zerebellärer Polymikrogyrie (z. T. mit Zysten),
okzipitaler Pachygyrie und einer
Pons- und Vermishypoplasie (1, 43, 56).
Bei jedem Patienten mit einer CMD
sollte ein MRT durchgeführt werden.
Neurophysiologische
Untersuchungen
Der Befund des EMG ist bei den verschiedenen
CMD mit ausgeprägter Muskeldystrophie
myopathisch verändert. Es trägt
damit wenig zur differenzialdiagnostischen
Abklärung bei. Mildere Verlaufsformen
können auch ein normales EMG aufweisen
(Übersicht bei [33]). Die NLG kann bei der
Nervenheilkunde 4/2003
MDC1A als Ausdruck einer demyelinisierenden
Neuropathie verlangsamt sein (17,
48). Die evozierten Potenziale sind entsprechend
der ZNS/Augen-Beteiligung verändert,
so werden z.B. pathologische VEP bei
der MEB (45) oder pathologische SSEP bei
der MDC1A (31) gemessen.
Liegt eine CMD mit ZNS-Beteiligung
(MDC1A, MEB, FCMD,WWS) vor, können
hypersynchrone Aktivität im EEG und zerebrale
Krampfanfälle auftreten. Die neurophysiologischen
Untersuchungen sind zwar
geeignet, Funktionsstörungen zu erfassen,
mit Ausnahme der verlangsamten NLG bei
MDC1A sind sie jedoch unspezifisch.
Kardiologische Untersuchung
Kardiomyopathien sind bei Patienten mit
Mutationen im FKRP-Gen beschrieben
worden (3). Einzelne Fallberichte liegen
von Patienten mit einer MDC1A vor (49,
17). Bei Patienten mit einer CMD unklarer
Ätiologie ist die kardiologische Diagnostik
Teil der Phänotypisierung.
Ophthalmologische Untersuchung
Ausgeprägte Fehlbildungen des Auges
kommen regelmäßig bei Patienten mit
WWS und MEB vor, weniger ausgeprägt
bei der FCMD (siehe Phänotyp). Liegt eine
CMD mit ZNS-Beteiligung vor, ist die
augenärztliche Diagnostik und ggf. Verlaufsbeobachtung
obligat. Eine differenzierte
augenärztliche Untersuchung sollte
bei allen Patienten mit einer CMD ungeklärter
Ätiologie veranlasst werden. Es
bietet sich z.B. an, die Kurznarkose für die
Muskelbiopsie für eine detaillierte ophthalmologische
Untersuchung zu nutzen. Bei
Patienten mit einer CMD und normaler
mentaler Entwicklung ist eine ophthalmologische
Untersuchung nicht dringend erforderlich.
Fazit
Nach sorgfältiger Erhebung des Phänotyps
sind die kompetente immunhistochemische
Aufarbeitung des Muskels und die molekulargenetische
Diagnostik die entscheidenden
Schritte zur Diagnosefindung bei den
Patienten mit einer CMD. Das MRT, der
ophthalmologische Befund und die neurophysiologische
Diagnostik können wichtige
differenzialdiagnostische Hinweise geben
Die Untersuchung des Muskels sollte
nur in einem ausgewiesenen Speziallabor
erfolgen, da nur dort eine ausreichende Anzahl
von Untersuchungen erfolgt, d.h. die
notwendige Expertise vorhanden ist und
die Vielzahl der notwendigen Antikörper
vorgehalten werden kann, um die primären
und sekundären Veränderungen der involvierten
Proteine darzustellen.
Literatur
1. Barkovich AJ. Neuroimaging manifestations
and classification of congenital muscular dystrophies.
Am J Neuroradiol 1998; 19: 1389-96.
2a. Beltran-Valero De Bernabe D, Currier S,
Steinbrecher A et al. Mutations in the O-mannosyltransferase
gene POMT1 give rise to the
severe neuronal migration disorder Walker-
Warburg syndrome.Am J Hum Genet 2002; 71:
1033-43.
2. Brockington M, Sewry CA, Herrmann R, et al.
Assignment of a form of congenital muscular
dystrophy with secondary merosin deficiency
to chromosome 1q42. Am J Hum Genet 2000;
66: 428-35.
3. Brockington M, Blake DJ, Prandini P, et al.
Mutations in the fukutin-related protein gene
(FKRP) cause a form of congenital muscular
dystrophy with secondary laminin α2 deficiency
and abnormal glycosylation of α-dystroglycan.
Am J Hum Genet 2001; 69: 1198-209.
4. Camacho VO, Bertini E, Zhang RZ et al.
Ullrich scleroatonic muscular dystrophy is caused
by recessive mutations on colalgen type VI.
Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 7516-21.
5. Caro PA, Scavina M, Hoffman EP, et al.
MR Imaging findings in children with merosindeficient
congenital muscular dystrophy.AJNR
1999; 20: 324-6.
6. Castro-Gago M, Novo-Rodriguez MI, Pintos
Martinez E, et al. Early onset adhalinopathy.
Rev Neurol 2001; 32: 631-5.
7. Cohn RD, Herrmann R, Sorokin L, et al. Laminin
alpha 2-chain deficient congenital muscular
dystrophy: Variable epitope expression iun
severe and mild cases. Neurology 1998; 51:
94-100.
8. Cordone G, Bado M, Morreale G, et al. Severe
dystrophinopathy in a patient with congenital
hypotonia. Child Nerv Syst 1996; 12: 466-9.
9. Cormand B, Pihko H, Bayes M, et al. Clinical
and genetic distinction between Walker-Warburg
syndrome and muscle-eye-brain disease.
Neurology 2001; 56: 993-4.

10. Demir E, Sabatelli P, Allamand V, et al. Mutations
in COL6A3 cause severe and mild phenotypes
of Ullrich congenital muscular dystrophy.
Am J Hum Genet 2002; 70: 1446-58.
11. Dobyns W, Pagon R, Armstrong D, et al. Diagnostic
criteria for Walker-Warburg syndrome.
Am J Med Genet 1989; 32: 195-210.
12. Dubowitz V. 22 nd ENMC International workshop:
on congenital muscular dystrophy 1993,
Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord
1994; 4: 75-81.
13. Dubowitz V. 41 th ENMC International workshop:
on congenital muscular dystrophy 1996,
Narden,The Netherlands. Neuromuscul Disord
1996; 6: 295-306.
14. Dubowitz V. 68 th ENMC International workshop:
on congenital muscular dystrophy 1999,
Narden,The Netherlands. Neuromuscul Disord
1996; 9: 446-54.
15. Fukuyama Y, Osawa M, Suzuki H. Congenital
progressive muscular dystrophy of the Fukuyama
type – clinical, genetic and pathological
considerations. Brain Dev 1981; 3: 1-29.
16. Grewal PK, Holzfeind PJ, Bittner RE, et al.
Mutant glycosyltransferase and altered glycosylation
of α-dystroglycan in the myodystrophy
mouse. Nat Genet 2001; 28: 151-4.
17. Guilhuis HJ, ten Donkelaar, Tanke RB, et al.
Nonmuscular involvement in merosin-negative
congenital muscular dystrophy. Pediatr Neurol
2002; 26: 30-6.
18. Haltia M, Leivo I, Somer H et al. Muscleeye-brain
disease: A neuropathological study.
Ann Neurol 1997; 41: 173-80.
19. Hayashi Y, Li-Chou F, Engvall E et al. Mutations
in the integrin �7 gene cause congenital
myopathy. Nat Genet 1998; 19: 94-7.
20. Helbling-Leclerc A, Zhang X, Topaloglu H
et al. Mutations in the laminin alpha 2-chain
(LAMA2) cause merosin-deficient congenital
muscular dystrophy. Nat Genet 1995; 11: 216-8.
21. Herrmann R, Straub V, Meyer K, et al. Congenital
muscular dystrophy with laminin �2 deficiency:
identification of a new intermediate
phenotype and correlation of clinical findings
to muscle immunohistochemistry. Eur J Pediatr
1996; 155: 968-76.
22. Jardine PE, Koch MC, Lunt PW, et al. De novo
facioscapulohumeral muscular dystrophy defined
by DANN probe p13E-11 (D4F104S1).
Arch Dis Child 1994; 71: 221-7.
23. Jones K, Morgan G, Johnston H, et al. The
expanding phenotype of laminin �2 chain
(merosin) abnormalities: case series and review.
J Med Genet 2001; 36: 649-57.
24. Kano H, Kobayashi K, Herrmann R, et al. Deficiency
of alpha-dystroglycan in muscle-eyebrain
disease. Biochem Biophys Res Commun
2002; 291: 1283-6.
25. Kaplan J-C, Fontaine B. Neuromuscular disorders:
gene location. Neuromuscular Disord
2002; 12: 513-23.
26. Kobayashi K, Nakahori Y, Miyake M et al. An
ancient retrotransposal insertion causes Fukuyama-type
congenital muscular dystrophy.
Nature 1998; 394: 388-92.
27. Kobayashi K, Yoshida A, Manya H, et al. Muscular
dystrophy and neuronal migration disor-
der caused by mutations in a novel glycosyltransferase.
51 st ASGH Conference, San Diego,
California, 12-16 October 2001, Abstract 267.
28. Kyriakides T, Gabriel G, Drousiotou A, et al.
Dystrophinopathy presenting as congenital
muscular dystrophy. Neuromuscul Disord 1994;
4: 387-92.
29. Mahjneh I, Bushby K, Anderson L, et al. Merosin-positive
congenital muscular dystrophy:
a large inbred family. Neuropediatrics 1999; 30:
22-8.
30. Martinello F,Angelini C,Trevisan CP. Congenital
muscular dystrophy with partial merosin
deficiency and late onset epilepsy. Eur Neurol
1998; 40: 37-45.
31. Mercuri E, Muntoni F, Beradinelli A, et al.
Somatosensory and visual evoked potentials in
congenital muscular dystrophy: correlation
with MRI changes and merosin status. Neuropediatrics
1995; 26: 3-7.
32. Mercuri E, Sewry CA, Brown SC, et al. Congenital
muscular dystrophy with secondary merosin
deficiency and normal brain MRI: a novel
entity? Neuropediatrics 2000; 31: 186-9.
33. Mercuri E, Sewry CA, Brown SC, et al. Congenital
muscular dystrophies. Semin Pediatr Neurol
2002; 9: 120-31.
34. Moghadazadeh B,Topaloglu H, Merlini L, et al.
Genetic heterogenety of congenital muscular
dystrophy with rigid spine syndrome. Neuromuscul
Disord 1999; 9: 376-82.
35. Moghadaszadeh B, Petit N, Jaillard C, et al. Mutations
in SEPN1 cause congenital muscular
dystrophy with spinal rigidity and restrictive respiratory
syndrome. Nat Genet 2001; 29: 17-8.
36. Muntoni F, Taylor J, Sewry CA, et al. An early
onset muscular dystrophy with diaphragmatic
involvement, early respiratory failure and
secondary alpha 2 laminin deficiency unlinked
to the LAMA2 locus on 6q22. Eur J Pediatr
Neurol 1998; 2: 19-26.
37. Muntoni F. Gene table: Congenital muscular
dystrophy. Eur J Ped Neurol 2002; 6: 79.
38. Muntoni F, Guicheney P. 85 th ENMC International
workshop (6 th international CMD workshop):
On congenital muscular dystrophy 1999,
Naarden, The Netherlands. Neuromuscul Disord
2002; 12: 69-78.
39. Naom I, D’Alessandro M, Sewry CA, et al.
Laminin aplh 2-chain gene mutations in two
siblings presenting with limb-girdle muscular
dystrophy. Neuromuscul Disord 1998; 8:
495-501.
40. Pegoraro E, Marks H, Garcia CA, et al. Laminin
�2 muscular dystrophy: Genotype/phenotype
studies of 22 patients. Neurology 1998; 51:
101-10.
41. Philpot J, Sewry C, Pennock J, et al. Clinical
phenotype in congenital muscular dystrophy:
correlation with expression of merosin in skeletal
muscle. Neuromucul Disord 1995; 5: 301-5.
42. Pihko H, Lappi M, Raitta C, et al. Ocular findings
in muscle-eye-brain disease: a follow-up
study. Brain Dev 1995; 17: 57-61.
43. Saito K, Osawa M, Wang ZP, et al. Haplotypephenotype
correlation in Fukuyama congenital
muscular dystrophy. Am J Med Genet 2000; 92:
184-90.
5/5
Diagnostik kongenitaler Muskeldystrophien
44. Santavuori P, Somer H, Sainio K, et al. Muscleeye-brain
disease (MEB). Brain Dev 1989; 11:
147-53.
45. Santavuori P, Valanne L, Autti T, et al. Muscleeye-brain
disease: clinical features, visual evoked
potentials and brain imaging in 20 patients.
Europ J Paediatr Neurol 1998; 2: 41-7.
46. Sewry CA, Philpot J, Sorokin LM, et al. Diagnosis
of merosin (laminin 2) deficient congenital
muscular dystrophy by skin biopsy. Lancet
1996; 347: 582-4.
47. Sewry CA, Naom I, D’Alessandro M, et al. Variable
clinical phenotype in merosin-deficient
congenital muscular dystrophy associated with
differential immunolabeling of two fragments
of the laminin �2 chain. Neuromuscul Disord
1997; 7: 169-75.
48. Shorer Z, Philpot J, Muntoni F, et al. Demyelinating
peripheral neuropathy in merosin-deficient
congenital muscular dystrophy. J Child
Neurol ■; 10: 472-5.
49. Spyrou N, Philpot J, Foale R, et al. Evidence of
left ventricular dysfunction in children with
merosin-deficient congenital muscular dystrophy.
Am Heat J 1998; 136: 474-6.
50. Steinbrecher A, Herrmann R, Straub V et al.
Muscle-Eye-Brain-Like disease with abnormal
expression of alpha-dystroglycan not caused by
mutations in POMGnT1 gene. J Neurol Sci
2002; 199(Suppl1): 105.
51. Taratuto AL, Lubieniecki F, Diaz D, et al. Merosin-deficient
congenital muscular dystrophy
associated with abnormal cerebral cortical
gyration: an autopsy study. Neuromuscul Disord
1999; 9: 86-94.
52. Tomé FMS, Evangelista T, Leclerc A, et al.
Congenital muscular dystrophy with merosin
deficiency. C R Acad Sci Paris 1994; 317: 351-7.
53. Tomé FMS, Guicheney P, Fardeau M. Congenital
muscular dystrophies. In: Neuromuscular
Disorders: Clinical and Molecular Genetics.
Emery AEH (ed). Chichester New York: John
Wiley & Sons 1998; 21-57.
54. Ullrich O. Kongenitale, atonisch-sklerotische
Muskeldystrophie, ein weiterer Typus der
heredodegenerativen Erkrankungen des neuromuskulären
Systems. Z Ges Neurol Psychiatr
1930; 126: 171-201.
55. Van der Knaap MS, Smit LME, Barth PG, et al.
Magnetic resonance imaging in classification of
congenital muscular dystrophies with brain
abnormalities. Ann Neurol 1997; 42: 50-9.
56. Voit T, Sewry CA, Meyer K, et al. Perserved
merosin M-chain (or laminin �2) expression in
skeletal muscle distinguishes Walker-Warburg
syndrome from Fukuyama muscular dystrophy
and merosin deficient congenital muscular dystrophy.
Neuropediatrics 1995; 26: 148-155.
57. Voit T. Congenital muscular dystrophies: 1997
update. Brain & Dev 1998; 20: 65-74.
58. Voit T, Cohn RD, Sperner J, et al. Merosin-positive
congenital muscular dystrophy with transient
brain dysmyelination, pontocerebellar hypoplasia
and mental retardation. Neuromuscul
Disord 1999; 9: 95-101.
59. Yoshioka M, Kuroki S, Kondo T, et al. Ocular
manifestations in Fukuyama type congenital
muscular dystrophy. Brain Dev 1990; 12: 423-6.
Nervenheilkunde 4/2003

6/6
Moers, Straub, Wilichowski
Anhang
Antikörper zur Diagnostik
kongenitaler Muskeldystrophien
2 Laminin-alpha-2-Antikörper (gegen das
80 kD Fragment und das 300 kD Fragment)
Alpha-Dystroglycan-Antikörper
Antikörper gegen die alpha-Ketten des
Kollagen VI
Integrin-alpha-7-Antikörper
Durch die Untersuchung mit den o.g. Antikörpern
kann der Verdacht auf das Vorliegen
einer kongenitalen Muskeldystrophie
geäußert werden:
Nervenheilkunde 4/2003
MDC 1A: Laminin alpha 2
vermindert/fehlend
MDC 1B: Laminin alpha 2 vermindert,
alpha DG vermindert
MDC 1C: Laminin alpha 2 vermindert,
alpha DG vermindert/fehlend
MEB: Laminin alpha 2 vermindert,
alpha DG vermindert/fehlend
WWS: Laminin alpha 2 vermindert,
alpha DG vermindert/
fehlend, andere DGC-Komponenten
vermindert
UCMD: Kollagen VI vermindert/fehlend
Integrin-alpha-7-Mangel: Integrin alpha 7
vermindert
Die CMD mit RSS kann bisher nicht immunhistochemisch
identifiziert werden.
Die weiteren Antikörper gegen Dystrophin
und die Komponenten des Dystrophinassoziierten
Proteinkomplexes (DGC) dienen
der Differenzialdiagnose der CMD,
ebenso die Antikörper gegen Emerin.
Die Liste der verfügbaren Antikörper
bedarf der ständigen Aktualisierung!