Telomere und Telomerase – ihre Bedeutung als prognostischer ...

EINLEITUNG 17
et al., 1999). Ergebnisse aus in vitro (Weinrich et al., 1997) und in vivo
Untersuchungen (Ulaner et al., 1998) zeigen, dass nur aus Transkripten der vollen
Länge funktionsfähige Telomerase gebildet werden kann. Neben dem ″full-length“-
Transkript wurden bisher 6 Varianten der hTERT-Transkripte beschrieben, deren
Bildung durch alternatives Spleißen zu erklären ist (Kilian et al., 1997; Wick et al.,
1999). Obwohl die Funktion dieser Spleiß-Produkte bis heute noch nicht vollständig
geklärt ist, scheinen sie für die Regulation der Telomeraseaktivität von Bedeutung zu
sein (Colgin et al., 2000; Yi et al., 2000).
Neben der essentiellen Komponente hTERT wurde ein weiteres Protein TP1
(telomerase associated protein) des Telomerase-Komplexes identifiziert, dessen
Anwesenheit für die Telomeraseaktivität in vitro jedoch nicht erforderlich zu sein
scheint (Beattie et al., 1998; Harrington et al., 1997; Nakayama et al., 1997). Im
Gegensatz dazu wurden den Proteinen p23 und hsp90 essentielle Funktionen für die
Telomeraseaktivität in vitro zugeschrieben, welches durch in vivo Versuche bestätigt
wurde (Holt et al., 1999).
TIN2
TRF1
Telomere
Tankyrase
TRF1
AATCCCAATCCC - 5'
3'
Telomerase
hTEP1
hTERT
TTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAG
TRF2
Hsp90
p23
CAAUCCCAAUC
hTR
(TTAGGG) n -3'
Abb. 1.4: Zusammenfassende Darstellung der Telomere mit den assoziierten Proteinen und des
Telomerasekomplexes (adaptiert nach Dhaene et al., 2000; Shay et al., 1996).
Arbeitsweise der Telomerase
Die Verlängerung der Telomere durch das Enzym Telomerase verläuft nach
folgendem Mechanismus (siehe Abb. 1.5): Die Telomerase fügt dem Telomer am
überhängenden G-reichen Einzelstrang TTAGGG-Repeats an, indem das freie 3‘-
Ende des Chromosoms an die Matrizen-Region der RNA-Komponente der
5'