resolver

Aus der
Klinik für Anästhesiologie, Intensiv-, Palliativ- und Schmerzmedizin
im
Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil Bochum
der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. Peter K. Zahn
Analyse der Herzfrequenzvariabilität mittels Analgesia Nociception Index (ANI)
nach schmerzinduzierter Sympathikusaktivierung
Eine randomisierte Studie an wachen Probanden
Publikationsbasierte
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Gunnar Jess
aus Rendsburg
2015

Dekan:
Referent:
Korreferent:
Prof. Dr. med. Albrecht Bufe
Prof. Dr. med. Peter K. Zahn
Prof. Dr. med. Michael Tryba
Prof. Dr. med. Hans-Georg Bone
Tag der Mündlichen Prüfung: 24.11.2016

Abstract
Jess
Gunnar
Analyse der Herzfrequenzvariabilität mittels Analgesia Nociception Index (ANI) nach
schmerzinduzierter Sympathikusaktivierung. Eine randomisierte Studie an wachen Probanden.
Problem:
Individuell empfundene Schmerzen lassen sich an wachen Patienten subjektiv anhand der Numerischen-
Rating-Skala (0-10) quantifizieren. Diese Einstufung ist jedoch bei Patienten, die aus verschiedensten
Gründen nicht kommunikationsfähig sind, unmöglich. Die Messung der Herzfrequenzvariabilität mittels
Analgesia Nociception Index (ANI) könnte eine probate nichtinvasive Methode zur Quantifizierung von
Schmerzen bei dieser Patientenklientel darstellen.
Methode:
Nach positivem Votum der Ethikkommission wurden 20 gesunde männliche Probanden in diese prospektive
Studie eingeschlossen. Die ANI-Werte wurden während der Sitzung kontinuierlich anhand des ANI-
Monitors aufgezeichnet. Die Messungen fanden in einem abgedunkelten Raum ohne externe Störfaktoren
statt. Nach einer Baseline-Aufzeichnung von fünf Minuten wurden vier unterschiedliche Reize in definierten
Zeitabständen am rechten Unterarm appliziert. Der erste Reiz war immer ein unangekündigter elektrischer
schmerzhafter Reiz. Es folgten in randomisierter Reihenfolge drei weitere Reize: ein angekündigter
elektrischer schmerzhafter Reiz gleicher Intensität, ein angekündigter neutraler nicht schmerzhafter Reiz in
Form eines Desinfektionssprühstoßes und ein angekündigter Plazeboreiz ohne Applikation eines
tatsächlichen Reizes. Die Probanden wurden vor Beginn der Studie aufgefordert, jeden Reiz direkt nach
Applikation auf der Numerischen-Rating-Skala (NRS) zwischen 0 und 10 einzustufen. Die Auswertung
erfolgte durch eine Varianzanalyse mit Messwiederholungen mit der Software SPSS (Version 22, IBM,
Chicago, IL, USA).
Ergebnis:
Der angekündigte schmerzhafte Reiz wurde trotz identischer Intensität deutlich schmerzhafter empfunden als
der unangekündigte schmerzhafte Reiz (NRS EPS MW = 4,96 ± 1,97 gegen NRS UPS MW = 4,28 ± 1,71; MD =
-0,69; 95%CI[-1,17, -0,20]; t 19 =-2,69; p = 0,008). Die Baseline-Bestimmung der ANI-Werte ergab einen
Mittelwert von 82,05 ± 10,71. Der ANI sank nach jedem der applizierten Reize um maximal 24,97 ± 10,71%.
Zwischen den unterschiedlichen Reizqualitäten gab es keine signifikanten Unterschiede der ANI-Werte. Es
wurde keine Korrelation zwischen ANI und NRS festgestellt.
Diskussion:
Die Messung des ANI erlaubte weder eine Korrelation zu Schmerzangaben noch eine Differenzierung
zwischen schmerzhaften und nicht schmerzhaften Reizen bei wachen Probanden. Der ANI detektiert nicht
nur schmerzhafte Ereignisse, sondern wird zusätzlich von Stressfaktoren und Emotionen beeinflusst. Der
ANI scheint kein robuster Parameter für die ausschließliche Quantifizierung von Schmerzen zu sein.

Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ........................................................................................................................ 5
1.1 Aktueller Wissensstand ............................................................................................. 5
1.2 Herzfrequenzvariabilität ........................................................................................... 6
1.3 Analgesia Nociception Index .................................................................................... 8
2 Ziel der Arbeit ................................................................................................................ 9
3 Material und Methoden ............................................................................................... 10
3.1 Allgemeine Grundlagen .......................................................................................... 10
3.2 Probanden ............................................................................................................... 10
3.3 Studiendesign .......................................................................................................... 11
3.4 Datenerhebung und statistische Auswertung .......................................................... 14
4 Ergebnisse ..................................................................................................................... 16
4.1 Allgemeine Ergebnisse ........................................................................................... 16
4.2 Subjektive Schmerzbewertung mittels NRS ........................................................... 17
4.3 Vergleich der ANI-Werte zwischen den Reizen ..................................................... 17
4.4 Vergleich der ANI-Mittelwerte innerhalb der einzelnen Reize .............................. 18
4.5 ANI Minima ............................................................................................................ 22
4.6 Steigungsentwicklung ............................................................................................. 23
4.7 Korrelation .............................................................................................................. 24
5 Diskussion ..................................................................................................................... 25
5.1 Aktuelle Studienlage ............................................................................................... 25
5.1.1 Studien „pro“ ANI ........................................................................................... 25
5.1.2 Studien „contra“ ANI ....................................................................................... 26
5.2 Ergebnisse dieser Studie ......................................................................................... 27
5.3 Studiendesign und Limitierung ............................................................................... 28
5.4 Schlussfolgerung ..................................................................................................... 29
6 Literaturverzeichnis .................................................................................................... 30
1

Abkürzungsverzeichnis
ANI
Analgesia-Nociception-Index
ANOVA Varianzanalyse
BMI
Body-Mass-Index
CI
Konfidenzintervall
df
Freiheitsgrade
EKG
Elektrokardiogramm
EPS
Erwarteter Schmerzreiz
HF
Herzfrequenz
HFV
Herzfrequenzvariabilität
Hz
Hertz
kg
Kilogramm
MAP
Mittlerer arterieller Druck
MW
Mittelwert
m
Meter
MD
Hauptdifferenz
NPS
Nicht schmerzhafter Reiz
NRS Numerische Rating-Skala für Schmerzintensität (0-10)
p
Signifikanzniveau
PS
Plazeboreiz
rmANOVA ANOVA mit Messwiederholung
RR
Blutdruck nach Riva-Rocci
SD
Standardabweichung
sec
Sekunde
SSI
Surgical-Stress-Index
UPS
Unerwarteter Schmerzreiz
VAS
Visuelle Analogskala
2

Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1 Interpretation der ANI-Werte 0-100 ................................................................. 8
Abbildung 2 Positionierung der ANI-Elektroden ................................................................ 12
Abbildung 3 Stimulationselektrode mit 12 Pins .................................................................. 12
Abbildung 4 Elektrischer Stimulator ................................................................................... 13
Abbildung 5 Studiendesign der Reizapplikation ................................................................. 13
Abbildung 6 Messung Original-Screenshot des ANI-Monitor® (MetroDoloris, Lille,
Frankreich), Original-Ausschnitt einer Messung ................................................................. 18
Abbildung 7 zeitliche Verläufe der Reize UPS, EPS, NPS, PS. .......................................... 21
Abbildung 8 Streudiagramm der Korrelation zwischen ANI-Minima (UPS, EPS) und den
zugehörigen NRS-Werten .................................................................................................... 24
3

Tabellenverzeichnis
Tabelle 1 Wirkungen des Sympathikus und Parasympathikus .............................................. 7
Tabelle 2 Biologische Daten der Probanden ........................................................................ 10
Tabelle 3 Ein- und Ausschlusskriterien ............................................................................... 11
Tabelle 4 Vitalparameter der Probanden ............................................................................. 16
Tabelle 5 NRS-Werte der vier Reize ................................................................................... 17
Tabelle 6 Vergleich der ANI-Werte innerhalb aller Reize zwischen den Baselines und den
folgenden Zeitintervallen ..................................................................................................... 19
Tabelle 7 ANI-Minima aller Zeitintervalle innerhalb der Reize UPS, EPS, NPS und PS .. 22
Tabelle 8 Vergleich der Steigungen aller Reize im Zeitintervall 30 - 60sec ....................... 23
4

1 Einleitung
1.1 Aktueller Wissensstand
Die Beurteilung von Schmerzen ist ein wichtiger Faktor, um zeitnah eine suffiziente
Schmerztherapie einzuleiten, stellt aber heutzutage im klinischen Alltag immer noch eine
große Herausforderung dar, insbesondere bei nicht kommunikationsfähigen Patienten. Die
Numerische Rating-Skala (NRS) und Visuelle Analogskala (VAS) kommen bei wachen
Patienten effektiv zum Einsatz, um subjektiv empfundene Schmerzen einzuschätzen. Diese
Verfahren bieten klinisch gute Ergebnisse, stellen aber keinen objektiven Parameter dar.
Die genannten Skalen sind bei vielen Patientengruppen wie z.B. Intensivpatienten,
sedierte, komatöse, demente oder kognitiv eingeschränkte Patienten, Patienten nach
Hirninsulten oder Kinder nutzlos. Dementsprechend ist es sehr wahrscheinlich, dass
Patienten mit eingeschränkten Kommunikationsmöglichkeiten keine adäquate
Schmerztherapie erhalten. Bei sedierten und anästhesierten Patienten wurden bisher
mehrere Methoden zur Schmerzerfassung untersucht. Dabei kamen z.B. die Analyse der
Herzfrequenzintervalle, die Auswertung plethysmografischer Pulswellenamplituden, der
Surgical-Stress-Index (SSI), die Hautleitgeschwindigkeit, die Pupillenreaktion und die
Elektroenzephalografie zum Einsatz [2, 5, 6, 10, 29, 30, 40]. Es stellte sich heraus, dass der
mittlere arterielle Blutdruck (MAP), die Herzfrequenz (HF), der konventionelle Blutdruck
(RR) und die Herzfrequenzvariabilität (HFV) nicht mit dem NRS-Score korrelieren und
weder sensitiv noch spezifisch für das Schmerzempfinden sind [28].
Eine vielversprechende nicht-invasive Methode stellt die kontinuierliche
Aufzeichnung der Herzfrequenzvariabilität dar, die als Analgesia Nociception Index (ANI:
0-100) umformatiert und grafisch dargestellt werden kann [20, 21, 32]. Der ANI soll eine
größere Stabilität als die Rohwerte der bisherigen Messgrößen bieten. Sabourdin et al.
vermuten, dass die Bestimmung des ANI eine sensitivere Methode zur Schmerzerfassung
darstellt als hämodynamische Parameter und die Hautleitfähigkeit [38]. Der Einsatz des
ANI wurde bisher im klinischen Alltag an Patienten unter Allgemeinanästhesie und
während des postoperativen Aufenthaltes im Aufwachraum untersucht [16, 19, 20, 21].
Das ANI-Monitoring scheint bei Erwachsenen unter Propofolnarkosen bei moderaten
Schmerzreizen sensitiv zu sein und könnte damit wesentlich zur Optimierung und zum
gezielteren Einsatz von Opioiden wie Remifentanil während der Narkoseführung beitragen
[22]. Der ANI wurde auch als Kontrollelement intraoperativer Schmerzen erprobt,
allerdings konnte der Einsatz des ANI den postoperativen Schmerz nach laparoskopischen
Cholezystektomien nicht reduzieren [39]. Jüngste Erfahrungen bezüglich der
5

Zuverlässigkeit des ANI bei wachen Patienten zeigten, dass der Einsatz des ANI in der
akuten postoperativen Schmerztherapie und während aktiver Schmerzapplikationen (z.B.
operative Maßnahmen) nicht beweiskräftig für eine verlässliche Schmerzdetektion ist [7, 9,
25, 26]. Heterogene Studienpopulationen, unterschiedliche Arten von akutem Schmerz,
individuelle Unterschiede in der Schmerzwahrnehmung und einige zusätzliche
Einflussfaktoren der Umgebung, beispielsweise die Zeit im Aufwachraum, Lärm etc.,
beinträchtigen die objektive Betrachtung der Ergebnisse.
Bisher gab es keine Untersuchungen über die Robustheit des ANI als Instrument
zur Schmerzmessung an einem standardisierten Schmerzmodell. Somit entstand die Idee
dieser prospektiven Studie mit einem unerwarteten schmerzhaften elektrischen Reiz
(UPS), einem erwarteten schmerzhaften elektrischen Reiz (EPS), einem neutralen
Hautstimulus (NPS) und einem Plazeboreiz (PS), um zu evaluieren, ob der ANI bei
wachen Probanden zwischen schmerzhaften und neutralen Stimuli differenzieren kann.
Das primäre Ziel dieser Studie war die Evaluation des ANI mit der Fragestellung,
ob die Erfassung und Analyse des ANI an wachen Probanden und sein Verhalten nach
Reizapplikationen eine aussagekräftige Quantifizierung von Schmerzen ermöglicht. Die
Auswertung fokussierte sich auf die Analyse der Mittelwerte, Minima, Amplituden und die
Steigungsentwicklung des ANI zu unterschiedlichen Zeitintervallen vor und nach
Reizapplikation. Es wurde eine negative Korrelation zwischen ANI und den NRS-Werten
erwartet.
1.2 Herzfrequenzvariabilität
Die HFV bezeichnet die Anpassungsfähigkeit des Herzens, sich durch Änderung der
Herzrhythmusfrequenz an bestimmte Situationen und Leistungsanforderungen anzupassen.
Sie steht in engem Zusammenhang mit dem autonomen Nervensystem [18]. Generell
nimmt die HFV unter körperlicher Belastung durch Aktivierung des Sympathikus zu.
Unter entspannten Bedingungen überwiegt die Aktivität des Parasympathikus und bedingt
eine Abnahme der HFV. Der Sympathikus und Parasympathikus übernehmen im
vegetativen System synergistische Funktionen. Der Sympathikus wirkt primär ergotrop
(leistungssteigernd), der Parasympathikus trophotrop (Regeneration, Aufbau körpereigener
Reserven), siehe Tabelle 1.
6

Tabelle 1 Wirkungen des Sympathikus und Parasympathikus
Sympathikus
• Positive Chronotropie, Inotropie,
Dromotropie
• Bronchodilatation
• Steigerung der Durchblutung von
Herz- und Skelettmuskulatur
• Steigerung der Glykolyse und des
gesamten Stoffwechsels
• Vasokonstriktion
• Blutdruckerhöhung
• Mydriasis
• Adrenalinausschüttung
• Schweißsekretion
Parasympathikus
• Negative Chronotropie,
Bathmotropie, Dromotropie
• Bronchokonstriktion
• Glykogensynthese
• Miosis
• Speichelsekretion
• Indirekte Vasodilatation der
Blutgefäße
Das Verhalten der HFV wurde bereits mittels Wavelet-Transformation unter
medikamentöser Beeinflussung durch Atropin und Propanolol experimentell analysiert
[36]. Es konnte gezeigt werden, dass Schmerz eine Abnahme der HFV bedingt und der
Sympathikus besonders im oszillatorischen Hochfrequenzbereich (0,15-0,4 Hz) dominiert.
Oszillationen im Niederfrequenzbereich (unter 0,12 Hz) werden primär durch den
Parasympathikus bedingt [37]. Zudem gibt es einen Hinweis auf einen Abfall des
parasympathischen Tonus während unangenehmer Reize oder negativer Emotionen [1, 13,
35]. Um eine inakkurate, artefaktbedingte Messung der RR-Intervalle während der Zeit
zwischen zwei QRS-Komplexen eines EKG zu vermeiden, wurde ein spezieller
Algorithmus entwickelt und um eine stabile Aufzeichnung zu gewährleisten [33]. Die
Analyse der RR-Intervalle im EKG erlaubt Rückschlüsse auf das Muster der
respiratorischen Sinusarrhythmie im Verhältnis zu schmerzhaften und nicht schmerzhaften
Stimulationen [31].
7

1.3 Analgesia Nociception Index
Die Daten der aufgezeichneten HFV lassen sich in den sogenannten Analgesia Nociception
Index (ANI) transformieren. Die Berechnung des ANI basiert auf der Analyse des
respiratorischen Einflusses auf die RR-Intervalle im EKG und erlaubt eine qualitative und
quantitative Aussage über die HFV. Der ANI Monitor® (MetroDoloris, Lille, Frankreich)
stellt den ANI grafisch auf einer Skala von 0 - 100 dar, und liefert sekündlich einen
aktuellen Wert [32]. Ein hoher Indexwert spiegelt eine geringe HFV und einen hohen
parasympathischen Tonus wider, ein niedriger ANI eine erhöhte sympathische Aktivität
und eine große HFV. Dominiert der Sympathikus, steigt die Herzfrequenz und der Einfluss
der Respiration auf die Frequenzintervalle kann genutzt werden, um die sympathische
Aktivität zu ermitteln. Somit lässt sich die Balance zwischen Analgesie und
Schmerzempfinden evaluieren [20, 21].
Der ANI erfasst und analysiert die sogenannte respiratorische Arrhythmie.
Während der Inspiration kommt es durch die Dehnung des Lungengewebes zu einer
Stimulation des Nervus vagus im Hirnstamm. Durch eine reflektorische Signalkaskade
zum Sinusknoten kommt es zu einer Erhöhung der Herzfrequenz. Diese parasympathische
Reflexschleife sorgt zusätzlich für eine erhöhte Durchblutung der Lungen während der
Inspiration.
Limitierende Faktoren für den Einsatz des ANI sind beispielsweise Betablocker,
Atropin, Adrenalin, Apnoephasen und das Vorhandensein eines Schrittmachers.
Voraussetzung für eine effiziente Messung ist laut Hersteller ein stabiler Sinusrhythmus.
Ein hoher ANI-Wert spricht für eine gute Analgesie bzw. Schmerzfreiheit, während
niedrige ANI-Werte eine unzureichende Analgesie oder großes Schmerzempfinden
widerspiegeln sollen und Handlungsbedarf erfordern, siehe Abbildung 1.
25 50 75 100
Stärkste
geringe
Adäquate
Keine
Schmerzen
Schmerzen
Analgesie
Schmerzen
ß Zunahme HFV
Abnahme HFV à
ß Zunahme Sympathikus
Zunahme Parasympathikus à
Abbildung 1 Interpretation der ANI-Werte 0-100
8

2 Ziel der Arbeit
Im klinischen Alltag werden wir täglich mit Schmerzen konfrontiert. Das Empfinden von
Schmerzen ist individuell sehr verschieden und die Therapie komplex. Vor allem die
Bewertung bzw. Einschätzung von Schmerzen bei dementen, kognitiv eingeschränkten
Patienten und Kindern ist bis zum jetzigen Zeitpunkt eine ungelöste Problematik, die eine
große Herausforderung darstellt und dringend optimiert werden muss. Diese Patienten sind
häufig nicht in der Lage, adäquate Angaben zu ihrer Schmerzsituation zu tätigen. In diesen
Fällen ist der Einsatz von alternativen Hilfsmitteln wie z.B. der eindimensionalen NRS-
Skala keine verlässliche Hilfestellung. Somit wäre ein Instrument zur objektiven
Quantifizierung von Schmerzen für eine suffiziente Therapie äußerst sinnvoll.
Der ANI stellt eine neue vielversprechende nichtinvasive Methode zur
Schmerzerfassung dar und wurde bisher nur unter Vollnarkosen und während des
postoperativen Aufenthaltes im Aufwachraum erprobt. Somit war Ziel dieser Studie, den
ANI unter standardisierten Laborbedingungen zu erforschen, um zu evaluieren, ob der ANI
zwischen schmerzhaften und nicht schmerzhaften Reizen differenzieren und für eine
Optimierung der Schmerztherapie bei wachen Patienten herangezogen werden kann.
9

3 Material und Methoden
3.1 Allgemeine Grundlagen
Die Datenerhebung dieser randomisierten, einfachblinden Cross-Over-Studie wurde nach
ausführlicher mündlicher Aufklärung und schriftlicher Einwilligung an freiwilligen
Probanden durchgeführt. Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission der
Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum, Deutschland (Vorsitzender: Prof.
Dr. med. M. Zenz; Gesundheitscampus 33, 44801 Bochum) geprüft und genehmigt (Ethik-
Votums-Nummer: 4501-12). Die experimentelle Durchführung stand in Übereinstimmung
mit der Deklaration von Helsinki. Jeder Proband konnte ohne nachteilige Auswirkungen
die Studie zu jedem Zeitpunkt auf eigenen Wunsch abbrechen.
3.2 Probanden
Um einen geschlechtsspezifischen Unterschied zu vermeiden, wurden konsekutiv 20
männliche Probanden (Durchschnittsalter 24,2 ± 1,9 Jahre) nach lokaler Akquise in diese
Studie eingeschlossen. Alle Probanden waren gesunde Rechtshänder. Ausgeschlossen
wurden Probanden, die unter körperlichen Behinderungen litten, innerhalb der letzten
sechs Monate schwerwiegende medizinische Konsultationen in Anspruch nahmen, unter
Herzrhythmusstörungen litten, dauerhaft unter medikamentöser Therapie standen oder
kürzlich Substanzen einnahmen, die das Schmerzempfinden, die Herzfrequenz, den
Herzrhythmus oder speziell den Sinusrhythmus beeinflussten. Tabelle 2 zeigt die
relevanten deskriptiven Daten der Probanden, Tabelle 3 gibt eine Übersicht über die Einund
Ausschlusskriterien der Probanden.
Tabelle 2 Biologische Daten der Probanden, n = 20
Mittelwert (MW) ± SD
Alter (Jahre) 24,2 1,91
Größe (m) 1,83 0,006
Gewicht (kg) 76,1 10,75
BMI (kg/m 2 ) 22 2,15
10

Tabelle 3 Ein- und Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien:
• Männliches Geschlecht
• Sinusrhythmus
• Rechtshändigkeit
• Einverständniserklärung
• Adäquate
Kommunikationsfähigkeit
• Keine Vorerkrankungen
• Einverständnis
Ausschlusskriterien:
• Weibliches Geschlecht
• Herzrhythmusstörungen
• Linkshändigkeit
• Betablocker
• Schrittmacher
• Analgetika
• Lungenerkrankungen
• Chronische Schmerzen
• Schmerzereignisse z.B.
Operation in den vergangen
Monaten
• Eingeschränkte
Kommunikationsfähigkeit
• Ablehnung
Da bisher keine vergleichbaren Studienprotokolle existierten, stützte sich die
Probandenanzahl auf Erfahrungswerte.
3.3 Studiendesign
Alle Probanden befanden sich während der Einzelmessung in Rückenlage in einem
abgedunkelten und abgeschirmten Raum ohne externe Störeinflüsse. Die Probanden
wurden aufgefordert, ihre Augen während der gesamten Sitzung geschlossen zu halten und
die applizierten Reize unmittelbar nach Stimulation auf der Numerischen-Rating-Skala
zwischen 0 und 10 einzustufen.
Zwei ANI-Elektroden wurden auf dem Brustkorb angebracht, eine in der Mitte des
Sternums, die andere links thorakal in der Medioklavikularlinie, siehe Abbildung 2.
11

Abbildung 2 Positionierung der ANI-Elektroden
Eine selbsthergestellte Elektrode mit 12 Punktionspins wurde am rechten Unterarm 5 cm
distal der Fossa cubiti angebracht, siehe Abbildung 3.
Abbildung 3 Stimulationselektrode mit 12 Pins
Mit dieser Elektrode wurde über einen Zeitraum von 5 Sekunden konstant ein
schmerzhafter elektrischer Reiz appliziert. Die Intensität des Reizes lag bei 2 mA und
wurde unter Gleichstrom mit einer Frequenz von 100 Hz appliziert (Abbildung 4: DS7A,
Digitimer, Welwyn Garden City, UK).
12

Abbildung 4 Elektrischer Stimulator
Vor Beginn der Versuchsreihe wurden Blutdruck (pre-RR) und Puls (pre-HF) bestimmt.
Die Messung begann mit der Aufzeichnung einer Baseline von 150 Sekunden in absoluter
Ruhe ohne störende Einflüsse (-150 – 0 sec, pre-Base1). Anschließend folgten vier
unterschiedliche Reizapplikationen, siehe Abbildung 6. Nach jedem Reiz folgten
Zeitintervalle in Schritten von 30 Sekunden für die spätere Auswertung der ANI-Werte.
Jedes Reizintervall schloss mit einer post-Baseline von 150 Sekunden ab (post-Base 150 -
300 sec).
UPS pre Base 1
post Base
randomised
EPS
NPS
PS
pre Base 2
pre Base 2
pre Base 2
A
A
A
post Base
post Base
post Base
-180 -150 -120 -90 -60 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300sec
Abbildung 5 Studiendesign der Reizapplikation
Alle Probanden waren bezüglich der Hypothese, der Reizreihenfolge und Reizintensitäten
verblindet. Ihnen wurde mitgeteilt, dass vier gleichstarke Schmerzreize nach einer
Ankündigung erfolgen würden. Sie wurden aufgefordert, nach jedem Reiz ihr
13

Schmerzempfinden auf der NRS-Skala zwischen 0 und 10 einzuordnen (0 = kein Schmerz,
10 = maximal vorstellbarer Schmerz). Allerdings erhielten alle Probanden als erstes einen
unerwarteten schmerzhaften elektrischen Reiz ohne Ankündigung (UPS). Die nächsten
drei Reize waren ein erwarteter schmerzhafter elektrischer Reiz (EPS) mit der gleichen
Intensität wie UPS, ein neutraler Hautstimulus (NPS) und ein Plazeboreiz (PS).
Diese drei Stimuli erfolgten in einer computerbasierten, randomisierten
Reihenfolge (sechs verschiedene Reizreihenfolgen) zum Zeitpunkt 0 nach einer
Ankündigungszeit von 30 Sekunden. EPS hatte immer die gleiche Intensität wie UPS,
wurde allerdings nach besagter Ankündigung appliziert. NPS wurde als neutraler Stimulus
in Form eines Hubes aus einer Desinfektionssprühflasche am ventralen Unterarm gegeben.
Nach der Ankündigung des PS wurde kein Reiz verabreicht. Nach jedem einzelnen Reiz
erfolgte eine Erholungszeit von fünf Minuten. Die ersten 150 Sekunden der Erholungszeit
dienten als Beobachtungszeitraum nach dem Reiz, die zweiten 150 Sekunden wurden als
neue Baseline für den folgenden Reiz interpretiert (post-Base = pre-Base2). Nach dem
letzten Stimulus und der letzten Erholungszeit (end-Base) wurden erneut Blutdruck und
Herzfrequenz gemessen (post-RR, post-HF) [24].
Die Beobachtungszeiträume und Wahl der Intervalle wurden nach fünf
Pilotmessungen unter vergleichbaren Konditionen determiniert.
3.4 Datenerhebung und statistische Auswertung
Die HFV wurde durch den ANI Monitor® kontinuierlich für jeden Probanden
aufgezeichnet und sekündlich als Index (ANI) wiedergegeben. Für die Auswertung der
ANI-Aufzeichnung wurden mehrere Zeitintervalle festgelegt. Die pre-Base1 bildete die 2,5
Minuten vor dem ersten Reiz UPS ab und jeweils die 2,5 Minuten vor jeder weiteren
Ankündigung der folgenden drei Reize EPS, NPS und PS (pre-Base1: UPS: -150 – 0 sec;
pre-Base2: EPS/NPS/PS: -180 bis -30 sec). Die pre-Base1 wurde als Referenz-Baseline für
alle Berechnungen determiniert. Die Zeitspanne zwischen Ankündigung und Stimulus lag
bei 30 Sekunden (Ankündigung: -30 - 0 sec). Nach jeder Reizapplikation folgten
Zeitintervalle von 30 Sekunden (0-30 sec, 30 - 60 sec, 60 - 90 sec, 90 - 120 sec, 120 - 150
sec) und eine anschließende Erholungsphase von 2,5 Minuten (post-Base: 150 - 300 sec).
Die end-Base (post-Base des letzten Reizes) wurde als Baseline am Ende eines kompletten
Messdurchgangs nach allen erfolgten Reizen festgelegt.
Die quantitativen Rohdaten (ANI-Mittelwerte, ANI-Amplituden, ANI-Maxima, ANI-
Minima, ANI-Steigung) wurden als Durchschnittswerte mit Standardabweichungen (SD)
14

und im 95% Konfidenzintervall (95%CI) wiedergegeben. Die Amplituden spiegelten die
Unterschiede zwischen dem Maximum und Minimum der einzelnen Zeitintervalle wider.
ANI-Steigung beschrieb die Entwicklung des ANI zwischen zwei bestimmten Zeitpunkten
(0 sec, 30 sec, 60 sec, 90 sec, 120 sec, 150 sec). Die Effektgröße (η 2 ) für nicht signifikante
Ergebnisse wurde als Ergänzung für die statistische Aussagekraft angegeben. Die
statistische Auswertung erfolgte durch die Software SPSS (Version 22, IBM, Chicago, IL,
USA). Die Daten wurden durch den Shapiro-Wilk-Test für kleine Stichproben auf
Normalverteilung überprüft.
Der ANI wurde auf einer Skala zwischen 0 und 100 wiedergegeben und besaß
einen definierten Nullpunkt. Somit handelte es sich um eine Rationalskala, die einen
Vergleich von unterschiedlichen ANI-Werten erlaubte. Dementsprechend waren die
Bedingungen für eine parametrische Analyse erfüllt. Ein t-Test für verbundene
Stichproben wurde sowohl für den Vergleich der NRS-Werte zwischen UPS und EPS als
auch für den Vergleich der Minima aller schmerzhaften und nicht schmerzhaften Reize
eingesetzt. Als schmerzhafte Reize wurden UPS und EPS definiert, als nicht schmerzhafte
Reize NPS und PS.
Zunächst wurde mit einer two-way-ANOVA mit Messwiederholung untersucht, ob
ein signifikanter Hauptunterschied zwischen den unterschiedlichen Reizen UPS, EPS,
NPS, PS oder den verschiedenen Zeitintervallen bestand. Im Anschluss an diesen Test
wurde eine one-way-ANOVA als post-hoc Test durchgeführt. Damit sollten Unterschiede
der ANI-Werte zwischen den vier Reizen und den Zeitintervallen innerhalb der einzelnen
Reize analysiert werden. Da es sich bei dieser Studie um eine randomisierte Cross-Over-
Studie handelte, wurde zusätzlich zu den Auswertungen der Faktoren Reiz und
Zeitintervall in einer weiteren Analyse untersucht, ob die Reihenfolge der Reizapplikation
Auswirkungen auf die Werte hatte. In den Auswertungen der Varianzanalyse mit
Messwiederholungen (rmANOVA) wurde nach Greenhouse-Geisser korrigiert, um
Verletzungen der Sphärizität auszuschließen. Somit handelte es sich bei der Auswertung
um angepasste p-Werte. Ein p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant definiert.
Die Analysen wurden mit Hilfe der Bonferroni-Methode korrigiert, um die
Alphafehler-Kumulierung bei multiplen Paarvergleichen zu neutralisieren. Zur
Berechnung der Korrelation zwischen den NRS-Werten der schmerzhaften Reize und den
zugehörigen ANI-Minima kam der Spearman-Korrelationskoeffizient zum Einsatz. Es
wurde a priori eine Subgruppenanalyse mit denjenigen Probanden durchgeführt, die die
schmerzhaften Reize mit einem NRS < 3 oder NRS ≥ 3 bewerteten. Ein NRS ≥ 3 galt als
klinisch relevanter Schmerz [30].
15

4 Ergebnisse
4.1 Allgemeine Ergebnisse
Alle 20 Probanden wurden in die Datenanalyse eingeschlossen. Keiner der Probanden
brach die Messung ab. Es konnten keine negativen Wirkungen oder bleibende Schäden der
Haut durch die Elektroden oder Reizapplikationen festgestellt werden. Es wurden keine
Unterschiede der Vitalparameter wie HF und RR zwischen den Baselines (pre-Base1/ pre-
Base2) und der abschließenden Erholungsphase (end-Base) der Messreihe beobachtet,
siehe Tabelle 4.
Tabelle 4 Vitalparameter der Probanden, n = 20
Mittelwert (MW) ± SD
pre HF 66,13 10,3
post HF 59,7 8,66
pre RR 133/69 9,21/9,15
post RR 122/66 6,07/10,57
UPS HF 64,76 10,32
EPS HF 63,57 9,18
NPS HF 63,23 9,14
PS HF 64,34 10,04
HF = Herzfrequenz (pre: vor Stimulation; post: nach Stimulation). RR =
Blutdruck (pre, post). SD = Standardabweichung. NRS = Numerische
Ratingskala für Schmerzintensität (0-10). UPS = Unerwarteter Schmerzreiz.
EPS = Erwarteter Schmerzreiz. NPS = Nicht schmerzhafter Reiz. PS =
Plazeboreiz.
16

4.2 Subjektive Schmerzbewertung mittels NRS
Die Probanden empfanden den erwarteten Schmerzreiz EPS deutlich schmerzhafter als den
unerwarteten Schmerzstimulus UPS (NRS MW EPS = 4,96 ± 1,97 versus NRS MW UPS =
4,28 ± 1,71). Es konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den zugehörigen NRS-
Werten gezeigt werden (MD = -0,69; 95%CI [-1,17, -0,20]; t 19 = -2,97; p = 0,008). Fünf
Probanden gaben bei dem erwarteten nicht schmerzhaften Reiz NPS einen NRS > 0 an
(NRS MW NPS = 0,115 ± 0,26). Der Plazeboreiz PS wurde von allen Probanden bei einem
NRS-Wert von 0 eingestuft, siehe Tabelle 5.
Tabelle 5 NRS-Werte der vier Reize, n = 20
MW ± SD
UPS 4,28 1,71
EPS 4,96 1,97
NPS 0,12 0,26
PS 0 0
4.3 Vergleich der ANI-Werte zwischen den Reizen
Zu Beginn aller Messungen wiesen die Probanden während der ersten Ruhephase (pre-
Base1) einen durchschnittlichen ANI-Wert von 82,05 (± 10,71, 95%CI [77,03, 87,06] auf.
Insgesamt unterschieden sich die ANI-Mittelwerte aller Ruhephasen (Baselines)
nicht (p = 0,938, F 2,36 = 0,091, η 2 = 0,005; pre-Base1 (MW = 82,05 ± 10,71), pre-Base2
(MW = 81,55 ± 10,06), post-Base (MW = 81,86 ± 9,52), end-Base (MW = 82,79 ± 7,87)).
Es wurde kein Unterschied bezüglich der Stimulationsintensitäten festgestellt (F 6,788 =
1,443, p = 0,196, η 2 = 0,071). Nach Analyse einer one-way ANOVA wurde gezeigt, dass
es keine signifikanten Differenzen der ANI-Werte zwischen UPS, EPS, NPS und PS gab
(F 2,413 = 1,725, p = 0,184, η 2 = 0,083).
Abbildung 7 verdeutlicht grafisch den ähnlichen Verlauf des ANI aller vier Stimulationen.
17

Abbildung 6 Messung Original-Screenshot des ANI-Monitor® (MetroDoloris, Lille,
Frankreich), Original-Ausschnitt einer Messung
Die Reihenfolge der Reizapplikation spielte keine Rolle und hatte keine Auswirkungen auf
die Entwicklung des ANI (F 11,815 = 0,884, p = 0,569, η 2 = 0,240).
Der Vergleich der ANI-Mittelwerte in den Zeitintervallen 0 – 30 sec (p = 0,698,
F 2,63 = 0,443, η 2 = 0,023), 30 – 60 sec (p = 0,129, F 2,41 = 2,075, η 2 = 0,098), 90 – 120 sec (p
= ,0203, F 2,525 = 1,62, η 2 =0,079) und 120 – 150 sec (p = 0,568, F 2,636 = 0,650, η 2 = 0,033)
zeigte keine relevanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Reizen. Es wurde
lediglich ein signifikanter Unterschied zwischen UPS und PS in dem Zeitintervall 60 - 90
sec beobachtet (MD = -9,71, 95%CI [-18,39, -1,038], p = 0,023). Zu keinen weiteren
Zeitpunkten konnten Unterschiede zwischen UPS, EPS, NPS und PS festgestellt werden,
Abbildung 7.
4.4 Vergleich der ANI-Mittelwerte innerhalb der einzelnen Reize
Innerhalb der einzelnen Reize wurde ein signifikanter Unterschied zwischen den
verschiedenen Zeitintervallen entdeckt (F 2,311 = 42,795, p < 0,001, η 2 = 0,693).
Insgesamt waren die ANI-Werte nach jeder Reizapplikation niedriger als zu Zeiten
der Baseline. Der ANI fiel innerhalb der ersten zwei Minuten nach jeder Stimulation
signifikant ab (p < 0,001, F 2,31 = 42,795, η 2 = 0,693).
18

Ein relevanter Abfall des ANI während der Ankündigungsphase -30 - 0 sec wurde nicht
beobachtet (p = 0,236, F 1 = 1,498, η 2 = 0,703). Ein signifikanter Abfall des ANI nach den
Stimuli erfolgte erst mit einer Latenzzeit von 30 Sekunden. Tabelle 6 zeigt die Vergleiche
der ANI-Werte innerhalb der einzelnen Reize.
Tabelle 6 Vergleich der ANI-Werte innerhalb aller Reize zwischen den Baselines und den folgenden
Zeitintervallen
-30 – 0 sec
preBase vs.
preBase vs.
preBase vs.
preBase vs.
preBase vs.
preBase vs.
rmANOVA
vs. preBase
0 – 30 sec
30 – 60 sec
60 – 90 sec
90 – 120 sec
120 – 150 sec
postBase
main effect
U
P
S
MD = 5,11
95%CI[-,72,
10,93]
p = ,132
MD = 16,08
95%CI[7,67,
24,5}
p < 0,001 **
MD = 23,33
95%CI[13,9,
32,68]
p < 0,001 **
MD = 20,37
95%CI[12,23
, 28,5]
p < 0,001 **
MD = 10,03
95%CI[4,11,
15,96]
p < 0,001 **
MD = ,03
95%CI[-
5,85, 5,9]
p = 1
F 2,86 = 37,114
p < 0,001 **
E
P
S
MD = -,311
95%CI[-7,63,
7,01]
p = 1
MD = 4,09
95%CI[-5,86,
14,04]
p = 1
MD = 15,33
95%CI[2,27,
28,39]
p = ,012 *
MD = 29,92
95%CI[7,21,
34,63]
p < 0,001 **
MD = 15,86
95%CI[1,76,
29,96]
p = 0,018 *
MD = 4,8
95%CI[-8,54,
18,13]
p = 1
MD = -2,01
95%CI[-
10,21, 6,2]
p = 1
F 2,78 = 18,88
p < 0,001 **
N
P
S
MD = -2,08
95%CI[-9,25,
5,1]
p = 1
MD = 2,77
95%CI[-4,81,
10,35]
p = 1
MD = 11,17
95%CI[2,52,
19,83]
p = 0,005 *
MD = 17,1
95%CI[6,36,
27,83]
p < 0,001 *
MD = 15,66
95%CI[4,06,
27,26]
p = ,003 *
MD = 6,39
95%CI[-
5,05,17,84]
p = 1
MD = -,1
95%CI[-
8,13, 7,92]
p = 1
F 2,8 = 14,134
p < 0,001 **
MD = ,26
MD = 5,76
MD = 12,43
MD = 13,97
MD = 13,84
MD = 8.11
MD = 1,37
P
95%CI[-5,02,
95%CI[-0,82,
95%CI[2,45,
95%CI[0,59,
95%CI[1,03,
95%CI[-,23,
95%CI[-
F 2,33 = 10,79
S
5,53]
12,34]
22,41]
27,34]
26,64]
16,45]
6,37, 9,06]
p < 0,001 **
p = 1
p = ,139
p = ,007 *
p = ,035 *
p = ,026 *
p = ,063
p = 1
One-way ANOVA mit Messwiederholung und post-hoc t-test: Die Daten werden als Hauptdifferenzen
(MD), 95% Konfidenzintervall (95%CI), F-Werte, Freiheitsgrade und p-Werte angegeben (post-hoc
Test nach Bonferroni korrigiert; Haupteffekte sind nach Greenhouse-Geisser angepasst). rmANOVA =
ANOVA mit Messwiederholung, UPS = Unerwarteter schmerzhafter Stimulus, EPS = Erwarteter
schmerzhafter Stimulus, NPS = Erwarteter nicht schmerzhafter Stimulus, PS = Plazeboreiz. n = 20, * =
p < 0,05, ** = p < 0,001.
Im Vergleich zur Ausgangs-Baseline pre-Base1 wurde der größte Abfall des ANI-
Mittelwertes in dem Zeitintervall 60-90 sec beobachtet. Er fiel durchschnittlich um
maximal 24,97 ± 7,25% (UPS = 32,61%, EPS = 29,15%, NPS = 21,52%, PS = 16,6%).
Nach erfolgter Stimulation kehrten die ANI-Werte nach einer Erholungsphase von 150-
300 Sekunden zur Ursprungsbaseline zurück. Abbildung 7 demonstriert grafisch die
ähnliche Entwicklung des ANI der verschiedenen Reizqualitäten.
19

UPS
100
▀
p < 0.05
* p < 0.05
** p < 0.001
Stimulus
90
80
**
70
**
**
60
▀
**
50
pre Base 1 (-180s - 0s)
40
(0s - 30s)
(30s - 60s)
(60s - 90s)
(90s - 120s)
(120s - 150s)
post Base (150 - 300s)
EPS
100
Stimulus
90
80
70
*
*
60
**
50
pre Base 2
40
Announcement (-30 - 0)
(-180s - -30s)
(0s - 30s)
(30s - 60s)
(60s - 90s)
(90s - 120s)
(120s - 150s)
post Base (150 - 300s)
20

NPS
100
Stimulus
90
80
70
**
**
**
60
50
pre Base 2
40
Announcement (-30 - 0)
(-180s - -30s)
(0s - 30s)
(30s - 60s)
(60s - 90s)
(90s - 120s)
(120s - 150s)
post Base (150 - 300s)
PS
100
Stimulus
90
80
*
*
70
*
▀
*
*
60
50
pre Base 2
40
Announcement (-30 - 0)
(-180s - -30s)
(0s - 30s)
(30s - 60s)
(60s - 90s)
(90s - 120s)
(120s - 150s)
post Base (150 - 300s)
Abbildung 7 zeitliche Verläufe der Reize UPS, EPS, NPS, PS.
x-Achse: Zeit in Sekunden; y-Achse: ANI 0-100. Vergleiche der Zeitintervalle zur pre-Base.
Signifikanzniveau: * = p < 0,05, ** = p < 0,001. n = p < 0,05 = Signifikanzniveau von UPS
gegen PS.
21

4.5 ANI Minima
Nach den schmerzhaften Stimulationen UPS und EPS wurde das ANI-Minimum im
Durchschnitt nach 78,9 Sekunden (± 21,34) erreicht, die nicht schmerzhaften Reize NPS
und PS zeigten ihr Minimum nach 79,3 Sekunden (± 31,58; t 39 = 0,063, p = 0,95).
Im Verlauf zeigten die ANI-Minima aller Reize einen signifikanten Unterschied zwischen
den einzelnen Zeitintervallen (p < 0,01, F 2,197 = 22,196, η 2 = 0,539), siehe Tabelle 7.
Tabelle 7 ANI-Minima aller Zeitintervalle innerhalb der Reize UPS, EPS, NPS und PS
U
P
S
E
P
S
preBase -30-0 sec 0-30 sec 30-60 sec 60-90 sec
73,05 ±
11,7
70,95 ±
12,42
76,3 ±
9,27
71,7 ±
9,21
71,05 ±
12,69
60,15 ±
10,31
60,65 ±
14,97
56,55 ±
10,65
57,15 ±
14,08
90-120
N
70,65 ± 80,1 ± 74,1 ± 65,5 ± 61,45 ± 62,05 ± 69,1 ± 71,35 ± F 2,99= 9,49
DP
8,48 11,98 12,76 11,3 10,78 10,82 11,23 12,62 p < 0,001 **
i S
e
P 72,4 ± 79,25 ±
65,95 ± 65,35 ± 66,3 ± 69,2 ± 69,8 ± F 2,34 = 6,07
D
72,0± 9,5
S 11,64 10,58
10,0 10,43 12,79 10,79 10,81
i
p = ,003 *
D
Daten werden als Mittelwerte mit Standardabweichungen dargestellt (MW ± SD). Die Spalte p-
Werte zeigt den Haupteffekt einer one-way für Messwiederholungen der einzelnen Reize. Die
Werte sind durch Greenhouse-Geisser angepasst, F-Werte : Hypothesentest. UPS, EPS, NPS, PS.
n = 20, * = p < 0,05, ** = p < 0,001.
sec
58,25 ±
10,79
59,8 ±
13,3
120-150
sec
66,0 ±
9,51
69,9 ±
12,48
postBase
70,0 ±
9,46
72,9 ±
11,96
p-Werte
ANOVA
F 2,79 = 19,22
p < 0,001 **
F 2,74 = 10,68
p < 0,001 **
Beim Vergleich der ANI-Minima zwischen allen Reize unterschieden sich lediglich UPS
und PS in dem Zeitintervall 60 - 90 sec signifikant (MD = -8,8, 95%CI [17,74, 8,62, p =
0,025).
Die Auswertung der ANI-Maxima und ANI-Amplituden erbrachten ähnliche
Ergebnisse und zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen den unterschiedlichen
Reizen.
22

4.6 Steigungsentwicklung
Innerhalb aller Reize wurde ein signifikanter Unterschied der Steigungsentwicklung
nachgewiesen (p < 0,001, F 2,437 = 41,935, η 2 = 0,688).
Der stärkste Abfall des ANI konnte für die Reize UPS, EPS und PS in dem
Zeitintervall 30 - 60 sec beobachtet werden (MW = -0,344 ± 0,252). Der steilste Anstieg
des ANI trat bei UPS, NPS und PS in dem Zeitintervall 120-150 sec auf (M = 0,328 ±
0,297). Es konnten keine relevanten Unterschiede zwischen den unterschiedlichen Stimuli
festgestellt werden (p = 0,787, F 2,807 = 0,334, η 2 = 0,017), siehe Tabelle 8.
Tabelle 8 Vergleich der Steigungen aller Reize im Zeitintervall 30 - 60sec
UPS
EPS
NPS
PS
MW = -0,397
MW = -0,360
MW = -0,277
MW = 0,167
± 0,227
± 0,218
± 0,299
± 0,325
MD = -,036
MD = -,120
MD = -,230
UPS
95%CI [-,199, ,126]
95%CI [-,316, ,076]
95%CI [-,433, -,027]
p = 1
p = ,524
p = ,021 *
MD = ,036
MD = -,083
MD = -,193
EPS
95%CI [-,126, ,199]
95%CI [-,323, ,156]
95%CI [-,408, ,021]
p = 1
p = 1
p = ,093
MD = ,120
MD = ,083
MD = -,110
NPS
95%CI [-,076, ,316]
95%CI [-,156, ,323]
95%CI [-,366, ,146]
p = ,524
p = 1
p = 1
MD = ,230
MD = ,193
MD = ,110
PS
95%CI [,027, ,433]
95%CI [-,021, ,408]
95%CI [-,146, ,266]
p = ,021 *
p = ,093
p = 1
Vergleich der Haupteffekte der Steigungen durch eine rmANOVA zwischen den Reizen im Zeitintervall
des stärksten Abfalls (30 - 60 sec). Die Daten werden als Mittelwerte mit Standardabweichungen (MW ±
SD), Hauptunterschiede (MD), 95% Konfidenzintervall (95%CI), und p-Werte (nach Bonferroni korrigiert)
dargestellt. n = 20, * = p < 0,05, ** = p < 0,001.
23

4.7 Korrelation
Es konnte keine signifikante Korrelation zwischen den NRS-Werten (0 - 10) und den
zugehörigen Minima der Reize UPS (r Min = -0,081, n = 20, p = 0,735) und EPS (r Min = -
0,015, n = 20, p = 0,950) festgestellt werden.
100
90
80
70
UPS
EPS
Linear..
(UPS)
Linear..
(EPS)
ANI.0./ 100
60
50
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
NRS 0./ 10
Abbildung 8 Streudiagramm der Korrelation zwischen ANI-Minima (UPS, EPS)
und den zugehörigen NRS-Werten. n = 40.
Ebenso bestand keine signifikante Korrelation zwischen den NRS-Werten und der
Steigung im Intervall des größten ANI-Abfalls (r Steigung = -0,119, n = 40, p = 0,465), und
keine Korrelation mit der benötigten Zeit zum Erreichen der ANI-Minima bei den
schmerzhaften Reizen (r Sec = -0,079, p = 0,629), siehe Abbildung 8.
24

5 Diskussion
In dieser randomisierten Studie wurde an wachen Probanden untersucht, ob die
Herzfrequenzvariabilität mittels ANI zur verlässlichen Schmerzbeurteilung eingesetzt
werden kann. Die ANI-Werte sanken nach randomisierter Applikation verschiedener
Reizqualitäten, jedoch konnte keine signifikante Differenzierung zwischen schmerzhaften,
neutralen und Plazeboreizen ermittelt werden. Eine lineare Korrelation zwischen ANI-
Werten und NRS-Werten war nicht erkennbar.
5.1 Aktuelle Studienlage
In der aktuellen Literatur wird der ANI kontrovers diskutiert. Viele Studien sprechen für
die Verlässlichkeit des ANI. Allerdings kam der ANI bei den bisherigen Studien lediglich
intra- und direkt postoperativ zum Einsatz [32]. Einige Studien beschreiben einen linearen
Zusammenhang von ANI und NRS, andere bezweifeln die Verlässlichkeit. Diese Studie
wurde entworfen, um den Einsatz des ANI an wachen Probanden zu verifizieren.
5.1.1 Studien „pro“ ANI
Logier et al. analysierten den ANI in einer Studie, bei der Patienten eine Knie-
Totalendoprothese erhielten. Sie zeigten, dass die ANI-Werte während der Operation unter
Vollnarkose und postoperativ in engem Zusammenhang mit Schmerzempfinden und
Analgesie standen [32]. Ebenso wurde eine negative lineare Korrelation zwischen ANI und
NRS bei in Wehen liegenden Schwangeren beobachtet. Es wurde eine deutliche Abnahme
des ANI synchron mit auftretenden Uteruskontraktionen beobachtet [25]. Bei Patienten,
die eine Allgemeinanästhesie erhielten, zeigten Boselli et al. ebenfalls eine negative
Korrelation zwischen ANI und Schmerzempfinden während der akuten postoperativen
Phase im Aufwachraum [9].
In einer anderen Studie wurde der ANI nach Vollnarkosen mit Remifentanil
unmittelbar vor Extubation gemessen und mit dem Schmerzempfinden im Aufwachraum
abgeglichen. Dabei konnte ein negativ linearer Zusammenhang zwischen ANI und NRS
gezeigt werden [7]. Eine weitere Studie zeigte ebenfalls den möglichen klinischen Einsatz
des ANI zur Schmerzerfassung. Der ANI wurde während abdominellen Hysterektomien
aufgezeichnet. Unter standardisierten Narkosebedingungen mit Sevofluran und Fentanyl
änderte sich der ANI nach Ketamingabe nicht signifikant. Nach Hautschnitt zeigte sich
allerdings ein signifikanter Abfall des ANI [4]. Bei diesem Ergebnis sollte man Vorsicht
walten lassen, da Ketamin einen Anstieg der HF und des RR auslösen kann und somit den
ANI beeinflussen müsste.
25

Migeon et al. führten eine Studie durch, bei der Kinder Regionalanästhesien erhielten. Bei
ungenügender Wirkung der Regionalverfahren war ein rapider Abfall des ANI unmittelbar
nach dem chirurgischen Hautschnitt zu beobachten [34]. In einer weiteren Arbeit mit
anästhesierten Kindern wurde vermutet, dass der ANI ein sensitiveres Instrument zur
Schmerzerfassung sein könnte als hämodynamische Parameter und die Hautleitfähigkeit
[38].
Ledowski et al. beobachteten den ANI intraoperativ unter Vollnarkosen und
vermuteten, dass durch die kontinuierliche Überwachung mittels ANI hämodynamische
Blutdruckschwankungen frühzeitig erkannt und reduziert werden könnten [27].
Gruenewald et al. untersuchten die Reaktionen des ANI unter Vollnarkosen mit
Sevoflurane und Remifentanil. Sie registrierten signifikante Änderungen des ANI nach
schmerzhaften Stimulationen und sehen in dem ANI eine sinnvolle Methode zur
Abschätzung des Schmerzempfindens von anästhesierten Patienten. Sie forderten
gleichzeitig weitere Untersuchungen, ob sich der ANI zu einer Verbesserung der
Narkoseführung eignet [17].
5.1.2 Studien „contra“ ANI
Im Gegensatz zu den bisher erwähnten Studien konnte eine australische Arbeitsgruppe
keine Unterschiede der ANI-Werte zu verschiedenen Schmerzintensitäten nach
chirurgischen Eingriffen feststellen [26]. Des Weiteren wurden signifikant höhere ANI-
Werte bei tief sedierten Patienten im Vergleich zu Patienten mit vollem Bewusstsein
gemessen. Nach einer Bolusgabe Fentanyl konnte keine relevante Änderung des ANI
festgestellt werden [26]. Der Einsatz des ANI als Kontrollelement intraoperativer
Schmerzen führte nach laparoskopischen Cholezystektomien allerdings nicht zu einer
Reduktion postoperativer Schmerzen [39]. Diese widersprüchlichen Ergebnisse könnten in
den unterschiedlichen Effekten und Interaktionen der Opiode und Inhalationsanästhetika
begründet sein [7, 8].
Zudem werden objektive Studienergebnisse von heterogenen Studienpopulationen,
unterschiedlichen Arten von postoperativen Schmerzen, individuellen Voraussetzungen
und durch multiple Faktoren der Umgebung (z.B. Aufwachraum, Lärm, etc.) verschleiert
und beeinflusst.
Auch diese Arbeit zeigte, dass der ANI bei wachen Probanden keine Differenzierung
zwischen schmerzhaften und nicht schmerzhaften Reizen zuließ [24].
26

5.2 Ergebnisse dieser Studie
In dieser Studie wurden höhere NRS-Werte nach dem unangekündigten Reiz angegeben
als nach dem unerwartetem Stimulus. EPS wurde somit schmerzhafter empfunden als UPS.
Die kognitive Erwartungshaltung schien in diesem Studiendesign folglich besonders
wichtig zu sein, da sie anscheinend einen großen Einfluss auf das Empfinden nahm [3].
Aus ethischen Gründen war es notwendig, die Probanden über die schmerzhaften
elektrischen Reize aufzuklären. Diese Information könnte bereits eine kognitive
Erwartungshaltung erzeugt und bei den Probanden ein physiologisches Niveau
hervorgerufen haben, dass keiner kompletten Entspannung entsprach. Um diese
Erwartungshaltung zu minimieren und deren Auswirkung herauszufiltern, wurde den
Probanden vorab gesagt, dass jeder Reiz angekündigt werden würde. Der erste Reiz UPS
erfolgte jedoch immer unerwartet. Dieses Design löste möglicherweise eine
unterschiedliche kognitive und physiologische Erwartungshaltung aus, so dass EPS
schmerzhafter empfunden wurde als UPS.
Niedrige ANI-Werte spiegeln einen niedrigen parasympathischen Tonus wider und
wurden somit als Korrelat für einen geringen Schmerzstatus interpretiert.
Dementsprechend scheint der ANI ein optimaler Parameter für die Objektivierung des
Schmerzempfindens zu sein. Um nun die Beziehung zwischen Schmerzwahrnehmung und
ANI-Werten zu untersuchen, wurden die ANI-Minima während der gesamten Messung
aufgezeichnet und in verschiedene Zeitintervalle unterteilt. Allerdings wurde keine
negative lineare Korrelation zwischen ANI und NRS festgestellt. Die Mittelwerte der ANI-
Minima lagen nach dem unerwarteten schmerzhaften Stimulus UPS bei 55,6 und die
dazugehörigen NRS-Werten bei 4,28. Nach dem angekündigten identischen Reiz EPS lag
das mittlere ANI-Minimum bei 56,4 mit einem dazugehörigen NRS-Wert von 4,96. Diese
NRS-Werte spiegelten eine moderate Schmerzintensität wider.
Die hier erreichten ANI-Minima lagen in ähnlichen Bereichen wie die Minima nach
chirurgischen Eingriffen. Boselli et al. schlussfolgerten, dass ein ANI-Wert < 50 unter
Vollnarkose einen moderaten bis starken Schmerz (NRS > 3) [8] vorhersagt und ANI-
Werte > 48 prognostizieren, dass 99% der Patienten keine starken Schmerzen in der akuten
postoperativen Zeit verspüren [9]. Da diese Ergebnisse keine eindeutige Beziehung
zwischen ANI-Werten und den verabreichten schmerzhaften Stimuli, dem nicht
schmerzhaften und dem Plazeboreiz ergaben, sollte der ANI bei vergleichbaren
Studienpopulationen nicht als spezifischer Parameter zur Erfassung von Schmerzen
herangezogen werden und darf nicht als alleinige Orientierung zur Schmerztherapie
dienen.
27

Um den Verlauf des ANI genauer zu differenzieren, wurden die Steigungsentwicklung und
Amplituden der einzelnen Zeitintervalle für alle vier Reize analysiert. Diesbezüglich
konnten ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen den verschiedenen
Reizqualitäten festgestellt werden.
Der ANI-Baselinewert lag im Durchschnitt bei ca. 82. ANI-Werte von 100 wurden
nicht erreicht. So scheint es, als wäre die Spannweite des ANI bei wachen Probanden
limitiert. Selbst bei absolut gesunden Probanden stellte der ANI keine adäquate Methode
für eine zuverlässige Schmerzerfassung dar, da er sich bei real schmerzhaften Reizen,
neutralen Stimuli und unter kognitiver Beeinflussung gleich verhielt.
Die Ankündigung der schmerzhaften Reize hatte keinen Einfluss auf die
Entwicklung des ANI. Unabhängig von der Qualität des Reizes wurde ein signifikanter
Abfall des ANI erst nach einer Latenzzeit von 30 Sekunden sichtbar. Die
Schmerzintensität nach einem elektrischen Reiz gab keinerlei verlässliche Vorahnungen
auf die Entwicklung des ANI. Der ANI selbst war nicht in der Lage, objektiv zwischen
realen Schmerzen (UPS, EPS), neutralen Stimuli (NPS) und Plazeboreizen (PS) zu
differenzieren. Bei grober Betrachtung der Ergebnisse gab es einen winzigen nicht
signifikanten Unterschied zwischen dem schmerzhaften Reiz und dem Plazeboreiz. Der
ANI war nicht in der Lage, zwischen NPS und PS zu unterscheiden. Betrachtet man aber
die zeitlichen Verläufe aller vier Reize grafisch, so war ein flacherer Verlauf der nicht
schmerzhaften Reize NPS und PS im Vergleich zu den schmerzhaften Reizen UPS und
EPS zu erkennen.
Es war zwar eine Tendenz der Unterschiede sichtbar, aber letztendlich gab es keine
signifikanten Differenzen zwischen den schmerzhaften und nicht schmerzhaften Reizen.
Der signifikante Abfall des ANI war in diesem Fall primär auf die kognitive
Erwartungshaltung zurückzuführen. Diese Ergebnisse wurden durch De Jonckheere et al.
unterstützt, die den ANI als guten Indikator für parasympathische Änderungen in
emotionalen Situationen sahen [11, 12].
5.3 Studiendesign und Limitierung
Für diese Studie wurde ein standardisiertes Studienprotokoll entworfen und eine homogene
Studienpopulation gewählt, die nicht unter Einfluss von Sedativa oder Analgetika stand.
Zusätzlich wurden störende Einflussfaktoren wie große Altersunterschiede, verschiedene
Bewusstseinszustände, hämodynamische Instabilitäten, vorbestehende Herz- und
Lungenerkrankungen und beeinflussende Medikationen ausgeschlossen. Faktoren wie
28

abrupte Bewegungen, Ungleichmäßigkeiten des Atemmusters und physiologische
Erregungen durch die Ankündigung des Schmerzreizes konnten nicht definitiv vermieden
oder ausgeschlossen werden. Als weiterer limitierender Faktor sollte die Fallzahl von 20
Probanden erwähnt werden. Jedoch zeigte eine post-hoc Poweranalyse mittels G*Power
(Version 3.1) für nicht-signifikante rmANOVA eine Power von 83% für eine geschätzte
Effektgröße von f = 0,25.
Das Spektrum der verabreichten Reize war ein weiterer limitierender Faktor dieser
Studie. Eine weitere Versuchsreihe mit schwerwiegenderen, längeren Schmerzreizen, was
wahrscheinlich niemals von einer Ethikkommission genehmigt werden würde, und
weiteren unterschiedlichen Reizqualitäten würde mehr Aufschluss über die
Einsatzfähigkeit und Zuverlässigkeit des ANI geben.
Sowohl die vom Hersteller genannten Einflussfaktoren wie z.B. Arrhythmien,
Apnoe und Medikamente als auch sympathikusaktivierende Stimuli wie Lärm und
Lichtwechsel konnten ausgeschlossen werden. Blutdruckmessungen, Unruhe und Erregung
beeinflussten die Messung des ANI maßgeblich bei wachen Probanden und konnten nicht
garantiert ausgeschlossen, aber minimiert werden.
5.4 Schlussfolgerung
Diese randomisierte Studie zeigte erstmals, dass die Analyse der HFV mittels ANI keine
Differenzierung von schmerzhaften, nicht schmerzhaften und Plazeboreizen an wachen
Probanden erlaubt [24]. Selbst unter standardisierten experimentellen Bedingungen ohne
medikamentöse Beeinträchtigungen und äußerliche Störfaktoren war eine Unterscheidung
von unterschiedlichen Stimulationen durch den ANI nicht möglich. Diese Ergebnisse und
vorherige Studien gebieten Anhalt, dass der ANI nicht alleinig als objektives Instrument
zur Erfassung oder Differenzierung von Schmerzen eingesetzt werden sollte, ohne eine
gleichzeitige individuelle Schmerzeinschätzung im klinischen Zusammenhang
durchzuführen, beispielsweise durch eine Numerische-Ratingskala.
Die erwähnten Studien wurden in hochrangigen internationalen Zeitschriften
veröffentlicht, was das wissenschaftliche Interesse und den weiteren Forschungsbedarf
dieser Thematik verdeutlicht.
Schlussendlich sollte der ANI mit Vorsicht interpretiert werden. Er darf zur
Orientierung der Schmerztherapie herangezogen, aber nicht als alleiniges Kontrollelement
eingesetzt werden. Somit bleiben die Schmerzerfassung und Optimierung der
Schmerztherapie weiterhin eine große Herausforderung des klinischen Alltags.
29

6 Literaturverzeichnis
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96(5): p. 620-6
33

Danksagung
Mein besonderer Dank gilt Prof. Dr. Peter K. Zahn für die Zuteilung der Thematik, die
zuverlässige Betreuung während der Erstellung dieser Arbeit und die Bereitstellung der
Räumlichkeiten und Materialien zur Durchführung dieser Studie.
Ich bedanke mich bei Dr. Christine Meyer-Frießem für die optimale Betreuung und
Förderung während der letzten Jahre. Mit ihrer tatkräftigen Unterstützung und Motivation
konnte ich diese Arbeit erstellen.
Ich danke auch Metrodoloris für die Bereitstellung des Gerätes während der
Datenerhebung.
Mein herzlicher Dank gilt besonders meinen Eltern und meiner Familie, die mich während
des gesamten Prozesses jederzeit unterstützt und gefördert haben.

Lebenslauf
Persönliche Daten
Name
Geburtsdatum
Geburtsort
Beruflicher Werdegang
Seit 06/2014
Studium
12/2013
11/2013
Gunnar Jess
10.10.1986
Rendsburg
Assistenzarzt in der Klinik für Anästhesiologie, Intensiv-,
Palliativ- und Schmerzmedizin am BG Universitätsklinikum
Bergmannsheil Bochum
Approbation
2.Staatsexamen, Ruhr-Universität Bochum
10/09 - 07/12 Klinisches Studium, Ruhr-Universität Bochum
09/2009 1.Staatsexamen, Ruhr-Universität Bochum
11/07 - 10/ 09 Vorklinisches Studium, Ruhr-Universität Bochum
Zivildienst
2006-2007 Pflegedienst in der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie,
Universitätsklinikum Freiburg im Breisgau
Schulbildung
2006 Allgemeine Hochschulreife, Abitur an der Hermann-Tast-
Schule Husum
Wissenschaft
2015
2013
2013
Publikation: Monitoring heart rate variability using the
Analgesia Nociception Index to assess experimentally
induced pain. A randomised study in altert volunteers.
Posterpräsentation auf dem Deutschen Anästhesiekongress
in Nürnberg 2013: ’’Analyse der Herzfrequenzvariabilität
mittels ,,Analgesia Nociception Index’’ (ANI) nach
schmerzinduzierter Sympathikusaktivierung bei wachen
Probanden’’
Posterpräsentation auf dem Hauptstadtkongress in Berlin
2013: ’’Messung der zerebralen Sauerstoffsättigung SctO2
mittels Nahinfrarotspektroskopie als nichtinvasive Methode
zur Quantifizierung von Schmerzen’’

Die Publikation dieser Arbeit ,, Monitoring heart rate variability using the
Analgesia Nociception Index to assess experimentally induced pain. A
randomised study in altert volunteers’’ wurde im European Journal of
Anaesthesiology veröffentlicht.
European Journal of Anaesthesiology:
February 2016 – Volume 33 – Issue 2 – p 118-125