The vagus nerve as a modulator of intestinal inflammation - TI Pharma

More documents

Recommendations

Info

Nederlandse samenvatting effect van nervus vagus stimulatie in de darm exclusief rust op verminderde cytokine productie door macrofagen. Mogelijk beïnvloedt de nervus vagus ook andere belangrijke macrofaag functies. In hoofdstuk 5, hebben we het effect van nAChR activatie op endo- en fagocytose van peritoneale en mucosale macrofagen bestudeerd. Het bleek dat nAChR activatie endocytose en fagocytose in intestinale en peritoneale macrofagen stimuleert. Dit effect werd teweeggebracht door rekrutering van dynamin- 2 21 naar de ‘fagocyterende cup’. De anti-inflammatoire effecten van nAChR activatie werden eerder toegeschreven aan nAChR α7 activatie 9 . Wij hebben duidelijk laten zien dat de toegenomen fagocytose door cholinerge agonisten via de nAChR α4β2 verliep, en niet via α7. Ondanks deze toename in fagocytose, reduceerde acetylcholine NF-kB activatie en pro-inflammatoire cytokine productie, terwijl de productie van het antiinflammatoire IL-10 toenam. In vivo, leidde nervus vagus stimulatie tot verhoogde opname van luminale antigenen door intestinale fagocyten. Hierbij leidde nAChR activatie in darm weefsel tot een verhoogde passage van luminale bacteriën over de mucosa en een verhoogde drainage van luminale bacteriën. Concluderend wordt in hoofdstuk 5 aangetoond dat acetylcholine een tweeledig effect heeft in macrofagen, het stimuleert fagocytose via nAChR α4β2 activatie, terwijl het NF-kB activatie en productie van ontstekingsmediatoren remt. Op die manier draagt nervus vagus stimulatie bij aan de surveillance in het intestinale en peritoneale compartiment. Modulatie van immuun cellen door de nervus vagus in vivo In hoofdstuk 6, hebben we geprobeerd te analyseren hoe nervus vagus activiteit immuun cellen in vivo kan beïnvloeden. Wij onderzochten of nervus vagus activiteit de immuunreactie mogelijk niet alleen via de uitscheiding van acetylcholine remt, maar misschien ook via alternatieve neurotransmitters zoals neuropeptides. Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) en substance P (SP) zijn neuropeptides die uitgebreid tot expressie komen in de darm en zij hebben belangijke immuunmodulerende functies. Stimulatie van de nervus vagus veranderde de expressie van VIP en SP in darm weefsel van muizen . In vitro, leidde het tegelijkertijd toedienen van Ach en VIP tot een verlaagde LPS-geinduceerde TNF productie, bijna tot aan ongestimuleerde waarden. SP verhoogde NF-kB transcriptionele activiteit en TNF productie in macrofagen, maar wanneer SP en Ach tegelijk werden toegediend, neutraliseerde nicotine de pro-inflammatoire effecten van SP. Deze immunomodulerende effecten van acetylcholine, nicotine, VIP en SP waren onafhankelijk van calcium signalering. Samenvattend hebben we in hoofdstuk 6 aangetoond dat nervus vagus stimulatie VIP en SP expressie in de darm verandert, terwijl cholinerge agonisten in vitro de immunomodulerende acties van VIP en SP beïnvloeden. Deze data wekken de suggestie dat het anti-inflammatoire effect van de nervus vagus in de darm versterkt zou kunnen worden door gelijktijdig vrijkomende neuropeptiden. 145
Chapter 7 De bevinding dat nicotine activatie van immuun cellen remt, samen met de observatie dat nervus vagus activiteit ziekte tegengaat in verschillende diermodellen, impliceert dat therapeutische middelen die de op de ‘cholinergic anti-inflammatoire pathway’ aangrijpen, bruikbaar zouden kunnen zijn in mensen. Desalniettemin hebben klinische trials waarin nicotine als behandeling getest werd, verschillende uitkomsten laten zien 22 . Dit zou deels verklaard kunnen worden door de bevinding dat humane immuun cellen een gevarieerde nAChR expressie hebben, veroorzaakt door genetische of omgevingsfactoren 23, 24 . In hoofdstuk 7, hebben we onderzocht of roken of herhaaldelijk blootstelling aan nicotine de expressie van nAChR α7, dupα7 of β2 op humane monocyten kan veranderen. Wij demonstreerden dat herhaaldelijke nicotine blootstelling nAChR α7 expressie verhoogt in een humane monocyten cellijn. Tevens was nAChR α7 in een pilot studie alleen aantoonbaar op monocyten van rokers. Aan de andere kant werden cellen niet gevoeliger voor cholinerge immuunmodulatie door deze toegenomen nAChR α7 expressie. Dit samenvattend figuur is een model van het mechanisme waarmee nervus vagus activiteit de functie van darm macrofagen beїnvloedt, zoals is gebleken uit de resultaten in dit proefschrift. Efferente vezels van de nervus vagus, die ontspringen uit de hersenstam, scheiden acetylcholine uit als gevolg van fysiologische of electrische stimulatie. Stimulatie van de nervus vagus kan immuun cellen beїnvloeden via directe vrijstelling van acetylcholine of via post-ganglionaire mechanismen waarbij alternatieve 146
Page 1 and 2:
The vagus nerve as a modulator ofin
Page 3 and 4:
The vagus nerve as a modulator of i
Page 5 and 6:
Promotiecommissie Promotores: Prof.
Page 7 and 8:
Table of contents Chapter 1 Introdu
Page 9 and 10:
Introduction and outline The aim of
Page 11 and 12:
Introduction and outline Hence, the
Page 13 and 14:
Introduction and outline 18. van de
Page 15 and 16:
Chapter 2 ABSTRACT The cholinergic
Page 17 and 18:
Chapter 2 neurotransmitter ACh with
Page 19 and 20:
Chapter 2 THE VAGUS NERVE AND CHOLI
Page 21 and 22:
Chapter 2 nicotine treatment impair
Page 23 and 24:
Chapter 2 Figure 1. Hypothetical sc
Page 25 and 26:
Chapter 2 unclear whether this hybr
Page 27 and 28:
Chapter 2 reduction of NF-κB activ
Page 29 and 30:
Chapter 2 CONCLUDING REMARKS The hy
Page 31 and 32:
Chapter 2 34 17. The FO, Boeckxstae
Page 33 and 34:
Chapter 2 55. Moser N, Mechawar N,
Page 35 and 36:
Chapter 2 93. Shafique S, Dalsing M
Page 37 and 38:
Chapter 3 ABSTRACT Acetylcholine re
Page 39 and 40:
Chapter 3 by bowel manipulation 12
Page 41 and 42:
Chapter 3 for preparation of whole
Page 43 and 44:
Chapter 3 Figure 1. Nicotine attenu
Page 45 and 46:
Chapter 3 Figure 2. Inhibition of m
Page 47 and 48:
Chapter 3 macrophage cell lysates s
Page 49 and 50:
Chapter 3 reports 2 . We next incub
Page 51 and 52:
Chapter 3 Figure 5. Perioperative e
Page 53 and 54:
Chapter 3 Figure 7. Stimulation of
Page 55 and 56: Chapter 3 Activation of the STAT3 c
Page 57 and 58: Chapter 3 REFERENCE LIST 60 1. Trac
Page 59 and 60: 4 CHAPTER Deciphering STAT3 signali
Page 61 and 62: INTRODUCTION Deciphering STAT3 sign
Page 63 and 64: Deciphering STAT3 signaling in chol
Page 69 and 70: DISCUSSION Deciphering STAT3 signal
Page 71 and 72: REFERENCES Deciphering STAT3 signal
Page 73 and 74: Chapter 5 ABSTRACT Background and A
Page 75 and 76: Chapter 5 METHODS Reagents and anti
Page 77 and 78: Chapter 5 described previously 6 .
Page 79 and 80: Chapter 5 Figure 1 Cholinergic agon
Page 81 and 82: Chapter 5 Figure 3 Cholinergic agon
Page 83 and 84: Chapter 5 we analyzed whether nicot
Page 85 and 86: Chapter 5 Zymosan induced formation
Page 87 and 88: Chapter 5 marker CD11 c (Fig. 7E),
Page 89 and 90: Chapter 5 Our data demonstrate that
Page 91 and 92: Chapter 5 REFERENCE LIST 96 1. Boro
Page 93 and 94: Thesis E.P.M. van der Zanden The va
Page 95 and 96: Summary and conclusions The goal of
Page 97 and 98: Summary and conclusions whether the
Page 99 and 100: Summary and conclusions exposure co
Page 101 and 102: REFERENCE LIST Summary and conclusi
Page 103 and 104: Nederlandse samenvatting
Page 105: Chapter 7 van STAT3 in de ‘cholin
Page 109 and 110: Chapter 7 macrofagen aan te tonen (
Page 111 and 112: Chapter 7 18. Yu Z, Zhang W, Kone B
Page 113 and 114: Shizuo Akira Department of Host Def
Page 115 and 116: List of publications
Page 117 and 118: Dankwoord
Page 119 and 120: om de ene keer olijfolie te drinken
Page 121: Curriculum Vitae Curriculum Vitae E
show all

The vagus nerve as a modulator of intestinal inflammation - TI Pharma

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?