Síndromes Linfoproliferativos Post Transplante

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Síndromes Linfoproliferativos Post
Transplante
Lead contributors:
Cristian Sánchez La Rosa, MD
Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas (CEMIC)
Buenos Aires, Argentina
Emilio Rubulotta, MD
Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas (CEMIC)
Buenos Aires, Argentina
A. Introducción
En los últimos 30 años, el desarrollo de nuevos tratamientos
inmunodepresores ha permitido la realización exitosa de trasplantes de órganos,
lo que ha supuesto un gran avance terapéutico. El número de trasplantes
realizados ha experimentado un crecimiento constante, inclusive en países en
desarrollo, por lo que se ha observado un incremento de los tumores observados
en la población trasplantada. Este incremento es de tres a cinco veces superior a
lo observado en la población general.
Se conoce desde hace muchos años la mayor incidencia de procesos
linfoproliferativos, en personas con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas o
farmacológicamente inducidas. 1 Aquellos que la presentan después de terapia

imnunosupresora por trasplante de órganos representan un grupo heterogéneo
de proliferaciones mono o policlonales incluyendo hiperplasia plasmática, hasta el
linfoma no Hodgkin.
Estos procesos linfoproliferativos son clínica y morfológicamente
heterogéneos, siendo conocidos como trastornos linfoproliferativo
postransplante (PTLD por sus siglas en ingles) evolucionando en ocasiones en la
forma clínica de linfoma. 2 En la población pediátrica trasplantada los más
frecuentes son los linfomas (50 %) que los tumores cutáneos (20 %), siendo, estos
últimos, mas frecuentes en los pacientes adultos. 3
A. 1 Etiopatogenia
Existe una clara relación entre los PTLDs e infección por el virus de Epstein-
Barr (VEB). 2,4 Se ha postulado que la infección por este herpes virus linfotrópico, ya
sea primoinfección o reactivación, podría producir inicialmente la expansión
policlonal de células B. Debido a la supresión de la inmunovigilancia de las células
T causada por el tratamiento inmunosupresor, con el tiempo acumularían
mutaciones de oncogenes y genes supresores tumorales, abocando finalmente a
la selección de clones malignos que seguirían presentando ADN episomal del VEB.
La infección primaria puede ser asintomática, producir un cuadro clínico
inespecífico o bien mononucleosis infecciosa. El individuo infectado mantiene
anticuerpos anti-VEB de tipo IgG y el virus queda acantonado la nasofaringe. El
genoma (ADN) del VEB codifica para un número de proteínas, las cuales poseen
una función específica. Entre las más importantes desde el punto de vista
oncológico, se destacan tres proteínas latentes de membrana (LMP), dos que
codifican ARN nucleares (EBER1/2) y seis que codifican factores de trascripción
(EBNAs). La EBNA1 es esencial para el mantenimiento del virus, mientras que la
LMP-1 posee capacidad oncogénica. 4 La función de las EBERs se conoce solo
parcialmente.
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La expresión de las diferentes proteínas en células normales y
neoplásicas es diferente. Se han descrito tres tipos de expresión o latencia que,
permiten eludir el control inmunitario mediado por los linfocitos citotóxicos. En
todos los individuos, con o sin tumores, el EBNA-1 se halla expresado. El tipo
de latencia I es típico del linfoma Burkitt y se caracteriza por la expresión
únicamente de EBER1/2. El tipo II demuestra la expresión de EBNA-1, los EBERs
y las LMPs 1 y 2A-2B y es característico del carcinoma de nasofaringe, linfoma
Hogdkin y linfomas nasales. El tipo de latencia III, que se observa en procesos
linfoides en individuos con inmunodeficiencia, muestra un patrón en el que
todas las proteínas se hallan expresadas.
A. Tabla 1
Patología asociada al VEB
Linfoide de origen B:
Linfoma de Burkitt
Linfomas B en individuos inmunodeprimidos (VIH+ y/o
post-trasplante)
Linfoide de origen T/NK:
Linfomas T/NK
Hydroa Vacciniforme-like lymphoma
Otros:
Carcinoma de nasofaringe
Linfoma de Hodgkin (EH)
A nivel histológico, la detección del VEB puede realizarse mediante
hibridación in situ (HIS), aplicada esencialmente para la detección de EBERs,
puede asimismo realizarse inmunohistoquímica con anticuerpos anti-LMP-1/2 y
EBNA-1, Southern blot que permite demostrar clonalidad. 4 Adicionalmente,
puede establecerse la correlación con la carga viral, medida por PCR en tiempo
real y el riesgo de aparición de PTLD, aunque esta correlación no siempre es
exacta en pacientes profundamente inmunosuprimidos. 5,6
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Otro factor de importancia para el desarrollo del PTLD es el estado de
inmunodeficiencia que presentan estos enfermos, debido al tratamiento
inmunosupresor que se les administra para impedir el rechazo del órgano
trasplantado. 7 La incidencia de PTLD varia dependiendo del tipo de órgano
trasplantado, la edad del receptor y el tipo de régimen inmunosupresor.
La aparición de PTLD según el órgano transplantado es de alrededor del 1% en
trasplantes renales, 8 llegando hasta un 5% en hepáticos 9,10 y hasta 20% en
cardíacos e intestino. 11 La frecuencia en trasplantes de medula ósea varía,
dependiendo de sí la medula ósea no es manipulada, en cuyo caso el riesgo es
menor del 1%, o la manipula, mediante una depleción de linfocitos T, donde
alcanza el 7,5%. 12 El uso de terapia contra reacción injerto vs huésped (GVHD),
especialmente con agentes celulares anti-T, la edad avanzada del donante, el uso
de irradiación corporal total (TBI) y receptor o donante no HLA idéntico 13 son
factores de riesgo para PTLD. Los receptores de transplantes HLA-no idénticos,
con injerto deplecionado de células T tienen un riesgo mas alto llegando hasta el
15%, 14 siendo menor cuando se utiliza sangre de cordón umbilical.
Otro factor de importancia incluye la enfermedad subyacente. Por ejemplo
los pacientes que reciben un trasplante de medula ósea (TMO) para el
tratamiento de una inmunodeficiencia congénita tendrían un riesgo aumentado
para el desarrollo de PTLD comparado con aquellos que lo reciben por otras
razones. Shpilberg et al sugirieron que los pacientes que reciben un transplante
hepático debido a presentar desordenes autoinmunes subyacentes como hepatitis
autoimmune o una cirrosis biliar primaria podrían tener un riesgo aumentado de
PTLD. 15
Existen también variaciones en la frecuencia de PTLDs dependiendo del
régimen inmunosupresor. Por ejemplo, tratamientos combinados con Globulina
Antilinfocítaria, esteroides y azatioprina con o sin ciclosporina, siempre que se
monitoricen sus niveles, se consideran de bajo riesgo. Por el contrario, estudios
iniciales sugerían que el tratamiento con tacrolimus parecería incrementar el
riesgo, aunque esto no pudo ser confirmado contundentemente. 16-18
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Otros factores de riesgo adicionales en el paciente inmunocomprometido
por un transplante son los episodios de rechazo que requieren intensificación
de la inmunosupresion, especialmente el uso de terapia con anticuerpos
celulares contra células T, 19 serologia EBV negativa al momento del
transplante, 20,21 transplante pulmonar y de intestino delgado, la edad al tiempo
del transplante, especialmente los menores de 5 años al momento del
transplante.
La incidencia de PTLD es mayor en el primer año post-trasplante, cuando
la inmunidad T para el EBV es la mas baja. 22 Los pacientes pediátricos tienen
una más alta incidencia de PTLD que los pacientes adultos que reciben
similares injertos.
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B. Clasificación
La gran mayoría de los PTLD son de fenotipo B (86%), aunque existen
casos de estirpe T (14%) y un pequeño porcentaje de fenotipo nulo (1%). Los
PTLDs se han subclasificado teniendo en cuenta las peculiaridades histológicas,
fenotípicas y moleculares, así como la evolución de las mismas. En la actualidad
se utiliza la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que es
una evolución de la clasificación de la Sociedad Americana y Canadiense de
Hematopatología, elaborada por consenso en una reunión de trabajo.
La enfermedad linfoproliferativa post-trasplante inicial, incluye una serie
de cuadros que tienen en común el ser procesos reactivos y ocurren
preferentemente durante los tres primeros meses post-trasplante.
Bajo esta denominación se encontraría la hiperplasia folicular reactiva, la
hiperplasia de células plasmáticas, algunos casos que han recibido la
designación de linfomas policlonales y casos de enfermedad tipo
mononucleosis infecciosa-like. Suelen afectar a pacientes jóvenes que no
presentaban exposición a virus de Epstein Barr. Presentan afectación preferente
en adenoides, amígdalas, bazo y con menor frecuencia, en ganglios linfáticos.
Histológicamente se caracterizan por preservar la arquitectura del órgano
afectado, presentando un infiltrado linfoide polimorfo, con células
entremezcladas con fenotipo tanto B como T y resultan en la mayor parte de los
casos policlonales para inmunoglobulinas de superficie así como cuando se
intenta realizar reordenamiento por métodos moleculares (PCR o Southern-
blot), tanto para inmunoglobulinas como para EBV. No suelen presentar
mutaciones para c-myc, ras y p53. Estos son los típicos casos descritos en la
literatura como PTLDs que suelen remitir simplemente al disminuir la
inmunosupresión.
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B. Figura 1
Celulas plasmaticas tipicas (flecha negra) y aislados inmunoblastos (linea
punteada en rojo) junto con linfocitos normales entremezclados (H-E 40X).
B. Figura 2
Se observan las mismas características en un tejido amigdalino donde el epitelio
normal luce estrechado por la proliferación plasmocitoide (H-E 10 ×).
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B. Figura 3
Se observan las mismas características en un tejido amigdalino donde el
epitelio normal luce estrechado por la proliferación plasmocitoide (H-E 40×).
B. Figura 4
Se observan las mismas características en un tejido amigdalino donde el
epitelio normal luce estrechado por la proliferación plasmocitoide (H-E 40×).
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B.2 La Enfermedad Linfoproliferativa Post-Trasplante
Polimorfa
Esta denominación incluye términos utilizados previamente tan
imprecisos como hiperplasia de células B polimorfas y linfomas B polimorfos.
Suelen aparecer en un periodo más tardío, que varia de entre 4 meses a 8 años
tras el trasplante. Típicamente suelen tener una localización extraganglionar.
Histológicamente se pierde la arquitectura del órgano afectado. El espectro
celular que conforma la lesión es muy variado, con presencia de linfocitos
plasmacitoides, células plasmáticas e inmunoblastos que pueden ser llegar a
ser muy atípicos. Suelen predominar los linfocitos B, aunque entremezcladas,
suele existir una proporción importante de linfocitos T. En muchos casos,
resulta difícil de demostrar restricción para cadena ligera o pesada de las
inmunoglobulinas mediante inmunohistoquímica y en cambio, es posible
demostrar generalmente monoclonalidad, con técnicas moleculares, bien para
IgH o EBV. No suele observarse mutación de oncogenes como c-myc, ras y p53.
La reducción de la inmunosupresión hace remitir este tipo de neoplasias,
aunque en otros casos la enfermedad progresa y requiere una intervención más
activa como por ejemplo el uso de anticuerpos monoclonales.
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B. Figura 5
Ganglio linfatico (H-E 10 X). Se observa distorsión de la arquitectura del ganglio
linfatico con infiltracion al tejido adiposo circundante (flecha).
B. Figura 6
Infiltracion nodal polimorifca incluyendo linfocitos normales, inmunoblastos,
Celulas plasmaticas aisladas y algunas figuras mitoticas. Los inmunoblastos
pueden mostrar caracteristicas bizarras remedando celulas de Reed Sternberg
(H-E 20X).
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B. Figura 7
B. Figura 8
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B. Figura 9
Infiltracion nodal polimorifca incluyendo linfocitos normales, inmunoblastos,
celulas plasmaticas aisladas y algunas figuras mitoticas. Los inmunoblastos
pueden mostrar caracteristicas bizarras remedando celulas de Reed Sternberg
(X100 inmersion).
B. Figura 10
Tincion de EBER.
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B. Figura 11
Tincion de EBER.
La enfermedad linfoproliferativa post-trasplante monomorfa incluye a los
linfomas B, así como algunos casos de linfoma tipo Burkitt. Son frecuentemente
extraganglionares. Histológicamente, no se los puede diferenciar de aquellos
que ocurren en pacientes no inmunosuprimidos. Suelen tener una clara pérdida
de la arquitectura, encontrándose amplias zonas de necrosis. Citológicamente
el aspecto no tiene por que ser necesariamente monomorfo, aunque si
generalmente las células tienen un aspecto blástico, pudiendo en casos ser
multilobuladas y tener una apariencia mas de centroblastos o de
inmunoblastos. El fenotipo es B maduro, pudiéndose demostrar generalmente
restricción para cadena ligera o cadena pesada de inmunoglobulina de
superficie con inmunoperoxidasa.Con técnicas moleculares la mayoría de los
casos son monoclonales para IgH y EVB. Con frecuencia se observan
mutaciones para oncogenes ras y P-53. En su evolución excepcionalmente
remiten al reducir la inmunosupresión, siendo necesario tratarlos con
quimioterapia.
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B. Figura 12
Proliferacion monomorfa indistinguible del linfoma de Burkitt mostrando
células de tamaño mediano con múltiples nucleolos citoplasma basofilo y
numerosas mitosis.
B. Figura 13
Tincion positiva para CD20.
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Los linfomas T en pacientes post-trasplantados, constituyen
aproximadamente el 10% de los linfomas no-Hodgkin de estos enfermos. En
general, el pronóstico es malo, no respondiendo al tratamiento.
La existencia de linfoma de Hodgkin clásico es excepcional en pacientes
trasplantados. Por ultimo incluiríamos los PTLDs no asociados al EBV. Son
aproximadamente entre un 8-14% de los linfomas desarrollados en estos
pacientes y forman una entidad diferenciada. Se caracterizan por ocurrir en una
fase más tardía post-trasplante, con más frecuencia afectan a ganglios
linfáticos, y la reducción de la inmunosupresión no influye en su progresión.
B.2 Clasificación
B. Tabla 1
Clasificación
B.3 Estadificación
Es difícil adaptar los sistemas de estadificación, en especial a las formas
polimórficas. El estadio del PTLD representa la extensión de la enfermedad:
local vs. diseminada y nodal vs. compromiso de órganos. En aproximadamente
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el 50% de los casos, compromiso múltiple de órganos o varios ganglios son
involucrados a la presentación de la enfermedad. Los ganglios linfáticos y el
tracto gastrointestinal son los 2 sitios involucrados con mayor frecuencia.
No existe un sistema de estatificación formal para el PTLD y se ha sugerido el
uso de la clasificación standard de Ann Arbor, aunque ningun sistema de
estadificacion se adapta a esta condición.
B. Referencias
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C. Manifestaciones Clínicas
Las presentaciones clínicas de los trastornos linfoproliferativos
postrasplante son muy variadas e incluyen adenopatías asintomáticas, cuadros
similares a la mononucleosis infecciosa atípicos y/o graves, y uno o más tumores
nodales y/o extranodales. 1,2 A diferencia de lo que ocurre en los
inmunocompetentes, los trastornos linfoproliferativos postrasplante suelen ser
extranodales.
En cuanto a las Manifestaciones Clínicas estas incluyen: (1) Síndrome
similar a la monucleosis infecciosa con o sin linfadenopatias generalizadas (2)
Uno o más tumores extranodales y (3) Presentación diseminada fulminante con
sepsis.
El síndrome mononucleosico puede ocurrir tempranamente luego del
transplante particularmente en asociación con infección primaria por EBV. Esta
presentación es particularmente común en la población pediátrica. Los
síntomas y signos otorrinolaringologicos son frecuentemente la primera
manifestación de PTLD en niños. Los pacientes pueden presentarse con clínica
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que remeda hipertrofia amigdalina, faringitis, faringitis necrotizante,
linfadenitis, sinusitis y otitis media. 3 Hay una tendencia hacia las formas severas
con síntomas de obstrucción área.
Cuando el PTLD ocurre mas tardíamente esta mas circunscripto
anatómicamente y puede estar asociado con un curso más gradual. En esta
situación la enfermedad extranodal con compromiso visceral es común con
síntomas gastrointestinales, pulmonares o menos frecuentemente, del sistema
nervioso central. La linfadenopatia es no dolorosa.
La mayoría de los pacientes con PTLD se presentan al menos con un
tumor dominante. El injerto también puede estar involucrado en la
enfermedad. 4 En este caso la frecuencia del compromiso varia de acuerdo al
sitio especifico del injerto. Los PTLDs que se originan en los receptores de
transplantes de pulmón o intestino involucran a esos injertos en una
proporción importante de casos. 5 Los PTLDs que ocurren pacientes que
reciben otros tipos de injertos ya sea hígado o riñón, el PTLD involucra al
injerto en hasta un tercio de los casos. En contraste, en el corazón
transplantado es raro que este involucrado en este proceso.
Los síntomas de PTLD son relacionados al sitio de crecimiento tumoral.
Los tumores gastrointestinales pueden causar dolor abdominal con hemorragia
y pueden llegar ala perforación causando síntomas de abdomen agudo
quirúrgico. 6,7 Los tumores en sistema nervioso central pueden causar síntomas
por necrosis local o por efecto de masa. 8
El PTLD puede ocurrir en cualquier sitio. El compromiso aislado de piel
también ha sido reportado. 9,10 Casos localizados en pleura también han sido
reportados ocasionalmente. 11 La forma de presentación fulminante es rara,
ocurriendo en aproximadamente el 1% de los casos, pero debido a su alta
mortalidad, debe ser diagnosticada a tiempo. 12
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C. 1 Diagnostico
El diagnostico de PTLD requiere el conocimiento de las diversas formas
de presentación de este síndrome tan heterogéneo y un alto índice de
sospecha. La localización de la disfunción orgánica nos dirige hacia la
evaluación diagnostica apropiada. Por ejemplo una abrupta aparición de
linfadenopatias ya sean aisladas o de manera sistémica debe hacer considerar
al PTLD en la lista de diagnósticos diferenciales. El dolor abdominal,
particularmente en el contexto de sangrado intestinal lleva a la posibilidad de
PTLD en el tracto gastrointestinal. La cefalea persistente o síntomas del sistema
nervioso central sugieren localización en cerebro. Infecciones del tracto
respiratorio superior que no responden a la terapéutica antibiótica instituida,
asociado a linfadenopatia nos debe dar un índice de sospecha hacia PTLD.
La evaluación endoscópica nos puede llevar a descubrir lesiones ulcero-
nodulares que pueden reflejar PTLD en ese órgano. En el caso de compromiso
pulmonar, múltiples densidades nodulares pueden ser vistas en la evaluación
con una radiografía simple de tórax.
Debe recordarse que el PTLD puede involucrar en primera instancia al
injerto. La realización de serologías para Epstein-Barr puede servir para evaluar
la presencia de una infección reciente o remota. 13-15 Sin embargo el diagnostico
de infección por EBV, activa o pasada no es sinónimo de PTLD. Por ejemplo en
un estudio de pacientes EBV-seronegativos en receptores de transplante
hepático pediátrico mostró un 80% de tasa de conversión a seropositividad
dentro de los 3 meses después del transplante. De esos pacientes
aproximadamente el 85% fueron asintomáticos y solo el 15% desarrollo PTLD.
De los varios estudios para detectar infección por EBV la, IgM contra el
antigeno de la capside viral (IgM-VCA) es particularmente de ayuda para la
detección de infección activa por EBV. Sin embargo, la respuesta inmune en
estos pacientes inmunocomprometidos puede ser inconsistente. Una
estimación cuantitativa del numero de copias del genoma de EBV en sangre
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periférica analizado por PCR provee la herramienta mas útil del tipo de
infección por EBV y la mas probable asociación con PTLD. 16
Los pacientes con PTLD muestran un número elevado de copias del
genoma viral circulante. Los pacientes normales EBV-positivos tenían menos de
2,000 copias del genoma viral por microgramo de ADN de células sanguíneas,
de este modo el número de genomas de EBV se incrementaba a 10 a 100 veces
en pacientes con PTLD. Mas aun la regresión del PTLD fue asociada con una
disminución del numero de copias circulantes indicando que puede tener uso
en el monitoreo de la terapia instituida. 17
La biopsia del injerto u órgano transplantado debe ser examinada
detenidamente para excluir PTLD antes de comenzar una terapia contra un
posible rechazo del injerto transplantado porque el incremento de la
inmunosupresion esta contraindicado en el paciente con PTLD.
La biopsia es la herramienta definitiva diagnostica. Las muestras
biopsiadas deben ser analizadas para detectar la infiltración por células B y
deben ser sujetas a estudios de hibridizacion in situ para la detección de EBV.
C. Figura 1
Tac de abdomen. Paciente de 5 años de edad trasplantado hepático por atresia
de vías biliares. Imagen hipodensa en flanco derecho con imágenes necroticas
en su interior correspondiente a Linfoma Burkitt.
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C. Figura 2
Tac de abdomen. Paciente de 5 años de edad trasplantado hepático por atresia
de vías biliares. Imagen hipodensa en flanco derecho con imágenes necroticas
en su interior correspondiente a Linfoma Burkitt.
C. Referencias
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D. Tratamiento
La mayoría de los centros siguen una escala en cuanto a la aproximación
del tratamiento en general, con una intervención inicial influenciada por la
extensión de la enfermedad y el grado de agresividad en cuanto a la
presentación en el paciente.
El tratamiento inicial consiste en disminuir la inmunosupresión siempre
que esto sea posible. 1,2 Otras medidas que pueden adoptarse como tratamiento
de primera línea son la escisión quirúrgica cuando la enfermedad sea limitada y
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la localización lo permita. 3 También se utilizan en la prevención el aciclovir o el
ganciclovir o más recientemente cidofovir aunque su efectividad como
tratamiento no está demostrada rotundamente. 4 Es importante destacar que si
bien la resección quirúrgica completa, como en el caso de la resección de
amígdala puede, al resecar todas las manifestaciones tumorales, obviar la
necesidad de futuros tratamientos, no es adecuado intentar resecciones
extensas con este fin en otras localizaciones como por ejemplo las
abdominales. En estos casos, el manejo es similar a otros pacientes con linfoma
no Hodgkin en pediatría, donde la cirugía inicial se debe limitar a la toma de
biopsia.
En una segunda línea se encuentran modalidades terapéuticas como el
interferón alfa, ya poco usado en la actualidad 5 o anticuerpos monoclonales,
mientras que la quimioterapia se reserva para casos seleccionados.
D. 1 Reducción de La Inmunosupresion
La medida más inmediata en cuanto al tratamiento es reducir el nivel de
inmunosupresion. La reducción de la inmunosupresión por si sola es suficiente
para el cerca de un tercio de los casos, aunque su eficacia varia de acuerdo al
tipo de PTLD y al tipo de trasplante. 2,4
Una desventaja obvia de esta terapéutica es la posibilidad de rechazo del
injerto transplantado que luego requiere un aumento mayor de la
inmunosupresión y un daño del órgano que en ocasiones impide dar una
quimioterapia adecuada. La reducción de la inmunosupresión no suele
controlar los linfomas ya establecidos. Por esta razón otras terapéuticas han
sido ensayadas sean inmunológicas o no para lograr la curación de esta
entidad.
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D.2 Terapia Antiviral Sistémica
Se ha utilizado el aciclovir como inhibidor de la replicación del ADN del
EBV, con éxito marginal para eliminar lesiones policlonales de EBV en
orofaringe (lesiones que no han progresado a la fase proliferativa).
Sin embargo linfocitos infectados latentes no son afectados por este
tratamiento. La eficacia de esta terapia antiviral para el tratamiento de PTLD no
ha sido firmemente demostrada hasta este momento. Los resultados con
ganciclovir y cidofovir son similares.
D.3 Terapia con Citoquinas
El tratamiento con citoquinas es una lógica extensión de la aproximación
terapéutica en cuanto a esta enfermedad intentando estimular a la respuesta
inmune del huésped para eliminar o rechazar al PTLD. El interferón alfa fue la
citoquina mas comúnmente usada. 2 Esta modalidad de tratamiento puede tener
éxito cuando la reducción de la inmunosupresion fracasa en controlar a la
enfermedad. Pero la posibilidad de rechazo del injerto también existe cuando
este agente es utilizado. Sin embrago, con el advenimiento del Rituximab, este
tratamiento es poco utilizado en la actualidad.
D. 4 Radioterapia y Quimioterapia
El rol de la terapia radiante y las dosis requeridas, todavía no han sido
bien establecidas. La radioterapia ha sido también utilizada y puede tener
también algún beneficio en el tratamiento de los tumores del SNC 6 y para el
control de procesos localizados del PTLD. Sin embrago, solo sería útil en casos
de linfoma cerebral primario o en aquellos casos que el tumor se halle
comprimiendo alguna estructura vital que requiera esta intervención. 7 Por
consiguiente, es poco utilizada en la actualidad.
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Los reportes de los resultados del tratamiento del PTLD con
quimioterapia convencional son controvertidos. Se debe ser cuidadoso con el
uso de regimenes de alta dosis en pacientes con disfunción orgánica. 8 La
ciclofosfamida sola o asociada al rituximab asi como regímenes de
quimioterapia como CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, y
prednisona) se han utilizado en los pacientes de PTLD. 9,10 A pesar de la alta tasa
de remisiones completas alcanzadas de hasta el 70%, la toxicidad asociada es
significativa e incluye muertes relacionadas al tratamiento en esta población
con tanta co-morbilidad. La alta mortalidad asociada a los regímenes de
quimioterapia estándar en la población de PTLD pude ocurrir debido a varios
factores incluyendo la immunosupresión farmacológica, disfunción del injerto,
y la colonización con micro organismos resistentes intrahospitalarios.
Los ciclos de tratamiento son repetidos cada 21-28 días o hasta
recuperación hematológica. Los pacientes que experimentan remisión completa
luego de 4 ciclos son tratados con dos ciclos adicionales. Los pacientes son
mantenidos sin inmunosupresion durante el tratamiento con este esquema y
luego recibirán la menor inmunosupresion posible que les permita el adecuado
funcionamiento del órgano. Aquellos pacientes con linfomas B maduros, deben
recibir quimioterapia intratecal profilactica.
La quimioterapia es citotóxica para las células proliferantes B e incluso
tiene utilidad para tratar o prevenir el GVHD (enfermedad injerto contra
huésped) y el rechazo de injerto. Para los pacientes con concurrente rechazo y
PTLD, la quimioterapia ofrece el mejor control para los dos procesos. Sin
embargo las dosis convencionales para el tratamiento del linfoma no-Hodgkin
en pacientes inmunodeficientes primarios y pacientes post transplantados
parece resultar en una mayor toxicidad para los órganos y en una mayor
susceptibilidad para las infecciones.
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D.5 Terapia Celular
La terapia celular representa una reciente innovación en el tratamiento de
las enfermedades malignas relacionadas al EBV, aunque sólo está disponible en
centros especializados.
El uso terapéutico de células efectoras inmunes contra el EBV surge de las
observaciones del efecto observado en pacientes transplantados de medula
ósea con el graft-vs-leucemia(GVL). 11,12 No suele ser utilizada en procesos
linfoproliferativos luego de trasplante de órganos sólidos.
D.6 Anticuerpos Monoclonales
Dado que la mayoría de los PTLDs son de estirpe B, el empleo de
anticuerpos monoclonales anti-B parece una aproximación terapéutica
atractiva, 13,14 siendo actualmente uno de los pilares del tratamiento.
En la primera comunicación sobre el empleo de anticuerpos
monoclonales en el tratamiento de los PTLD se emplearon anticuerpos anti-
CD21 y anti-CD24, con lo que se consiguieron un 61% de respuestas y un 46%
de supervivencias largas con aceptable toxicidad. 15 También se han ensayado
anticuerpos monoclonales anti-CD19 con buenos resultados. 15 Sin embargo,
estos anticuerpos no han sido comercializados en forma masiva y su uso fue
reemplazado por el rituximab.
El rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, que ya demostrado su
utilidad en los LNH tanto indolentes como agresivos, inclusive en pediatria 16 y
que se encuentra disponible en el mercado, ha comenzado a utilizarse en los
PTLDs con unos resultados muy prometedores, alcanzando más de un 60% de
remisiones completas y sin toxicidad importante. 17 El tratamiento con rituximab
debe considerarse parte de la estrategia, necesariamente multimodal, del
tratamiento de los PTLDs.
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El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 IgG que
consiste en regiones constantes humanas ligadas a dominios variables
murinos. El dominio Fab. murino del rituximab se une al antígeno CD20, que
es a proteína de la transmembrana situada en la superficie de las células B
maduras, pero no en las células plasmáticas o en las células stem cell
hematopoyéticas.
El dominio Fab. murino le provee especificidad y la región de tamaño
grande de origen humano constante (Fc.) es la que fija complemento El
rituximab tiene tres mecanismos potenciales de acción incluyendo apoptosis, la
activación del complemento, y la citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpo.
El rituximab fue aprobado en primera instancia para el tratamiento de
linfomas no-Hodgkin de bajo grado recaídos CD20-positivos y luego para los
linfomas de células grandes en asociación al CHOP. 16 Desde la aprobación
inicial, ha sido ampliamente utilizada como solo agente o conjuntamente con
los regímenes de la quimioterapia para el tratamiento de varias neoplasias
hematológicas CD20-positivas. El rituximab también tiene un papel importante
en el tratamiento de varias enfermedades no malignas, especialmente
autoinmunes incluyendo la artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, lupus
eritematoso sistémico, miastenia gravis, anemia hemolítica autoinmune, y
púrpura trombocitopenica idiopática. En estas enfermedades, se asume que las
células de B desempeñan un papel crítico en el proceso autoinmune. El
rituximab se administra generalmente en infusión lenta de intravenosa semanal
por cuatro dosis. En comparación con muchos regimenes de quimioterapia, no
requiere ajustes de dosis para el pulmón, riñón, hígado, o corazón. Se
recomienda la premedicación con paracetamol y difenhidramina antes de cada
infusión para prevenir reacciones vinculadas a la infusión. Si el paciente
experimenta reacciones adversas relacionadas con el rituximab, generalmente
ocurren durante la primera administración. En infusiones subsecuentes, las
reacciones suelen más suaves. Las reacciones adversas observadas durante la
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infusión (Síndrome Flu-like, fiebre, escalofríos, náuseas, cefalea, y rash) pueden
ser tratadas de manera sintomática. Raramente, pueden aparecer reacciones
más serias por ejemplo angioedema, hipotensión, broncoespasmo,
generalmente a los 30-120 minutos de haber comenzado la primera infusión.
En ese momento, la administración debe ser interrumpida y después de la
resolución de todos los síntomas, la infusión se puede reiniciar a una tasa de
infusión más lenta.
La dosis estándar del rituximab que se administra es de 375 mg/m2 una
vez por semana por cuatro semanas consecutivas, aunque algunos pacientes
han requerido mayores dosis.
Los resultados confirman que solo el rituximab y la quimioterapia
pueden ser altamente eficaces en los pacientes que fallaron a la reducción de
la inmunosupresion incluso como segunda línea de tratamiento. 18,19 Ambos
tipos de terapias dieron lugar a supervivencias prolongadas y curación en un
gran número de pacientes con PTLD. La combinación de rituximab y
quimioterapia como el CHOP es probabdamente eficaz en pacientes con PTLD,
incluyendo las formas monomorfas. 20 El rituximab también ha sido utilizado por
vía intratecal en pacientes con linfoma cerebral primario asociado a trasplante
de órgano sólido. 21
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