Inmunidad del tracto intestinal. Procesamiento de antígenos ...

Alergol Inmunol Clin 2001;16 (Extraordinario Núm. 2):58-75
Moderador: M. T. Laso
Borrego
Hospital Niño Jesús.
Madrid
58
M. L. Sanz
Departamento de Alergología e
Inmunología Clínica.
Clínica Universitaria de
Navarra, Pamplona
SESIÓN DE ACTUALIZACIÓN
INMUNIDAD Y PREVENCIÓN DE
LA ALERGIA A ALIMENTOS
Inmunidad del tracto intestinal.
Procesamiento de antígenos
Una persona come durante su vida unas 2-3 toneladas de cientos de alimentos
diferentes, que constituyen una gran diversidad de macromoléculas biológicas. El sistema
digestivo los procesa y los convierte en material útil para el crecimiento y mantenimiento
de las células del organismo. En condiciones normales, el sistema inmune
tolera los alimentos y al mismo tiempo es capaz de reaccionar de forma rápida y
efectiva frente a agentes potencialmente patógenos. De una forma patológica el sistema
inmune de algunos individuos reacciona de forma exagerada frente a antígenos
ingeridos y da lugar entonces a lo que denominamos alergia alimentaria.
La alergia alimentaria afecta al 2,5% de la población adulta. Entre 100 y 125
personas mueren al año en USA por una reacción alérgica alimentaria.
Esta patología es común en los primeros 2 años de vida, coincidiendo con la
etapa de la vida de inmadurez en la barrera intestinal 1,2 . La mayoría de las proteínas
de la dieta pasan a aminoácidos por acción de las enzimas proteolíticas, pero el 2%
de las proteínas ingeridas se absorben como péptidos, inmunológicamente reconocibles.
Las estructuras proteicas reconocibles por el sistema inmunológico pueden ser
epítopes lineares o bien epítopes conformacionales con una estructura tridimensional.
A medida que tiene lugar la maduración intestinal, se producen cambios en la permeabilidad
intestinal que impiden la entrada a los epítopes conformacionales.
Existen barreras a la absorción macromolecular. La entrada del Ag es intervenida
por mecanismos inmunológicos inespecíficos en el tracto gastrointestinal, así
como por la estructura física del propio epitelio. La barrera inespecífica la componen
el ácido gástrico, el moco, las enzimas digestivas y el peristaltismo. La barrera inmunológica
la constituyen la IgA e IgM secretoras (IgAs, IgMs).
Tras la entrada de los alimentos en el tracto intestinal pueden ocurrir tres tipos
de respuestas inmunes: 1- Tolerancia sistémica para inmunidad celular y humoral. Es
la respuesta normal. 2- Respuesta inmune local en la mucosa con la producción de
IgA. 3- Activación sistémica que puede afectar a ambos brazos del sistema inmune.
SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS. GALT (“GUT ASSOCIATED
LYMPHOID TISSUE”)
Las mucosas del tracto intestinal humano consisten en una superficie de un
área de 400 m 2 , cubierta por una fina capa de células que conforman el epitelio absor-

tivo intestinal, estructurado entre criptas y villi. Este epitelio
está expuesto a multitud de bacterias y antígenos alimentarios.
Muchos de estos patógenos entran en el organismo a través del
intestino, otros lo colonizan.
La respuesta inmune frente a los mismos requiere un sistema
inmune intestinal capaz de reconocer y responder frente
a los antígenos de la luz intestinal. Las células T y B reconocen
los antígenos, pero no saben distinguir entre los que son o
no son peligrosos. Sin embargo, las bacterias dan lugar a una
respuesta inmune vigorosa, pero los antígenos proteicos solubles
no. La clave de esta interpretación está en su interacción
con el sistema inmune intestinal, concretamente en las placas
de Peyer 3 .
El epitelio intestinal está compuesto por la fuerte unión
de células epiteliales, que impiden la penetración de Ag.
También forman parte el epitelio intestinal las células goblet,
células de Panet y linfocitos. Los linfocitos presentes a lo largo
del tracto intestinal constituyen el 20% del total en el organismo.
Las células linfoides están organizadas en tres compartimentos:
folículos linfoides que forman las placas de Peyer,
incluyendo el apéndice y nódulos solitarios; linfocitos intraepiteliales
y linfocitos de lámina propia.
Placas Peyer
Las placas de Peyer constituyen la parte más importante
del tejido linfoide organizado del sistema inmune y el sitio
inductor de inmunidad de las mucosas. Son permeables a la
entrada de antígeno y son las responsables de la regulación de
la respuesta inmune frente a antígenos alimentarios y bacterianos.
Un folículo especializado asociado al epitelio cubre la
placa de Peyer, contiene algunas células de goblet productoras
de moco y contiene células M especializadas. Estas células M
trasportan los Ag particulados y solubles a través de la superficie
epitelial por fagocitosis, permitiéndoles llegar a las placas
de Peyer.
La organización de las placas de Peyer facilita que estas
actúen como un componente primario de vía aferente o inductora
del sistema inmune intestinal. Hay 15 placas de Peyer por
cm 2 en colon y 25 en recto y disminuyen con la edad. Las placas
de Peyer contienen todas las células necesarias para inducir
y regular una respuesta inmune. Hay áreas para células B
(folículo B), rodeadas de células T. Aunque contienen células
dividiéndose activamente hay pocas células plasmáticas
Los linfocitos en la proximidad de la superficie basal de
las células M son células T CD8+. En las placas de Peyer hay
un gran número de las B IgAs positivas y células T, y pocas
células dentríticas y macrófagos. Hay también células T
Inmunidad del tracto intestinal. Procesamiento de antígenos
CD4+, que cuando se activan migran a los ganglios linfáticos
y conducto torácico. Expresan integrina α4β7 en su superficie,
que es el ligando para la adresina vascular específica del intestino
MAdCAM-1 y las células T y B migran a través del endotelio
hacia la lámina propia. Las células B se diferencian hacia
células productoras de IgA.
En una respuesta normal, el sistema inmune intestinal
actúa en la defensa de los órganos internos de las agresiones
del medio ambiente. Actúa frente a agentes infecciosos y es
capaz de diferenciar entre agentes peligrosos e inocuos. En
condiciones patológicas, la respuesta de dicho sistema inmune
intestinal reacciona frente a estructuras propias, dando lugar a
enfermedades autoinmunes o bien frente a agentes externos
alimentarios inocuos 4 .
Funciones mayores del sistema inmune intestinal
– Exclusión inmune. Es un proceso no inflamatorio
mantenido por factores específicos (IgAs, IgMs) y no específicos
(moco, peristaltismo).
– Eliminación inmune. Proceso mediante el cual los
antígenos peligrosos son eliminados por Ac específicos y
mecanismos de defensa innata, tales como complemento, neutrófilos,
macrófagos, mastocitos y otros.
– Regulación inmune o tolerancia oral. Es el proceso
central por el cual el tracto intestinal (mayor órgano inmunológico
del organismo humano) mantiene una homeostasis entre
proceso peligroso y no peligroso a nivel local y sistémico.
ABSORCIÓN DEL ALERGENO
Los alimentos ingeridos se encuentran con los ácidos y
las enzimas proteolíticas, cuya acción combinada convierte a
las proteínas en meros aminoácidos.
El 2% de las proteínas ingeridas procedentes de leche,
huevo, etc es absorbido como fragmentos peptídicos lo suficientemente
largos para ser reconocidos por el sistema inmune.
Algunos de estos fragmentos pueden incluir epítopes capaces
de atraer la atención del sistema inmune del huésped,
siendo presentados a las células T o bien pueden activar al
mastocito previamente sensibilizado con IgE.
Muchas facetas sobre la absorción del alergeno permanecen
oscuras. En modelos animales se ha observado que el
proceso de absorción tiene dos fases. La primera fase consiste
en la incorporación activa de alergeno por las células epiteliales
intestinales. Parece que este fenómeno está mediado por un
único receptor parecido a una inmunoglobulina. La liberación
de mediadores promueve la segunda fase de la absorción en la
59

M. L. Sanz
que se observa pérdida de las uniones herméticas entre las
células epiteliales, que permite una mayor afluencia de alergeno
con procesamiento inmunológico local.
Un antígeno puede ser procesado por las células dentríticas
intestinales que están especializadas no sólo en preparar
a un péptido para mostrarlo al sistema inmune, sino también
para transportarlo al GALT. Además, las propias células epiteliales
intestinales son capaces de procesar ellas mismas el Ag.
En condiciones normales, tras ser presentado el antígeno a los
linfocitos, ocurre la supresión de cualquier respuesta inmune.
En condiciones anormales, ocurre la sensibilización y la activación
de una respuesta alérgica.
TRANSPORTE Y PRESENTACIÓN Ag
Para que tenga lugar la respuesta inmune frente a un Ag,
este debe ser transportado de la luz intestinal a la placa de
Peyer.
La superficie mucosa del intestino está recubierta por
un epitelio simple y continuo de células epiteliales. Estas
células tienen un glicocaliz formado por una capa gruesa de
glicoproteínas ancladas a las membranas celulares. Además
de esta capa de células, las mucinas, enzimas digestivas e
IgAs añaden un nivel extra de protección que forman una
excelente barrera frente a los gérmenes y Ag. Además, hay
células epiteliales especiales que realizan el transporte de
sustancias y están asociadas a las placas de Peyer. Son las
células M, capaces de transportar macromoléculas, partículas,
microorganismos a las placas de Peyer directamente.
Las macromoléculas necesitan viajar muy poco desde la
superficie apical al polo basal, donde serán liberadas cerca
de las células inmunes que han migrado hasta dentro del
bolsillo de la superficie basal de las células M.
La superficie apical de las células M difiere de las células
intestinales en que no tiene el borde en cepillo. Además, la
célula M contiene gran número de vesículas endocíticas para
incorporar y transportar el contenido del lumen a través del
epitelio. Estas células M tienen un bolsillo intraepitelial donde
llegan las partículas endocitadas. Este bolsillo contiene linfocitos
y unos pocos macrófagos que interactúan con las partículas
o Ag transportados. Así, el transporte de Ag soluble y
particulado por las células M es un paso muy importante en
iniciar la respuesta inmune mucosa.
Tras el paso a través de la mucosa y procesamiento
por el GALT, el Ag es presentado a través de las moléculas
clase I y II. La presentación preferente es a través de las
moléculas clase I, lo que da lugar a una activación de lin-
60
focitos T supresores CD8+ e inducción de tolerancia. Por
otra parte, la presentación a través de moléculas clase II
activa los linfocitos T CD4+ con la consiguiente inducción
de memoria inmunológica. Existen interacciones reguladoras
entre linfocitos CD4 y CD8. La activación CD8 da
lugar a una señal negativa a células (auto)reactivas en los
órganos diana. La producción de TGF-β resulta ser una
señal negativa para las células CD4+. En ausencia de señales
coestimuladoras (CD28-CD80; familia B7) se induce
tolerancia o anergia T 5 .
Procesamiento del Ag y presentación por las células
epiteliales intestinales (CEI)
Además de la acción de otras células presentadoras
de antígeno clásicas, tales como las células dentríticas,
las células epiteliales intestinales, tal y como
hemos comentado anteriormente, pueden actuar como
células presentadoras de antígeno 6 .
Los Ag administrados oralmente sufren un proceso
fisiológico que pueden alterar drásticamente las propiedades
químicas del Ag, tales como ph bajo, efecto
de tripsina, pepsin, bilis... Este preprocesamiento de los
Ag en la luz intestinal da lugar a alteraciones en la
alergenicidad y pueden exponer o destruir epítopes
específicos previo al procesamiento del Ag por las CEI.
Las CEI expresan una variedad de moléculas en
su superficie apical que pueden servir como receptores
de Ag y que pueden favorecer el procesamiento alergénico,
dirigiendo una internalización vía endocitosis
mediada por receptor, en lugar de fase fluida. Finalmente,
la velocidad y eficiencia de la incorporación del
Ag y del procesamiento endocítico por las CEI puede
ser modulada por una variedad de mediadores de la
inflamación.
La naturaleza dinámica del procesamiento del Ag
por las CEI, que puede ser modulado por la inflamación
no clínicamente aparente, es una variable muy
importante a considerar en la evaluación de la antigenicidad
de una proteína determinada.
Interacción de las CEI con células T CD4+
Las CEI están en íntimo contacto con dos poblaciones
de células T, los linfocitos intraepiteliales y los
linfocitos de lámina propia. Los linfocitos intraepiteliales
(LIE) expresan integrina αEβ7 que une E-cadherina
que expresan las CEI y migran a través de la membrana
basal, interdigitando entre CEI adyacentes a lo largo de
su superficie lateral. Los LIE son un grupo heterogéneo

de linfocitos T con una no muy bien conocida función
en la respuesta inmune mucosa y/o homeostasis.
En contraste, los linfocitos de lámina propia
(LLP) están por debajo de la membrana basal y logran
contactar con las CEI a través de proyecciones basolaterales,
que extienden atravesando la membrana basal
para contactar con los LLP. Las células T CD4+ son
muy importantes a la hora de establecer una tolerancia
oral. Dos tercios de los LLP expresan CD4+ y un más
limitado número de LIE. Se sabe que las CEI son capaces
de procesar y presentar el Ag vía HLA II 6 .
Influencia de la polaridad de las CEI en la presentación
Ag mediante moléculas clase II
Las CEI son células altamente polarizadas, con diferentes
dominios apicales y basolaterales, con propiedades
fisicoquímicas muy diferentes. Esta morfología polarizada
diferencia a las CEI de otras APC. La expresión de HLA II
in vivo está restringida a la membrana basolateral a través
de la cual esta célula contacta con linfocitos LIE y LLP. El
mecanismo no se conoce bien pero parece estar regulado
por la IL6. La expresión polarizada de varios receptores de
superficie sobre las CEI modula el procesamiento de Ag
vía HLA II facilitando la incorporación del Ag hacia ciertos
compartimentos intracelulares. Parece ser que este
mecanismo tiene gran importancia en la inducción de respuesta
inmune frente a antígenos administrados oralmente.
En respuesta normal fisiológica, la falta de respuesta
representa un balance entre estimulación de células T con
actividad supresora versus células con papel potencial en la
inflamación. Cuando la exposición Ag es muy alta el resultado
(células T supresoras versus T con actividad inflamatoria)
depende del grado de inflamación subyacente y del
estado de activación de las CEI.
Esto reflejará la capacidad de procesamiento para
el Ag de estas células capaces de expresar moléculas de
activación, el relativo acceso del Ag vía apical o basolateral
y el repertorio T local.
En resumen, la interacción CEI–célula T es vital a la
hora de decidir si hay una respuesta inmune o una tolerancia.
RESPUESTA INMUNE EN SUPERFICIES
MUCOSAS. IGA SECRETORA.
CÉLULAS T EFECTORAS
Una de las características mayores de la respuesta
inmune humoral de las superficies mucosas es la pro-
Inmunidad del tracto intestinal. Procesamiento de antígenos
ducción de IgA secretora por los linfocitos B. Sin
embargo, la respuesta IgE también se asocia a la exposición
transmucosa a Ag. Las células B se localizan en
las placas de Peyer por debajo de las células M. Los
folículos de células B se forman alrededor de células
dentríticas. Estas presentan el Ag a las células B gracias
a su capacidad para atrapar el Ag y formar complejos
inmunes sobre su superficie.
Las células T facilitadoras activadas, que migran
a través de esta región, pueden interactuar con las células
B asociadas con las células dentríticas. Sin embargo,
la producción de IgA en la placa de Peyer es mínima.
Se forma IgG o IgM. La diferenciación y
maduración de respuesta IgA ocurre cuando las células
B dejan las placas de Peyer. Las células T de las placas
de Peyer se localizan en la periferia de los folículos B.
En las placas de Peyer se forman linfocitos T CTL y T
CD4+ y luego migran a la lámina propia intestinal o al
epitelio, donde ejercen sus funciones. Entre ellas inician
las respuestas B e inducen a la formación de IgA
e IgE y activan a los macrófagos para que controlen
gérmenes intracelulares, tales como la Salmonella.
Las actividades T facilitadoras están separadas en
dos poblaciones Th1 y Th2. Las células Th1 producen
IL2, linfotoxina TNFβ, GM-CSF e IFNγ y afectan a la
inmunidad celular mediante la regulación de las funciones
del macrófago, respuestas de hipersensibilidad
retardada y respuestas T citotóxicas. Las células Th2
soportan la inmunidad humoral, secretan IL4, IL5 e IL6.
Las subpoblaciones T facilitadoras y las citoquinas
que producen son críticas en la iniciación y maduración
de las respuestas inmunes en la mucosa intestinal. La
respuesta IgA secretora está mediada por células Th2.
Tras inmunización oral se encuentran células Th2 en las
placas de Peyer del ratón, ganglios linfáticos mesentéricos
y lámina propia. Se ha visto que la deplección de
células CD4+ por tratamiento con anticuerpos altera la
respuesta mucosa IgA 7 . La IL4 es clave en la respuesta
inmune de mucosa. La exposición trasmucosa con el Ag
da lugar a una respuesta IgE y riesgo de alergia. La IL4
producida por las células Th2 facilita la respuesta IgE.
Sin embargo, el papel de la IL4 en la producción de IgA
secretora es menos claro. La adición de IL4 a células B
de ratón promueve el cambio de isotipo de IgM a IgA
pero parece que la IL4 no es necesaria. Se sabe que los
ratones deficientes en IL4 no producen IgA secretora
tras inmunización oral con Ag y adyuvante toxina del
cólera, pero esto no ocurre (se produce IgAs) cuando el
61

M. L. Sanz
Ag se administra con Salmonella. Tampoco la IL 5 es
responsable de la IgAs
Sin embargo, la IL6 es crítica en la producción de
IgAs, pero es el TGFβ el mayor estímulo para la producción
de IgA. Este factor actúa sinergísticamente con
la IL2, IL4, IL5, Il6 IL10 para promover la producción
de IgA de células B IgM. Este factor inhibe la proliferación
de linfocitos. El ratón deficiente en TGFβ muere
por enfermedad linfoproliferativa que puede comprometer
a la barrera intestinal. Esta citoquina tiene un
importante papel en la inducción de tolerancia oral.
Moléculas de adhesión y tráfico linfocitario hacia
mucosas
Tras la exposición inicial al Ag, los linfocitos dejan las
placas de Peyer y migran a los tejidos mucosos: intestino,
pulmón, mucosa nasal y tracto urogenital. Estos linfocitos
sufren homing hacia la lámina propia, o epitelio de la mucosa,
en esos tejidos en los que ejercerán sus funciones efectoras:
síntesis de Ac, muerte de células viralmente infectadas.
La migración preferencial de los linfocitos de mucosas
estimulados a las mucosas a través del organismo da idea de
lo que es el “sistema inmune común de mucosas”.
La inmunización de una mucosa resulta en inmunidad
de otras mucosas según idea original, pero parece ser que
existe una compartimentación de la respuesta inmune que
hace que la inmunización oral, sobre todo, consigue protección
del tracto gastrointestinal y menor del respiratorio.
La migración preferente de las células a un tejido determinado
se consigue a través de las moléculas de adhesión en
linfocitos y en tejidos.
Hay una sola molécula de adhesión MadCAM-1 (mucosal
addressin cell adhesion molecule 1) involucrada en el tráfico
de linfocitos hacia las mucosas. Es una glicoproteína que
está en las vénulas endoteliales de las placas de Peyer, en ganglios
mesentéricos y endotelio vascular de lámina propia, pero
no en las vénulas de ganglios periféricos no mucosos. Esta
molécula es reconocida por linfocitos circulantes y los activa
para que migren a las mucosas. La expresión de MadCAM-1
aumenta por efecto de algunas citoquinas tales como TNFα e
IL1, que modulan su acción. La L-selectina y la integrina
α4β7 en los linfocitos unen MadCAM-1.
La L-selectina se expresa en los linfocitos maduros
pequeños, monocitos y neutrófilos y está involucrada en la circulación
de los linfocitos hacia las placas de Peyer.
La integrina α4β7 es un heterodímero de un polipéptido,
conocido como lymphocyte homing receptor, que se
expresa en la superficie de linfocitos y monocitos. Su
62
expresión aumenta la activación celular. Actúa preferentemente
en la migración de células memoria y plasmáticas a
la lámina propia.
La integrina αEβ7 está involucrada en la migración de
linfocitos hacia el epitelio intestinal. Se expresa en linfocitos
intraepiteliles y se une a una adhesina E-caderina en células
epiteliales. El TGFβ reduce la expresión linfocitaria de α4 y
aumenta la expresión de αEβ7.
Tras una inmunización frente a un antígeno determinado,
administrado oralmente, se producen importantes cambios
en la migración linfocitaria.
POSIBLE PAPEL DE LACTOBACILOS
EN LA DIETA PARA LIMITAR
LOS PROCESOS ALÉRGICOS
Estudios realizados en animales de experimentación
sugieren que la flora intestinal juega un papel muy importante
en la activación de la respuesta inmune durante la
ontogenia para limitar las respuestas disfuncionales, incluida
la alergia. Parece que ciertas cepas de estas bacterias
pueden estimular la producción de interferones tipo I y II y
de monoquinas prointerferón tales como la IL12 e IL18,
dando lugar a una activación Th1 8 .
De cualquier forma, existen gran número de datos
sobre los mecanismos implicados en la tolerancia frente a
Ag alimentarios en animales de experimentación y muy
pocos en humanos, y grandes discordancias entre los datos
experimentales y los obtenidos en humanos 9 . Por otra parte,
parece ser que los mecanismos de tolerancia inmune
observados en roedores, normalmente de supresión activa
con generación de células inmunorreguladoras, no son
necesariamente importantes en el humano. En el hombre,
parece ser que los Ag de la dieta dan lugar a una respuesta
Th1 en las placas de Peyer, sugiriendo que el intestino pueda
ser un lugar de inducción de una respuesta Th1 peligrosa,
más que un lugar en el que estas respuestas puedan ser
moduladas.
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9. Mac Donald TT, Nagata S, Fairclough PD, McKenzie C. Mucosal
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Springer, Berlin 2001 pp 89-99.
Mecanismos de tolerancia inmunológica.
Prevención primaria de la alergia
a alimentos
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades alérgicas constituyen una de las patologías más frecuente en
la consulta, especialmente en la edad infantil, observándose un incremento considerable
de las mismas al menos en países desarrollados. La mayoría de estas enfermedades
se presentan tempranamente en el niño, siendo la sensibilización a alimentos
en el primero y segundo año de vida el hecho más frecuente, y en años posteriores
la sensibilización a aeroalergenos.
En la actualidad se estima que de un 4% a un 6% de niños son alérgicos a alimentos,
entre un 8% y un 10% padecen asma y casi un 25% sufren de rinitis o conjuntivitis
1 .
Anticuerpos IgG frente a proteínas de diferentes alimentos se observan en la
mayoría de las personas sin que ello induzca ningún tipo de sintomatología clínica.
La mayoría de los niños producen, también, pequeñas cantidades de anticuerpos
específicos IgE frente a diferentes alimentos durante el primer año de vida 2 . Estos
anticuerpos con el tiempo desaparecen. En algunos niños, relativamente pocos, los
anticuerpos IgE específicos permanecen e incluso aumentan considerablemente provocándoles
sintomatología alérgica gastrointestinal, dermatológica o respiratoria.
Serán niños alérgicos.
Aunque la alergia es una patología conocida desde hace bastante tiempo, continuamente
se acentúa el interés por poseer un mejor conocimiento de los factores
etiopatogénicos implicados en ella en un intento de realizar un mejor tratamiento y
sobre todo de prevenir su aparición, tanto en el niño como en el adulto.
En la presente exposición nos centraremos en dos aspectos concretos de la alergia
a alimentos: En los mecanismos de inducción de tolerancia oral, mediante los
cuales el organismo se previene de una posible respuesta alérgica e inmune frente a
diferentes antígenos y trofoalergenos y en segundo lugar de las posibles medidas de
actuación en la prevención primaria de la alergia a alimentos.
La mayoría de los conocimientos que se tienen en la actualidad sobre tolerancia
oral provienen de estudios realizados en animales de experimentación y no en
humanos dada la dificultad para ello. No obstante es muy probable que algunos de
63

F. Lorente, et al.
estos mecanismos observados en animales de experimental,
puedan, en un futuro próximo comprobarse en el hombre.
Por lo que respecta a las medidas de prevención, estas
pueden establecerse a tres niveles: En un primer nivel: tratando
de evitar en el paciente la sensibilización alérgica IgE
dependiente. En un segundo nivel: tratando de evitar la aparición
de la enfermedad en aquellos pacientes sensibilizados. En
un tercer nivel: previniendo la aparicion de los síntomas una
vez que el paciente ya ha manifestado la enfermedad. Nos
centraremos en la prevención primaria advirtiendo que tales
medidas se ven dificultadas por las limitaciones en el entendimiento
de cuál son y cómo intervienen los diferentes factores
en una expresión fenotípica de las enfermedades alérgicas.
SITUACIÓN INMUNOLÓGICA DEL NIÑO
EN ÉPOCA PERINATAL
Trabajos publicados en los últimos años sugieren que el
origen de la alergia del adulto se halla en el período de embarazo
y perinatal (figura 1).
El primer contacto del sistema inmune del feto con alergenos
se produce vía placentaria a través de pequeñas cantidades
de alergenos que atraviesan la placenta y le capacitan
para una respuesta específica. Este contacto se realiza en un
ambiente altamente inhibidor de las funciones ligadas a los
linfocitos Th1 (presencia de Progesterona, Prostaglandina E
(PGE2), e Interleuquinas IL4 e IL-10) lo que induce la generación
de pequeñas cantidades de linfocitos Th2, capacitados
para responder específicamente a los alergenos y por tanto
Fig. 1. Situación inmunológica fetal y perinatal.
64
dotados de memoria inmunológica para este tipo de respuestas
3,4 .
Tras el nacimiento, en contacto con diferentes alergenos,
alimentarios e inhalados, se dan tres posibilidades: la más
común es la aparición de una anergia/deleción y como consecuencia
un estado de tolerancia o de no respuesta inmunológica;
una segunda posibilidad es que se produzca una desviación
inmunológica de esa pequeña cantidad de linfocitos Th2 hacia
linfocitos Th1, y la tercera, lo que ocurre en algunos pacientes,
es que haya un incremento de los linfocitos Th2 previamente
capacitados y sensibilizados frente a los alergenos
transplacentarios, y que desarrollen enfermedades alérgicas. El
primero de los caminos, inducción de tolerancia, es especialmente
importante en la respuesta alérgica a alimentos, los
otros dos supuestos están más implicados en la regulación de
las respuestas inmunes de aeroalergenos.
La resistencia o sensibilidad a enfermedades alérgicas
parece, pues, estar determinada por el balance entre aumento
de los linfocitos Th2 y/o inmune desviación hacia otros tipos
de linfocitos Th durante los primeros meses de vida. La razón
no es conocida en su totalidad.
MECANISMOS BÁSICOS DEL DESARROLLO
DE TOLERANCIA
El sistema inmune está expuesto a múltiples antígenos
de diferentes tipos: virus, bacterias y parásitos, frente a los que
usa distintas estrategias para defender al organismo. Además,
sobre todo a través del tracto gastrointestinal, está en contacto

Fig. 2. Diferenciaciación de linfocitos Th0 hacia Th1 o Th2.
con abundantes cantidades de antígenos alimentarios, a quienes
tiene que "tolerar" como nutrientes y frente a los que no
debe evocar respuesta alguna, en caso contrario se produciría
una reacción alérgica IgE dependiente, o una respuesta de
hipersensibilidad retardada como es el caso de la enfermedad
celíaca.
La regulación y balance entre respuesta inmune y respuesta
IgE fueron denominados por Mosmann y Sadd “desviación
inmune celular”, al observar una derivación de los linfocitos
Th0 auxiliadores hacia Th1 o Th2 (figura 2) 5 .
Menos conocidos son los mecanismos de la desviación
inmune que afecta a la mucosa intestinal, y que inducen, a ese
nivel, la producción de IgA y disminución de la producción de
IgE. Estando por tanto también implicados en la tolerancia
oral 6-8 .
Habitualmente se producen, tanto en niños normales
como atópicos, niveles bajos y transitorios de anticuerpos
IgE frente a trofoalergenos y aeroalergenos 9,10 . En aquellos
que no desarrollan posteriormente alergia, hay una disminución
de la respuesta de anticuerpos IgE lo que sugiere
que la producción de IgE es una respuesta primaria y que
la inducción de tolerancia posterior es una respuesta inmune
activa reguladora. Recientemente parece conocerse
mejor, aunque a nivel experimental, los mecanismos de esta
supresión de anticuerpos IgE, así como parece intuirse por-
Mecanismos de tolerancia inmunológica. Prevención primaria de la alergia a alimentos
que ello no ocurre en los pacientes con riesgo genético de
alérgica (Atopia).
Mecanismos de desviación de linfocitos Th1, Th2 o Th3
Linfocitos Th1 versus Th2
La producción de IgE depende de los niveles de IL-4
o IL-13 responsables del cambio de fenotipo de linfocitos
B, hacia linfocitos productores de IgE. Estas interleuquinas
pueden ser producidas por múltiples células, linfocitos T,
eosinófilos, mastocitos. Los linfocitos T de sangre periférica
y de mucosas, de sujetos atópicos, producen elevadas
cantidades de IL-4, mientras que los linfocitos de los
pacientes no alérgicos preferentemente producen INF-γ. La
proporción de IL-4/INF-γ producida en la primera fase de
contacto con el antígeno es esencial para la respuesta inmune
subsiguiente (figura 2), aunque tal relación IL-4/INF-γ,
y por tanto las características de la respuesta inmune, pueden
verse modificadas por factores genéticos y ambientales,
expuestos más adelante.
Es bien conocida la reacción cruzada entre los linfocitos
Th1 y Th2, células que recíprocamente se inhiben las unas a
las otras. Hoy sabemos que las celulas presentadoras de antígenos
segregan IL-12, inducidas por el INF-γ lo que induce en
las celulas Th0 la diferenciación hacia Th1, células producto-
65

F. Lorente, et al.
Fig. 3. Diferenciaciación de linfocitos B hacia la producción de IgG, IgA o IgE.
ras de grandes cantidades de IL-2 e INF-γ que, a su vez, provocan
la activación de los macrófagos y respuestas de hipersensibilidad
retardada.
Por el contrario, células presentadoras de antígeno, en
ausencia de IL-12, pero con IL-10 promueven el paso de Th0
a Th2 productoras de IL-4, Il-5, Il-10 y responsables de las
reacciones alérgicas. Dosis elevadas de IL-4 no sólo inducen
el cambio de fenotipo de los linfocitos B inmaduros a células
productoras de IgE, sino que previenen a los linfocitos T de
producir INF-γ inducida por IL-12 al disminuir en ellos la
expresión de la unidad b2 para IL-12.
Linfocitos Th3
A nivel de la mucosa oral parece existir una tercera vía
de desviación del sistema inmune. En ellas predomina la síntesis
de IgA en detrimento de IgG (iG1 e IgG3), típica de la
respuesta inmune, tipo Th1. Por otra parte el anticuerpo más
importante en la defensa frente a parásitos es la IgE. Las
interleuquinas IL-4 e IL-5, procedentes de los Th2, son
importantes en las reacciones inmunes mediadas por IgE,
pero también inducen la producción de IgA. Muy probablemente
la discriminación entre respuesta frente a parásitos o
frente a antígenos alimentarios incluya mecanismos de regulación
cruzada similares a los conocidos para las respuestas
Th1/Th2. Linfocitos T productores de TGF-β, linfocitos
66
Th3, pueden ser las células que promueven la síntesis de IgA
en la mucosa. El factor TGF-β inhibe la producción de IgE
inducida por IL-4, y el INF-γ, producido por los Th1, y el
factor TGF-β, producido por los Th3, ambos inhiben la formación
de IgE (figura 3).
Neuropéptidos vasoactivos intestinales
Los neuropéptidos vasoactivos intestinales pueden tener
un papel significativo en la diferenciación de linfocitos produciendo
e IgE o IgA a nivel intestinal. Tanto linfocitos B fetales
como linfocitos pre B humanos, se diferencian hacia linfocitos
productores de IgA e IgM cuando son activados en
presencia de péptidos vasoactivos intestinales. Por el contrario
la producción de IL-4 por linfocitos es inhibida en presencia
de neuropéptidos vasoactivos intestinales. Teniendo en cuenta
que la concentración de neuropéptidos es de 100 a 1000 veces
mayor en intestino que en sangre periférica, es muy posible
que estas sustancias promuevan la síntesis de IgA o al menos
sean responsables de la diferenciación hacia linfocitos B sintetizadores
de IgA (figura 3).
Células presentadoras y diferenciación de linfocitos
Existen dudas razonables sobre si el papel de las citoquinas
es el único factor o el factor más importante en la diferenciación
de los linfocitos. Según Rissoan y colaboradores 11

este fenómeno posiblemente está controlado por las células
presentadoras, y en concreto por diferentes subtipos de células
dendríticas. Según estos autores células dendríticas (DC1),
derivadas de monocitos (pCD1) inducen la diferenciación
hacia linfocitos Th1; mientras que células dendríticas (CD2)
inducen, con un mecanismo independiente de IL-4, la diferenciacion
hacia Th2. Además ambos subtipos de células presentadoras
ejercen un control de retroalimentación negativo entre
ellas.
No se conoce una subpoblación de células presentadoras
que induzca la diferenciación hacia Th3 y pueda relacionarse
con la tolerancia oral, pero si parece que, al menos en animales
de experimentación, recién nacidos, sus células dendríticas
son inmaduras y responden mal a citoquinas como INF-γ.
Tolerancia de mucosas
La exposición de antígenos en las mucosas, tanto de animales
de experimentación como humana, induce inicialmente
una respuesta IgE que en la mayoría de los casos disminuye
con la exposición reiterada hasta desaparecer. Esta situación de
tolerancia inmunológica es más pronunciada para la producción
de IgE que para la respuesta de hipersensibilidad retardada
10 y se conoce como tolerancia oral, cuando el antígeno penetra
por vía oral, y tolerancia respiratoria cuando el contacto del
antígeno con la mucosa es a través de tracto respiratorio.
El mecanismo exacto de la tolerancia oral no es bien
conocido, pero parecen existir dos caminos diferentes, dosis
dependientes. Según Strober y colaboradores dosis bajas de
ovoalbúmina induce en ratones transgénicos la generación de
linfocitos T productores de cantidades importantes de INF-γ
en las placas de Peyer y TGF-β (Factor de crecimiento de linfocitos
T) en presencia de anticuerpos anti INF-γ o IL-12,
sugiriendo que el INF-γ posee un efecto inhibidor en la generación
de linfocitos T productores de TGF-β. Por el contrario
cuando se administran dietas elevadas de ovoalbúmina tanto
las células Th1 como Th2 desaparecen de las placas de Peyer,
mientras que persisten los linfocitos T productores de TGF-β
1. Este último tipo de linfocitos es a menudo denominado
como hemos referido anteriormente, Th3, en oposición a Th1
y Th2 y puede ser responsable de la tolerancia oral en tanto
que el factor TGF-β 1 disminuye las citoquinas inflamatorias
y promueve la producción de IgA (figura 4). En definitiva la
tolerancia oral es el producto final del contacto de los antígenos
alimentarios con la mucosa gastrointestinal y estaría relacionada
con las células Th3 que inhiben la producción de citoquinas
inflamatorias mientras que promueven la producción
de IgA. Un defecto de regulación llevaría a la inducción de
células Th2 responsable de la alergia a alimentos, mientras
Mecanismos de tolerancia inmunológica. Prevención primaria de la alergia a alimentos
Fig. 4. Tolerancia a nivel de mucosa intestinal.
que la inducción de Th1, en el otro extremo podría inducir un
estado de hipersensibilidad, como es posible que ocurra en la
enfermedad celíaca. Tanto las células Th1 como Th2 parecen
inhibir la generación de Th2.
La tolerancia de la mucosa respiratoria parece comportarse
de manera similar. La exposición repetitiva, animales
de experimentación, de ovoalbúmina por vía inhalatoria
induce tolerancia mediada por linfocitos CD8
TCRg/d. Que puede ser transferida a otros animales,
mediante la inoculación de pequeñas dosis de células T
CD8, TCRg/d. Ello parece relacionado con los antígenos de
histocompatibilidad MHC clase I utilizados por las células
presentadoras. Se desconoce si estos mecanismos, demostrados
en animales de experimentación, se producen también
en humanos, lo que es muy posible, sobre todo por lo
que respecta a la tolerancia oral, por cuanto a nivel de tracto
digestivo hay muchas mas celulas CD8, TCR g/d que en
la mucosa respiratoria.
La tolerancia oral puede ser manipulada inmunológicamente.
La eliminación de linfocitos CD8 TCRd/g mediante
anticuerpos anti linfocitos CD8, inhibe la producción y mantenimiento
de la tolerancia oral, por el contrario esta pueda ser
potenciada en animales mediante la inoculación de IL-12
recombinante lo que hace pensar que la tolerancia oral es un
proceso activo que puede ser dirigido tanto en su expresión
como en su eliminación.
Factores que influyen en el desarrollo de la tolerancia
oral
Múltiples factores pueden influir la respuesta inmune
tras el primer contacto con el antígeno (figura 5) 12 . Los factores
genéticos influyen considerablemente sobre todo por
lo que respecta a los niveles de IL-4 y síntesis de IgE. Sin
embargo hay otros factores también importantes como la
67

F. Lorente, et al.
Fig. 5. Factores que influyen en el desarrollo de la inmunidad de
mucosas y de la tolerancia oral.
edad a la que se produce la primera exposición del antígeno,
naturaleza del mismo, dosis, frecuencia y vía de exposición.
Finalmente otros factores ambientales también,
como enfermedades concurrentes, también pueden influir
en la respuesta inmune final.
Genética de la producción de IgE. La capacidad de
respuesta inmune está determinada genéticamente de tal
modo que distintas especies animales pueden responder,
ante un mismo antígeno, de manera muy diferente. Cookson
y colaboradores sugirieron que el asma atópico estaba
asociado con el cromosoma 11. Posteriormente se ha observado
que mientras que la reactividad bronquial está asociada
con el cromosoma 11, los niveles de IgE total están unidos
a una zona del cromosoma 5, relacionado con el “gen
Th2” que controla la síntesis de IL-9, IL-4, GM-CSF, IL-5
e Il-13 13 .
El gen promotor de IL-4 existe en múltiples formas alélicas,
pudiendo estar el fenotipo atópico asociado con una o
varias de estas formas.
Edad. La edad a la que el niño está en contacto con el
antígeno es importante para el establecimiento o no de tolerancia.
En principio parece que no se establecerá tolerancia
inmunológica frente a un aeroalergeno si previamente se ha
establecido una respuesta IgE frente al mismo; por el contrario
este hecho estimulará más tarde la producción de IgE. Así
pues el resultado del primer contacto es importante para la
subsiguiente sensibilización o tolerancia.
Los humanos contactan con la mayoría de los alergenos
durante la primera infancia, época en la que el desarrolló de la
tolerancia es débil. Los animales fallan en el desarrollo de la
tolerancia protectora en el período inmediato postnatal. El
retraso en la maduración de la tolerancia postnatal puede
explicar el gran aumento de las sensibilizaciones alérgicas que
se observan actualmente en los niños.
Con diferentes antígenos se logra fácilmente toleran-
68
cia cuando se administra por vía parenteral en animales
recién nacidos y por el contrario cuando se administra el
alimento directamente en tracto gastrointestinal en lugar de
tolerancia se produce sensibilización. Posiblemente este
hecho esté relacionado con la inmadurez del sistema inmune
gastrointestinal, por lo que dependiendo del momento de
administración del antígeno, así se inducirá la respuesta
inmune; si éste se efectúa muy temprano, o tolerancia si se
hace una vez haya alcanzado el animal la madurez intestinal.
Por otra parte la incapacidad del animal recién nacido
para inducir tolerancia por vía oral, está también relacionada
con la inmadurez anatómica gastrointestinal. El aumento
de la permeabilidad intestinal favorece la sensibilización
frente a los antígenos orales. Según diferentes estudios la
permeabilidad intestinal es inversa a la edad del animal de
experimentación.
Otra posibilidad que explicaría la relativa incapacidad de
inducción de tolerancia en los animales de experimentación,
en época perinatal, es el retraso en la maduración de las células
dendríticas. Como se ha podido demostrar en ratones
recién nacidos sus células dendríticas, al menos del árbol bronquial
responden pobremente a la activación de señales de citoquinas
INF-γ y GM-CSF. Trabajos realizados en humanos
demuestran igualmente la incapacidad de las células dendríticas
fetales para activar células T.
Dosis. Experimentos realizados en ratas, utilizando diferentes
dosis de antígenos, demuestran que animales con fenotipo
escasamente respondedor de IgE desarrollan tolerancia
específica en respuesta a pequeñas cantidades de antígenos,
mientras que las altamente respondedoras requieren dosis
10.000 veces superiores para inhibir la sensibilización alérgica.
Así pues parece que la tolerancia o sensibilización depende
más del fenotipo atópico del animal que de la dosis en si.
En cualquier caso a la luz de los diferentes trabajos parece que
no existe unanimidad a la hora de atribuir el hallazgo de tolerancia
o de sensibilización a una determinada concentración
de antígeno.
En general, las dosis necesarias para inducir la tolerancia
de células T es menor que para lograr el mismo efecto en
las células B.
Otros factores. Una gran variedad de factores ambientales
pueden influir la tolerancia de mucosas. Aquellos factores
que pueden alterar el epitelio pueden dificultar la adquisición
de tolerancia, en este sentido cabría destacar las infecciones
bacterianas como víricas y en sentido favorable la acción de
los probióticos con su capacidad de modular la respuesta
inmune.

PREVENCIÓN PRIMARIA DE LA ALERGIA
A ALIMENTOS
Dado el pequeño abanico de medidas que existen para el
tratamiento de la alergia a alimentos, prácticamente limitadas
a evitar el alimento o alimentos responsables de las manifestaciones
alérgicas, cromoglicato oral y antihistamínicos, la
atención se ha centrado, de manera preferente, sobre la prevención
de estas enfermedades.
En cierto modo las medidas de prevención de la alergia
a alimentos serán similares a las que se realizan para prevenir
otras enfermedades alérgicas. La mayoría de los protocolos de
prevención de las enfermedades alérgicas, de manera equivocada
o no, están dirigidos exclusivamente a aquellos niños con
alto riesgo de atopia, siendo pues necesario conocer, los factores
que intervienen en la expresión de las enfermedades alérgicas,
detectar lo antes posible los niños con mayor predisposición
a padecer una enfermedad alérgica y establecer en ellos
precozmente las medidas de profilaxis para mayor información
ver revisiones en 1, 14-17 .
Factores que intervienen en la expresión de la alergia
a alimentos
La alergia a alimentos, como el resto de las enfermedades
alérgicas, tiene un origen multifactorial que incluye factores
genéticos, perinatales, endocrinológicos, inmunológicos y
factores ambientales específicos e inespecíficos.
Las enfermedades alérgicas presentan una predisposición
genética acusada. La incidencia de niños alérgicos está
significativamente elevada en el caso de padres atópicos. No
obstante se trata de una patología, desde el punto de vista
genético, multifactorial y heterogénea, con un grado de penetración
y fenocopia muy variable lo que hace difícil su análisis.
Estudios familiares no han podido demostrar qué variables
genéticas son predominantes en la determinación de las respuestas
alergeno específica, observando, sin embargo claras
indicaciones sobre efectos ambientales.
La aplicación de técnicas de genética moderna y de biología
molecular, al estudio de las enfermedades alérgicas, ha
puesto en evidencia cierta relación entre la atopia (entendida
como niveles elevados de IgE total o respuesta IgE-específica
a uno o varios alergenos) y cromosoma 11q13. Igualmente se
han implicado, en relación con la atopia, con los mecanismos
inmunológicos implicados en la respuesta alérgica, con las
interleucinas reguladoras, y con receptores específicos de la
respuesta inmune, genes localizados en los cromosomas 4, 5,
6, 7, 11, 12, 14 y 16 14,18 .
El desarrollo del feto está determinado en principio por
Mecanismos de tolerancia inmunológica. Prevención primaria de la alergia a alimentos
factores genéticos, pero puede ser modificado por el tipo o
estado inmunológico y de nutrición de la madre. Las características
del sistema inmunológico de la madre durante la gestación
favorecen la síntesis de anticuerpos IgE en el niño. En
tales circunstancias, la exposición antigénica a la que se vea
sometido el niño en los primeros meses del embarazo, podrá
determinar la aparición posterior de enfermedades alérgicas 3,4 .
La exposición ambiental, específica o inespecífica, son
un componente esencial de la respuesta alérgica en general y
en la alergia a alimentos en particular, debiendo tenerse en
cuenta, en su desarrollo la importancia de la trofoalergenos,
aeroalergenos, infecciones, inmunizaciones, y la contaminación
ambiental.
El paso de alergenos alimentarios a través de la membrana
placentaria se observa desde muy temprana edad de gestación,
siendo teóricamente posible la sensibilización intraútero
del niño. Se ha observado la capacidad del feto para
sintetizar anticuerpos IgE desde la semana 22 de gestación, sin
que al nacimiento se hayan encontrado anticuerpos IgE específicos
frente a alimentos. El único factor que parece influir en
unos niveles más elevados de IgE al nacimiento es el tabaco.
Los niños hijos de madres fumadoras presentan, en sangre de
cordón y al nacimiento, unos niveles de IgE total superiores a
los hijos de madres no fumadoras.
La mayor incidencia de alergia a alimentos en el niño,
con relación al adulto, se explica un aumento en la época de
recién nacido y lactante de la permeabilidad intestinal que
facilitaría el paso de alergenos alimentarios. Además se ha
observado el paso de niveles apreciables de antígenos alimentarios
a través de la leche materna, por lo que la lactancia
materna no excluye la posibilidad de sensibilización a ciertos
alergenos alimentarios.
La exposición a alergenos inhalados influye tanto en la
sensibilización como en la aparición de la sintomatología alérgica.
Si bien la sensibilización más frecuente en alergia a alimentos
es por vía digestiva tras su ingestión, existe la posibilidad
de sensibilización y manifestaciones clínicas cuando el
antígeno alimentario contacta por vía inhalatoria. La capacidad
de sensibilización de estos antígenos está influenciada por
múltiples variables: momento de contacto, cantidad, tipo de
aeroalergeno, etc.
Las infecciones de repetición han sido implicadas en
múltiples ocasiones en la modulación de la producción de IgE
y sensibilización alérgica. La infección potencialmente estimula
la producción de IgE por diferentes mecanismos: disminución
de linfocitos T supresores; bloqueo beta adrenérgico temporal;
o lesionando células en la mucosa del árbol bronquial
que permita una mayor penetración de alergenos. Por el con-
69

F. Lorente, et al.
trario, algunos virus como el virus del herpes simple, influenza
A y adenovirus estimulan la producción de interferón.
Parece existir cierta relación entre el número de hermanos
y la incidencia de enfermedades alérgicas. Según estudio
reciente la prevalencia de atopia fue de un 25% en sujetos que
carecen de hermanos, comparado con el 9% entre aquellos que
tienen 5 o más hermanos 19 . La explicación vendría dada porque
aquellos niños de familias numerosas sufrirían más infecciones
en épocas tempranas y ello facilitaría el paso de células
Th2 a Th1 20 .
Identificación del niño con alto riesgo de atopia
La elevada prevalencia y morbilidad de las enfermedades
alérgicas, junto a su carácter genético, ha despertado el
interés por hallar un test efectivo, práctico y rentable, que permita
identificar aquellos niños recién nacidos con riesgo de
desarrollar una atopia. Han sido valorados diversos aspectos
genéticos y marcadores inmunológicos con este fin.
La historia familiar de atopia demuestra que los factores
genéticos están implicados en la aparición de las enfermedades
alérgicas y sirve como medio de aproximación para intuir
el riesgo de atopia en la práctica clínica; pero su baja eficiencia
hace que sea preciso buscar otro test más sensible. El riesgo
de que el niño sea alérgico, en el caso de ser uno de los
padres alérgico, es de un 25 a 40%, mientras que si ambos
padres son alérgicos el riesgo de que el niño sea atópico se eleva
al 50-70. En los niños sin de antecedentes familiares de
alergia el riesgo es tan sólo del 5-15%. Como es de esperar la
incidencia de asma, rinitis o eczema es superior entre hermanos
homozigotos, pero la concordancia es de un 15 a un 21%.
A pesar de ello, como se ha demostrado en otros estudios, los
factores genéticos no son los únicos responsables. En el futuro
es de prever que los marcadores genéticos no solamente
permitan reconocer precozmente el niño con riesgo atópico
sino también facilitar su tratamiento.
Múltiples son los métodos que analizan marcadores
inmunológicos y no inmunológicos y que han sido propuestos
como útiles para el diagnóstico precoz de la atopia, pero ninguno
por sí solo alcanza el grado de eficiencia necesario que
permita su adopción general: Entre los primeros se incluyen
niveles de IgE total en sangre de cordón umbilical, cualificación
de IgE total y de anticuerpos específicos en suero de lactante,
porcentaje de eosinófilos y proteínas catiónicas de eosinófilos,
en sangre periférica de lactantes, Subpoblaciones de
linfocitos T inmunorreaguladores.- Th1/Th2; Receptores para
IgE de baja afinidad (Fce RII) (CD23). Factor soluble de
receptor Fce RII; entre los no inmunológicos, los niveles de
fosfodiesterasa, o el número y función de las plaquetas 21-29 .
70
Unos y otros métodos se han revelado interesantes con
vistas a estudios de investigación pero no aplicables, por su
coste o baja sensibilidad en la practica clínica diaria.
Inicialmente se pusieron muchas esperanzas en que la
presencia de niveles elevados de IgE en sangre de cordón fuera
un signo predictivo del desarrollo posterior de enfermedad
alérgica en el niño. Estudios prospectivos con seguimiento de
los niños a largo plazo, recientemente publicados, han cuestionado
la validez de este parámetro.
Es evidente, pues, que niveles elevados de IgE en sangre
de cordón presuponen una posibilidad de sensibilización
más alta. No obstante la variabilidad que se observa en este
tipo de estudios es muy grande (14-74%) dependiendo de la
edad hasta la que se hace el seguimiento y del grado de atopia
de la familia.
Un estudio realizado en cerca de 1.700 recién nacidos
seguidos desde el nacimiento hasta los 11 años proporciona
una idea bastante real de la relación entre los niveles de IgE en
sangre de cordón umbilical, historia familiar de atopia y desarrollo
de la enfermedad alérgica por parte del niño: la posibilidad
de padecer una enfermedad alérgica a los 11 años es significativamente
más alto en el caso de IgE de cordón elevada
que en el de historia familiar de atopia, lo que indica una
mayor eficiencia de este test para el screening (P

antecedentes familiares y de la expresión clínica e inmunológica
de la sensibilidad atópica de la enfermedad.
En tal sentido los Pediatras de Atención Primaria, en las
revisiones periódicas de los recién nacidos y lactantes, deberían
identificar a los niños de alto riesgo atópico mediante: 1), Historia
familiar de atopia. 2) Niveles elevados de IgE total. 3)
Evidencia de anticuerpos IgE específicos frente alimentos y
4). Valoración precoz de la expresión de la enfermedad atópica
reconociendo sibilancias, infecciones recurrentes, eczema
y/o alergia a alimentos y en caso de sospecha remitir el
paciente al especialista para el estudio alergológico.
Medidas preventivas
Grule y Sanforo demostraron hace 60 años que el eczema
del lactante es siete veces menos frecuente en los niños alimentados
con leche materna que en aquellos a los que se le
administró leche de vaca diluida. Estos resultados no han sido
corroborados por ninguno de los estudios realizados posteriormente.
El futuro de la prevención de la alergia a alimentos,
como el resto de las enfermedades atópica pasa, sin duda, por
el logro de avances científicos que permitan identificar las
bases genéticas e inmunológicas de la atopia. Las manipulaciones
genéticas e inmunológicas (inducir tolerancia para los
diferentes alergenos, modular los linfocitos T y las citoquinas)
en niños con alto riesgo de atopia son, en la prevención de las
enfermedades alérgicas, una aventura posible y prometedora.
Ciertos factores fundamentales de riesgo de atopia como
la herencia, sexo, raza no son hoy por hoy modificables.
Otros, como el mes de nacimiento, estado social, residencia
urbana/rural son relativamente modificables. Factores de riesgo
atópico que pueden ser modificados incluyen entre otros
los siguientes: 1) Alimentación de la madre y del niño; 2)
reducción del tabaco, 3) Reducción de la contaminación, 4)
Reducción los niveles de alergenos domésticos y 5) Control de
la infecciones.
1) Alimentación del niño
a) Exposición temprana a alergenos alimentarios. El
niño puede estar en contacto con alergenos alimentarios a través
de la placenta, leche materna o por la administración de
fórmulas o alimentos sólidos. Estudios recientes parecen indicar
que la sensibilización intrauterina a alimentos, aunque
posible, ocurre raramente y que dietas instauradas en la madre
durante el tercer trimestre eliminando alimentos sensibilizantes
como leche, huevo, pescados o frutos secos, no afectan los
niveles de IgE total o de anticuerpos IgE-específicos para proteínas
de leche o huevo en el niño, ni tampoco en la aparición
Mecanismos de tolerancia inmunológica. Prevención primaria de la alergia a alimentos
posterior de la enfermedad y por tanto son inapropiadas 31-37 . La
conclusión de estos estudios es que dietas restringidas de ciertos
alimentos en la madre durante el tercer trimestre de gestación
no modifica la aparición de enfermedades alérgicas en
niños de alto riesgo de atopia. Es posible que la restricción de
ciertos alimentos, presuntamente sensibilizantes, a la madre en
el tercer trimestre del embazo sea muy tardía al haberse
demostrado la capacidad temprana del feto de sensibilización
intraútero, pero dietas muy restrictivas a la madre a lo largo de
todo el embarazo podrían resultar perjudiciales al inducir ciertas
carencias nutricionales.
b) Alimentación con leche materna. Múltiples estudios
se han realizado comparando el efecto la alimentación materna
frente a la instauración temprana de alimentación con fórmulas
lácteas y su relación con la aparición de enfermedades
alérgicas. La alimentación materna potencialmente puede disminuir
la sensibilidad alérgica y reducir tanto la exposición
como la absorción intestinal de alergenos alimentarios. Debe
enfatizarse la importancia de promover la alimentación materna
prolongada en todos los niños dado que la leche materna es
la alimentación ideal para el niño en cuanto a su aspecto nutritivo,
a que contiene factores inmunológicos anti-infecciosos, a
que interviene en la maduración intestinal (reduciendo el tiempo
y grado de la permeabilidad intestinal), y porque inhibe la
absorción de alergenos.
Si realmente previene la alergia a alimentos es un tema
aún discutido. La mayoría de los datos publicados destacan su
efecto protector.
Saarine y cols 38 estudiaron la acción profiláctica de la
lactancia materna en 150 niños cuya evolución siguen hasta
los 17 años. Diferencian tres grupos de niños, según el tiempo
de lactancia materna: menos de un mes, de 1 a 6 meses y más
de 6 meses, observando que la prevalencia de atopia fue del
65%, 36% y 42% respectivamente. La prevalencia de la dermatitis
atópica fue menor al año y 3 años en el grupo que recibieron
lactancia materna prolongadas (más de seis meses).
Datos similares, en cuanto a la aparición de asma son aportados
por Blair 39 .
Un estudio realizado en recién nacidos pretérmino de
alto riesgo de atopia por su historia familiar a los que se alimenta
aleatoriamente con formula láctea o lactancia materna
observa a los 18 meses en los primeros una mayor incidencia
de eczema 40 .
Se han observado antígenos de leche de vaca, ovoalbúmina
y gliadina en leche materna de 2 a 6 horas después de
consumir la madre estos alimentos. Pequeñas cantidades de
antígenos alimentarios pueden pues pasar a través de la leche
materna y potencialmente ser sensibilizantes. Este hecho ha
71

F. Lorente, et al.
llevado a realizar estudios controlados en los que un grupo de
niños fueron alimentados con leche de madres a las que se
sometió a dieta exenta de alimentos sensibilizantes (leche,
huevo y pescados); y otro con Nutramigen durante 6 meses,
introduciendo leche de vaca después de los seis meses y huevo
y pescado después de los 9 meses. Los niños fueron seguidos
hasta los 10 años observando que la incidencia y severidad
de la dermatitis fue menor en los primeros seis meses de
vida, pero no se observan diferencias a los 18 meses y 10
años 40-42 . En definitiva parece que la lactancia materna, durante
la que las madres son sometidas a dieta exenta de alimentos
altamente sensibilizantes (leche, huevo, pescados, frutos secos,
soja), parece reducir la aparición del eczema al menos en el 1º
y 2º año de vida.
c) Alimentación con fórmulas especiales. Chandra
demuestra en un estudio prospectivo que la alimentación con
fórmulas de soja no previene la aparición de enfermedades
atópicas, por lo que no son aconsejables estas fórmulas como
alimentación preventiva 43 .
El uso de fórmulas de proteínas de leche altamente
hidrolizadas pueden ser beneficiosas por lo que respecta a la
prevención de la alergia a alimentos. En este sentido parecen
idóneas las fórmulas a base de caseína altamente hidrolizada;
si bien en niños con elevada sensibilización a caseína han sido
publicados reacciones adversas 44 . En esta Reunión será presentada
un caso de reacción anafiláctica en un niño, con elevada
sensibilización a caseína, al serle administrada una fórmula
de caseína altamente hidrolizada.
Con mayor frecuencia se observan reacciones adversas
al utilizar, fórmulas parcialmente hidrolizadas, bien de proteínas
de suero o de caseína 45 , por lo que en principio su utilización
como medida de prevención en niños con alto riesgo de
atopia está desaconsejada.
En cualquier caso antes de administrar unas u otras fórmulas
parece necesario el estudio previo de la situación del
niño evitando una fórmula láctea a la que pudiera estar sensibilizado.
d) Alimentación complementaria. La introducción temprana
de alimentos sólidos en la alimentación del niño, parece
condicionar la aparición de enfermedades atópicas por lo que
habitualmente se tiende a retrasar la introducción de determinados
alimentos.
En un estudio publicado por Fergusson en 1990,
siguiendo de manera no controlada a 1.200 niños hasta los 10
años de vida, observa que aquellos que tomaron alimentos
sólidos antes de los 4 meses presentaron tres veces más eczema
que aquellos cuya alimentación complementaria se realizó
más tarde 46 .
72
Un estudio combinado con dos grupos de niños: unos
que son alimentados con lactancia materna hasta los seis
meses y hasta el año con un hidrolizado de caseína, con introducción
del huevo después del segundo año y en los que las
madres hicieron dieta exenta de leche, huevo, pescados y frutos
secos durante el tercer trimestre del embarazo y lactancia.
En el grupo control los niños no tuvieron restricción alguna. El
estudio comparativo evidencia una reducción en alergia alimentaria
en los primeros niños, hasta los dos años de vida. La
diferencia se pierde progresivamente, no existiendo diferencia
alguna a los 7 años 47 .
2. Exposición ambiental
Las medidas de prevención basadas exclusivamente en
la alimentación parece que consiguen solamente cierto retraso
en la aparición de la sintomatología alérgica, con una disminución
de los síntomas tan sólo en los primeros años de vida,
no observándose diferencias significativas a partir de cierta
edad.
La exposición al tabaco y a alergenos ambientales, se ha
comprobado que juega un papel en el desarrollo de las enfermedades
alérgicas, por lo que las estrategias de prevención de
alergia en general y también de la alergia a alimentos, deban
ir encaminadas a realizar estrategias conjuntas que incidan
sobre la alimentación y sobre los factores ambientales.
Con frecuencia se ha llamado la atención sobre la
influencia de la “contaminación urbana” en la mayor incidencia
de asma y enfermedades alérgicas por inhalantes. Concretamente
se ha demostrado que la inhalación de derivados del
fuel-oil favorece la sensibilización a inhalantes. Yoshino y
Sagay han demostrado que la administración oral de partículas
diesel producen modificaciones en las los linfocitos Th1 y
Th2 y podrían intervenir en la alergia a alimentos 48 .
Marini y colaboradores publicaron en 1995 el seguimiento
de 279 niños a los que someten a medidas de prevención
tanto desde el punto de vista dietético, como de eliminación
de ambiente de tabaco, y alergenos ambientales, frente a
un grupo de niños a los que no realizan intervención alguna 49 .
La incidencia de manifestaciones alérgicas es mucho menor
en el grupo “tratado” que en el control al año de vida (11,5%
frente a 54,4%), a lo dos años (14,9%, versus 65,5%) e incluso
a los 3 años (20,6% frente a 74,1%). La sintomatología más
frecuente en ambos grupos en el primer año de vida fue la dermatitis
atópica, observando que urticaria y síntomas gastrointestinales
solamente aparecieron en el grupo control. La exposición
al tabaco y alergenos ambientales facilitó la aparición
de alergia en el grupo control. Los autores concluyen que las
medidas de prevención, tanto alimentarias como ambientales

son efectivas al menos hasta el tercer año de vida, reduciendo
las manifestaciones de alergia en los recién nacidos de alto
riesgo. También apuntan sobre las dificultades del programa
de prevención tanto para los familiares como para la sociedad
por lo que según ellos debería solamente aplicarse a niños con
alto riesgo de atopia.
En el mismo sentido se define Kjellman 26 para quien,
a sabiendas de la complejidad de las medidas de prevención
en su totalidad, cree que la prevención debe aplicarse
a los niños de alto riesgo y a población en general y no
deben limitarse a medidas sobre la alimentación. A esta
conclusión llega al observar que las enfermedades alérgicas
prácticamente se han duplicado en su entorno en los últimos
años, a pesar de las medidas de prevención realizadas.
En principio cree que la causa viene determinada porque
solamente se han aplicado las medidas a aquellos niños con
alto riesgo de atopia; en segundo lugar a que fundamentalmente
se ha incidido en aspectos de alimentación, y
menos en factores ambientales sin olvidar que puedan existir
otros factores no bien conocidos. Recomienda la alimentación
materna o con fórmulas de proteínas altamente
hidrolizadas como alimentación alternativa, la no introducción
de huevo, antes del año de vida, no fumar en el domicilio,
así como no tener animales, y reducir el acúmulo de
alergenos domésticos evitando la humedad. Para él no cabe
duda de que deben continuarse con las medidas de prevención
y tratar de investigar vías que conduzcan a invertir la
tendencia ascendente de lo que denomina “epidemia de
alergia”.
Medidas adicionales en la prevención de la alergia
a alimentos
Utilización de probióticos
La microflora gastrointestinal es un constituyente importante
como barrera de defensa en la mucosa gastrointestinal.
Procesos inflamatorios pueden alterar la integridad de la barrera
gástrica, aumentar la permeabilidad intestinal y favorecer el
paso de antígenos alimentarios 49-51 . Los probióticos representan
un suplemento nutricional que incrementa positivamente el
balance de la flora bacteriana e intervienen modulando la respuesta
inmunológica a nivel intestinal, interviniendo favorablemente
en la adquisición de la tolerancia 52,53 . Aunque la
acción de los probióticos no se conoce con exactitud, Dángelo
y Cols 54 y Majamaa e Isolauri 55 , observan que los probióticos
pueden disminuir la inflamación intestinal, favorecer los
mecanismos de la barrera mucosa intestinal y actuar favorablemente
en la prevención y tratamiento de la alergia alimen-
Mecanismos de tolerancia inmunológica. Prevención primaria de la alergia a alimentos
taria. Kalliomaki y colaboradores refieren en un trabajo
recientemente publicado en Lancet el efecto preventivo de los
probióticos en niños con alto riesgo alérgico, sobre todo por lo
que respecta a la prevención de la dermatitis atópica 56 .
Conocimiento de antígenos alimentarios enmascarados
En la actualidad parece imprescindible para el mantenimiento
de la industria alimentaria la necesidad de añadir a los
alimentos determinados aditivos, conservantes o con funciones
estabilizadoras o de enriquecimiento. Entre ellos se
encuentran a veces alimentos a los que el niño puede ser altamente
sensible y por tanto correr el riesgo de padecer un cuadro
anafiláctico tras la ingestión, por desconocimiento, de un
alimento que pueda contener el alergeno al que es sensible. Tal
es el caso de la utilización de harinas de pescados, caseína,
pasta de cacahuete, etc, presentes en dulces, pasteles, caramelos,
embutidos, etc. Un estudio realizado por Ger y cols en
1991 encontró grandes cantidades de proteínas de leche en
productos “no lácteos” incluyendo atún enlatado que llevaba
una etiqueta en que se enumeraba solamente atún, agua y sal
como ingredientes 57 .
La mayoría de las veces se trata de aditivos permitidos
en determinadas concentraciones y con no poca frecuencia no
recogidos en la etiqueta de los productos envasados.
Es importante pues que el alérgico a alimentos haga una
lectura cuidadosa y repetida de las etiquetas del alimento. Los
alérgicos a alimentos deben aprender a reconocer los distintos
nombres que indican la presencia de un alimento ante el cual
son sensibles, por ejemplo los productos pueden enumerar
caserna, caseinato o cuajo más que leche como ingrediente. El
etiquetado impreciso tal como “saborizantes naturales” o
“hidrolizado de proteínas” debe interpretarse cuidadosamente.
Como los ingredientes en un determinado producto pueden
cambiar en cualquier momento, las etiquetas deben leerse cada
vez que el producto se compra.
En este sentido parece importante que aquellos pacientes
alérgicos a alimentos que lo deseen se pongan en contacto
con la Asociación española de pacientes y familiares de niños
alérgicos a alimentos con sede en Madrid y con la Food
Allergy Network ( www.foodallergy.org) quienes pueden facilitar
a los pacientes una información muy valiosa al respecto.
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