Tubulopatías - sepeap

Tubulopatías
INTRODUCCIÓN
Resumen
Palabras clave
Abstract
Key words
Las tubulopatías se definen como las
alteraciones de la función tubular renal
sin afectación del filtrado. La complejidad
y multiplicidad de las funciones tubulares
renales que afectan a los electrolitos,
minerales y solutos orgánicos explican
la variabilidad clínica de las tubulopatías.
Bajo la denominación general de tubulopatías
puede agruparse un cierto nú-
D. González-Lamuño, M. García Fuentes
Unidad de Nefrología-Metabolismo Infantil. Servicio de Pediatría.
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander
Las tubulopatías agrupan un número importante de entidades que tienen en común la disfunción
tubular renal, y que se traducen generalmente en la alteración de la reabsorción de uno o varios
elementos, determinantes de las manifestaciones clínicas. Las anomalías en el transporte tubular
pueden ser primarias o aparecer como consecuencia de otras alteraciones. Estas tubulopatías
secundarias son las más habituales, presentándose en pacientes de cualquier grupo de edad
en el curso de enfermedades generales o de malformaciones congénitas de las vías urinarias, o
son los síntomas de enfermedades renales adquiridas. Las tubulopatías primarias tienen, sin
embargo, un carácter hereditario o congénito, lo cual explica que los primeros síntomas sean
generalmente precoces y que, por tanto, su diagnóstico concierna esencialmente al pediatra. A
lo largo de los últimos años, ha podido identificarse la base molecular de un número cada vez
mayor de tubulopatías primarias debidas a mutaciones en uno o varios transportadores o
canales, que han permitido conocer los mecanismos fisiopatológicos de las tubulopatías. En
este capítulo, describimos los aspectos clínicos más relevantes de las tubulopatías primarias
desde un punto de vista de localización topográfica de los transportadores tubulares afectados.
En un último apartado, se resumen las claves y la pruebas diagnósticas de enfermedad tubular.
Túbulo renal; Tubulopatías hereditarias.
TUBULOPATHIES
Tubulopathies comprise an important group of diseases with renal tubular dysfunctions that
alters the reabsorption of one or more substances and lead to different clinical presentations.
Anomalies in tubular transport can be primary, or more often secondary to other general
diseases, congenital urinary tract malformations, as symptoms of acquired renal disorders. Most
often inherited tubular transport disorders have precocious presentation being paediatricians
responsible of the diagnosis. In the past decade remarkable progress have been made in our
understanding of the molecular pathogenesis of hereditary tubulopathies and the fundamental
molecular physiology of renal tubular transport processes. In this chapter we describe the most
relevant primary tubulopathies under a topographic view of the tubular channels or transporters
affected. Finally we resume some clinical and biochemical diagnosis clues.
Kidney tubules; Inherited tubulopathies.
Pediatr Integral 2005;IX(5):363-378.
mero de entidades clínicas muy diversas
en cuanto a sus manifestaciones, cuyo
común denominador es el de presentar
una alteración de la función tubular renal,
sin apenas alteración de la filtración
glomerular, y que se traduce en la alteración
en la reabsorción urinaria de uno o
varios elementos. La complejidad y multiplicidad
de las funciones tubulares de
reabsorción y de excreción explica el gran
número de enfermedades o alteraciones
que pueden incluirse dentro de este mar-
co. En los últimos años, se han registrado
progresos muy importantes en el conocimiento
de estas afecciones, gracias a
la identificación de los genes cuyas mutaciones
se encuentran implicadas en las
tubulopatías primarias.
Las células del túbulo renal realizan
múltiples y complejas funciones mediante
procesos de reabsorción y secreción estrechamente
regulados, transformando
el ultrafiltrado glomerular en la orina, y contribuyendo
al mantenimiento de la home- 363

FIGURA 1.
Defectos
tubulares más
significativos
364
T
ú
b
u l
o
p r
o xi
m al
N efrona
d istal
Síndrome
de Fanconi
Enfermedad
de Hartnup
Síndrome de Liddle
(Pseudohiperaldosteronismo)
Diabetes insípida
nefrogénica
ostasis del medio interno. Las alteraciones
tubulares pueden tener manifestaciones
tan variadas desde un punto de vista clínico-analítico
como son: alteraciones por
desequilibrio en el balance osmótico (p.
ej.: diabetes insípida nefrogénica); defectos
en la regulación ácido-básica (p.
ej.; acidosis tubular distal); alteraciones
en la homeostasis del volumen del líquido
extracelular (p. ej.: nefropatías con pérdida
de sal); y defectos en el metabolismo
mineral (p. ej.: fosfaturia primaria).
PO4
Glucosa
Aminoácidos
HCO3Na
Ácido úrico
Glutamina
Asparragina
Histidina
Serina
Treonina
Triptófano
Fenilalanina
Tirosina
Na +
H2O
ClNa
H +
Na +
Desde un punto de vista fisiopatológico,
las tubulopatías podrían englobarse
en diferentes categorías de acuerdo a
que predominen trastornos en los mecanismos
de reabsorción tubular, en la secreción
o en los mecanismos de transporte
hormonodependientes (falta de respuesta
celular a una hormona determinada).
Cuando las disfunciones tubulares
afectan a anomalías puntuales del sistema
de transporte tubular, se consideran
simples; mientras que, se agrupan bajo
K
H
Glucosa
PO4
Cistina
Ornitina
Lisina
Arginina
HCO3Na
Depósito
de cistina
Glucosuria renal
Diabetes fosfática
Cistinuria
Acidosis tubular renal
tipo 2 ATR
Cistinosis
Síndrome de Bartter
Acidosis tubular renal tipo 1
(síndrome de Albright)
Pseudohipoaldosteronismo
el término de tubulopatías complejas cuando
está afectado el transporte tubular
de varias sustancias (p. ej.: síndrome de
Fanconi). En cada caso, la función del
segmento de la nefrona más afectado determina
las manifestaciones clínicas del
síndrome (Fig. 1).
Aunque las anomalías primarias del
transporte tubular tienen en general un carácter
congénito y se les reconoce un carácter
hereditario, la mayoría de las alteraciones
tubulares renales son secunda-

ias a mecanismos tóxicos o surgen en el
curso de diferentes enfermedades generales
(p. ej.: malnutrición o deficiencia
de vitamina D); malformaciones congénitas
de las vías urinarias (p. ej.: uropatías
obstructivas o enfermedades quísticas
renales); o en el contexto enfermedades
renales adquiridas (p. ej.: nefritis
intersticial crónica o lupus eritematoso
diseminado), manifestándose en pacientes
de cualquier grupo de edad. En el caso
de las tubulopatías primarias o congénitas,
los primeros síntomas son generalmente
precoces y su diagnóstico concierne
esencialmente al pediatra (Tabla I).
La identificación de defectos moleculares
específicos en el grupo de tubulopatías
primarias ha permitido profundizar
en la fisiología tubular y en la patogénesis
de las diferentes tubulopatías, y previsiblemente
permitirá el diseño de futuras estrategias
terapéuticas específicas. En este
capítulo, revisamos las tubulopatías más
significativas en cada uno de los diferentes
segmentos tubulares, con especial referencia
a los defectos moleculares específicos
identificados hasta la fecha.
FISIOLOGÍA TUBULAR
El filtrado glomerular sufre importantes
transformaciones mediadas por
las células tubulares, que lo reducen en
cantidad hasta alcanzar la diuresis habitual.
El transporte renal de una substancia
podría resumirse en un proceso de filtración
glomerular seguido de una reabsorción
y/o secreción tubular. Básicamente, el
filtrado glomerular se diferencia del plasma
en que carece de proteínas de muy alto peso
molecular, o de las sustancias de bajo
peso molecular ligadas a las proteínas. Este
filtrado sufre importantes transformaciones
mediadas por las células tubulares, que
lo reducen en cantidad hasta alcanzar la
diuresis habitual. A medida que el filtrado
pasa por los túbulos, diversas sustancias
se reabsorben y se secretan de forma selectiva
hasta constituir la orina definitiva.
A nivel del túbulo proximal, se absorben
un 60-80% del agua y sodio filtrados,
así como prácticamente la totalidad de glucosa,
aminoácidos, proteínas de bajo peso
molecular, potasio, citratos y bicarbonato.
Alrededor del 90% del bicarbonato,
principal amortiguador del pH sanguíneo,
se reabsorbe indirectamente en el túbulo
proximal en el intercambio de sodio e hidrógeno.
También, se reabsorben en esta
porción del túbulo los ácidos orgánicos y
elevados porcentajes del fósforo filtrado.
A nivel del asa de Henle, se reabsorbe
aproximadamente un 25% del ClNa filtrado
y también tiene lugar la absorción
de bicarbonato, cantidades importantes
de calcio y magnesio, así como la secreción
de potasio. En la rama descendente
de Henle, se produce un proceso de
concentración urinaria por reabsorción del
15% del agua filtrada, mientras que el asa
ascendente es impermeable al agua.
El túbulo distal regula el equilibrio final
de agua y ácido básico, reabsorbiéndose
el 7% del agua filtrada, además de sodio y
cloro. En este segmento, se secreta característicamente
el potasio y los hidrogeniones.
Aunque la capacidad de reabsorción
de los segmentos distales es limitada, funcionalmente
es a este nivel donde tienen lugar
las modificaciones últimas en la calidad
y cantidad de la orina emitida. Las modificaciones
de la orina que acontecen en la
nefrona distal y túbulo colector dependen
del estado de hidratación del individuo, excretándose
orina diluida en situaciones
de hiperhidratación, y orina escasa y concentrada
en situaciones de deshidratación
por estímulo de la reabsorción de agua mediada
por la hormona antidiurética.
DEFECTOS EN EL TÚBULO PROXIMAL
En el túbulo proximal se absorben el
60-80% del agua y sodio filtrados, y prácticamente
la totalidad de: glucosa, aminoácidos,
proteínas de bajo peso molecular,
potasio, citratos, los ácidos orgánicos
y elevados porcentajes del fósforo
filtrado. El 90% del bicarbonato se reabsorbe
indirectamente en el intercambio
de sodio e hidrógeno.
Diabetes fosfática o raquitismo
hipofosfatémico ligado
al cromosoma X
La diabetes fosfática es una forma
de raquitismo hipofosfatémico debido a
una reducción de la reabsorción tubular
renal de fosfato con normocalcemia y niveles
normales de paratohormona.
• Antecedentes perinatales de riesgo:
prematuridad, polihidramnios, bajo
peso natal
• Cuadro general: astenia, malestar,
irritabilidad
• Avidez por el agua, deshidratación
• Poliuria-polidipsia
• Síntomas digestivos: anorexia,
vómitos, dificultad para la
alimentación
• Infección urinaria
• Tetania, raquitismo
• Anomalías oculares y/o hipoacusia
• Retraso ponderoestatural
• Alteraciones electrolíticas
• Alteraciones en el equilibrio
ácido-base
• Litiasis renal y/o nefrocalcinosis
Este cuadro clínico bien definido, se
caracteriza por retraso de crecimiento, deformidades
de las extremidades inferiores,
cráneo y cara, dentición retrasada y
lesiones radiológicas de raquitismo. Los
pacientes presentan hipofosfatemia, debida
a una reducción de la reabsorción
tubular renal de fosfato, normocalcemia
con hipocalciuria, niveles normales de PTH
y valores inadecuadamente “normales” o
reducidos de calcitriol. Esta enfermedad
se transmite a través de una herencia dominante
ligada al cromosoma X, aunque
pueden existir formas esporádicas. Recientemente,
se ha asociado esta enfermedad
con una mutación en el gen PHEX,
localizado en la región Xp22.1, que codifica
para una endopeptidasa, resultando
un defecto en la degradación de la hormona
polipeptídica fosfatonina, reguladora
del metabolismo fosfocálcico.
El tratamiento obliga a un aporte precoz
de fosfatos neutros por vía oral y calcitriol
durante las etapas de crecimiento,
vigilando la sobredosificación, que se manifestará
como: hipercalcemia, nefrocalcionosis
e hiperparatiroidismo secundario.
Glucosuria renal
La glucosuria renal es una entidad
no patológica de excreción urinaria persistente
de glucosa en presencia de cifras
normales de glucemia.
TABLA I.
Manifestaciones
clínicas de las
tubulopatías
primarias
La glucosuria renal o diabetes renal
de la glucosa se define como una excre- 365

366
ción urinaria persistente de glucosa en
presencia de cifras normales de glucemia
y, por tanto, cantidades normales de glucosa
filtrada. El único signo que manifiesta
es bioquímico, que a veces se observa
únicamente después de las comidas, sin
ningún otro síntoma tubular.
Es una enfermedad benigna, relativamente
frecuente (incidencia 1/500 nacimientos),
debida a un defecto específico
en el túbulo proximal, asociada a diferentes
patrones hereditarios. Se describen
dos tipos de glucosuria renal: el
tipo A, que se caracteriza por una disminución
de la reabsorción de glucosa, y el
tipo B, en el que la reabsorción de glucosa
se altera poco. De hecho, parece
existir una continuidad entre ambos tipos
que, por otro lado, pueden observarse en
una misma familia. Se ignora aún cuáles
son los genes y las proteínas que intervienen
en esta alteración. Un gen candidato
posible de esta alteración es el cotransportador
SGLT-2, localizado en
16p11.2-p12, que transporta una molécula
de sodio y una molécula de glucosa
en el lado epitelial de la célula tubular
proximal.
La glucosuria renal no se acompaña
de un mayor riesgo de presentar diabetes
mellitus y no requiere tratamiento, siendo,
por tanto, una anomalía cuya gravedad
se limita a un diagnóstico erróneo de
diabetes sacarina y, por ende, a tratamientos
intempestivos. Antes de confirmar
el diagnóstico de glucosuria renal,
debe tenerse en cuenta que la orina contiene
65 mg/L de glucosa como promedio
y que esta cantidad es mucho mayor en
los prematuros, en quienes se pueden observar
concentraciones de hasta 1,50 g/L.
Defectos en la reabsorción de
aminoácidos. Aminoaciduria
La excreción anormal de aminoácidos
puede aparecer como un defecto
aislado de la función de reabsorción del
túbulo proximal, siendo la cistinuria la
entidad más frecuente, causante de hasta
un 8% de las litiasis renales.
La excreción anormal de aminoácidos
puede aparecer como un defecto aislado
de la función de reabsorción del túbulo
proximal. Este mecanismo es similar
al de la glucosa, es decir, que implica
un sistema de transporte específico para
cada uno de los grupos de aminoácidos
(básicos, neutros o ácidos). En el niño
normal, la aminoaciduria es muy baja,
apareciendo ocasionalmente mínimas
cantidades de glicina y de histidina. Además
de los defectos de reabsorción tubular,
la hiperaminoaciduria puede tener
un origen prerrenal, en caso de enfermedad
del metabolismo de aminoácidos
específicos.
De los numerosos trastornos tubulares
manifestados como una aminoaciduria,
el más significativo es la cistinuria, que
se debe a un fallo de la reabsorción de
los aminoácidos dibásicos.
Cistinuria
Constituye el tipo más frecuente de
anomalía del transporte específico de los
aminoácidos, con una incidencia estimada
de 1/7.000 a 1/15.000 nacimientos.
Este trastorno hereditario tiene en general
un carácter autosómico recesivo, y afecta
al transporte tubular renal e intestinal
de los aminoácidos dibásicos.
La cistinuria se caracteriza por una
excreción urinaria excesiva de cistina, lisina,
arginina y ornitina. El mecanismo
patogénico de esta entidad es un defecto
en el transporte transepitelial de los
aminoácidos, tanto en el túbulo proximal
como en el intestino delgado, existiendo
diferentes fenotipos de acuerdo al grado
de aminoaciduria. El tipo I, que es la más
frecuente, deriva de mutaciones en el gen
que codifica para un transportador de
aminoácidos básicos de gran afinidad
(rBAT) localizado en el cromosoma 2p, y
se manifiesta únicamente en los homocigotos.
En las cistinurias de tipo II y III,
asociadas a mutaciones en un gen situado
en 19q13.1 que parece codificar
una subunidad específica del transportador
rBAT, los individuos heterocigotos
muestran diferentes grados de hiperexcreción
de cistina y de aminoácidos dibásicos
en la orina.
La cistina se distingue por su muy baja
solubilidad en los límites normales del
pH urinario, de 4,5 a 7,0; lo cual, condiciona
la formación de cálculos renales,
cuya característica fundamental es la de
ser poco radiopacos, salvo que contengan
sales cálcicas. La litiasis suele manifestarse
clínicamente en casi todos los ho-
mocigotos; mientras que, en los heterocigotos
cistinúricos, su severidad depende
de la cantidad de cistina excretada. Se
estima que, aproximadamente, entre el
1 y 8% de todas las urolitiasis resultan de
una cistinuria, siendo esta frecuencia mayor
en los niños.
La base del diagnóstico de esta tubulopatía
es la comprobación de una cistinuria
excesiva mediante la reacción del
nitroprusiato en orina (test de Brand) o mediante
una cromatografía de los aminoácidos
urinarios, demostrándose la presencia
excesiva de aminoácidos básicos.
En el caso de litiasis, el análisis de los cálculos
demuestra la presencia de cristales
de cistina, cristales planos y hexagonales,
conteniendo en muchos casos sales
de calcio, sobre todo si existe sobreinfección
bacteriana.
En los individuos con cistinuria, debe
prescribirse un tratamiento preventivo de
la litiasis renal, que consiste en mantener
un volumen urinario elevado y una orina
alcalina. El pH urinario debe mantenerse
por encima de 7,5 mediante la administración
de bicarbonato de sodio y citrato
de sodio más acetazolamida a la hora
de acostarse, con objeto de asegurar
una orina alcalina durante la noche. En
casos refractarios, puede ser necesario
emplear una dieta baja en metionina (precursor
de la cistina) y, si fuera preciso, se
administraría D-penicilamina, que forma
un complejo soluble con la cistina. A largo
plazo, este fármaco puede condicionar
complicaciones diversas (manifestaciones
alérgicas, glomerulonefritis extramembranosa,
etc.), por lo que su administración
se limita a las formas más graves.
También, se han empleado contra
esta enfermedad dos derivados azufrados
que parecen causar menos efectos
secundarios que la D-penicilamina: la
N-acetil D-penicilamina y la alfa mercaptopropionil
glicina.
Aminoaciduria dibásica con intolerancia
a la lisina y a las proteínas
Esta rara afección, que resultaría de
una deficiencia del transportador de los
aminoácidos dibásicos: arginina, ornitina
y lisina, se caracteriza por una excreción
urinaria excesiva de estos aminoácidos,
fundamentalmente lisina, sin aumento de
la cistinuria y pobre absorción intestinal

de aminoácidos dibásicos. Desde el punto
de vista clínico, se diferencian: el tipo
I, que muchas veces se describe asociado
con un retraso mental aislado, y el tipo
II, en el que existe una intolerancia a
las proteínas alimentarias, cuya ingesta
excesiva causa hiperamoniemia con episodios
de coma. Otros síntomas que se
observan en el tipo II son: diarrea, retraso
del desarrollo ponderoestatural y hepatomegalia.
Enfermedad de Hartnup
Se trata de una enfermedad infrecuente,
su incidencia es de 1/20.000, transmitida
según el modo autosómico recesivo,
que resulta de un defecto de transporte
de los aminoácidos neutros en el tubo
digestivo y en el túbulo renal. Los síntomas
clínicos dependen únicamente de
la alteración intestinal y se trata de signos
de pelagra y de alteraciones neurológicas
intermitentes (movimientos anormales y
crisis de ataxia). Estos síntomas resultan
de la disminución de la absorción intestinal
de triptófano, el cual es transformado
por las bacterias en derivados indólicos
que son tóxicos para el sistema nervioso;
al mismo tiempo, sobreviene una
carencia de nicotinamida, que en situaciones
normales se elabora parcialmente
a partir del triptófano alimentario.
La detección de la alteración tubular
ayuda a confirmar el diagnóstico, ya que
en estos enfermos es sencilla la identificación
de la aminoaciduria excesiva (glutamina,
asparragina, histidina, serina, treonina,
fenilalanina, tirosina y triptófano).
La única manifestación renal que se observa
es la aminoaciduria, que es permanente
y definitiva, siendo la función renal
normal. El pronóstico es bueno, con el tratamiento
basado en la administración de
nicotinamida.
Otras aminoacidurias elementales
Se han descrito: cistinurias aislada, lisinurias,
acidurias dicarboxílicas (aspartato
y glutamato), histidinurias e iminoglicinurias
(prolina, hidroxiprolina y glicina).
En la mayoría de los casos, se trata de
anomalías asintomáticas, excepto la cistinuria
que causa litiasis, y algunas formas
de histidinuria asociada a alteraciones cerebrales.
Habitualmente, la aminoaciduria
es únicamente un signo para el diag-
nóstico, y generalmente la alteración se
localiza en la mucosa intestinal.
Hipouricemia renal congénita
La hipouricemia aislada de origen
renal puede pasar clínicamente desapercibida
o asociada a otras entidades
clínicas.
Esta anomalía de carácter hereditario
puede ser absolutamente latente o acompañarse
de litiasis, con sus síntomas clínicos
habituales. Fuera de la hipouricemia
y del aumento importante de la depuración
de ácido úrico, no se observan alteraciones
renales, excepto algunos casos que
cursan con hipercalciuria y osteoporosis.
Existen muchas otras alteraciones que
pueden acompañarse de hipouricemia de
origen renal, principalmente el síndrome
de Fanconi, cualquiera sea su causa, y la
secreción inapropiada de hormona antidiurética
(ADH). La hipouricemia también
puede ser prerrenal, como en los casos
de xantinuria, de deficiencia de adenina
fosforribosil transferasa o, en ciertos casos,
tras la administración de alopurinol.
Raquitismo vitamina D dependiente
tipo I
El raquitismo vitamina D dependiente
tipo I es una rara forma de raquitismo debida
a un defecto de producción de calcitriol.
En este raro cuadro, existe un déficit
en la producción de calcitriol debido a un
defecto en la actividad de la 25-hidroxivitamina
D 1-alfa-hidroxilasa a nivel tubular
proximal renal. Ésta es una enzima mitocondrial
ligada al citocromo P450, de la
que se han descrito mutaciones en el gen
que se expresa selectivamente en el túbulo
contorneado proximal renal.
Acidosis tubular renal proximal (tipo II
o tipo III)
La acidosis tubular renal proximal se
manifiesta como una acidosis metabólica
hiperclorémica con incapacidad de
acidificar la orina por debajo de un pH
de 5,5 y excreción de bicarbonato en orina
elevada.
La acidosis tubular renal (ATR) es un
síndrome clínico de acidosis metabólica
hiperclorémica debido a una incapacidad
de acidificar normalmente la orina. Existen
diferentes mecanismos causales de
acidosis metabólica de origen tubular, así
como varias clasificaciones fisiopatológicas.
La alteración funcional característica
de las acidosis proximales es un defecto
de la reabsorción de bicarbonatos que
provoca una excreción fraccionada superior
al 15% cuando existen niveles plasmáticos
de 22 mmol/L en el lactante y 26
mmol/L en el adulto, originando un descenso
mantenido del bicarbonato plasmático.
El gap urinario es negativo (Cl – >
Na + + K + ) y la excreción de bicarbonato
en orina elevada. Tras la corrección de la
bicarbonatemia, puede comprobarse que
los mecanismos de acidificación del túbulo
distal funcionan normalmente, con
capacidad de disminuir el pH urinario a
menos de 5,5 (la excreción de iones H + ,
y en particular la de los iones NH4 + se encuentra
conservada).
Existen diferentes afecciones que pueden
causar una acidosis proximal, tratándose
en la mayoría de los casos de un síndrome
de insuficiencia tubular compleja
(síndrome de Fanconi), siendo la cistinosis
la causa principal de este síndrome.
En la mayoría de los casos, se manifiesta
como una acidosis severa raramente acompañada
de nefrocalcinosis, ya que la citraturia
se conserva; en cambio, el raquitismo
es frecuente y resulta, al menos
en parte, de la pérdida de fósforo. Asimismo,
se han señalado casos de pérdida
aislada de bicarbonato en lactantes
que presentan retraso de la curva de crecimiento.
Esta alteración puede resultar
de una falta de maduración tubular y no
suele persistir más allá de los primeros
años de vida. Un tipo de acidosis proximal
grave y letal resulta de una deficiencia
de la anhidrasa carbónica de tipo II,
asociándose a osteoporosis y calcificaciones
cerebrales. El déficit enzimático
puede detectarse en los glóbulos rojos y
el trasplante de médula ósea puede hacer
posible la supervivencia del enfermo.
Desde el punto de vista terapéutico,
por lo general, la pérdida proximal de bicarbonato
es tan importante que se requiere
la administración de altas dosis de
bicarbonato (de 5 a 20 mmol/kg/día) con
el fin de mantener una bicarbonatemia de
por lo menos 20 mmol/L, lo cual es a ve- 367

368
ces difícil de lograr. La importancia de la
carga sódica puede causar otros problemas,
principalmente poliuria, en cuyo caso
las cifras de 18 a 20 mmol/L se deben
considerar como satisfactorias. La administración
de indometacina o de un diurético
tiacídico puede ayudar a equilibrar
la pérdida de bicarbonato.
Disfunción tubular múltiple
o síndrome de Fanconi
(De Toni-Debré-Fanconi)
En la disfunción tubular proximal compleja
se produce una pérdida renal de
fósforo, bicarbonato, sodio, potasio, aminoácidos
y glucosa, manifestándose con
poliuria, acidosis hiperclorémica, deshidratación,
hipopotasemia, debilidad muscular,
raquitismo y falta de medro.
Engloba cualquier disfunción tubular
proximal compleja, completa o parcial, debida
a la alteración de alguno de los procesos
metabólicos tubulares. En este síndrome,
se produce una pérdida renal de
fósforo, bicarbonato, sodio, potasio, aminoácidos
y glucosa; por lo que, el cuadro
clínico básico incluye: poliuria, acidosis
hiperclorémica, deshidratación, hipopotasemia,
debilidad muscular, glucosuria,
hipofosfatemia, raquitismo resistente a la
vitamina D u osteomalacia y falta de medro.
Puede ser idiopático, pero con frecuencia
es secundario a enfermedades
genéticas que debutan en la primera infancia,
siendo la evolución variable dependiendo
de la etiología subyacente.
Además del tratamiento específico de cada
entidad, las medidas incluyen: las sales
de fosfato y metabolitos activos de la
vitamina D, bicarbonato (o citrato) sódico
o potásico, suplementos de potasio y diuréticos
tiacídicos.
Enfermedades metabólicas
Ciertas enfermedades del metabolismo
pueden cursar con una tubulopatía
compleja que, en la mayoría de los casos,
se acompaña de otros síntomas clínicos,
lo cual hace posible evocar su diagnóstico.
Raramente, se trata de una insuficiencia
tubular tan severa como la que se observa
en la cistinosis y, habitualmente, las
alteraciones tubulares son reversibles (p.
ej.: tras la supresión de la galactosa o de
la fructosa alimentaria en la galactosemia
e intolerancia a la fructosa respectivamente).
La enfermedad de Wilson causa
secundariamente una tubulopatía compleja,
pero predominan los signos neurológicos
y/o hepáticos. Estos síntomas pueden
incluir aminoaciduria neutra, glucosuria,
hipofosforemia e hipercalciuria, atenuados
mediante la administración de
agentes alquilantes del cobre. La glucogenosis
hepato-renal de tipo Bickel Fanconi
y la tirosina también pueden causar
un síndrome de De Toni-Debré-Fanconi.
Más recientemente, se ha señalado que
las citopatías mitocondriales con deficiencia
de una enzima de la cadena respiratoria
pueden causar tubulopatía proximal. En
estos casos, los signos extrarrenales orientan
el diagnóstico (afección neurológica o
muscular, afección pancreática, hemática
o cardiaca), pero en ciertos casos el síndrome
tubular predomina o bien inaugura
la enfermedad. El diagnóstico se orienta
al descubrir un aumento de la relación lactato/piruvato,
pero este signo puede faltar
y el único examen que confirma el diagnóstico
es la detección del defecto en la
cadena respiratoria mitocondrial tras biopsia
muscular o renal. Las formas más comunes
se deben a alteraciones de los genes
reguladores del complejo III y del complejo
IV (citocromo-C-oxidasa).
Nefritis con anticuerpos antimembrana
basal tubular
Se han descrito algunos casos de glomerulonefritis
con síndrome de insuficiencia
tubular proximal y anticuerpos antitubulares
circulantes. En estos casos, el estudio
por inmunofluorescencia es útil para comprobar
la existencia de una fijación lineal
de anticuerpos a lo largo de las membranas
basales tubulares. Esta nefropatía se
acompaña frecuentemente de una glomerulonefritis
extramembranosa.
Intoxicaciones
Ciertos agentes tóxicos pueden causar
lesiones tubulares proximales y provocar
un síndrome de De Toni-Debré-Fanconi.
Tal es el caso de las tetraciclinas caducadas,
del ácido valproico, de ciertos
antibióticos (gentamicina, cefalotina, etc.),
de ciertos metales (cadmio, uranio, etc.)
u otras sustancias (lisol, ácido maleico,
salicilatos, óxido de tributileno, etc.).
Carencias vitamínicas
Se trata esencialmente del raquitismo
carencial. La avitaminosis D causa una tubulopatía
poco severa que cursa con hiperaminoaciduria
generalizada y acidosis
por disminución del umbral de reabsorción
de bicarbonatos. Se ha evocado
el hiperparatiroidismo como parte de la
sintomatología. Los síntomas de raquitismo
carencial pueden provocar confusión
para el diagnóstico diferencial de otras
enfermedades tubulares que también cursan
con raquitismo u osteomalacia.
Causas diversas
Pueden citarse ciertos síndromes nefróticos
graves corticorresistentes y el mieloma
múltiple. También, se han descrito
casos de síndrome de De Toni-Debré-Fanconi
en pacientes que eliminan grandes
cantidades de cadenas ligeras en la orina
y que no presentan otros síntomas de
mieloma, como si estas proteínas “intoxicaran”
el túbulo proximal; de hecho, se
trata de una patología que se ha descrito
únicamente en los adultos.
Síndrome de De Toni-Debré-Fanconi
idiopático
La detección de signos de insuficiencia
tubular como glucosuria, aminoaciduria,
hipofosfatemia, debe motivar la búsqueda
minuciosa de diferentes etiologías.
Una vez eliminado el diagnóstico de cistinosis
y de las otras causas, que se han
mencionado, el caso puede definirse como
idiopático. Es probable que anteriormente
un cierto número de estos casos
idiopáticos fueran de hecho citopatías mitocondriales;
ya que, éstas se conocen
desde hace poco como causa de tubulopatía.
La edad de inicio de la enfermedad
es variable, muchas veces desde la primera
infancia, pero también mucho más
tarde, hacia los 30 años de edad. Los síntomas
clínicos son esencialmente de tipo
óseo; en los niños, se observa raquitismo
y retraso del crecimiento, y en los adultos,
osteomalacia con dolores óseos, dificultades
para la marcha y, a nivel radiológico,
disminución generalizada de la densidad
ósea, aplastamiento vertebral, y
pseudo fracturas. Desde el punto de vista
paraclínico, se han observado signos
de insuficiencia tubular proximal, que en
muchos casos es total. Histológicamente,

existen pocas características propias del
síndrome de De Toni-Debré-Fanconi idiopático,
salvo una atrofia de la parte inicial
del túbulo proximal, denominada en cuello
de cisne. Habitualmente, la evolución
es benigna, sin que exista evolución hacia
la insuficiencia renal terminal, aunque
se han descrito varias excepciones.
Síndrome oculocerebrorrenal de Lowe
El síndrome de Lowe se caracteriza
por la existencia de una encefalopatía severa
asociada a retraso del desarrollo mental,
hipotonía, arreflexia, afección ocular,
con catarata congénita y glaucoma, y afección
tubular proximal compleja (síndrome
Fanconi). El diagnóstico de esta enfermedad
se facilita por la facies particular
que la caracteriza.
Se trata de una enfermedad genética
recesiva ligada al sexo, que afecta principalmente
a los varones, que altera un
gen que codifica para una proteína semejante
al inositol fosfato-5 fosfatasa. Al
parecer, las madres transmisoras sufren
de alteraciones oculares infraclínicas.
La tubulopatía ocupa un segundo plano,
ya que, por regla general, no causa
complicaciones graves, excepto acidosis
inconstante y/o raquitismo sensible a la vitamina
D. Existe aminoaciduria global más
o menos acentuada y, en la mayoría de
los casos, pérdida de fosfatos. La glucosuria
es más rara, pero la proteinuria tubular
es constante. Frecuentemente, existe
alteración de la acidificación de la orina,
por lo general de tipo proximal.
La evolución es grave, principalmente
a causa de la encefalopatía. La función
glomerular se modifica poco, pero se han
descrito casos de insuficiencia renal. El
estudio anatómico de los riñones muestra
atrofia tubular y, a veces, fibrosis intersticial.
En un caso, el estudio infraestructural
mostró la existencia de lesiones mitocondriales
y un engrosamiento de las
membranas basales.
Cistinosis
La cistinosis es un error congénito
del metabolismo caracterizado por una
elevación del contenido intracelular de
cistina libre que se acumula específicamente
en el interior de los lisosomas, que
en los niños es causa de insuficiencia tubular
proximal grave y completa.
La cistinosis se trata de un error congénito
del metabolismo, heredado de modo
autosómico recesivo, caracterizado por
una elevación del contenido intracelular
de cistina libre, que se acumula específicamente
en el interior de los lisosomas.
El resultado es una acumulación de cistina
en forma de cristales en la mayoría de
los tejidos del organismo. En los niños, esta
patología causa insuficiencia tubular
proximal grave y completa; mientras que,
en el adulto es una forma benigna. Aunque
todavía no se conoce con certeza el
mecanismo íntimo que causa la acumulación
de cistina, se sabe que dicha acumulación
tiene lugar en el lisosoma y que,
en todo caso, no resulta de una incorporación
celular excesiva de cistina, sino de
una expulsión insuficiente a nivel del lisosoma.
Estudios de clonación posicional
han permitido localizar el gen causal en
el brazo corto del cromosoma 17. El gen
implicado codifica la síntesis de una proteína
que se denomina cistinosina y tiene
características de una proteína de membrana
lisosomal.
Desde el punto de vista clínico, los signos
iniciales se observan alrededor del
sexto mes de vida y, habitualmente, son
poco específicos: vómitos, anorexia, sed
constante, inestabilidad térmica y sobre
todo, retraso del crecimiento, que provoca
enanismo e hipotrofia grave. Frecuentemente,
sobreviene raquitismo severo a
pesar de un tratamiento preventivo adecuado.
El pelo es por lo general rubio cenizo
y los tegumentos muy pálidos. A veces,
sobreviene depleción de carnitina de
origen renal, lo cual puede agravar el mal
estado general de estos pacientes.
Inicialmente, los síntomas renales son
muy variables, pudiendo observarse alteración
importante de todas las funciones
de reabsorción tubular desde el primer
examen. En muchos casos, los primeros
signos son proteinuria y glucosuria. El cuadro
completo asocia: glucosuria normoglucémica,
aminoaciduria generalizada,
diabetes fosfatada con hipofosfatemia, hipouricemia,
pérdida de sodio y de potasio,
acidosis hiperclorémica con pérdida
de bicarbonatos, alteración importante de
la concentración de la orina y proteinuria
de tipo tubular.
La filtración glomerular es normal al
principio; cuando se detecta una eleva-
ción de la nitrogenemia, resulta de una insuficiencia
renal funcional por deshidratación,
de una acidosis severa o de pérdida
de sodio. Las lesiones tubulares renales
son precoces e importantes, observándose
imágenes tubulares atróficas o
dilatadas. A veces, se pueden visualizar
los cristales de cistina a nivel del tejido intersticial,
extra o intracelular. En las fases
más avanzadas, se observan riñones
atróficos y esclerosados. El examen histológico
muestra una nefropatía tubulointersticial
severa con hialinización glomerular
y lesiones vasculares importantes.
Cuando se sospecha clínicamente
la enfermedad, el diagnóstico se concreta
si se descubren depósitos córneos y
una retinopatía particular en el examen de
fondo de ojo con una lámpara de triple
haz de luz. El diagnóstico se confirma por
medio de la cuantificación de cistina en
los leucocitos, observándose cifras de
hasta 50 ó 100 veces mayores de lo normal.
Esta anomalía existe en el feto, lo cual
hace posible efectuar el diagnóstico in
utero, por medio de un estudio bioquímico
del trofoblasto o, en su defecto, más
tardíamente, por medio de cultivos de células
amnióticas que se toman por amniocentesis.
Esta enfermedad puede afectar otros
órganos además del riñón, como son: ojo,
tiroides, páncreas, hígado, bazo, músculos
y cerebro.
El tratamiento de la cistinosis se basa
en la cisteamina, una sustancia que se
combina con la cistina intracelular, impidiendo
así su acumulación, siendo eficaz
si se inicia precozmente. La cisteamina
no tiene efecto sobre el síndrome tubular,
por lo que debe instaurarse un tratamiento
sintomático de las alteraciones hidroelectrolíticas,
que comprende fundamentalmente:
la compensación de la acidosis
mediante bicarbonato de sodio y el control
de la hipotasemia mediante suplementos
de potasio. La compensación de
las pérdidas de fósforo es igualmente útil,
pero la administración de fósforo a menudo
causa vómitos, por lo cual debe considerarse
satisfactoria una cuantificación
relativamente baja de fosforemia. Los metabolitos
activos de la vitamina D3 deben
prescribirse en dosis de 0,1 a 0,5 µg/día
y adaptarse según los datos clínicos y paraclínicos.
369

370
La prescripción de indometacina en dosis
de 3 mg/kg/día en dos tomas limita, en
la mayoría de los casos, la poliuria y las pérdidas
urinarias de sodio y potasio. Esta prescripción
facilita el control del equilibrio hidroelectrolítico
y puede tener un efecto beneficioso
sobre el crecimiento. En algunos
casos, se ha empleado hormona de crecimiento
recombinante para tratar el retraso
del crecimiento con buenos resultados.
En los casos que evolucionan hacia
la insuficiencia renal terminal, la diálisis
y el trasplante renal representan una posibilidad
bastante exitosa de supervivencia.
El riñón trasplantado no enferma, porque
se trata de una alteración del metabolismo
intracelular y la viabilidad del injerto
habitualmente es mejor que en otras
enfermedades renales.
Otros tipos de cistinosis
La cistinosis juvenil, cuyos primeros
síntomas aparecen más tardíamente (entre
los 10 y 20 años de edad), se manifiesta
a través de signos tubulares menos
severos y proteinuria que puede ser importante,
lo cual puede hacer evocar erróneamente
una nefropatía glomerular. Más
tarde, la enfermedad evoluciona hacia la
insuficiencia renal. En cambio, la cistinosis
del adulto es totalmente latente desde
el punto de vista clínico y se descubre fortuitamente
al hacer un examen de la córnea,
en la que se observan cristales de
cistina.
En cada uno de los tres tipos de cistinosis,
se observan cifras diferentes de
cistina intraleucocítica. Al parecer, se trata
de enfermedades diferentes, pero esta
hipótesis no ha sido confirmada por los
estudios in vitro; en efecto, el defecto metabólico
de la cistinosis infantil no se corrige
al fusionar células infantiles con células
juveniles o del adulto.
Nefrolitiasis hipercalciúrica ligada al
cromosoma X
Esta entidad clínica debida a defectos
en canales de cloro condiciona
una disfunción tubular proximal manifestada
como proteinuria de bajo peso
molecular, sin acidosis metabólica, hipercalciuria
y litiasis o nefrocalcinosis.
Este cuadro incluye cuatro entidades
clínicas que tienen en común la presen-
cia de mutaciones en una región localizada
en el cromosoma X en la que se localiza
el gen ClC-5, un miembro de la familia
ClC de canales de cloro dependientes
de voltaje. La herencia es recesiva ligada
al cromosoma X, por lo que se observa
únicamente en varones. Defectos de este
canal podrían limitar la capacidad de
acidificación endosomal, originando una
reabsorción anormal de proteínas. Además,
podrían causar una reabsorción anormal
de otros solutos si se alterase el reciclaje
de las proteínas de la membrana.
Los pacientes presentan anomalías
de la función tubular proximal (especialmente,
proteinuria de bajo peso molecular,
pero sin acidosis metabólica), hipercalciuria
y litiasis o nefrocalcinosis. Las
cuatro entidades clínicas que tienen en
común mutaciones en el gen ClCN5 son:
la nefrolitiasis con insuficiencia renal de
herencia recesiva ligada al X (EE.UU.); la
enfermedad de Dent (Inglaterra); el raquitismo
hipofosfatémico de herencia recesiva
ligada al X (Italia); y la proteinuria
de bajo peso molecular con hipercalciuria
y nefrocalcinosis (Japón).
TUBULOPATÍAS LOCALIZADAS EN
EL ASA DE HENLE
En el asa de Henle, se reabsorbe un
25% del ClNa filtrado, cantidades importantes
de bicarbonato, calcio y magnesio,
así como la secreción de potasio.
En la rama descendente de Henle, se
produce un proceso de concentración
urinaria por reabsorción del 15% del agua
filtrada, mientras que el asa ascendente
es impermeable al agua.
Síndrome de Bartter
El síndrome de Bartter es una tubulopatía
heredada con carácter autosómico
recesivo, caracterizada por una alcalosis
metabólica, hipoclorémica e hipokaliémica,
debida a una pérdida salina
que condiciona una reducción de volumen,
que secundariamente estimula el
eje renina-angiotensina-aldosterona. Puede
manifestarse en diferentes etapas de
la edad pediátrica.
Es una tubulopatía heredada con carácter
autosómico recesivo, caracterizada
por una alcalosis metabólica, hipoka-
liemia, hiperaldosteronismo, presión arterial
normal o ligeramente disminuida, hiperprostaglandinismo
e hiperplasia del
aparato yuxtaglomerular. La patogenia de
este síndrome se conoce a partir de la
identificación de tres defectos genéticos
que afectan la reabsorción de ClNa y la
excreción de potasio a nivel de la porción
gruesa del asa ascendente de Henle. Como
consecuencia, se produce una pérdida
salina distal con reducción de volumen
e hipercalciuria que, secundariamente,
estimulan el eje renina-angiotensina-aldosterona,
cuya hiperactividad es responsable
del resto de las características
del síndrome.
En el síndrome de Bartter neonatal se
han identificado mutaciones en el gen BSC,
situado en el cromosoma 15, que codifica
para el cotransportador luminal Na-K-
2Cl sensible a bumetanida (Bartter neonatal
tipo I) y en la región 11q24-25, que
codifica la síntesis del canal renal de potasio
ROMK (recicla el potasio desde el
interior de la célula hacia la luz tubular)
que es necesario para mantener el funcionamiento
del cotransportador antes
mencionado (Bartter neonatal tipo II). Existe
otro tipo de síndrome de Bartter neonatal
que se asocia a sordera nerviosa y
que depende de mutaciones de un gen,
aún desconocido, situado en 1p31. En
el síndrome de Bartter “clásico” (tipo III)
se han identificado mutaciones en el gen
ClC-kb situado en 1p36 codificador de un
canal renal de cloro.
Desde el punto de vista clínico y de
acuerdo a la edad de inicio de la enfermedad,
se pueden distinguir por lo menos
dos grupos de enfermos. En el primero,
ésta aparece durante la infancia,
y en el segundo, durante la edad adulta.
En los niños, los primeros síntomas sobrevienen
precozmente, por lo general en
el transcurso del primer año de vida, y
consisten en alteraciones digestivas, anorexia,
poliuria, polidipsia y, sobre, todo retraso
del crecimiento. Pueden existir accesos
de parálisis hipopotasémica, así como
crisis de tetania. A veces, existe una
facies particular, con frente abombada y
cara triangular. Con frecuencia se observa
necesidad de ingerir sal en exceso. Cabe
señalar que, en algunos casos, la afección
es latente y que la hipopotasemia se
descubre con motivo de un examen sis-

temático. Las formas prenatales debutan
a partir de la semana 22-24 de gestación,
y terminan en un nacimiento prematuro,
observándose poliuria importante con
pérdida de sodio y potasio, alcalosis metabólica,
hipercalciuria y alteraciones graves
del crecimiento. En el adulto, la enfermedad
se manifiesta a través de astenia
o signos musculares de origen hipopotasémico;
no obstante se puede tratar
de una enfermedad latente, que se descubre
al hacer exámenes fortuitos.
El diagnóstico se evoca al detectarse
hipopotasemia (por lo general entre 1
y 2 mEq/L), mientras que la excreción urinaria
de potasio puede llegar a 2 ó 3
mEq/kg/día o aún más. En todos los casos,
existe alcalosis metabólica. Por lo general,
existe disminución del sodio sanguíneo
(alrededor de 130 mEq/L). Frecuentemente,
se observa hiperuricemia
e hipomagnesemia con pérdida urinaria
de magnesio en muchos casos. Asimismo,
se han señalado casos que cursan con hipercalciuria,
pudiendo provocar nefrocalcinosis,
y casos en los que existe hipocalciuria.
Se pueden observar otros síntomas
tubulares: alteración de la concentración,
proteinuria tubular, limitación de la
excreción o reabsorción tubular máxima
del ácido paraaminohipúrico y limitación
de las cifras de reabsorción de fosfatos.
Estos síntomas dependen en parte de la
hipopotasemia crónica, pero el tratamiento
de la hipomagnesemia puede ayudar a
corregir la disminución de potasio.
De forma característica, en este síndrome
existe una excreción urinaria elevada
de prostaglandinas E2 y F1α, que
se normalizan tras la administración de un
inhibidor de sintetasas. También, se sabe
que existe un aumento de la calicreína y
de la bradiquinina, probablemente como
respuesta antagónica a los efectos vasopresores
de la angiotensina II.
En la biopsia renal, se observa hipertrofia
e hiperplasia de las estructuras yuxtaglomerulares,
que son anormalmente visibles
en la mayoría de los glomérulos.
También, se observa con frecuencia la
existencia de numerosos glomérulos pequeños,
muy densos y de aspecto inmaduro,
principalmente a nivel de la cápsula.
La evolución a largo plazo depende
probablemente de la calidad del tratamiento.
Ciertos casos, que presentan to-
dos los síntomas de la enfermedad desde
el principio, evolucionan progresivamente
hacia la insuficiencia renal terminal;
en estos casos, aparece una hiperpotasemia
que debe vigilarse rigurosamente,
ya que estos pacientes reciben un
suplemento de potasio. La enfermedad
no recidiva después de un trasplante renal.
El tratamiento consiste en la administración
permanente de un suplemento de
potasio en forma de ClK, que puede llegar
a ser de 10 ó 20 mEq/kg/día para normalizar
la potasemia y corregir la depleción
de potasio. Esto es difícil de realizar
en la mayoría de los casos o sólo se
logra de manera transitoria. A veces, el
equilibrio puede mejorar añadiendo espironolactona
o amiloride.
Desde el punto de vista terapéutico,
el adelanto mayor ha sido la prescripción
de inhibidores de las PG-sintetasas. En la
mayoría de los niños que sufren de un retraso
del desarrollo pondo estatural, la administración
de indometacina en dosis de
2 a 3 mg/kg/día tiene un efecto positivo
espectacular sobre el crecimiento, observándose
además mejoría de los signos
paraclínicos, pero la potasemia no se normaliza
por completo en todos los casos.
Se ha propuesto la administración de inhibidores
de la enzima de conversión asociados
con un diurético que no provoque
pérdida de potasio.
Síndrome de Gitelman
El síndrome de Gitelman es una variante
del síndrome de Bartter con hipomagnesemia
e hipocalciuria que se manifiesta
más tardíamente como retraso
de crecimiento y crisis de tetania.
El síndrome de Gitelman o de hipokaliemia-hipomagnesemia
familiar es una
variante del síndrome de Bartter, que comprende
además de una alcalosis hipopotasémica
de aparición, en general, más
tardía, crisis de tetania; el retraso de la
curva estatural se manifiesta después de
los 5 ó 6 años de edad. Desde el punto
de vista paraclínico, los elementos diferenciales
son la hipocalciuria (relación molar
calcio/creatinina < 0,20) y la hipomagnesemia
(< 0,75 mmol/L).
Se trata de una tubulopatía autosómica
recesiva, con pérdida salina distal que
es producida por mutaciones del gen que
codifica la síntesis del cotransportador
NaCl del túbulo contorneado distal, sensible
a tiacidas. Cursa con datos clínicos
similares pero de menor intensidad a
los del síndrome de Bartter; caracterizándose
por la mayor frecuencia de hipomagnesemia,
incluso sintomática, e hipocalciuria.
Los mecanismos de concentración
y dilución se alteran poco. El tratamiento
consiste en la administración de
suplementos orales de magnesio y de potasio,
reservando la indometacina o los
diuréticos ahorradores de potasio a los
casos más refractarios.
Hipomagnesemia familiar con
hipercalciuria y nefrocalcinosis
La hipomagnesemia familiar persistente
por pérdida renal de magnesio, no
se corrige con la administración de este
ión y condiciona una nefrocalcinosis
progresiva con deterioro de la función
renal.
Es una enfermedad autosómica recesiva
en la que los pacientes afectos
muestran una hipomagnesemia persistente
por pérdida renal de magnesio, que
no se corrige con la administración de este
ión. Junto a ello, existe una hipercalciuria
que no responde a la administración
de diuréticos tiazídicos. Se observa
una nefrocalcinosis progresiva y, en
paralelo, un deterioro de la función renal,
que lleva a la mayoría de los pacientes a
una situación de insuficiencia renal terminal.
El cuadro clínico se acompaña de
anomalías oculares (nistagmus, miopía
grave, corioretinitis) y electroencefalográficas.
Estudios recientes de biología molecular
han establecido que esta enfermedad
está causada por mutaciones en un
segmento del cromosoma 3 que codifica
una proteína de acusada similitud con
la familia de las claudinas, la paracelulina-1
(PCLN). Esta proteína regula la reabsorción
paracelular de calcio y magnesio,
probablemente formando un poro
o canal paracelular que permite el paso
de estos cationes movidos por gradientes
electroquímicos. Las mutaciones en el
gen PCLN conducirían a una imposibilidad
para la reabsorción tubular adecuada
de magnesio. 371

372
ALTERACIONES EN LA NEFRONA
DISTAL
El túbulo distal regula el equilibrio final
de agua y ácido básico. Las modificaciones
de la orina que acontecen en
la nefrona distal y túbulo colector dependen
del estado de hidratación del individuo
y de la acción de la hormona antidiurética.
Síndrome de Liddle (pseudo
hiperaldosteronismo)
El síndrome de Liddle es una alteración
tubular distal con reabsorción excesiva
de sodio independiente de la acción
de los mineralocorticoides, manifestada
como hipertensión arterial, hipopotasemia
y alcalosis metabólica, con
niveles plasmáticos de aldosterona y renina
muy reducidos (“pseudohiperaldosteronismo”).
Esta enfermedad ha sido descrita en
varias familias y parece resultar de una
anomalía transmitida genéticamente según
el modo autosómico recesivo. Está
causada por alteraciones genéticas del
canal epitelial del sodio de la membrana
luminal del túbulo colector, que originan
hiperfunción de este canal con el
consiguiente aumento de la absorción
de Na y de la secreción de K. La sintomatología
incluye hipertensión arterial
volumen dependiente, hipopotasemia
importante y alcalosis metabólica. Los
niveles plasmáticos de aldosterona y renina
se encuentran muy reducidos
(“pseudohiperaldosteronismo”) y la excreción
urinaria de aldosterona pobre
o nula. Se trata de una alteración tubular
distal caracterizada por una reabsorción
excesiva de sodio que no depende
de la acción de los mineralocorticoides
y que no se modifica con los medicamentos
antagonistas de la aldosterona
(espironolactona). El tratamiento se
basa en la administración de un inhibidor
distal del sodio, como el triamtireno,
y de un suplemento de potasio que a largo
plazo es eficaz contra esta enfermedad.
El diagnóstico diferencial de este síndrome
es la deficiencia en β-Ol deshidrogenasa
suprarrenal, que provoca un cuadro
clínico similar.
Acidosis tubular distal primitiva o de
tipo I (acidosis tubular distal de Butler
y Albright)
La forma de acidosis tubular más comúnmente
observada en los niños, que
son incapaces de disminuir el pH urinario
por debajo de 5,5, a pesar de la situación
de acidosis metabólica sistémica,
siendo la precocidad y severidad
clínicas variables.
Es la forma más comúnmente observada
en los niños y fue descrita por Butler
y Albright. En el niño, este cuadro es
debido a un defecto aislado primario de
los mecanismos de acidificación tubular,
por lo que el paciente es incapaz de disminuir
el pH urinario por debajo de 5,5,
a pesar de la situación de acidosis metabólica
sistémica, siendo la precocidad y
severidad clínicas variables. En las formas
más graves, los síntomas se manifiestan
desde las primeras semanas o meses de
vida en forma de vómitos y de interrupción
del desarrollo pondoestatural.
En el niño, la acidosis tubular renal distal
(ATR distal) adopta casi siempre un carácter
primario. La forma aislada es frecuentemente
esporádica, aunque en algunos
casos parece responder a una herencia
autosómica dominante. Esta forma
dominante depende de mutaciones de un
gen codificador del recambiador de aniones
en células del túbulo colector cortical,
el denominado AE1. El bicarbonato, formado
intracelularmente por la acción de
la anhidrasa carbónica intracitoplásmica,
abandona la célula mediante un mecanismo
de transporte eléctricamente neutro
facilitado por dicho recambiador.
La forma asociada a sordera nerviosa
presenta un carácter familiar y se transmite
por herencia autosómica recesiva.
Estudios recientes han demostrado que
esta tubulopatía depende de mutaciones
de un gen que codifica una H + -ATPasa
vacuolar, presente en la membrana luminal
de las células intercaladas de la nefrona
distal. Este gen también se expresa
en cóclea y saco endolinfático, por lo que
puede deducirse que la homeostasis del
pH del líquido endolinfático es muy importante
para alcanzar una audición normal.
Se describe también una asociación
con la osteopetrosis autosómica recesiva
debida a un defecto genético situado en
el gen codificador de la anhidrasa carbónica
tipo II. Estos niños presentan también
calcificaciones cerebrales y ocasionalmente
retraso mental.
El diagnóstico se evoca ante la existencia
de una acidosis metabólica asociada
a orina insuficientemente ácida, cuyo
pH habitualmente es superior a 6,5 ó
7. Por otro lado, existe hipercalciuria, hipocitraturia
y, en muchos casos, hipopotasemia
y alteraciones de la concentración
de la orina. Dado que la acidosis constituye
un freno para el proceso de crecimiento
por exceso de catabolismo, frecuentemente
se observa un retraso de
la curva de peso y estatura, que puede
llegar a ser muy severo si no se administra
un tratamiento. En estos casos puede
asociarse un raquitismo con osteomalacia
grave que puede curarse con dosis
fisiológicas de vitamina D, siempre y
cuando se controle la acidosis. La nefrocalcinosis
medular, fácilmente visible en
la ecografía, es un síntoma frecuente, aun
en las formas tratadas precozmente. Se
debe tener cuidado de no administrar dosis
excesivas de bicarbonato, ya que puede
provocar nefrocalcinosis y litiasis.
La enfermedad puede revelarse más
tardíamente, durante la adolescencia o la
edad adulta, a través de una litiasis o nefrocalcinosis
o de dolores óseos y/o articulares
que resultan de la osteomalacia.
También, puede manifestarse a través de
una parálisis hipopotasémica. La acidosis
no siempre es importante en estos casos.
La asociación a una sordera congénita
es relativamente frecuente aunque
puede manifestarse tardíamente.
La aplicación de un tratamiento regular
y bien controlado permite un crecimiento
prácticamente normal, siendo la
estatura definitiva prácticamente normal,
excepto en ciertos casos en los que el
diagnóstico se establece después de los
3 ó 5 años de edad y que se acompañan
de lesiones óseas severas. Generalmente,
la nefrocalcinosis persiste sin cambios
a pesar de un tratamiento adecuado.
Si no se administra un tratamiento, esta
complicación puede agravarse, habiéndose
señalado casos de insuficiencia renal
después de 15 ó 20 años de evolución.
El objetivo del tratamiento es normalizar
la bicarbonatemia (21 mmol/L en
los lactantes y 23 mmol/L en los niños ma-

yores). También, se debe disminuir la calciuria
a menos de 4 ó 5 mg/kg/día y eventualmente
mantener la potasemia en, por
lo menos, 3,5 mmol/L. Estos tres objetivos
pueden lograrse ajustando convenientemente
la administración de bicarbonato
de sodio y de potasio. Al principio, pueden
necesitarse dosis de 5 a 10 mEq/kg/día
en los lactantes, que podrán posteriormente
disminuirse a 2 ó 3 mEq/kg/día. Estas
dosis deben repartirse regularmente
durante 24 horas.
Otras acidosis tubulares distales con
hipopotasemia
Existen numerosas afecciones cuyo
mecanismo es similar al de la acidosis de
Butler y Albright, que pueden acompañarse
de acidosis tubular distal. Algunas
de las alteraciones distales pueden asociarse
a alteraciones proximales dando
lugar a cuadros complejos. En este grupo
se puede mencionar la osteoporosis,
las citopatías mitocondriales, las nefropatías
tóxicas a la anfotericina B y diversas
nefropatías intersticiales autoinmunes
con o sin hiperglobulinemia.
Acidosis tubulares distales con
hiperpotasemia (tipo 4)
En esta forma de acidosis tubular
distal con hiperpotasemia, se pierde la
capacidad de acidificación urinaria por
hipoaldosteronismo, por resistencia tubular
a la acción de la aldosterona, o por
anomalías complejas de las funciones
distales.
Este tipo de acidosis tubular distal
acompañado de hiperpotasemia habitualmente
se observa en pacientes adultos.
En estas afecciones se pierde la capacidad
de acidificación urinaria, bien por
estados de hipoaldosteronismo o de resistencia
tubular a la acción de la aldosterona
que cursan con un déficit en la producción
de amonio, o bien se producen
anomalías complejas del conjunto de las
funciones distales con insuficiencia de reabsorción
de sodio y alteración del voltaje
entre la luz tubular y el lado basal de
las células.
En los casos en que la amoniuria es
insuficiente durante la acidosis, el pH de
la orina puede eventualmente disminuir
hasta los límites normales. La hiperpota-
semia, cuyo mecanismo es variable, tiene
una función de inhibidor de la amoniogénesis.
En estos casos, se pueden
encontrar todo tipo de deficiencias de mineralocorticoides
y mucho más raramente,
en los niños, un síndrome de hiporreninismo
con hipoaldosteronismo, que se
ha descrito principalmente en casos de
nefropatías tubulointersticiales. En esta
categoría, también se incluyen las alteraciones
que causan ciertos tratamientos,
como la ciclosporina o los antiinflamatorios
no esteroideos.
El defecto del voltaje se observa en
las nefropatías obstructivas, en caso de
tratamiento con amiloride, así como en una
alteración particular llamada cortocircuito
del cloro, en la que la acidosis resulta
de un aumento primario de la reabsorción
del cloro.
Pseudohipoaldosteronismo tipo 1
La presencia de vómitos y síntomas
clínicos y electrolíticos de deshidratación,
retraso de crecimiento, pérdida salina
renal, hiponatremia, hipercaliemia y
acidosis metabólica evocan una insuficiencia
de mineralocorticoides.
El pseudohipoaldosteronismo es un
síndrome muy raro que habitualmente se
manifiesta desde los primeros días o semanas
de vida y que, en principio, afecta
únicamente a los varones, caracterizado
por deshidratación, retraso de crecimiento,
pérdida salina renal, hiponatremia,
hipercaliemia y acidosis metabólica.
Los síntomas clínicos y electrolíticos
evocan una insuficiencia de mineralocorticoides
acompañada de vómitos. La
disminución sódica y/o la hiperpotasemia
pueden ser letales si no se administra
un tratamiento apropiado. El diagnóstico
de seudohipoaldosteronismo se
basa en el hallazgo de una pérdida urinaria
de sodio asociada a cifras elevadas
de renina y aldosterona o de sus derivados
metabólicos en la orina de niños
cuyos riñones son morfológicamente normales
y que no presentan otros síntomas
renales.
Existe una forma clínica dominante de
expresión renal, causada por alteraciones
del receptor de mineralocorticoides a nivel
tubular y otra forma recesiva, más grave,
con aparente resistencia a la acción
de los mineralocorticoides en riñón, colon,
glándulas sudoríparas y salivales, que
se debe a distintas alteraciones del canal
epitelial de sodio.
El tratamiento comprende la administración
de dosis elevadas de sodio (dosis
de 10 a 20 mEq/kg/día y a veces más) y,
en caso de hiperpotasemia, de una resina
de intercambio iónico. La vigilancia de
los niveles de aldosterona plasmática puede
ayudar a guiar este tratamiento. Esta
alteración es severa al principio de la vida
pero se atenúa con el tiempo; no obstante,
se trata de una afección persistente.
Defectos en la absorción de agua.
Diabetes insípida nefrogénica familiar
La falta de capacidad para resorber
agua condiciona una poliuria y polidipsia,
con volúmenes urinarios diarios próximos
a los 12 litros y osmolaridad y densidad
urinarias bajas.
Esta entidad, transmitida en la mayoría
de las familias por herencia recesiva
ligada al sexo, se caracteriza por una
incapacidad de concentrar la orina, a pesar
de la existencia de niveles circulantes
elevados de hormona antidiurética (o vasopresina)
o de la administración de dosis
elevadas de esta hormona. La falta de
respuesta a la hormona antidiurética es la
clave para diferenciarla de la diabetes insípida
hipofisiaria. Además del estado refractario
congénito hacia la hormona antidiurética,
la uropatía obstructiva, el litio,
el metoxiflurano y la demeclociclina pueden
también volver refractario al túbulo.
Puede estar presente la alteración de la
resorción del agua con los enfermos de
anemia drepanocítica, enfermedad quística
medular, hipopotasemia e hipercalcemia.
Desde el punto de vista patogénico,
está bien establecido que el defecto primario
se sitúa a nivel de los receptores renales
V2, que son los que median la acción
de la hormona antidiurética. El gen
codificador de esta proteína se sitúa en
Xq28 y en él se han podido identificar más
de 60 defectos moleculares distintos. Las
diferentes alteraciones moleculares parecen
originar al menos tres fenotipos distintos,
que afectan la capacidad de ligamiento,
el transporte intracelular y la bio- 373

374
TABLA II.
Excrección
urinaria de
diferentes
sustancias
TABLA III.
Índices urinarios
de utilidad en la
práctica clínica
• Calciuria: mg/kg/24 horas = UCa mg/dl
x dl orina en 24 horas/kg peso.
Valores normales: 2,15 +/- 1,31
mg/kg/día (se considera hipercalciuria
cuando supera 4 mg/kg/día)
• Magnesiuria: mg/kg/24 horas = UMg
mg/dl x dl orina en 24 horas/kg peso.
Valores normales: 1,6 +/- 0,8
mg/kg/día
• Glucosuria: habitualmente no se
detecta en orina excepto si la
glucemia es > 180 mg/dl
• Proteinuria: mg/m 2 /hora = Uproteínas
mg/dl x dl orina hora/m 2 SC
(superficie corporal). Valores
normales < 4 mg/m 2 /hora
• Uácido úrico/UCr (mg/mg): normal 0,4-0,8
• UCa/UCr (mg/mg) normal < 0,2
(en lactantes hasta 0,4 y en
prematuros hasta 0,8)
• UMg/UCr (mg/mg) normal 0,08 +/- 0,04
• UPO4/UCr (mg/mg) normal hasta 1
• Uproteínas/UCr (mg/mg): normal hasta 0,3
(0,5 en lactantes). Un valor de 0,2
equivale a 4 mg/ m 2/hora y un valor
> 2, a 40 mg/m 2/hora, rango nefrótico
síntesis o degradación del receptor V2.
Existen otras formas de diabetes insípida
nefrogénica mucho menos frecuentes, que
se heredan de forma autosómica recesiva
o dominante y que dependen de mutaciones
del gen codificador de la llamada
acuoporina-2, localizado en la región
12q13. Estudios funcionales han demostrado
que las proteínas codificadas por
dicho gen defectuoso no pueden funcionar
como canales acuosos, ya que son incapaces
de incorporarse a la membrana
celular.
Los síntomas se relacionan con la falta
de capacidad para reabsorber agua,
lo que da como resultado poliuria y polidipsia.
Los volúmenes urinarios diarios se
aproximan a los 12 litros y la osmolaridad
y la densidad son bajas. Frecuentemente,
ocurre retraso mental, vejiga atónica e
hidronefrosis.
El tratamiento consiste primariamente
en una adecuada ingestión de agua.
La clorotiacida puede paliar la diabetes;
su mecanismo de acción se desconoce,
pero el medicamento puede actuar por
aumento de la resorción isosmótica en
el segmento proximal del túbulo, secundario
a la contracción volémica.
DIAGNÓSTICO DE SOSPECHA DE LA
ENFERMEDAD TUBULAR RENAL
La disfunción de los túbulos renales
puede tener múltiples manifestaciones
clínicas, que reflejan las muchas funciones
reguladoras de los distintos segmentos
de la nefrona. Una correcta interpretación
de la anamnesis, exploración
y analítica elemental debería ser suficiente
para establecer una sospecha
clínica de tubulopatía.
La disfunción de los túbulos renales
puede tener múltiples manifestaciones clínicas,
que reflejan las muchas funciones
reguladoras de los distintos segmentos
de la nefrona. El diagnóstico preciso de
una tubulopatía puede requerir exámenes
complementarios de cierta complejidad
(pruebas funcionales renales); sin embargo,
una correcta interpretación de la
anamnesis, exploración y analítica elemental
debería ser suficiente para establecer
una sospecha clínica. El volumen
de orina (diuresis), el pH urinario en relación
al sanguíneo y la composición de
las sustancias contenidas en solución sufrirá
modificaciones en sus respectivas
concentraciones.
Orientación diagnóstica
En la evaluación de un paciente en
quien se sospeche una tubulopatía, el esquema
diagnóstico se basa en una adecuada
anamnesis en la que se recojan posibles
antecedentes familiares de enfermedad
tubular y/o consanguinidad, y los
antecedentes obstétricos y neonatales.
Antes de sospechar una tubulopatía, se
descartarán anomalías estructurales de la
vía urinaria (hipoplasia-displasia renal, uropatías
severas) o nefropatías con descenso
del filtrado glomerular (insuficiencia
renal crónica, nefronoptisis), en las que
está reducida la capacidad de concentración
urinaria. Es determinante documentar
el desarrollo ponderoestatural y
una detallada historia dietética, con síntomas
sugestivos de avidez por determinados
alimentos, valorando la ingesta de
líquidos y diuresis.
En la exploración física, debe recogerse
una completa exploración general
y por aparatos (raquitismo y órganos de
los sentidos), presión arterial, crecimiento,
desarrollo y estado nutricional y esta-
do de hidratación. Asimismo, debe recogerse
la administración de fármacos capaces
de alterar la función tubular y la de
enfermedades concomitantes. La aparición
de edemas, macrohematuria, lesiones
cutáneas de vasculitis u oliguria (diuresis
< 500 ml/24 horas/1,73 m 2 ; en lactantes
< 1 ml/kg/hora) orienta hacia anomalías
de la función glomerular más que
a alteraciones tubulares. Debe procederse
a una exploración rutinaria de la orina,
que incluye la inspección ocular, el análisis
mediante tiras reactivas y un estudio
del sedimento urinario. La hematuria
macroscópica, los cilindros, la proteinuria
en rango nefrótico (> 40 mg/m 2 /hora,
o índice urinario proteínas/creatinina
(mg/mg) > 2) sugieren patología glomerular.
En todos los grupos de edad, las manifestaciones
clínicas más destacables
son los síntomas de deshidratación, astenia,
anorexia y avidez por el agua, o cualquier
alteración hidroelectrolítica o del
equilibrio ácido base no justificada. Asimismo,
debe considerarse la presencia
de una tubulopatía ante cuadros de litiasis
renal bilateral y/o recidivante. Una litiasis
no radioopaca nos debe hacer pensar
en la posibilidad de una cistinuria, una
hematuria no filiada obligaría a descartar
una hipercalciuria. En estos últimos supuestos,
deberían realizarse unos exámenes
complementarios concretos como
el test de Brand o la cuantificación de la
calciuria. La presencia de glucosuria obligaría
a la determinación de la glucemia,
que si es normal orientaría al diagnóstico
de una glucosuria renal.
En otros casos, el diagnóstico puede
representar más dificultades. Cuadros
clínicos con graves problemas de desarrollo,
poliuria, episodios repetidos de deshidratación,
etc., deben hacer sospechar
la posibilidad de una tubulopatía compleja.
En estos casos, el defecto funcional del
túbulo provoca alteraciones del medio interno
que se refleja en alteraciones electrolíticas
y del equilibrio ácido-base. Pueden
existir también marcadas alteraciones
del metabolismo calcio-fósforo como
ocurre en el síndrome de Fanconi.
Es frecuente que las tubulopatías complejas
se manifiesten en los niños coincidiendo
con cuadros intercurrentes de gastroenteritis,
que descompensan el inesta-

le equilibrio del medio interno que presentan
estos enfermos. Esta coincidencia
pude ser causa de confusión al atribuir las
alteraciones electrolíticas al proceso intercurrente.
Sin embargo, si se piensa en
la posibilidad de que exista de base una
tubulopatía, la circunstancia de que se
presenta asociada a un proceso agudo
puede facilitar el diagnóstico, ya que ello
representa una situación de sobrecarga
para el riñón que facilita la identificación
de la deficiencia funcional de la tubulopatía
concomitante.
En las tubulopatías complejas, la valoración
conjunta de los iones y osmolaridad
en plasma y orina obtenidos simultáneamente,
así como la gasometría plasmática
y el pH urinario, puede ser de gran
ayuda para el diagnóstico. Así, por ejemplo,
si un lactante varón presenta una deshidratación
hipernatrémica con hiperosmolaridad
plasmática y mantiene una diuresis
abundante con orinas hipotónicas,
se puede afirmar que el riñón no está funcionando
adecuadamente, ya que debería
estar ahorrando agua para corregir
la deshidratación, pudiendo tratarse
de una diabetes insípida nefrogénica. También,
a modo de ejemplo, ante una marcada
hipopotasemia con hipercalciuria
debemos pensar que el túbulo renal no es
capaz de reabsorber el potasio necesario
para mantener la caliemia, como ocurre
en el síndrome de Fanconi y en el síndrome
de Bartter.
Excreción de solutos urinarios,
cocientes urinarios y excreción
fraccional
La diuresis se considera uno de los
datos clínicos más importantes para valorar
la función tubular renal. El volumen
normal de orina oscila de 30 a 60 ml los
primeros dos días de vida, aumentando
progresivamente hasta los 500 ml al final
de la lactancia. En el preescolar y escolar
la diuresis varía de 500 a 1.200 ml/24
h, y en los adultos entre 1.000 y 1.600 ml/24
h. El volumen de diuresis puede variar dependiendo
de distintos mecanismos adaptativos,
de la ingesta y de las pérdidas por
sudor y pulmones.
La poliuria (diuresis > 2.000 ml/24 horas/1,73
m 2 ) por un déficit de la concentración
urinaria se asocia con episodios
de deshidratación y reducción del volu-
men extracelular con/sin pérdida salina
(avidez por el agua, apetencia salada y/o
hipotensión arterial).
La determinación de la excreción de
determinadas sustancias en orina de 24
horas resulta de utilidad para el diagnóstico
de las tubulopatías, siendo necesario
antes de interpretar como patológico la
eliminación urinaria de determinado soluto,
conocer la situación del balance corporal
del mismo. Estas determinaciones,
no obstante, presentan dificultades especialmente
en los lactantes, ya que es
necesario obtener orina minutada de 24
horas (Tabla II).
Dado que la concentración de una
determinada sustancia en una muestra
aislada de orina puede ser orientativa de
su posible pérdida renal, para obviar la
dificultad que pude implicar la recogida
minutada de orina, en los niños se suelen
utilizar cocientes urinarios que relacionan
la concentración de la sustancia
que se desea explorar con la concentración
de la creatinina (Tabla III). Conviene
que los cocientes urinarios se determinen
en la segunda orina de la mañana,
debiendo encontrarse el paciente
en ayunas. En los lactantes los cocientes
urinarios son mayores que en
otros grupos de edad debido a que durante
los primeros meses de vida la eliminación
de creatinina es menor. En el
caso de que se constate la alteración de
un cociente urinario, conviene confirmar
el hallazgo mediante cuantificación de la
eliminación de la sustancia en orina de
24 horas.
Otra posibilidad de estudio de la función
tubular a partir de orina asilada, es
calcular índices de excreción urinaria como
la excreción fraccional (EF) o porcentaje
de excreción fraccionaria, que expresa
la depuración de dicha sustancia referida
a 100 mL de filtrado glomerular, cuya
determinación requiere realizar una extracción
de sangre, pero no precisa la obtención
de una orina minutada. La EF de
una sustancia X sería igual a la concentración
de esta en orina (Xo) dividida por
la concentración en plasma (Xp) por el volumen
por 100 de filtrado. Como quiera
que el vol 100 FG = Crp x Cro x 100,
Xo x Crp x 100
EFx =
Xp x Cro
Cuando el FG es normal, los valores
normales de EF Na (%) son de 0,6 +/- 0,35
y los de EF K (%) de 9,6 +/- 4,0 en niños.
En los lactantes son normales valores un
25% más elevados. El cálculo de la EF Cl
(%) es idéntico y los valores superponibles
a los de la EF Na aunque ligeramente
más elevados. La EF ácido úrico (%)
oscila entre 11 y 17.
A partir del cálculo de la EF podemos
obtener la tasa de reabsorción (TR), que
suele calcularse para ciertas sustancias
como el fosfato (TRP = 100 – EF P%). Los
valores normales del TRP (%) son de 78,7
+/- 8,4 en lactantes y de 92 +/- 4,2 en mayores
de 2 años.
TRP = 1 – EFP% = 1 – [Po] x [Cr]p x 100
[P]p x [Cr]o
Estas determinaciones analíticas, que
no comportan ninguna molestia para el
paciente, ya que no precisan perfusiones
intravenosas ni sondajes vesicales, han
permitido diferenciar entidades muy semejantes,
como es el caso del síndrome
de Bartter y el síndrome de Gitelamn: ambos
presentan hipopotasemia hipercaliúrica
y alcalosis metabólica, diferenciándose
en que esta última entidad presenta
hipocalciuria e hipomagnesemia.
Estimación del hiato aniónico
En la acidosis tubular renal, se observa
acidosis metabólica con hipercloremia e
hiato aniónico ("anión-gap") plasmático
normal [Na- (Cl + bicarbonato)] igual a 12
+/- 2 mEq/L. El diagnóstico diferencial entre
ATR proximal y distal se establece fácilmente
mediante el cálculo del hiato aniónico
en orina (Na + K - Cl) (ver algoritmo
diagnóstico de la acidosis metabólica).
Otras pruebas complementarias
Existen múltiples pruebas funcionales
renales que, mediante sobrecargas específicas
y técnicas de aclaramiento, permiten
analizar la función de las distintas
partes de la nefrona y caracterizar con
precisión los distintos tipos de tubulopatías.
Asimismo, existe la posibilidad de realizar
estudios genéticos específicos para
algunas de las entidades. Una descripción
de estas pruebas sobrepasa la
extensión y objetivo de este trabajo. 375

376
Por último, debe tenerse en cuenta
que las situaciones de insuficiencia glomerular
y las malformaciones y displasias
renales pueden presentar alteraciones
electrolíticas y del equilibrio ácido base
que remedan las que presentan las tubulopatías
primarias. Es por ello conveniente
que, ante sospecha diagnóstica de una
tubulopatía, se determine la urea y creatinina
plasmática para comprobar su normalidad,
debiéndose realizar asimismo
técnicas de imagen para demostrar que
los riñones y el tracto urinario son normales.
En la ecografía renal podrán demostrarse
litiasis y nefrocalcinosis, en las radiografías
óseas las diferentes formas de
raquitismo, y otros estudios podrán identificar
alteraciones sensoriales (audiometría
y examen oftalmológico).
BIBLIOGRAFÍA
Los asteriscos reflejan el interés del artículo a
juicio del autor.
1.*** Ariceta G. Tubulopatías en el niño. En:
Delgado A. Protocolos diagnósticos y
terapéuticos nefro-urología pediátrica.
Caso clínico
Niña de tres años derivada para estudio
por posible raquitismo. Creció bien
hasta los cuatro meses (percentil 5-25
para peso y talla), reside en medio rural,
ha recibido vitamina D3 durante el primer
año de vida y está correctamente
vacunada y alimentada. Tiene como antecedente
una hermana muerta a los dos
años de vida, con vómitos y poliuria.
Al examen físico, talla y peso en más
de 2 desviaciones estándar por debajo
España: Asociación Española de Pediatría;
2001. p. 267-78.
Guía práctica y básica para el diagnóstico de
las tubulopatías primarias en el niño. Es un capítulo
de fácil lectura que recoge algunos de
los datos clínicos que deben orientar a la sospecha
clínica de las tubulopatías en la edad
pediátrica. Las tablas del capítulo son una
excelente herramienta de trabajo para el clínico
que debe orientar una tubulopatía en la práctica
habitual.
2.** Rodríguez-Soriano J. New insight into
the pathogenesis of renal tubular acidosis:
from functional to molecular studies.
Pediatr Nephrol 2000; 14: 1121-36.
Renal tubular acidosis: the clinical entity.
J AM Soc Nephrol 2002; 13: 2160-70.
Interesantes artículos de revisión sobre las acidosis
tubulares renales en el que se recoge la
revolución que ha supuesto el conocimiento
de las bases moleculares de algunas formas
de tubulopatías a la hora de explicar el papel
de alguna de las pruebas funcionales renales.
El profesor Rodríguez Soriano es una autoridad
mundial en el estudio de las acidosis tubulares,
habiendo participado en todas las fases
del estudio de las enfermedades tubulares;
desde la etapa de orientación y sospecha
clínica, hasta las fases moleculares pasando
por el desarrollo de estadios funcionales renales.
del percentil 3, ensanchamiento de ambas
muñecas, genu valgo y múltiples caries.
La radiografía de huesos largos se
informa con signos de raquitismo florido.
En la anamnesis, se recoge el dato
de fotofobia muy sintomática, utilizando
con frecuencia gafas de sol y tendencia
a la poliuria (la familia cree que
orina más de 2 litros).
En los estudios bioquímicos destaca
una creatinina de 0,8 mg/dl, ionograma
plasmático Na + 134 mEq/L, K +
3 mEq/L, Cl – 110 mEq/L, fósforo plasmático
de 1,7 mg/dl, calcemia de 6,4
3.*** Rodríguez-Soriano J. Tubulopatías. En:
Cruz M. Tratado de Pediatría. Madrid:
ediciones Espax; 2001. p. 1581-92.
Capítulo clásico de las tubulopatías hereditarias
recogiendo aspectos fundamentales de la
sospecha diagnóstica y del tratamiento. La estructura
del capítulo sigue un esquema clásico,
pero escrito por la máxima autoridad de
nuestro país en tubulopatías.
4.** Sayer JA, Pearce SH. Diagnosis and clinical
biochemistry of inherited tubulopathies.
Ann Clin Biochem 2001; 38: 459-
70.
Artículo de revisión sobre el diagnóstico clínico
y bioquímico de las tubulopatías, desde la
fisiología de los canales y proteínas transportadoras
tubulares. Es uno de las mejores revisiones
de las bases moleculares que permiten
orientar el diagnóstico diferencial de las tubulopatías
congénitas.
5.*** Zelikovic I. Molecular pathophysiology
of tubular transport disorders. Pediatr
Nephrol 2001; 16: 919-35.
Artículo básico sobre la fisiología y patología
tubular, desde la perspectiva molecular. Se recogen
las diferentes mutaciones descritas que
identifican las entidades clínicas diferenciales.
Mantiene una estructura clásica basada en los
defectos de acuerdo a la topografía del túbulo
afectada, pero considerando los aspectos moleculares
más novedosos.
mg/dl, con fosfatasa alcalina 197 U.I.
Presenta una acidosis metabólica con
pH 7,30, bicarbonato de 16 mMol/L y
pCO2 de 35.
Orina 2.450 ml en 24 horas, destacando
un pH urinario de 6,90 y densidad
1.005. GAP urinario positivo (Cl > Na+K).
Citoquímica con hematuria +++, glucosuria++
intermitente (con glucemia normal),
aminoaciduria generalizada con
predominio de alanina y glicina, hipercalciuria
(7-12 mg/kg/día). La reabsorción
tubular de fosfatos (RTP) es del 30-
70% (disminuida).

Negativo
(Cl – > Na + + K + )
• Pérdida digestiva de bicarbonato
• Acidosis tubular proximal. Persiste
capacidad de acidificar la orina
(pH < 5,5)
DIAGNÓSTICO DE LA ACIDEMIA DE ORIGEN TUBULAR RENAL
< 40
Acidosis metabólica
Calcular anion gap plasmático
Na + – (Cl – + HCO3 – )
NORMAL
(8-16 mEq/L)
Calcular gap urinario
(Na + + K + ) – Cl –
NORMAL O BAJO
Acidosis tubular distal tipo I
Orina alcalina pH >5,5
ACIDEMIA
pH < 7,35
PCO2
Positivo
(Cl – < Na + + K + )
ACIDOSIS TUBULAR
DISTAL
Potasio en plasma
> 40
Acidosis respiratoria
ELEVADO
Hipoaldosteronismo
Orina ácida pH < 5,5
ELEVADO
(> 16 mEq/L)
SOSPECHAR INGESTA TÓXICA
O ENFERMEDAD METABÓLICA
• Intoxicaciones (AAS)
• Cetoacidosis diabética
• Acidosis láctica
• Aciduria orgánica
• Fracaso renal
ALGORITMO:
DIAGNÓSTICO
DE LA ACIDEMIA
DE ORIGEN
TUBULAR
RENAL
377

ALGORITMO:
DIAGNÓSTICO
DE LA POLIURIA
COMO
MANIFESTACIÓN
DE
TUBULOPATÍA
RENAL
378
DIAGNÓSTICO DE LA POLIURIA COMO MANIFESTACIÓN DE TUBULOPATÍA RENAL
Orina concentrada
(densidad > 1.015)
Diuresis por solutos
Manitol, urea
Síndrome natriurético
Enfermedad quística
medular, síndrome
de Bartter, diuréticos,
recuperación de una
necrosis tubular aguda
OsmU > OsmP (2:1)
Polidipsia primaria o potomanía
Poliuria
> 2.000 mL/24 horas/1,73 m 2
Hª clínica y exploración física
(Polidipsia, polifagia, adelgazamiento
orienta a diabetes mellitus)
Origen elemental y sedimento urinario
Normal Alterado
Orina hipotónica, diuresis
acuosa (densidad < 1.015)
(si hipernatremia = diabetes insípida)
Bioquímica
OsmP y OsmU
OsmU >OsmP
Respuesta adecuada
(OsmU > OsmP 2:1)
Diabetes insípida
central parcial
OsmU < OsmP
1ª orina de la mañana tras
privación de agua 12 horas
OsmU = OsmP (1:1)
Glucosuria
Bioquímica sanguínea
Osmolaridad en sangre
y orina (OsmP y OsmU)
Hiperglucemia
Cetosis
OsmP y OsmU elevadas
Respuesta a vasopresina
Niveles de ADH (unidad especializada)
Respuesta adecuada
(OsmU > OsmP 2:1)
Diabetes insípida
central completa
Tumores del sistema nervios central
Infecciones
Sarcoidosis, leucemia
Cirugía o daño en el SNC, idiopática
Leucocituria, nitritos
Infección urinaria
Normoglucemia
OsmU elevada
Diabetes mellitus Glucosuria renal
Estrés
Síndrome de Fanconi
Tubulopatías
OsmU < OsmP o no tolera prueba de sed
Ausencia de respuesta
(OsmU < OsmP)
Diabetes insípida nefrogénica
Primaria
Enfermedad renal
Enfermedad sistémica
Fármacos