Tubulopatías - sepeap

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368 ces difícil de lograr. La importancia de la carga sódica puede causar otros problemas, principalmente poliuria, en cuyo caso las cifras de 18 a 20 mmol/L se deben considerar como satisfactorias. La administración de indometacina o de un diurético tiacídico puede ayudar a equilibrar la pérdida de bicarbonato. Disfunción tubular múltiple o síndrome de Fanconi (De Toni-Debré-Fanconi) En la disfunción tubular proximal compleja se produce una pérdida renal de fósforo, bicarbonato, sodio, potasio, aminoácidos y glucosa, manifestándose con poliuria, acidosis hiperclorémica, deshidratación, hipopotasemia, debilidad muscular, raquitismo y falta de medro. Engloba cualquier disfunción tubular proximal compleja, completa o parcial, debida a la alteración de alguno de los procesos metabólicos tubulares. En este síndrome, se produce una pérdida renal de fósforo, bicarbonato, sodio, potasio, aminoácidos y glucosa; por lo que, el cuadro clínico básico incluye: poliuria, acidosis hiperclorémica, deshidratación, hipopotasemia, debilidad muscular, glucosuria, hipofosfatemia, raquitismo resistente a la vitamina D u osteomalacia y falta de medro. Puede ser idiopático, pero con frecuencia es secundario a enfermedades genéticas que debutan en la primera infancia, siendo la evolución variable dependiendo de la etiología subyacente. Además del tratamiento específico de cada entidad, las medidas incluyen: las sales de fosfato y metabolitos activos de la vitamina D, bicarbonato (o citrato) sódico o potásico, suplementos de potasio y diuréticos tiacídicos. Enfermedades metabólicas Ciertas enfermedades del metabolismo pueden cursar con una tubulopatía compleja que, en la mayoría de los casos, se acompaña de otros síntomas clínicos, lo cual hace posible evocar su diagnóstico. Raramente, se trata de una insuficiencia tubular tan severa como la que se observa en la cistinosis y, habitualmente, las alteraciones tubulares son reversibles (p. ej.: tras la supresión de la galactosa o de la fructosa alimentaria en la galactosemia e intolerancia a la fructosa respectivamente). La enfermedad de Wilson causa secundariamente una tubulopatía compleja, pero predominan los signos neurológicos y/o hepáticos. Estos síntomas pueden incluir aminoaciduria neutra, glucosuria, hipofosforemia e hipercalciuria, atenuados mediante la administración de agentes alquilantes del cobre. La glucogenosis hepato-renal de tipo Bickel Fanconi y la tirosina también pueden causar un síndrome de De Toni-Debré-Fanconi. Más recientemente, se ha señalado que las citopatías mitocondriales con deficiencia de una enzima de la cadena respiratoria pueden causar tubulopatía proximal. En estos casos, los signos extrarrenales orientan el diagnóstico (afección neurológica o muscular, afección pancreática, hemática o cardiaca), pero en ciertos casos el síndrome tubular predomina o bien inaugura la enfermedad. El diagnóstico se orienta al descubrir un aumento de la relación lactato/piruvato, pero este signo puede faltar y el único examen que confirma el diagnóstico es la detección del defecto en la cadena respiratoria mitocondrial tras biopsia muscular o renal. Las formas más comunes se deben a alteraciones de los genes reguladores del complejo III y del complejo IV (citocromo-C-oxidasa). Nefritis con anticuerpos antimembrana basal tubular Se han descrito algunos casos de glomerulonefritis con síndrome de insuficiencia tubular proximal y anticuerpos antitubulares circulantes. En estos casos, el estudio por inmunofluorescencia es útil para comprobar la existencia de una fijación lineal de anticuerpos a lo largo de las membranas basales tubulares. Esta nefropatía se acompaña frecuentemente de una glomerulonefritis extramembranosa. Intoxicaciones Ciertos agentes tóxicos pueden causar lesiones tubulares proximales y provocar un síndrome de De Toni-Debré-Fanconi. Tal es el caso de las tetraciclinas caducadas, del ácido valproico, de ciertos antibióticos (gentamicina, cefalotina, etc.), de ciertos metales (cadmio, uranio, etc.) u otras sustancias (lisol, ácido maleico, salicilatos, óxido de tributileno, etc.). Carencias vitamínicas Se trata esencialmente del raquitismo carencial. La avitaminosis D causa una tubulopatía poco severa que cursa con hiperaminoaciduria generalizada y acidosis por disminución del umbral de reabsorción de bicarbonatos. Se ha evocado el hiperparatiroidismo como parte de la sintomatología. Los síntomas de raquitismo carencial pueden provocar confusión para el diagnóstico diferencial de otras enfermedades tubulares que también cursan con raquitismo u osteomalacia. Causas diversas Pueden citarse ciertos síndromes nefróticos graves corticorresistentes y el mieloma múltiple. También, se han descrito casos de síndrome de De Toni-Debré-Fanconi en pacientes que eliminan grandes cantidades de cadenas ligeras en la orina y que no presentan otros síntomas de mieloma, como si estas proteínas “intoxicaran” el túbulo proximal; de hecho, se trata de una patología que se ha descrito únicamente en los adultos. Síndrome de De Toni-Debré-Fanconi idiopático La detección de signos de insuficiencia tubular como glucosuria, aminoaciduria, hipofosfatemia, debe motivar la búsqueda minuciosa de diferentes etiologías. Una vez eliminado el diagnóstico de cistinosis y de las otras causas, que se han mencionado, el caso puede definirse como idiopático. Es probable que anteriormente un cierto número de estos casos idiopáticos fueran de hecho citopatías mitocondriales; ya que, éstas se conocen desde hace poco como causa de tubulopatía. La edad de inicio de la enfermedad es variable, muchas veces desde la primera infancia, pero también mucho más tarde, hacia los 30 años de edad. Los síntomas clínicos son esencialmente de tipo óseo; en los niños, se observa raquitismo y retraso del crecimiento, y en los adultos, osteomalacia con dolores óseos, dificultades para la marcha y, a nivel radiológico, disminución generalizada de la densidad ósea, aplastamiento vertebral, y pseudo fracturas. Desde el punto de vista paraclínico, se han observado signos de insuficiencia tubular proximal, que en muchos casos es total. Histológicamente,
existen pocas características propias del síndrome de De Toni-Debré-Fanconi idiopático, salvo una atrofia de la parte inicial del túbulo proximal, denominada en cuello de cisne. Habitualmente, la evolución es benigna, sin que exista evolución hacia la insuficiencia renal terminal, aunque se han descrito varias excepciones. Síndrome oculocerebrorrenal de Lowe El síndrome de Lowe se caracteriza por la existencia de una encefalopatía severa asociada a retraso del desarrollo mental, hipotonía, arreflexia, afección ocular, con catarata congénita y glaucoma, y afección tubular proximal compleja (síndrome Fanconi). El diagnóstico de esta enfermedad se facilita por la facies particular que la caracteriza. Se trata de una enfermedad genética recesiva ligada al sexo, que afecta principalmente a los varones, que altera un gen que codifica para una proteína semejante al inositol fosfato-5 fosfatasa. Al parecer, las madres transmisoras sufren de alteraciones oculares infraclínicas. La tubulopatía ocupa un segundo plano, ya que, por regla general, no causa complicaciones graves, excepto acidosis inconstante y/o raquitismo sensible a la vitamina D. Existe aminoaciduria global más o menos acentuada y, en la mayoría de los casos, pérdida de fosfatos. La glucosuria es más rara, pero la proteinuria tubular es constante. Frecuentemente, existe alteración de la acidificación de la orina, por lo general de tipo proximal. La evolución es grave, principalmente a causa de la encefalopatía. La función glomerular se modifica poco, pero se han descrito casos de insuficiencia renal. El estudio anatómico de los riñones muestra atrofia tubular y, a veces, fibrosis intersticial. En un caso, el estudio infraestructural mostró la existencia de lesiones mitocondriales y un engrosamiento de las membranas basales. Cistinosis La cistinosis es un error congénito del metabolismo caracterizado por una elevación del contenido intracelular de cistina libre que se acumula específicamente en el interior de los lisosomas, que en los niños es causa de insuficiencia tubular proximal grave y completa. La cistinosis se trata de un error congénito del metabolismo, heredado de modo autosómico recesivo, caracterizado por una elevación del contenido intracelular de cistina libre, que se acumula específicamente en el interior de los lisosomas. El resultado es una acumulación de cistina en forma de cristales en la mayoría de los tejidos del organismo. En los niños, esta patología causa insuficiencia tubular proximal grave y completa; mientras que, en el adulto es una forma benigna. Aunque todavía no se conoce con certeza el mecanismo íntimo que causa la acumulación de cistina, se sabe que dicha acumulación tiene lugar en el lisosoma y que, en todo caso, no resulta de una incorporación celular excesiva de cistina, sino de una expulsión insuficiente a nivel del lisosoma. Estudios de clonación posicional han permitido localizar el gen causal en el brazo corto del cromosoma 17. El gen implicado codifica la síntesis de una proteína que se denomina cistinosina y tiene características de una proteína de membrana lisosomal. Desde el punto de vista clínico, los signos iniciales se observan alrededor del sexto mes de vida y, habitualmente, son poco específicos: vómitos, anorexia, sed constante, inestabilidad térmica y sobre todo, retraso del crecimiento, que provoca enanismo e hipotrofia grave. Frecuentemente, sobreviene raquitismo severo a pesar de un tratamiento preventivo adecuado. El pelo es por lo general rubio cenizo y los tegumentos muy pálidos. A veces, sobreviene depleción de carnitina de origen renal, lo cual puede agravar el mal estado general de estos pacientes. Inicialmente, los síntomas renales son muy variables, pudiendo observarse alteración importante de todas las funciones de reabsorción tubular desde el primer examen. En muchos casos, los primeros signos son proteinuria y glucosuria. El cuadro completo asocia: glucosuria normoglucémica, aminoaciduria generalizada, diabetes fosfatada con hipofosfatemia, hipouricemia, pérdida de sodio y de potasio, acidosis hiperclorémica con pérdida de bicarbonatos, alteración importante de la concentración de la orina y proteinuria de tipo tubular. La filtración glomerular es normal al principio; cuando se detecta una eleva- ción de la nitrogenemia, resulta de una insuficiencia renal funcional por deshidratación, de una acidosis severa o de pérdida de sodio. Las lesiones tubulares renales son precoces e importantes, observándose imágenes tubulares atróficas o dilatadas. A veces, se pueden visualizar los cristales de cistina a nivel del tejido intersticial, extra o intracelular. En las fases más avanzadas, se observan riñones atróficos y esclerosados. El examen histológico muestra una nefropatía tubulointersticial severa con hialinización glomerular y lesiones vasculares importantes. Cuando se sospecha clínicamente la enfermedad, el diagnóstico se concreta si se descubren depósitos córneos y una retinopatía particular en el examen de fondo de ojo con una lámpara de triple haz de luz. El diagnóstico se confirma por medio de la cuantificación de cistina en los leucocitos, observándose cifras de hasta 50 ó 100 veces mayores de lo normal. Esta anomalía existe en el feto, lo cual hace posible efectuar el diagnóstico in utero, por medio de un estudio bioquímico del trofoblasto o, en su defecto, más tardíamente, por medio de cultivos de células amnióticas que se toman por amniocentesis. Esta enfermedad puede afectar otros órganos además del riñón, como son: ojo, tiroides, páncreas, hígado, bazo, músculos y cerebro. El tratamiento de la cistinosis se basa en la cisteamina, una sustancia que se combina con la cistina intracelular, impidiendo así su acumulación, siendo eficaz si se inicia precozmente. La cisteamina no tiene efecto sobre el síndrome tubular, por lo que debe instaurarse un tratamiento sintomático de las alteraciones hidroelectrolíticas, que comprende fundamentalmente: la compensación de la acidosis mediante bicarbonato de sodio y el control de la hipotasemia mediante suplementos de potasio. La compensación de las pérdidas de fósforo es igualmente útil, pero la administración de fósforo a menudo causa vómitos, por lo cual debe considerarse satisfactoria una cuantificación relativamente baja de fosforemia. Los metabolitos activos de la vitamina D3 deben prescribirse en dosis de 0,1 a 0,5 µg/día y adaptarse según los datos clínicos y paraclínicos. 369
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