Tubulopatías - sepeap

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366 ción urinaria persistente de glucosa en presencia de cifras normales de glucemia y, por tanto, cantidades normales de glucosa filtrada. El único signo que manifiesta es bioquímico, que a veces se observa únicamente después de las comidas, sin ningún otro síntoma tubular. Es una enfermedad benigna, relativamente frecuente (incidencia 1/500 nacimientos), debida a un defecto específico en el túbulo proximal, asociada a diferentes patrones hereditarios. Se describen dos tipos de glucosuria renal: el tipo A, que se caracteriza por una disminución de la reabsorción de glucosa, y el tipo B, en el que la reabsorción de glucosa se altera poco. De hecho, parece existir una continuidad entre ambos tipos que, por otro lado, pueden observarse en una misma familia. Se ignora aún cuáles son los genes y las proteínas que intervienen en esta alteración. Un gen candidato posible de esta alteración es el cotransportador SGLT-2, localizado en 16p11.2-p12, que transporta una molécula de sodio y una molécula de glucosa en el lado epitelial de la célula tubular proximal. La glucosuria renal no se acompaña de un mayor riesgo de presentar diabetes mellitus y no requiere tratamiento, siendo, por tanto, una anomalía cuya gravedad se limita a un diagnóstico erróneo de diabetes sacarina y, por ende, a tratamientos intempestivos. Antes de confirmar el diagnóstico de glucosuria renal, debe tenerse en cuenta que la orina contiene 65 mg/L de glucosa como promedio y que esta cantidad es mucho mayor en los prematuros, en quienes se pueden observar concentraciones de hasta 1,50 g/L. Defectos en la reabsorción de aminoácidos. Aminoaciduria La excreción anormal de aminoácidos puede aparecer como un defecto aislado de la función de reabsorción del túbulo proximal, siendo la cistinuria la entidad más frecuente, causante de hasta un 8% de las litiasis renales. La excreción anormal de aminoácidos puede aparecer como un defecto aislado de la función de reabsorción del túbulo proximal. Este mecanismo es similar al de la glucosa, es decir, que implica un sistema de transporte específico para cada uno de los grupos de aminoácidos (básicos, neutros o ácidos). En el niño normal, la aminoaciduria es muy baja, apareciendo ocasionalmente mínimas cantidades de glicina y de histidina. Además de los defectos de reabsorción tubular, la hiperaminoaciduria puede tener un origen prerrenal, en caso de enfermedad del metabolismo de aminoácidos específicos. De los numerosos trastornos tubulares manifestados como una aminoaciduria, el más significativo es la cistinuria, que se debe a un fallo de la reabsorción de los aminoácidos dibásicos. Cistinuria Constituye el tipo más frecuente de anomalía del transporte específico de los aminoácidos, con una incidencia estimada de 1/7.000 a 1/15.000 nacimientos. Este trastorno hereditario tiene en general un carácter autosómico recesivo, y afecta al transporte tubular renal e intestinal de los aminoácidos dibásicos. La cistinuria se caracteriza por una excreción urinaria excesiva de cistina, lisina, arginina y ornitina. El mecanismo patogénico de esta entidad es un defecto en el transporte transepitelial de los aminoácidos, tanto en el túbulo proximal como en el intestino delgado, existiendo diferentes fenotipos de acuerdo al grado de aminoaciduria. El tipo I, que es la más frecuente, deriva de mutaciones en el gen que codifica para un transportador de aminoácidos básicos de gran afinidad (rBAT) localizado en el cromosoma 2p, y se manifiesta únicamente en los homocigotos. En las cistinurias de tipo II y III, asociadas a mutaciones en un gen situado en 19q13.1 que parece codificar una subunidad específica del transportador rBAT, los individuos heterocigotos muestran diferentes grados de hiperexcreción de cistina y de aminoácidos dibásicos en la orina. La cistina se distingue por su muy baja solubilidad en los límites normales del pH urinario, de 4,5 a 7,0; lo cual, condiciona la formación de cálculos renales, cuya característica fundamental es la de ser poco radiopacos, salvo que contengan sales cálcicas. La litiasis suele manifestarse clínicamente en casi todos los homocigotos; mientras que, en los heterocigotos cistinúricos, su severidad depende de la cantidad de cistina excretada. Se estima que, aproximadamente, entre el 1 y 8% de todas las urolitiasis resultan de una cistinuria, siendo esta frecuencia mayor en los niños. La base del diagnóstico de esta tubulopatía es la comprobación de una cistinuria excesiva mediante la reacción del nitroprusiato en orina (test de Brand) o mediante una cromatografía de los aminoácidos urinarios, demostrándose la presencia excesiva de aminoácidos básicos. En el caso de litiasis, el análisis de los cálculos demuestra la presencia de cristales de cistina, cristales planos y hexagonales, conteniendo en muchos casos sales de calcio, sobre todo si existe sobreinfección bacteriana. En los individuos con cistinuria, debe prescribirse un tratamiento preventivo de la litiasis renal, que consiste en mantener un volumen urinario elevado y una orina alcalina. El pH urinario debe mantenerse por encima de 7,5 mediante la administración de bicarbonato de sodio y citrato de sodio más acetazolamida a la hora de acostarse, con objeto de asegurar una orina alcalina durante la noche. En casos refractarios, puede ser necesario emplear una dieta baja en metionina (precursor de la cistina) y, si fuera preciso, se administraría D-penicilamina, que forma un complejo soluble con la cistina. A largo plazo, este fármaco puede condicionar complicaciones diversas (manifestaciones alérgicas, glomerulonefritis extramembranosa, etc.), por lo que su administración se limita a las formas más graves. También, se han empleado contra esta enfermedad dos derivados azufrados que parecen causar menos efectos secundarios que la D-penicilamina: la N-acetil D-penicilamina y la alfa mercaptopropionil glicina. Aminoaciduria dibásica con intolerancia a la lisina y a las proteínas Esta rara afección, que resultaría de una deficiencia del transportador de los aminoácidos dibásicos: arginina, ornitina y lisina, se caracteriza por una excreción urinaria excesiva de estos aminoácidos, fundamentalmente lisina, sin aumento de la cistinuria y pobre absorción intestinal
de aminoácidos dibásicos. Desde el punto de vista clínico, se diferencian: el tipo I, que muchas veces se describe asociado con un retraso mental aislado, y el tipo II, en el que existe una intolerancia a las proteínas alimentarias, cuya ingesta excesiva causa hiperamoniemia con episodios de coma. Otros síntomas que se observan en el tipo II son: diarrea, retraso del desarrollo ponderoestatural y hepatomegalia. Enfermedad de Hartnup Se trata de una enfermedad infrecuente, su incidencia es de 1/20.000, transmitida según el modo autosómico recesivo, que resulta de un defecto de transporte de los aminoácidos neutros en el tubo digestivo y en el túbulo renal. Los síntomas clínicos dependen únicamente de la alteración intestinal y se trata de signos de pelagra y de alteraciones neurológicas intermitentes (movimientos anormales y crisis de ataxia). Estos síntomas resultan de la disminución de la absorción intestinal de triptófano, el cual es transformado por las bacterias en derivados indólicos que son tóxicos para el sistema nervioso; al mismo tiempo, sobreviene una carencia de nicotinamida, que en situaciones normales se elabora parcialmente a partir del triptófano alimentario. La detección de la alteración tubular ayuda a confirmar el diagnóstico, ya que en estos enfermos es sencilla la identificación de la aminoaciduria excesiva (glutamina, asparragina, histidina, serina, treonina, fenilalanina, tirosina y triptófano). La única manifestación renal que se observa es la aminoaciduria, que es permanente y definitiva, siendo la función renal normal. El pronóstico es bueno, con el tratamiento basado en la administración de nicotinamida. Otras aminoacidurias elementales Se han descrito: cistinurias aislada, lisinurias, acidurias dicarboxílicas (aspartato y glutamato), histidinurias e iminoglicinurias (prolina, hidroxiprolina y glicina). En la mayoría de los casos, se trata de anomalías asintomáticas, excepto la cistinuria que causa litiasis, y algunas formas de histidinuria asociada a alteraciones cerebrales. Habitualmente, la aminoaciduria es únicamente un signo para el diag- nóstico, y generalmente la alteración se localiza en la mucosa intestinal. Hipouricemia renal congénita La hipouricemia aislada de origen renal puede pasar clínicamente desapercibida o asociada a otras entidades clínicas. Esta anomalía de carácter hereditario puede ser absolutamente latente o acompañarse de litiasis, con sus síntomas clínicos habituales. Fuera de la hipouricemia y del aumento importante de la depuración de ácido úrico, no se observan alteraciones renales, excepto algunos casos que cursan con hipercalciuria y osteoporosis. Existen muchas otras alteraciones que pueden acompañarse de hipouricemia de origen renal, principalmente el síndrome de Fanconi, cualquiera sea su causa, y la secreción inapropiada de hormona antidiurética (ADH). La hipouricemia también puede ser prerrenal, como en los casos de xantinuria, de deficiencia de adenina fosforribosil transferasa o, en ciertos casos, tras la administración de alopurinol. Raquitismo vitamina D dependiente tipo I El raquitismo vitamina D dependiente tipo I es una rara forma de raquitismo debida a un defecto de producción de calcitriol. En este raro cuadro, existe un déficit en la producción de calcitriol debido a un defecto en la actividad de la 25-hidroxivitamina D 1-alfa-hidroxilasa a nivel tubular proximal renal. Ésta es una enzima mitocondrial ligada al citocromo P450, de la que se han descrito mutaciones en el gen que se expresa selectivamente en el túbulo contorneado proximal renal. Acidosis tubular renal proximal (tipo II o tipo III) La acidosis tubular renal proximal se manifiesta como una acidosis metabólica hiperclorémica con incapacidad de acidificar la orina por debajo de un pH de 5,5 y excreción de bicarbonato en orina elevada. La acidosis tubular renal (ATR) es un síndrome clínico de acidosis metabólica hiperclorémica debido a una incapacidad de acidificar normalmente la orina. Existen diferentes mecanismos causales de acidosis metabólica de origen tubular, así como varias clasificaciones fisiopatológicas. La alteración funcional característica de las acidosis proximales es un defecto de la reabsorción de bicarbonatos que provoca una excreción fraccionada superior al 15% cuando existen niveles plasmáticos de 22 mmol/L en el lactante y 26 mmol/L en el adulto, originando un descenso mantenido del bicarbonato plasmático. El gap urinario es negativo (Cl – > Na + + K + ) y la excreción de bicarbonato en orina elevada. Tras la corrección de la bicarbonatemia, puede comprobarse que los mecanismos de acidificación del túbulo distal funcionan normalmente, con capacidad de disminuir el pH urinario a menos de 5,5 (la excreción de iones H + , y en particular la de los iones NH4 + se encuentra conservada). Existen diferentes afecciones que pueden causar una acidosis proximal, tratándose en la mayoría de los casos de un síndrome de insuficiencia tubular compleja (síndrome de Fanconi), siendo la cistinosis la causa principal de este síndrome. En la mayoría de los casos, se manifiesta como una acidosis severa raramente acompañada de nefrocalcinosis, ya que la citraturia se conserva; en cambio, el raquitismo es frecuente y resulta, al menos en parte, de la pérdida de fósforo. Asimismo, se han señalado casos de pérdida aislada de bicarbonato en lactantes que presentan retraso de la curva de crecimiento. Esta alteración puede resultar de una falta de maduración tubular y no suele persistir más allá de los primeros años de vida. Un tipo de acidosis proximal grave y letal resulta de una deficiencia de la anhidrasa carbónica de tipo II, asociándose a osteoporosis y calcificaciones cerebrales. El déficit enzimático puede detectarse en los glóbulos rojos y el trasplante de médula ósea puede hacer posible la supervivencia del enfermo. Desde el punto de vista terapéutico, por lo general, la pérdida proximal de bicarbonato es tan importante que se requiere la administración de altas dosis de bicarbonato (de 5 a 20 mmol/kg/día) con el fin de mantener una bicarbonatemia de por lo menos 20 mmol/L, lo cual es a ve- 367
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