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RESUMEN La Química ha contribuido de un modo significativo a aclarar fenómenos biológicos, particularmente aquellos que ocurren a nivel celular, mediante su interpretación a través de mecanismos moleculares. Para ello se ha apoyado en gran medida en métodos experimentales tales como la difracción de rayos X, espectroscopia, calorimetría y microscopia electrónica. Un área de gran interés actual es la relacionada con las membranas celulares. Estas son agrupaciones moleculares complejas, constituidas esencialmente por bicapas lipídicas que forman una especie de matriz en la que se insertan las proteínas. Dada la naturaleza hidrofóbica de su interior, las membranas separan los medios acuosos internos y externos de la célula impidiendo la difusión libre de agua y solutos, estableciendo de este modo un gradiente regulado transmembrana de concentraciones de solutos necesarios para los procesos metabólicos y producción de energía. Las membranas son responsables del transporte molecular desde y hacia el interior de las células así como entre sus diferentes organelas mediante un complejo sistema proteico de canales, bombas, receptores y enzimas; intervienen, además, en las señales de transducción transmembrana y en el almacenamiento de precursores para generar mensajeros secundarios. Sus estructuras son bastante fluidas debido a la ausencia de uniones covalente entre sus moléculas constituyentes, las que están unidas principalmente por débiles interacciones electrostáticas, hidrofóbicas y de Van der Waals, lo que las hace muy sensibles a cambios físicos, químicos y particularmente a la presencia de moléculas exógenas. Son precisamente estas características de las membranas las que sirvieron de base para el desarrollo del presente proyecto. En efecto, la fluidez de las membranas y la gran heterogeneidad química del alrededor de las 200 proteínas y 100 lípidos que las constituyen hacen prácticamente imposible sus estudios estructurales, lo que ha impedido hasta ahora el conocimiento preciso de sus arquitecturas moleculares. Por otra parte, tampoco es posible determinar por éste método los cambios estructurales y/o de fluidez inducidos por moléculas exógenas a las membranas. El objetivo central de este proyecto fue entonces estudiar el modo como compuestos químicos de relevancia biológica tales como cationes metálicos, drogas terapéuticas y extractos acuosos de plantas nativas utilizadas en medicina popular interaccionan con membranas celulares perturbando sus estructuras moleculares y, en consecuencia, sus funciones. Con este propósito se hicieron reaccionar dichos compuestos con sistemas moleculares constituidos por fosfolípidos que se ubican tanto en la monocapa externa como interna de membranas celulares, en particular de los glóbulos rojos humanos, en un rango de concentraciones que guardaban relación con las plasmáticas. Los modelos moleculares, a la forma de bicapas lipidicas, fueron estudiadas por difracción de rayos X y calorimetría diferencial de barrido, y por espectroscopia de fluorescencia bajo la forma de iposomas o vesículas grandes unilamelares. Posteriormente, con el fin de relacionar los resultados obtenidos por los métodos anteriores con membranas celulares, se incubaron estos mismos compuestos con membranas de eritrocitos humanos, las que fueron estudiadas por espectroscopía de fluorescencia, y glóbulos rojos humanos intactos que fueron observados por microscopía óptica de contraste de fases y electrónica de barrido. Los cambios morfológicos que sufrieron los eritrocitos permitieron deducir la región de las membranas en que se ubicaban los compuestos incorporados. De este modo se logró una visión muy amplia acerca de la naturaleza de las interacciones compuesto-membrana desde una apreciación de orden molecular hasta células intactas. Los compuestos estudiados fueron elegidos en base a su posible o demostrada interacción con membranas celulares y a su relevancia biológica. De este modo, entre las especies inorgánicas, elegidas por su toxicidad, carácter contaminante y su relación con enfermedades neurológicas, fueron el Li(I), As(III y V), Cr(III y VI), Al(III), Zn(II), Au(III). Con el fin de aclarar los mecanismos de acción molecular de drogas terapéuticas de amplio uso en Chile se estudiaron antiinflamatorios no esteroidales (diclofenac, Ibuprofen, Naproxen), el antiepiléptico carbamazepina, antiparkinson clorpromazina. Los extractos vegetales fueron obtenidos de murtilla, maqui y amancay, Los resultados obtenidos de estos estudios han generado 18 artículos publicados en revistas ISI, 30 presentaciones en congresos y el desarrollo de 12 tesis de pre y postgrado.
PRODUCTOS ARTICULOS Para trabajos en Prensa! Aceptados/Fnviados adi unte copia de carta de aceptaelon o de rccepcion. Autor (a)(es/as) : Suwalskv, M.: Orellana. P.: Avello. M. Sotoma yor. C.P. Nombre Completo de la Revista : lood and Chemical Toxicologv Título (Idioma original) : ¡ luman enthrocvtes are afteetcd in vitro h\ extracts of ¡Jgni molinae leaves Indexación : SI ISSN: Año : 2006 Vol : 44 Páginas: 1393-1395 Estado de la publicación a la fecha : Publicada Otras Fuentes de financiamiento, si las hay: Envía documento en papel: no Archivo Asociado al articulo: 11I)F1Iumanerthroc'tes.pdÍ 5 2 Autor (a)(es/as) : Suwa]skv. M.: Menmckcnt. 5.: Norris. F3.: Villena. 1: Sotonia or. C.P Nombre Completo de la Resista : '!'oxieologv in Vitro Título (Idioma original) : Fffects of the antiepileptic dnig carhamaepine on human ervthrocvtes Indexación : 151 ISSN: Año 2006 Vol.: 20 Páginas: 1363-1369 Estado de la publicación a la fecha: Publicada Otras Fuentes de financiamiento, si las hay: Envía documento en papel : no Archivo Asociado al articulo Carbamazapine.pdl' 5 3 Autor (a)(es/as) : Suwalsky. M.: Orellana, P.: Avello. M. Villena, F. Nombre Completo de la Revista: Food and Chemical l'oxicologv Título (Idioma original) : Protective efféct o! Iigni molinae 'l'urcz against oxidative darnage ni human ervthiocvtes Indexación : 151
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