moleculas anfifilicas con fluor y fosforo con propiedades revestidoras.

k
19
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
ESPA ÑA
11 kN.
◦ de publicación: ES 2 060 184
51 kInt.
Cl. 5 : C07F 9/10
A61K 31/675
C07F 9/09
C07F 9/6533
k
12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3
k
86 Número de solicitud europea: 90910640.3
k
86 Fecha de presentación : 21.06.90
k
87 Número de publicación de la solicitud: 0 478 686
k
87 Fecha de publicación de la solicitud: 08.04.92
k
54 Título: Moléculas anfifilicas conteniendo flúor y fósforo con propiedades tensoactivas.
k
30 Prioridad: 22.06.89 EP 89401777
k
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.11.94
k
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
16.11.94
k
73 Titular/es: Applications et Transferts
de Technologies Avancees ATTA
47, Corniche des Oliviers
F-06000 Nice, FR
k
72 Inventor/es: Riess, Jean;
Jeanneaux, François;
Krafft, Marie-Pierre;
Santaella, Catherine y
Vierling, Pierre
k
74 Agente: Isern Cuyas, Jaime
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art ◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Ventadefascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ES 2 060 184 T3
DESCRIPCION
Este invento se refiere a tensoactivos que como moléculas anfifilicas tienen una variedad de aplicaciones,
en particular en la preparación de liposomas, dispersiones, y emulsiones tal como emulsiones
fluorocarbónicas.
La obtención de un sistema de suministro de oxígeno intravenosamente inyectable se ha vuelto un
objeto principal en la investigación biomédica. Un sistema de esta indole está destinado a servir como un
sustitutotemporalparalasangre,perotambién, mas generalmente, siempre que se requiere la administración
in vivo de oxígeno, como por ejemplo en casos de infarto de miocardio y ataque, durante cirugía
cardiovascular, para la conversación de tejidos y organos aislados, como un coadyuvante para la radioy
quimio- terapia de cancer y en hemodilución perioperativa. Los fluorocarbonos actualmente resultan
ser los vectores de oxígeno mas prometedores para esta finalidad. Los fluorocarbonos tienen también
utilidad significante como agentes de realce de contraste, tal como para diagnosis por rayos X, resonancia
magnética o radiografía de ultrasonidos.
Sin embargo, la inyección intravenosa de fluorocarbonos netos, está obstaculizada por su insolubilidad
en un medio acuoso. Por consiguiente es necesario prepararlos en forma de emulsiones, lo que implica el
empleo de uno o más tensoactivos. Si bien se ha utilizado albúmina como un tenso activo, los tensoactivos
sintéticos primarios utilizados en emulsiones de fluorocarbono hoy día son co-polímeros en bloque
de polioxietileno polioxipropileno de tipo PLURONIC F -68 (marca registrada), y tensoactivos naturales
tal como lectinas de yema de huevo.
Sin embargo, las lecitinas tienen su inconvenientes y limitaciones; son materiales sensibles y oxidables;
son pocas fuentes fiables de calidad consistente; no son particularmente fluorofilicas, y dejan poco espacio
para manipular las características de emulsiones con el fin de ajustarlas a aplicaciones terapéuticas.
Es deseable el dominio adicional del arte de la tecnología de emulsión de fluorocarbonos, especialmente
para permitir la adaptación óptima de las características de las emulsiones a cada aplicación terapéutica
individual y extender su espectro de aplicación. Otro objetivo ideal sería la capacidad de modular la
respuesta biológica que disparan en los organismos.
Asimismo es deseable adquirir domicio adicional en el arte de la tecnología de liposomas, especialmente
para permitir la modulación de las características y propiedades de las membranas de lipidos y
liposomas y extender su espectro de aplicaciones, especialmente para suministro de farmacos y agentes
de contraste.
El presente invento proporciona diversos análogos y derivados de lecitina fluoro-sustituidos, que son
útiles como tensoactivos en emulsiones de fluorocarbono y en membranas de lípicos y en la preparación
de liposomas.
Se conocen ciertos tensoactivos que contienen flúor. Por ejemplo, la DE-A-2160783 describe ciertos
derivados de ácido fluorocarbón fosfórico que tienen un átomo de cloro sustituido sobre el átomo de carbono
beta- para el grupo fosfato.
Fujita et al. (JP-A-60181093, Chem. Pharm. Bull., 35:647 (1987) describe ciertos derivados de ácido
fluorocarbón fosfórico a base de glicerol en donde está presente una sola fracción conteniendo fluoro (RF )
y la función de alcohol secundaria está libre (OH) o acetilada (OCOCH3). La DD -A-222595 describe
ciertos derivados de glicerofosfocolina fluorados pero estos contienen solo un grupo de 2,2,2-trifluoroetilo.
El artículo de Gu et al [Chemical Abstract 110:15479 c (1989); HUAXUE HUEBAO o Acta Chimica
Sinica, 49:913 (1988)] describe derivados de fosfatidilcolina que tienen dos cadenas de F-alquilo, pero
estos contienen un átomo de carbono en su extremidad.
Kunitake et al (Memoirs of the Faculty of Engineering, Kyushu University 46 221 (1986)) describe derivados
de ácido fluorocarbón fosfórico que contienen un enlace amidico como resultado de ser un diéster
de ácido glutámico.
La DE-A-2656429 describe ciertos derivados de ácido fluorocarbón fosforoso (no fosfórico) que incluyen
la presencia de un doble enlace CH=CF.
Diversas publicaciones describen también una o dos fracciones de fluorocarbono sustituidas en una
fracción de ácido fosfórico; en el caso de compuestos mono-sustituidos ambos grupos restantes del ácido
2

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ES 2 060 184 T3
fosfórico son independientemente hidroxi, alcoxi, alquiltio o alquilamino.
La DE-A-3609491, DE-A-3609492 y JP-A-84204197 describen ciertos derivados de ácido fosfórico fluorocarbón-sustituidos
dibásicos.
La JP-A-8623590 y JP-A-86123591 (Fuji) describen ciertos derivados de ácido fosfórico fluorocarbónsustituidos
que no tienen grupos de metileno.
Mahmood et al (Inorg. Chem. 25 4081 (1986) describe moléculas que tienen cadenas fluoradas bifuncionales
centrales con dos grupos fosfato, uno sobre cada extremo de la cadena.
Se conocen diversas sulfonamidas que contienen fracciones de fluorocarbono y un residuo de ácido
fosfórico.
Las US-A-3976698 y US-A-3948887 (Pennwalt) describe ciertos derivados de ácido fosforico fluorocarbon
- sustituidos conteniendo azufre.
Ninguno de los documentos anteriores describe el empleo de los tensoactivos descritos en emulsiones
fluorocarbónicas. Además, ninguno de los documentos anteriores describe compuestos dentro del alcance
del presente invento.
Resumen del invento
El invento se dirige hacia nuevos tensoactivos que tienen la fórmula general
R 1 -CH2
|
(R 2 -CH)m O
|
CH2-O -P-X
|
Y (Ia)
o
R 1 -CH2 O
|
CH-O-P-X
| |
R 2 -CH2 Y
en donde R 1 yR 2 son fracciones conteniendo flúor, y los sustituyentes X e Y son como aquí se ha definido.
El invento se dirige también a métodos para utilizar los nuevos compuetos. La naturaleza anfifilica
de las moléculas combinado con su biocompatibilidad las hace útiles en la preparación de emulsiones y
formulaciones liposomales que pueden adaptarse a muchas aplicaciones biológicas y médicas.
Finalmente se proporcionan métodos para la preparación de los compuestos de fórmula I.
Breve descripción de los dibujos
La descripción hace referencia a los dibujos que se acompañan en donde:
La figura 1 muestra las estructuras de compuestos preferidos del invento;
La figura 2 muestra un esquema sintético general para la preparación de compuestos de fórmulas
generales Ia y Ib y ciertos compuestos intermedios;
La figura 3 muestra un esquema sintético de ejemplo para la preparación de ciertos compuestos del
invento que pueden extenderse por analogía para la preparación de otros compuestos del invento;
La figura 4 muestra con mayor detalle parte del esquema sintético mostrado en la figura 3;
La figura 5 muestra otro esquemás sintéticos de ejemplo para la preparación de ciertos compuestos
del invento, que de nuevo pueden extenderse por analogía para la preparación de otros compuestos del
invento.
Descripción detallada del invento
De conformidad con un primer aspecto del invento se proporciona un compuesto de la fórmula general:
3
(Ib)

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
en donde:
R 1 representa:
R 1 -CH2
|
(R 2 -CH)m O
|
CH2-O -P-X
|
Y (Ia)
ES 2 060 184 T3
RF (CH2)a-(CH=CH)b-(CH2)c-(CH=CH)d -(CH2)e-A-;
RF -(CH2)f-OCH2CH(CH2OH)CH2-A-;
RF -(CH2)g-OCH2CH(CH2OH)-A-;
o
R 1 -CH2 O
|
CH-O-P-X
| |
R 2 -CH2 Y
en donde -A- representa -O-, -C(O)O-, -R 6 (R 7 )N + -, (en donde cada uno de R 6 yR 7 representa
alquilo de C1-C4 o hidroxietilo), -(CH2)q-B,endondeqesunnúmero entero de 0 a 12, B representa
-O- o -C(O)-, y R 9 es hidrógeno o R 6 , y en donde la suma de a+c+e es de 0 a 11, la suma b+d es
de 0 a 12 y cada uno de f y g es de 1 a 12;
RF -(CH2-CH2-O)h-;
RF -[CH(CH3)CH2O]h-;
en donde h es de 1 a 12; y
en donde RF representa una fracción conteniendo flúor que tiene una de las estructuras siguientes:
(a) F(CF2)i-, en donde i es de 2 a 12,
(b) (CF3)2CF(CF2)j- en donde j es de 0 a 8,
(c) RF 1[CF2CF(CF3)]k- en donde k es de 1 a 4, y RF 1representaCF3-, C2F5- o(CF3)2CF-,
(d) RF 2(RF 3)CFO(CF2CF2)1-,endonde1esde1a6yendondecadaunodeRF 2yRF 3representan,
independientemente CF3-, C2F5-, n-C3F7- oCF3-CF2CF(CF3)-, o RF 2yRF 3 tomados juntos
representan -(CF2)4)- o -(CF2)5-, o
(e) una de las estructuras (a) a (d) en donde uno o mas de los átomos de flúor se sustituyen por uno o
más átomos de hidrógeno o bromo y/o por lo menos dos átomos de cloro en una proporción tal que
por lo menos el 50% de los átomos enlazados al esqueleto de carbono de RF son átomos de fluor, y
en donde RF contiene por lo menos 4 átomos de flúor;
mes0o1;
R 2 representa R 1 ,hidrógeno o un grupo OR,
en donde R representa un alquilo de C1-C20 saturado o insaturado (de preferencia alquilo de C1-C8)
o acilo de C3-C20 (de preferencia acilo de C3-C8); y cuando m es 1, R 1 yR 2 pueden intercambiar
sus posiciones; y
cada uno de X e Y representan, independientemente:
hidroxilo;
-O(CH2CH2O)nR 3 ,
en donde n es un número entero de 1 a 5 y R 3 representa un átomo de hidrógeno o grupo de alquilo
de C1-C4;
4
(Ib)

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
-OCH2CH(OH)CH2OH;
-NR 4 R 5 oN + R 4 R 5 R 8 ,
ES 2 060 184 T3
en donde cada uno de R 4 ,R 5 yR 8 representan, independientemente un átomo de hidrógeno, un
grupo de alquilo de C1-C4, -CH2CH2O(CH2CH2O)2 R 3 , en donde s representa un número entero
de1a5,oR 4 yR 5 cuando se toman juntos representan -(CH2)q en donde q es un número entero
de 2 a 5, o con átomo de nitrógeno R 4 yR 5 forman un grupo morfolino;
-O(CH2)P Z en donde Z representa un grupo de ácido 2 -aminoacético, -NR 4 R 5 o-NR 4 R 5 R 8 en donde
R 8 tiene el significado antes indicado para R 4 yR 5 antes indicado, y p es un númeroenterode1a5;
con la salvedad de que X e Y no representan ambos hidroxilo o una forma ionizada derivada de hidroxilo.
Se apreciará que por lo menos algunos de los compuestos de las fórmulas generales Ia y Ib pueden
existir en la gomas ionizada o no ionizada. La naturaleza exacta de las especies presentes dependerá,
evidentemente, del ambiente y en particular del pH.
Para un mejor entendimiento del invento y para mostrar como puede llevarse a la práctica, se describirán
ahora realizaciones preferidas del invento en su primer aspecto y otros.
Los compuestos preferidos de las fórmulas generales Ia y Ib tienen, independientemente o conjuntamente
(cuando sea compatible), una o más de las características siguientes:
-enfórmula general Ia, m=0;
-enfórmula general Ia, m=1;
-R 2 representa R 1 ;
-R1representa un grupo
RF (CH2)a-(CH=CH)b-(CH2)c-(CH=CH)d -(CH2)e-A-;
- de preferencia b+d=0.
- de preferencia -A- representa -O-, -C(O)O-,
o
-(CH2)n- (en donde n=0);
-RF representa cualquiera de las estructuras definidas previamente (a) a (d), en donde uno o mas
de los átomos de flúor se sustituyen por uno o más átomos de hidrógeno o bromo:
-RF representa F(CF2)i-, en donde i es de 2 a 12;
- de preferencia RF representa F(CF2)i-, en donde i es de 4 a 8;
- cada uno de X e Y representa, independientemente, hidroxilo, morfolino, un grupo OCH2CH (OH)
(CH2) OH,oungrupoO(CH2 -CH2O)nR 3 , en donde es 1 o 2 y R 3 representa metilo;
- cada uno de X e Y representan, independientemente, -OCH2-CH2N + (CH3)3; y
- cada uno de X e Y representan, independientemente, -O(CH2)p-Z en donde p es un número entero de 1
a 5; y de preferencia 2, y Z representa -NR 4 R 5 oNR 4 R 5 R 8 en donde cada uno de R 4 ,R 5 yR 8 representan
ungrupodemetilooetilo;
con la salvedad de que X e Y no representan ambos hidroxilo o una forma ionizada derivada de hidroxilo.
En la figura 1 se muestran compuestos particularmente preferidos de conformidad con el invento.
Los compuestos de conformidad con el primer aspecto pueden prepararse con cualquier método apropiado.
Como práctica se preferirán ciertos métodos de preparar estos compuestos.
5

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ES 2 060 184 T3
De conformidad con un segundo aspecto del presente invento se proporciona un procedimiento para la
preparación de un compuesto de conformidad con el primero aspecto, comprendiendo el procedimiento:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general IIa, IIb, IIc o IId, como se representa en la figura
2, con un compuesto HX para efectuar mono-sustitución, y en el caso de IIa y IIb, elaborar el producto
mono-clorado hasta un producto mono-hidroxilado, y dejar opcionalmente que el producto reaccione con
el HY para efectuar di-sustitución; o
(b) cuando X y/o Y representa un grupo -O(CH2)pZ, en donde p es un númeroenterode1a5yZ
representa un grupo NR 4 R 5 oN + R 4 R 5 R 8 , hacer reaccionar un compuesto de fórmula general IIb o IIc,
como se muestra en la figura 2, en donde L representa Z o un grupo partiente y cuando L es Z con HZ, y
cuando L es un grupo partiente con HX, entonces con un compuesto HNR 4 R 5 ,HN + R 4 R 5 R 8 ,oNR 4 R 5 R 8 ,
para efectuar mono- o di-sustitución y en el caso de mono-sustitución de un compuesto de fórmula general
IIb o IIc elaborando el producto mono -clorado para formar un producto mono-hidroxilado;
(c) opcionalmente después de la etapa (a) o (b) convertir un compuesto de fórmulagenerlaIaoIbasí
formado en otro compuesto de la fórmula general Ia o Ib.
Compuestos de fórmulas generales IIb y IIc pueden prepararse a partir de compuestos de las fórmulas
generales IIa y IId respectivamente, como se muestra en la figura 2, mediante reacciónconuncompuesto
de la fórmula general HO(CH2)pL, en donde p tiene el significado definido para las fórmula generales Ia
y Ib y L representa Z, o un grupo partiente, por ejemplo un átomo de halógeno tal como bromo.
Compuestos de formulas generales IIb y IIc pueden prepararse también a partir de compuestos de
las fórmulas IVa y IVb respectivamente, mediante reacciónconuncompuestodelafórmula general
Hal2P(O)O(CH2)pL, en donde p es como se ha definido para las fórmulas Ia y Ib, L representa Z o un
grupo partiente como se ha indicado antes y Hal representa un átomo de halógeno tal como cloro, que se
encuentra en el arte o puede sintetizarse con métodos conocidos por los expertos en el arte.
Compuestos de las fórmulas generales IIa y IIb pueden prepararse a partir de compuestos de fórmulas
generales IVa y IVb, respectivamente, como se muestra en la figura 2, mediante reacción con oxicloruro
de fósforo (POCl3). Compuestos de fórmulas generales IVa y IVb y los otros reactivos utilizados se encuentran
en el arte o pueden sintetizarse con métodos conocidos por los expertos en el arte.
Compuestos de fórmulas generales IIa, IIb, IIc, y IId son intermediarios valiosos en la preparación de
compuestos de fórmulas generales Ia y Ib. De conformidad con un tercer aspecto del presente invento
se proporciona un compuesto de fórmula general IIa o IId; de conformidad con un aspecto adicional se
proporciona un compuesto de fórmula general IIb o IIc.
Lasviasanterioresyotrassintéticas se ilustran en las figuras 3 a 5, cuyos procedimientos pueden
generalizarse para obtener otros compuestos del invento.
Los compuestos del invento son útiles en la preparación de emulsiones fluorocarbónicas, que a su
vez son útiles como sustitutos de sangre portadores de oxígeno entre otras aplicaciones médicas y de
diagnóstico. Los procedimientos con los que pueden prepararse estas emulsiones resultarán familiares
para el experto en el arte e incluyen el empleo de homogenizadores de alta presión mecánicos tal como
homogenizador Gaulin, un Microfluidizer TM (microfluidics, Inc., Boston, Massachusetts) o aún, de ser
apropiado y económicamente factible, ultrasonidos. En la EP-A-0231070 y EP-A-0307087 se describen
técnicas preparativas particularmente apropiadas (tanto a nombre de David M. Long, Jr.); compuestos
de conformidad con el primer aspecto de este invento deben sustituirse para los tensoactivos descritos en
las solicitudes de patente Europea (o en cualquier otra formulación conocida y apropiada) en la misma
cantidad o apropiadamente modificada. En la medida que la ley lo permite las EP-A-0231070 y EP-A
-0307087 se incorporan ambas como referencia.
De conformidad con un quinto aspecto del invento se proporciona una emulsión que comprende una
fase oleosa, una fase acuosa y un tensoactivo de conformidad con el primer aspecto. Puede estar presentes
también diversos aditivos apropiados, por ejemplo los descritos en EP-A-0231070 y EP -A-0307087.
Los compuestos del invento son también útiles en la preparación o modificación de membranas de
lipidos y liposomas o niosomas, que a su vez son útiles como farmacos o vehículos para farmacos, (incluyendo
en conexión con vehículos de oxígeno tal como hemoglobina o hemoglobina modificada o quelatos
sintéticos), agentes de contraste, sistemas de suministro y diagnostico, o en cosméticos. Los procedimien-
6

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ES 2 060 184 T3
tos con los que pueden prepararse estas membranas de lípidos, liposomas o niosomas resultarán familiares
a los expertos en el arte e incluyen el empleo de técnicas disolventes, inyección, o el empleo de ultrasonidos
o de un homogenizador de alta presión tal como un homogenizador o un Microfluidizer TM . Asi pues, el
presente invento proporciona una formulación liposomal no hemolítica estable que comprende cualquiera
de los compuestos de conformidad con el primer aspecto, posiblemente junto con un agente terapéutico,
cosmético o de diagnóstico, tal como un fármaco u oxígeno.
El término “emulsión” tiene por objeto incluir dispersiones, liposomas, niosomas, vesiculas, geles, soluciones
micelulares, y microesmulsiones, o fases estructuradas de modo similar, y conteniendo sustancias
polares o no polares, incluyendo fármacos, o un aceite, que puede hidrocarbonatarse o no, y la emulsión
puede contener uno o más de otros tensoactivos.
Las sustancias apolares o aceites pueden ser altamente fluoradas o perfluoradas y estar presentes a
una concentración de 10% a 70% volumen/volumen.
Así pues, el presente invento contempla un fluorocarbono como la fase oleosa en cuyo caso estas composiciones
son útiles como sustitudos de la sangre y agentes de mejora de contraste. En estas composiciones
pueden elegirse especialmente los compuestos altamente fluorados o perfluorados, con pesos moleculares
entre alrededor de 400 y 700, pero esta elección no es exclusiva, entre por lo menos uno de los siguientes:
bis(F-alquil)-1,2-eternos y más particularmente bis -(F-butil)-1,2-eteno, los F-isoptopil-1, F-hexil-
2-etenos y los bis(F-hexil)-1,2-etenos, las perfluorodecalinas, las perfluoro-metilodecalinas, las perfluorodimetildecalinas,
los perfluoromono- y dimetiladamantanos, los perfluoro-trimetilbiciclo [3,3,1]nonanos y
sus homólogos, éteres de fórmula (CF3)CFO(CF2 CF2)OCF(CF3)2, (CF3)2 CFO(CF2CF2)3OCF(CF3)2,
(CF3)2CFO (CF2CF2)2F, (CF3)2CFO(CF2CF2)3F, F[CF(CF3)CF2O]2-CHFCF3, (C6F13)1O, las aminas
N(C2F7) 3 , N(C4F9)3, las fluorometil-quinolidinas y perfluoroisoquinolidinas, los derivados de
halógeno C6F13Br, C8F17Br, C6F13CBr2 CH2Br, 1-bromoheptadecafluoro-4-isopropilciclohexano o compuestos
hidrocarbono/fluorocarbono mixtos con una masa molecular inferior, CnF2n+1CmN2m+1,
CnF2n+1CmH2m−1, en donde la cadena hidrocarbúrica contiene un doble enlace, donde n es un número
entero entre 1 y 10 y m es un número entero entre 1 y 20 y análogos, entendiendose que los compuestos
pueden utilizarse por separado o en forma de mezclas. Estas composiciones se utilizan mas particularmente
como portadores de gas, y en particular para oxígeno en circulos vivientes, para aplicaciones
médicas humanas y veterinarias, en particular como sustitutos de la sangre, medios para tratar isquemia
cerebral y cardiaca en hemodilución preparativa, para la conservación de órganos, tejidos, embrios, semen,
medios utilizable en terapia y cirugia cardiovascular, por ejemplo como una angioplastia cardioplégica,
reperfusión o coronaria, medio de solución utilizable como coadyuvante para redioterapia o quimioterapia
de cancer, o medio utilizable como vehículo médico, como agentes de contraste o diagnosis mediante rayos
X, resonancia magnética o radiografía de ultrasonidos.
Las composiciones del presente invento pueden comprender de 5-80% (vol/vol) de la fase oleosa, por
ejemplo un compuesto polar, y 0,5-12% (vol/vol) de por lo menos un tensoactivo del primer aspecto,
y siendo el resto el disolvente, por ejemplo agua, y opcionalmente, varios aditivos, incluyendo sales
inorgánicas, generalmente en forma de tampones, que permiten el ajuste del pH y obtener una composición
isotónica.
El tensoactivo comprende por lo menos uno de los tensoactivos fluorados del primer aspecto del presente
invento, opcionalmente en combinación con tensoactivo convencional, representando los tensoactivos
fluorados del invento, en volumen, de 1% a 100% del volumen total de tensoactivos. El presente invento
se ilustra por medio de los ejemplos que siguen, los cuales no deben entenderse limitativos de forma
indebida, puesto que los métodos aquí expuestos son ampliamente aplicables a la preparación de todos
los compuestos descritos.
Ejemplo 1
Sintesis de [2-(F-hexil)-etil]dimorfolinofosforamidato 1
Se hizo reaccionar, en éter seco a 0 ◦ C y bajo argón, 20,89 g de 2-(F-hexil-)-etanol y 18 ml de trietilamina
con 8,8 g de oxicloruro de fósforo, lo que dió [2-(F-(hexil)etoxi] fosforil dicloruro.
Luego se adicionó a gotas a la mezcla reaccional enfriada una solución de 12,5 g de mosfolina y 18 ml
de trietilamina en éter. Después de tratamiento se destiló el residuo oleoso limpido (E(b = 150 ◦ C/0,03
mmHg), dando 26,72 g (80%) de [2-(F-hexil)etil]-dimorfolinofosforamidato 1.
7

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ES 2 060 184 T3
F=25 ◦ C ± 1 ◦ C; C hallado (calculado) 33.40 (32.99); H 3.52 (3.44); N 4.93 (4.81); F 40.42 (42.44); P
5.36 (5.83); MS (LID/IC/NH3); m/e (%); M+1 583 (100); IR (ν cm −1 ): 1250-1150 (P=O, C-F), 972
(P-N); NMR 1 H(δ ppm, CDCl3): 2.56 (tt, 2H, 3 JHH=5.3 Hz, 3 JHF =18.5 Hz, RF CH2), 3.17 (dt, 8H,
3 JHH=5.3 Hz, 3 JPH=2.7Hz,NCH2), 3.68 (t, 8H, 3 JHH=5.3 Hz, CH2OCH2), 4.32 (dt, 2H, 3 JHH=5.3
Hz, 3 JPH=7.9, CH2OP); NMR 13 C(δ ppm, CDCl3): 31.9 (td, 1 JCF=21 Hz, 3 JCP= 7Hz,RF CH2), 44.5
(s, PNCH2), 57.1 (d, 2 JPC=5 Hz, RF CH2CH2), 67.1 (d, 3 JPC=8 Hz, CH2OCH2); NMR 31 p(δ ppm,
CDCl3): 14.2; NMR 19 F(δ ppm, CDCl3): -81.3 (CF3), -114.0 (CF3 CF2), -122.3 (2F), -123.3 (2F), -124.0
(2F), -126.6 (CH2CH2).
Ejemplo 2
Sintesis de [2-(F-octil)etil]dimorfolinofosforamidato 2
El procedimiento experimental descrito antes cuando se aplica a 16,58 g de 2-(F-octil)-etanol, 5.48 g
de oxicloruro de fósforo y 7,84 g de morfolina dió, después de tratamiento, cromatografía y/o recristalización
en hexano, 17,04 g (70%) de 2 en forma de cristales blancos.
F=60 ◦ C ± 1C; C 31.73 (31.67); H 2.96 (2.93); N 3.90 (4.10); F 47.21 (47.36); P 4.23 (4.54); MS
(LID/IC/NH3); m/e (%), M + 1: 683 (100); IR (ν cm −1 ): 1250 - 1150 (P=O, C-F), 970 (P-N); NMR
1 H(δ ppm, CDCl3): 2.54 (tt, 2H, 3 JHH= 5.3Hz, 3 JHF =18.5 Hz, RF CH2); 3.16 (dt, 8H, 3 JHH=5.3 Hz,
3 JPH=2.7 Hz, NCH2); 3.66 (t, 8H, 3 JHH=5.3 Hz, CH2OCH2); 4.31 (dt, 2H, 3 JHH=5.3 Hz, 3 JPH=7.9
Hz, CH2OP); NMR 13 C(δ ppm, CDCl3): 32.1 (td, 2 JCF=21.5 Hz, 3 JCP=7 Hz, RF CH2), 44.6 (s, NCH2),
57.3 (m, 2 JPC=5 Hz, RF CH2CH2), 67.1 (d, JPC=5 Hz, CH2OCH2); NMR 31 p(δ ppm, CDCl3): 14.2;
NMR 19 F(δ ppm, CDCl3): -81.3 (CF3), -114.0 (CF3 CF2), -122.4 (6F), -123.2 (2F), -124.0 (2F), -126.6
(CF2CH2).
Ejemplo 3
Sintesis de [11-(F-hexil)undecil]dimorfolinofosforamidato 3
El método anterior, cuando se aplicó a3,26gde11-(F-hexil)undecanol,1,02gdeoxiclorurodefósforo
y 1,73 g de morfolina, dió, después de cromatografía 3,0 g (65%) del fosforamidato 3.
F=20 ◦ C ± 1 ◦ C; C 42.56 (42.37); H 5.24 (5.36); N 3.66 (3.95); F 34.03 (34.89); P 4.43 (4.38); MS
(LID/IC/NH3); m/e (%); M+1 683 (100); IR (ν cm −1 ) 2929, 2954 (C-H); 1240-1150 (P=O, C-F), 972
(P-N); NMR 1 H(δ ppm, CDCl3): 1.33 (“s”, 18H, (CH2)9); 1.80 (m, 2H, RF CH2); 3.14 (dt, 8H, 3 JHH=5.3
Hz, 3 JPH=2.7 Hz, NCH2); 3.64 (t, 8H, 3 JHH=5.3 Hz, CH2OCH2); 3.98 (dt, 2H, 3 JHH=5.3 Hz; 3 JPH=7.9
Hz, CH2OP); NMR 13 C(δ ppm, CDCl3): 20.0 (t, 3 JCF=5 Hz, RF CH2CH2), 25.7, 29.1, 29.2, 29.3, 29.5,
30.6 (all s, 8CH2), 30.8 (t, 2 JCF=20 Hz, RF CH2); 44.7 (s, NCH2), 65.5 (d, 2 JCP=4.8 Hz, CH2OP), 67.2
(d, 3 JCP=6 Hz, CH2OCH2); NMR 31 p(δ ppm, CDCl3): 13.9; NMR 19 F(δ ppm, CDCl3): -81.3 (CF3);
-114.9 (CF3CF2), -122.3 (6F); -123.2 (2F); -124.0 (2F); -126.6 (CF2CH2).
Ejemplo 4
Sintesis de [11-(F-octil)undecil)dimorfolinofosforamidato 4
Como en el ejemplo 3, la reacción entre 3.5 g de oxicloruro de 11-(F-octil)undecanol-1, 0,91 g de
oxicloruro de fósforo y 1,3 g de morfolina; dió; después de tratamiento y cromatografía 3,40 g (71%) del
fosforamidato 4.
F=65 ◦ C ± 1 ◦ C; C 40.08 (40.10); H 4.83 (4.70); N 3.43 (3.46); F 38.50 (39.97); P 3.75 (3.84); IR (ν
cm −1 ): 2924, 2853 (C-H); 1258-1205 (P=O, C-F); 974 (P-N); NMR 1 H(δ ppm, CDCl3): 1.32 (s ancho
18H, (CH2)9; 2.03(m,2H,RF CH2); 3.16 (dt, 8H, 3 JHH=5.3 Hz, 3 JPH=2.7 Hz, NCH2); 3.66 (t, 8H,
3 JHH=5.3 Hz, CH2OCH2); 3.96 (dt, 2H, 3 JHH=5.3 Hz, 3 JPH=7.9 Hz, CH2OP); NMR 13 C(δ ppm,
CDCl3): 20.5 (t, 3 JCF=5 Hz, RF CH2CH2), 26.0, 29.3, 30.0, 30.1, 30.2, 31.5 (todo s, 8 CH2), 31.7 (t,
2 JCF=20 Hz, RF CH2), 44.8 (s, NCH2), 65.7 (d, 2 JCP=5 Hz, CH2OP), 67.5 (d, 3 JCP=6 Hz, CH2OCH2);
NMR 31 p(δ ppm, CDCl3): 13.9; NMR 19 F(δ ppm, CDCl3): -81.3 (CF3); -114.9 (CF3CF2), -122.3 (6F);
-123.2 (2F); -124.0 (2F); -126.6 (CF2CH2).
8

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 5
ES 2 060 184 T3
Sintesis de [2-(F-octil)etil] [2’-N,N,N trimetilamino etilo] fosfato 5
Se hizo reaccionar en éter seco a 0 ◦ C y bajo argón, 2-(F-octil)-etanol (21,30 g) y trietilamina (14,5
ml) primero con oxicloruro de fósforo (7,04 g) luego con 5,74 g de bromoetanol y 10 ml de trietilamina,
lo que dió 29,02 g (94%) de cloruro de [2-(F-octil)etoxi][2’-bromoetil]fosforilo.
Se hidrolizaron 28,86 g de este compuesto, disuelto en acetonitrilo a 0-5 ◦ C en 27,65 g (98%) de [2-(Foctil)etil]
[2’-bromoetil]fosfato.
Se insufló un gran exceso de trimetilamina a través de una solución de cloroformo/acetonitrilo 50/50
del último compuesto. Se calentó la mezcla a 40 ◦ C durante 15 horas, luego se dejó reaccionar con carbonato
argéntico (5,91 g), conduciendo, después de tratamiento, a 18,71 g (71%) de 5.
F: descomposición 267 ◦ C; C(+H2O) 28.12 (27.82); H 3.01 (2.94); N 2.15 (2.16); F 48.29 (49.92); P 4.59
(4.79); MS (LID/IC/NH3); m/e (%); M+1 630 (2.5); IR (ν cm −1 ): 1250-1200 (P=O, C-F); NMR 1 H
(δ ppm, CH3OD); 2.55 (tt, 2H, 3 JHH=5.3 Hz, J 3 HF =18.5 Hz; RF CH2); 3.24 (s, 9H, NCH3); 3.66 (m,
2H, CH2N); 4.28 (m, 4H, CH2O); NMR 13 C(δppm, CD3OD); 33.9 (dt, 2 JCF=20.5 Hz, 3 JPC=7 Hz;
RF CH2); 55.3 (3 lineas debido a JCN=4 Hz, NCH3), 59 (m, 3 JPC=5 Hz, RF CH2CH2), 61 (d, 2 JCP=5.4
Hz, OCH2CH2N); 68.1 (m, 1 JCN=4 Hz, 3 JPC=7 Hz, CH2N); NMR 31 p(δ ppm, CD3OD): 0.50; NMR 19 F
(δ ppm, CD3OD): -80.7 (CF3); -113.0 (CF3CF2), -121.3 (6F); 122.2 (2F); -123.1 (2F); -125.7 (CH2CH2).
Ejemplo 6
Sintesis de [1]-(F-octil) undecil [2’-N,N,N trimetilamino etil] fosfato 6
El procedimiento del ejemplo 5 se aplicó primero a 60,70 g de 11-(F-octil)-undecanol, 36 ml de trietilamina
y 15,74 g de oxicloruro de fósforo, luego a 12,86 g de bromoetanol y 20 ml de trietilamina y dió 78,42
g (96%) de cloruro de [11-(F-octil)undecil] 2’-bromoetil) fosforilo. Después de hidrólisis en [11-(F-octil)
undecnil] [2’-bromoetil]fosfato y reacción con trimetilamina, luego con 17,70 g de carbonato argéntico y
recristalizaciones suvesivas en cloroformometanol, se obtuvo 39,02 g (50% del total) de 6.
F descomposición > 250 ◦ C; C (+H2O) 37.14 (37.26; H 5.20 (4.78); N 2.07 (1.81); F 40.83 (41.78); P 4.20
(4.01); IR (ν cm −1 ); 2924-2954 (C-H); 1236-1204 (P=O, C-F); NMR 1 H(δ ppm, CD3OD); 1.34 (ancho
s, 18H, (CH2)9); 2.03 (tt, 2H, RF CH2); 3.22 (s, 9H, NCH3), 3.65 (m, 2H, CH2Br); 3.85 (dt, 2H, 3 JPH=6
Hz, (CH2)9CH2OP); 4.26 (m, 2H, 3 JPH=4 Hz, OCH2CH2; NMR 13 C(δppm, CD3OD): 21.2 (J

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 8
ES 2 060 184 T3
Sintesis de [5-(F-octil) pentil] [2’ N,N,N trimetilamino etil]fosfato 8
El procedimiento del ejemplo 7 aplicado primero a 10,1 g de 5-(F-octil) pentanol, 3,5 ml de trietilamina
y 3,85 g de oxicloruro de fósforo, luego a 8,25 g de colin tosilato y 12 ml de piridina dió, después
de hidrólisis y tratamiento, 9,4 g (70%) de 8.
C 32.20 (32.20); H 3.78 (3.45); N 2.06 (2.09); F 44.82 (48.40); P 4.80 (4.61); RMN 1 H(δ ppm, CD3OD,
TMS):1.45-1.80 (m, 6H, RF CH2(CH2)3); 2.05-2.37 (m, 2H, RF CH2-);3.27(s,9H,N(CH3)3); 3.68 (m,
2H, -CH2N); 3.94 (dt, 3 JHH=6.0 Hz, 3 JHP=6.3 Hz, 2H, RF (CH2)4CH2OP); 4.28 (m, 2H, OCH2CH2N);
RMN 13 C(δppm, CD3OD, TMS): 20.1 (t, 3 JCF=3.8 Hz, CF2CH2CH2); 26.4 (s, RF (CH2)2CH2); 31.4
(d, 3 JCP= 7.4Hz,RF (CH2)3CH2CH2OP); 31.6 (t, 2 JCF=22.1 Hz, RF CH2); 54.6 (t, 1 JCN=4.0 Hz,
N(CH3)3); 60.2 (d, 2 JCP= 4.8Hz,OCH2CH2N); 66.4 (d, 2 JCP=6.2 Hz, RF (CH2)4CH2OP); 67.5 (m,
OCH2CH2 N); RMN 19 F(δ ppm, CD3OD, CFCl3): -81.0 (3F, CF3); -113.9 (2F, CF2CH2); -121,4 to
-123.0 (10F, CF3CF2(CF2)3), -125,9 (2F, CF3 CF2); RMN 31 p(δ ppm, CD3OD, H3PO4): 1.18 (s).
Ejemplo 9
Sintesis de [5-(F-octil)pentil] [2’-N, etil-N,N dimetilamino etil]fosfato 9
El procedimiento del ejemplo 7, aplicado primero a 5,2 g de 5-(F-octil) pentanol, 1,8 ml de trietilamina
y1,96gdeoxiclorurodefósforo, luego a 4,45 g de N-etil -n,n-dimetil-etanolamin tosilato y 6,2 ml de
piridina dió, después de hidrólisis y tratamiento, ,7 g (67%) de 9.
RMN 1 H(δppm, CD3OD, TMS): 1.40 (t, 3 JHH=7.2 Hz, 3H, NCH2CH3); 1.45-1.80 (m, 6H, RF CH2
(CH2)3); 2.04-2.33 (m, 2H, RF CH2-);3.16(s,6H,N(CH3)2); 3.52 (q, 3 JHH=7.2 Hz, 2Hm NCH2CH3);
3.60 (m, 2H, -CH2N); 3.90 (dt, 3 JHH=6.1 Hz 3 JHP =6.3 Hz, 2H, RF (CH2)4CH2OP); 4.22 (s grande, 2H,
OCH2CH2N); RMN 13 C(δ ppm, CD3OD,TMS):8.5(s,NCH2CH3); 21.1 (t, 3 JCF=4.6 Hz, CF2CH2CH2);
26.5 (s, RF (CH2)2 CH2); 31.5 (d, 3 JCP=7.4 Hz, RF (CH2)3 CH2CH2OP); 31.7 (t, 2 JCF=22.2 Hz,
RF CH2); 51.6 (s grande, N(CH3)2); 60.1 (d, 2 JCP=5.1 Hz, OCH2CH2N); 62.3 (s grande, NCH2CH3);
64.6 (m, OCH2CH2N); 66.5 (d, 2 JCP=5.6 Hz, RF (CH2)4CH2OP); RMN 19 F(δ ppm, CD3OD, CFCl3):
-81.0 (3F, CF3); -113.9 (2F, CF2CH2); -120.3 to -123.0 (10F, CF3 CF2(CF2)3); -125.9 (2F, CF3CF2);
RMN 31 p(δ ppm, CD3OD, H3PO4): 1.04 (s).
Ejemplo 10
Sintesis de 1,2-di[(11-F-hexil) undecanoil] 3-[2’-(N,N,N-trimetilamino) etil fosforil] rac glicerol 10
1) Sintesis de 1,2-di[(11-F-hexil)undecanoil] 3-bencil rac-glicerol
Se dejó reaccionar 1-bencil rac-glicerol (3,92 g) y trietilamina en Et2O a0 ◦ Cbajoargón con cloruro
11-F-hexil -undecanoilo (24,56 g). Después de cromatografía y recristalización, se obtuvieron 23,89 g
(95%) de 1,2-di[(11-F -hexil)undecanoil] 3-bencil rac-glicerol en forma de un sólido blanco.
C 46.00 (45.76), H 4.389 (4.51), F 42.97 (42.77);
IR (ν cm −1 , KBr): 1742 (C=O), 1240-1100 (CF), 735, 702 (benceno monosustituido) NMR 1 H(δ ppm,
CDCl3, TMS): 1.20-2.60 (m, 40H, (CH2)10), 3.6 (d, 3 JHH=5.3 Hz, 2H, CH2OBz), 4.13-4.55 (m, 2H,
COOCH2CH), 4.66 (s, 2H, CH2Ph), 5.20-5.50 (m, 1H, CH), 7.46 (s, 5H, Ph); NMR 13 C (δ ppm,
CDCl3/CD3OD, TMS): 20.21 (t, 3 JCF= 3.7hz,CF2CH2CH2), 24.96 Y 25.03 (s, CH2 CH2CO), 29.19,
29.30 y 29.43 (s, (CH2)6), 31.03 (t, 2 JCF=22.3 Hz, CF2CH2), 34.20 y 34.41 (s, CH2CO), 62.79 y 68.46
(s, CH2CHCH2), 70.21 (s, CH), 73.45 (s, CH2Ph), 127.71 y 128.51 (s, C orto y meta), 127.86 (s C para),
137.89 (s, CH2-C(Ph), 173.13 and 173.41 (s, CO).
2) Sintesis de 1,2-di[(11-F-hexil)-undecanoil] rac -glicerol.
De adicionó 1,44 g de paladio al 10% sobre carbón activado a una solución de 1,2-di[(11-F-hexil)
undecanoil] 3-bencil rac-glicerol (20,62 g) en THF. La suspensión agitada se mantuvo bajo presión de
hidrógeno (1,6 bar) hasta que se completó lahidrogenólisis. Se separó por filtración el catalizador y se
concentró el filtrado o utilizó directamente en la etapa siguiente. El producto se almacenó a4 ◦ C.
10

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ES 2 060 184 T3
IR (ν cm −1 , KBr); 3500 (OH), 1742 (C=O), 1232-1100 (CF); NMR 1 H(δ ppm, CDCl3, TMS): 1.16-2.60
(m, 40H, (CH2)10), 3.76 (d, 3 JHH=6 Hz, 2H, CH2OH), 4.16-4.63 (m, 2H, OCH2), 5.13 (m, 1H CH).
3) Sintesis de 1,2-di[(il-F-hexil) undecanoil] 3-[2’-(N,N,N-trimetilamino) etil] fosforil rac-glicerol, 10.
Se adicionó una solución de 1,2-di[(il-F-hexil) undecanoil] rac-glicerol (2,59 g) en THF a una solución
enfriada de (2-bromoetil)diclorofosfato (0,82 g) y trietilamina (1,23 g) en THF. La mezcla se agitó primero
a temperatura ambiente y luego se sometio a reflujo suave. Después de enfriamiento a 0 ◦ C se adicionaron
4,5 ml de agua, y se prosiguió la agitación. Se decantó la mezcla y se extrajo la fase acuosa con CHCl3.
Después de evaporación se disolvió el residuo bruto (3,33 g) en CHCl3 yCH3CN al que se adicionaron
1,23 g de trimetilamina. Se calentó la mezcla durante 24 horas a 50 ◦ C. Después de enfriamiento se adicionó
Ag2CO3 (0,56 g) y se prosiguió la agitación durante 3 horas. La purificación sobre gel de sílice y
recristalización dió 1,08 g (32%) de 10.
NMR 1 H(δ ppm, CDCl3, TMS): 1.30 (bs, 24H, (CH2)6), 1.60 (m, 8H, CH2 in β from CF2 and CO);
1.90-2.27 (m, 4H, CF2CH2); 2.25-2.40 (m, 4H, CH2CO), 3.33 (s, 9H, NCH3), 3.63 (m, 2H, CH2N);
4.00 (dd, 2H, 3 JHH=6.2 Hz, 3 JHP =6.7 Hz, CHCH2OP); 4.18 Y 4.45 (parte AB de un sistema ABX,
2 JAB=12.3 Hz, 3 JAX=7 Hz, 3 JBX=3.3 Hz, 2H, CH2CHCH2 OP); 4.27 (m, 2H, OCH2CH2N), 5.25 (m,
1H, CH); NMR 13 C(δ ppm, CDCl3/CD3OD, TMS): 20.56 (t, 3 JCF=3.6 Hz, CF2CH2CH2), 25.30 y 25.36
(s, CH2CH2CO), 29.53, 29.69 y 29.81 (s, (CH2)6), 31.29 (t, 2 JCF=22.2 Hz, CF2CH2), 34.50 and 34.65
(s, CH2CO), 54.45 (tres lineas debido a 1 JCN= 1.7Hz,NCH3), 59.57 (d, 2 JCP=4.9 Hz, POCH2 CH2),
63.16 (s, OCH2CH), 64.11 (d, 2 JCP=5.2 Hz, CHCH2OP), 6.95 (m, CH2NH), 70.96 (d, 3 JCP=8.2 Hz,
CH), 174.02 y 174.39 (s, CO); NMR 31 p(δ ppm, CDCl3/ CD3OD, H3PO4): -0.68; NMR 19 F(δ ppm,
CDCL3/CD3OD, CFCl3): -81.53 (CF3), -115.12 (CF3CF2), -122.65, -123.66 y y -124.16 ((CF2)3), -126.83
(CF2CH2).
Ejemplo 11
Sintesis de 1,2-di[(il-F-butil) undecanoil] 3-(2’-(N,N,N-trimetilamino) etil fosforil] rac-glicerol 11
El procedimiento descrito en el ejemplo 10 cuando se aplicó a 1-bencil rac-glicerol (5,3 g), (11-F-butil)
undecanoil cloruro (50,3 g) y trietilamina (19 ml) dió 22,1 g (80%) de 1,2-di [(11-F-butil) undecanoil]
3-bencil rac-glicerol. Hidrogenólisis, después de reacción con (2-bromoetil) diclorofosfato (6,03 g) y trietilamina
(11,04 g), seguido de hidrólisis, y finalmente, reacción con trimetilamina (19 g) condujo a 6,60
g (30%) de 11.
C 44.36 (44.32), H 5.75 (5.64), F 32.66 (33.21), N 1.35 (1.36) P 3.14 (3.01); RMN 1 H (δ ppm,
CDCl3/CD3OD, TMS): 1.30 (bs, 24H (CH2)6), 1.60 (m, 8H, CH2 en β de CF2 y CO), 1.93-2.27 (m,
4H, CF2CH2), 2.30 y 2.45 (dos t, 4H, CH2CO), 3.25 (s, 9H, NCH3), 3.6-3.7 (m, 2H, CH2N), 4.0 (dd,
2H, 3 JHH=6.2 Hz, 3 JHP=6.7 Hz, CH2CH2OP), 4.18 y 4.45 (parte AB de un sistema ABS, 2 AB=12.3
Hz, 3 JAX=7 Hz, 3 JBX=3.3 Hz, 2H, CH2CHCH2OP), 4.3-4.33 (m, 2H, OCH2CH2N), 5.20 (m, 1H, CH);
NMR 13 C(δ ppm, CDCl3/CD3OD, TMS): 20.44 (t, 3 JCF=3.6 Hz, CF2CH2CH2), 25.2 (s, CH2CH2CO),
29.42, 29.57 y 29.70 ((CH2)6), 31.08 (t, 2 JCF=22.3 Hz, CF2CH2), 34.35 y 34.51 (s, CH2CO), 54.27 (tres
lineas debido a 1 JCN=1.7 Hz, NCH3), 59.53 (d, 2 JCP= 4.8Hz,POCH2), 63.03 (s, OCH2CH); 64.02 (d,
2 JCP=5 Hz, CHCH2OP), 66.82 (m, CH2N), 70.91 (d, 3 JCP=8.1 Hz, CH), 173.89 y 174.24 (s, CO); NMR
31 p(δ ppm, CDCl3/CD3OD, H3PO4): -0.13 (s).
Ejemplo 12
Sintesis de 1,2-di [(11-F-hexil)pentanoil]-3 -[2’-(N,N,N-trimetilamino)etil fosforil] rac-glicerol 12
El procedimiento descrito en el ejemplo 10, cuando se aplicó a 1-bencil rac-glicerol (8,3 g), cloruro de
(il -F-hexil)p-entanoilo (42 g) y trietilamina (13,5 ml) dió 38,5 g de 1,2-di [(11-F-hexil) pentanoil] 3-benil
rac-glicerol. Hidrogenólisis, luego reacción con (2-bromoetilo)diclorofosfato (10,73 g) y trietilamina (19,73
g), seguido de hidrólisis, y finalmente, reacción con trimetilamina (31,6 g) condujo a 10,5 g (25%) de 12.
RMN 1 H(δppm, CDCl3/CD3OD,TMS):1.73(m,8H,CH2 en β de CF2 y CO), 2.01-2.29 (m, 4H, CF2
CH2), 2.31 y 2.63 (dos t, 4H, CH2CO), 3.30 (s, 9H, NCH3), 3.6-3.7 (m, 2H, CH2N), 4.0 (dd, 2H, 3 JHH=6.2
Hz, 3 HHP=6.7 Hz, CH2CH2OP), 4.19 y 4.63 (parte Ab de un sistema ABX, 2 JAB=12.3 Hz, 3 JAX=7
Hz, 3 JBX=3.3 Hz, 2H, CH2CHCH2OP), 4.3-4.33 (m, 2H, OCH2CH2N), 5.03 (m, 1H, CH); NMR 13 C
11

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ES 2 060 184 T3
(δ ppm, CDCl3/CD3OD, TMS): 19.51 (t, 3 JCF=3.6 Hz, CF2 CH2CH2, 23.98 y 24.00 (s, CH2CH2CO),
30.78 (t, 2 JCF=22.4 Hz, CF2CH2), 33.32 Y 33.49 (s, CH2CO), 54.05 (tres líneas debido a 1 JCN=3.7 Hz,
NCH3), 58.78 (d, 2 JCP=4.8 Hz, POCH2), 62.73 (s, OCH2CH), 63038 (d, 2 JCP=5 Hz, CHCH2OP), 66.41
(m, CH2N), 70.43 (d, 3 JCP=8.1 Hz, CH), 172.56 y 174.89 (s, CO); NMR 31 p(δppm, CDCl3/CD3OD,
H3PO4): 0.57 (s), 19 F(δ ppm, CDCl3, CD3OD, CFCI3): -81.5 (CF3), -115.2 (CF3-CF2); -122.6, -123.6,
124.2 (CF2)3, -128.63 (CF3-CF2).
Ejemplo 13
Sintesis de 1,2-di [(11-F-butil) undecil] 3-[2’-(N,N,N-trimetilamino) etil fosforil] rac-glicerol, 13
1) Sintesis de 1,2-di [(11-F-butil) undecil] bencil -3 rac-glicerol.
Se dejó reaccionar 6 g (11-F-butil) undecil tosilato en éter con 1 g de bencil-1 rac-glicerol bajo condiciones
de transferencia de fase (KOH, 10N/6 g de (nBu)4N + HSO− 4 ). Se obtuvieron 3,2 g (63%) del
compuesto del epígrafe después de 10 días de reacción y cromatografía de la fase orgánica.
NMR 1 H (delta ppm, CCl4): 1,02-2,41 (m, 40H, (CH2)10); 3.40 (m, 9H, OCH2 y CH); 4,47 (s, 2H,
CH2Ph); 7.26 (s, 5H, Ph).
2) Sintesis de 1,2-di [(11-F-butil) undecil] 3-[2’ -(N,N,N-trimetilamino) etil fosforil] rac-glicerol, 13.
El procedimiento descrito en el ejemplo 10, cuando se aplicó a 6.7 g de 1,2 - di [(11 - F - butil)
undecil]bencil - 3 rac - glicerol condujo, después de hidrogenólisis, reacción con 1,9 g de (2’ - bromoetil)diclorofosfato
y 2 ml de trietilamina, después de hidrólisis y por último reaccional con trimetilamina
(7 g), a 4 g (56%) de 13.
NMR 1 H(δ ppm, CDCl3/CD3OD): 1.05-1.65 (m, 36 H, (CH2)9); 1.80-2.1 (m, 4H, CF2CH2); 3.17 (s,
9H, NCH3); 3.35 (t, 2H, 3 JHH=6.5 Hz, CH2N); 3.40-3.63 (m, 8H, OCH2); 3.79 (t, 2H, 3 JHH=6.5 Hz);
4.10-4.30 (m, 1H, CH); NMR 13 C(δppm, CDCl3/CD3OD): 20.3 (t, 3 JFC=3.5 Hz, CF2CH2CH2); 26.3 a
30.3 (9 singletes para las dos (CH2)8 cadenas); 31.0 (t, 2 JFC=22 Hz, CF2CH2; 54.5 (s, NCH3); 59.4 (d,
2 JPC=5 Hz, CH2OP); 65.34 (d, 2 JPC=5 Hz, POCH2CH); 66.65 (d, 3 JPC=6.5Hz,CH2N); 70.83, 72.01
(s, CH2CH2O); 70.9 (s, CH2OCH2OH); 78.3 (d, 3 JPC=8 Hz, CH); NMR 31 p(δ ppm, CDCl3/CD3OD):
-0.07; NMR 19 F(δ ppm, CDCl3/CD3OD): -81 (CF3), -114.0 (CF3CF2); -124.4 (CF2); -126.0 (CF2CH2).
Ejemplo 14
Sintesis de [1’-2’-di [(11-F-hexil)undecanoil] rac-gliceril] [di (2’-metoxi-etil)] fosfasto 14
Se adicionó a gotas a 0 ◦ C 1,2-di [(11-F-hexil)undecaoil] 3-bencil rac-glicerol (1,99 g) a una solución de
oxicloruro de fósforo (0,31 g) y trietilamina (0,66 g) en éter. Después de agitación a temperatura ambiente
se adicionó 2 -metoxi etano (0,35 g) en éter y se sometió a reflujo la mezcla. Se separó por filtración
cloruro de trietilaminio, se separó el disolvente y se adicionaron 15 ml de una mezcla de acetonitrilo y
acetona. Se concentró la fracción soluble y se purificó sobre gel de sílice, lo que dió 1 g (42%) de 14.
IR (ν cm −1 , KBr); 1744 (C=O)., 1240-1100 (CF), NMR 1 H (delta ppm, CDCl3, TMS): 1,10-1.86 (s
ancho, 32H, (CH2)8); 1,87-2,06 (m, 4H, CF2CH2); 2.20-2.53 (m, 4H, CH2CO); 3,46 (s, 6H, OCH3); 3.66
(m, 4H, CH2OMe); 4,10-4.66 (m, 8H, OCH2); 5.16-5.50 (m, 1H, CH).
Ejemplo 15
Sintesis de [2-(F-octil)etil] [di-(2’-metoxi -etil)]fosfato 15
El procedimiento descrito para la preparación de 145, cuando se aplicó a30,8gde2-F-octiletanol,18
ml de piridina, 10,2 g de oxicloruro de fósforo y a 11,2 g de 2 -metoxietanol condujo a 26,5 (60%) de 15.
IR (ν cm −1 ): 1242 (P=O); 1207-1140 (CF); 979 (P-O), NMR 1 H (delta ppm, CDCl3), TMS): 2.61 (m,
2H, CF2CH2); 3.43 (s, 6H, OCH3); 3,66 (m, 4H, CH3OCH2); 4.32 (m, 6H, CH2OP).
12

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 16
Sintesis de [5-(F-hexil) pentil][diglicerol] fosfato 16
ES 2 060 184 T3
Se dejó reaccionar en éter seco, a 0 ◦ C y bajo argón, 5-(F-hexil) pentanol (5,0 g) y trietilamina (2,2 ml)
primero con oxicloruro de fósforo (2,4 g) luego con 10 g de isopropiliden glicerol y 8,2 ml de trietilamina
para dar 5.3 g (60%) de [5-(F-hexil)pentil][diisopropiliden glicerol]fosfato.
Después de hidrólisis en CF3CO2H/H2O 9/1 y tratamiento se obtuvieron 4,0 g (85%) de 16.
Actividad Superficial
La fuerte actividad superficial de los compuestos abarcados por este invento se ilustra en particular
mediante el fuerte descenso de las tensiones superficiales (s) que causan cuando se adicionan al
agua, como se muestra mediante los ejemplos de tensiones superficiales (medido a 20 ◦ C y expresado en
miliNewton.metro −1 ) y calculado desplegando coeficientes recogidos en la tabla que sigue:
Compuesto Concentración γs(mNm −1 ) γi (mMm −1 ) Coefi. de
en agua (+O, 3 ) (+O, 3 ) desplegamiento
mmol/1 g/l (mNm −1 )
5 1,59 1 23,0 4,5 - 4,6
6 1,32 1 30,0 9,4 - 16,5
2 1,47 1 22,5 1,0 - 0,6
1 1,72 1 22,5 2,0 - 1,6
4 0,124 0,1 11,4 1,4 - 1,0
3 0,141 0,1 24,4 7,5 - 0,9
Más concretamente, la acción de estos compuestos en la interface entre agua y fluorocarbonos se demuestra
mediante la disminución muy aguda de la tensión interfacial (γ i) entre agua y perfluorodecalin
(56 mNm −1 ) en ausencia de tensoactivo) y el aumento del coeficiente de desplegamiento (-56 mNm −1 en
ausencia de tensoactivo) como se ilustra en los ejemplos recogidos en la misma tabla.
Biocompatibilidad
La biocompatibilidad de los compuestos que pertenecen al presente invento se ilustra, en particular,
por el hecho de que soluciones o dispersiones acuosas en 9% de NaCl de estos compuestos no perturban
el crecimiento y multiplicación de cultivos de células limfoblastoides de la cepa Namalva con respecto a
un control de solución de NaCl al 9% (100% de desarrollo y viabilidad).
En la Tabla que sigue se ofrecen ejemplos:
Compuesto Concentración Cultivo de células
mm/l g/l Crecimiento % Viabilidad %
5 15,9 10 96 102
2 1,47 1 67 106
10 0,81 1 99 95
11 0,97 1 60 83
13 0,99 1 55 91
Asimismo, la biocompatibilidad de compuestos que pertenecen al invento se ilustra por el hecho de
que soluciones o dispersiones acuosas en 9% de NaCl de estos compuestos a las concentraciones dadas en
la Tabla siguiente no causan la hemólisis de globulos rojos humanos.
13

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ES 2 060 184 T3
Compuesto Concentración
mmol/l g/l
8 0,94 1
1 17,2 10
5 15,9 10
10 24,4 30
11 97,2 100
12 56,2 100
13 59,9 60
14 14,60 10
De igual modo la biocompatibilidad de estos compuestos se ilustra por el hecho de que la inyección de
500 µl de una solución o una dispersión en NaCl al 9% de los compuestos que siguen en concentraciones
expuestas a continuación, en la vena de cola de 10 ratones de 10-25 g no causó muertes, y no perturbó el
desarrollo normal de los animales, lo cual fue observado durante 35 días.
Preparación de Liposomas
Compuesto Concentración
g/l
5 1
6 1
10 30
11 100
12 100
13 60
14 10
1) El lípido 12 disuelto en cloroformo se dispuso en un matraz de fondo redondo y se evaporó el
disolvente mediante giro bajo argón para producir una película uniforme de lípido seco. Se extrajeron
vestigios residuales de cloroformo bajo vacio (10 −3 mmHg, 3h). Se suspendió lipido seco en tampón
HEPES (10 −2 M, pH 7), se vorticó durante 5 minutos, luego se sonicó con sonda (dia 7 sobre un sonificador
B30, Potencia 4, Pulso 50, 3 m.) 15 ◦ C sobre la temperatura de transición de fase, para producir
una dispersión azulada límpida. La concentración final de 12 es 3% (peso/vol.) Se relizaron mediciones
de tamaño medio mediante esparcimiento de luz sobre un Analizador de particular sub-micron modelo
Coulter N4SD: 0,12 um.
2) El mismo procedimiento de dispersión aplicado a lipido en polvo 12 produjo una dispersión limpida
conuntamaño de partícula medio de 0,12 µ.
Se observaron liposomas mediante microscopia electrónica después de ataque de congelación como
vesículas unilamellar y multilamellar. El aspecto de los liposomas no mostró diferencias o distorsiones
estructurales después de esterilización (8 mm. -121 ◦ C - 15 lb/pulg. cuadrada). Las dispersiones esterilizadas
almacenadas a 25 ◦ C mostraron estabilidad mejoradas ya que el tiempo transcurrido para la
aparición de un precipitado controlado mediante inspección visual fue superior a 5 meses, mientras que
la estabilidad de dispersiones de fosfatidilcolina hidrocarbonatadas se sabe que es inferior a un mes.
14

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Preparación de emulsiones
Efecto Tensoactivo
ES 2 060 184 T3
Tabla I
Tamaño de partícula medio (µm)
Compuesto EYP b F-decalin Después de Después de 1 Aumento
Número % %(p/v) %(p/v) preparación a mes de 50 ◦ C relativo %
5 1 0 0.48 0.55 14
Ref. 0 1 no puede prepararse
emulsión
5 3 0 50 0.20 0.30 50
6 3 0 0.25 0.36 44
Ref. 0 3 0.32 0.55 22
a) Emulsiones preparadas mediante sonicación
b) EYP: fosfolípidos de yema de huevo natural
Tabla II
Tamaño de partícula medio (µm)
Compuesto EYP b F-decalin Después de Después de 6 meses Aumento
preparación a a4 ◦ a25 ◦ a50 ◦ C relativoa4 ◦ C
Número % %(p/v) %(p/v)
5 2.5 0 0.20 0.22 0.41 0.98 10
6 0.5
Ref. 0 3 100 0.3 0.65 0.65 1.5 117
a) Emulsiones preparadas mediante microfluidificación
Tabla III
Tamaño de partícula medio (µm)
Compuesto EYP b F-decalin Después de Después de Aumento
Número % %(p/v) %(p/v) preparación a 1mes relativo %
3 1 2 0.26 0.39 b 50
4 1 2 0.26 0.39 b 50
5 1 2 20 0.15 0.29 b 100
6 1 2 0.17 0.36 b 110
Ref. 0 3 0.15 0.44 b 200
11 0.66 1.33 0.37 0.50 c 35
Ref. 0 2 50 0.35 0.62 c 80
a) Emulsiones preparadas mediante sonicación
15

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
b) Las emulsiones se almacenan a 25 ◦ C
c) Las emulsiones se almacenan a 50 ◦ C
ES 2 060 184 T3
Tabla IV
Tamaño de partícula medio (µm)
Compuesto EYP b F-decalin Después de Después Después Aumento
Número % %(p/v) %(p/v) preparación a de 3 meses de 8 meses relativo %
5 0.66 1.33 100 0.6 1.1 1.35 125
Ref . 0 2 100 0.49 Roto
a) Todas las emulsiones se prepararon mediante microfluidificación y se guardaron a 50 ◦ C.
Los nuevos tensoactivos perfluoroalquilados se solubilizaron o dispersaron en agua. Luego se adicionó
el fluorocarbono bajo agitación. Puede utilizarse cualquier método de emulsionificación como sonicación,
pero se prefieren procedimientos mecánicos tal como microfluidificación u homogenización de alta presión.
La emulsión obtenida puede utilizarse como un vehículo de O2. El efecto de estabilización significante que
puede obtenerse incorporando los nuevos tensoactivos de F-alquilo se ilustra para varias formulaciones de
emulsión (véase las Tablas anteriores). Los resultados muestran que tanto los tamaños de partícula medios,
medido inmediatamente después de la preparación, y la estabilidad (evaluado mediante el aumento
relativo de los tamañosmediosdeparticula,para1a6mesesdealmacenamientode4,25y50 ◦ C) son
siempre superiores para la emulsiones de referencia preparadas con la misma cantidad de EYP natural
que para la basada en F-alquilo.
Se han preparado mediante sonicación emulsiones de perfluorodecalin estables adicionales (50%
peso/volumen) a base de fosfatidil colinas perfluoroalquiladas 11 o 12 (2 o 3% peso/volumen) como
el único tensoactivo. Es de apreciar que el aumento en el tamaño de partícula medio resultó sermenor
para las emulsiones a base de tensoactivos F-alquilados (10% de aumento) que para las emulsiones de
referencia.
Estos experimentos condujeron a diveras observaciones importantes: simplemente el hecho de que es
posible preparar 50% peso/volumen de emulsiones de F-decalin con anfifilos F-alquilados como el único
tensoactivo, y que estas emulsiones son estables de por si, lo que es notable (véase la Tabla I). Es también
notable que ha sido posible preparar emulsiones tales como del 5% de F-decalin, que permanecen estables
a50 ◦ C durante por lo menos un mes, con solo 1% de 5. El comparación, cuando se utiliza la misma
formulación, pero con EYP en lugar de 5, se observa separación de fase inmediatamente (véase Tabla I).
Otra observación destacable es el hecho de que a 4 ◦ C no existe cambio detectable en el tamaño de
partículas en el tensoactivo fluorado 5 y 6 conteniendo emulsión de F -decalin altamente concentrada
(100% peso/volumen) durante un período de 6 meses (véase la Tabla II).
16

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ES 2 060 184 T3
REIVINDICACIONES
1.Uncompuestodelafórmula general
R1-CH2 |
(R2-CH)m O
|
o
CH2-O -P-X
|
Y (Ia)
en donde:
R 1 representa:
RF (CH2)a-(CH=CH)b-(CH2)c-(CH=CH)d -(CH2)e-A-;
RF -(CH2)f-OCH1CH(CH1OH)CH1-A-;
RF -(CH2)g-OCH2CH(CH2OH)-A-;
R 1 -CH2 O
|
CH-O-P-X
| |
R 2 -CH2 Y
en donde -A- representa -O-, -C(O)O-, -R6 (R7 )N + -, (en donde cada uno de R6 yR7 representa
alquilo de C1-C4 o hidroxietilo), -(CH2)n-, en donde n=0 o 1, O-C(O)N(R9 )-(CH2)q-B, en donde q
es un número entero de 0 a 12, B representa -O- o -C(O)-, y R9 es hidrógeno o R6 ,
y en donde la suma de a+c+e es de 0 a 11, la suma b+d es de 0 a 12 y cada uno de f y g es de 1 a
12;
RF -(CH2-CH2-O)h-;
RF -(CH(CH3)CH2O)h-;
RF -(-CH2-CH2-S)h-,
en donde h es de 1 a 12; y
en donde RF representa una fracción conteniendo flúor que tiene una de las estructuras siguientes:
mes0o1;
(a) F(CF2)i-, en donde i es de 2 a 12,
(b) (CF3)2CF(CF2)j-, en donde j es de 0 a 8,
(c) RF 1(CF2CF(CF3))k, endondekesde1a4,yRF 1representaCF3-, C2F5- o(CF3)2CF-,
(d) RF 2(RF 3)CFO(CF2CF2)1-, en donde 1 es de 1 a 6 y en donde cada uno de RF 2yRF 3
representan, independientemente, CF3-, C2F5-, n-C3F7- oCF3CF2CF(CF3)-, o RF 2yRF 3
tomados juntos representan -(CF2)4- o-(CF2)5-, o
(e) una de las estructuras (a) a (d) en donde uno o mas de los átomos de flúor estan sustituidos
porunoomás átomos de hidrógeno o bromo y/o por lo menos dos átomos de cloro en una
porción tal que por lo menos el 50% de los átomos enlazados al esqueleto de carbono de RF
son átomos de fluor, y en donde RF contiene por lo menos 4 átomos de flúor,
R2 representa R1 ,hidrógeno o un grupo OR,
donde R representa un alquilo de C1-C20 saturado o insaturado, alquilo o acilo de C3-C20; y
cuando m es 1, R1 yR2 pueden intercambiar sus posiciones; y
cada uno de X e Y representan, independientemente:
hidroxilo;
-OCH2CH(OH)CH2OH;
-O(CH2CH2O)nR 3 ,
17
(Ib)

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ES 2 060 184 T3
en donde n es un número entero de 1 a 5; y
R 3 representa un átomo de hidrógeno o grupo de alquilo de C1-C4;
-NR 4 R 5 oN + R 4 R 5 R 8 ,
en donde cada uno de R 4 ,R 5 yR 8 representan, independientemente un átomo de hidrógeno; un
grupo de alquilo de C1-C4; -CH2CH2O(CH2CH2O)sR 3 , en donde s representa un número entero de
1a5,oR 4 yR 5 cuando se toman juntos representan -(CH2)q en donde q es un número entero de
2 a 5, o con cuando con el átomo de nitrógeno R 4 yR 5 forman un grupo morfolino;
-O(CH2)pZ representa un grupo de ácido 2-aminoacético, -NR 4 R 5 o-N + R 4 R 5 R 8 donde R 8 es como
se ha definido para R 4 yR 5 ,pesunnúmero entero de 1 a 5;
con la salvedad de que X e Y no representan ambos hidroxilo o una forma ionizada derivada de hidroxilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde RF es F(CF2)i ymes0.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde RF es F(CF2)i ymes1.
4. El compuesto de la reivindicación 3, donde R 2 es igual a R 1 .
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R 1 es RF (CH2)a-(CH=CH)b
-(CH2)c-(CH=CH)d-(CH2)e-A-.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde b+d=0.
7. El compuesto de la reivindicación 5, en donde A representa -O-, -C(O)O- o -(CH2)n-, donde n=0
o1.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde RF es F(CF2)i-, y donde i es
de 2 a 12.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde i es de 4 a 8.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde cada uno de X e Y representa, independientemente,
hidroxilo, morfolino o un grupo -O(CH2CH2O)n R 3 , donde n es 1 o 2 y R 3 representa
un grupo de metilo, con la salvedad de que X e Y no representan ambos hidroxilo o una forma ionizada
derivada de hidroxilo.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde cada uno de X e Y presenta,
independientemente, -OCH2CH2N + (CH3)3.
12. Un métodoparalapreparación de un compuesto que tiene la estructura expuesta en la reivindicación
1, que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general
R 1 -CH2
|
(R 2 -CH)m O ;
|
CH2-O -P-Cl2
(IIa)
o
R1-CH2 O
|
CH-O-P-Cl2
|
R2-CH2 con un compuesto HX para efectuar mono-sustitución de uno de los átomos de Cl, y convertir el producto
mono-clorado a un producto mono-hidroxilado,
en donde X representa:
hidroxilo;
18
(IId)

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
-OCH2CH(OH)CH2OH;
-O(CH2CH2O)nR 3 ,
donde n es un númeroenterode1a5,y
ES 2 060 184 T3
R 3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo de C1-C4;
-NR 4 R 5 oN + R 4 R 5 R 8 ,
donde cada uno de R 4 ,R 5 yR 8 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo
de alquilo de C1-C4, -CH2CH2O(CH2CH2O)s R 3 , donde s representa un número de 1 a 5 cuando
tomados juntos representan -(CH2)q donde q es un número entero de 2 a 5, o con el átomo de
nitrógeno R 4 yR 5 forman un grupo morfolino;
-O(CH2)pZ
donde Z representa un grupo partiente, un grupo de ácido 2-aminoacético, -NR 4 R 5 o-N + R 4 R 5 R 8
donde R 8 es como se ha definido para R 4 yR 5 antes, y p es un número entero de 1 a 5.
13. El método de la reivindicación 12, que comprende adicionalmente la etapa de permitir que el
producto reaccione con HY para efectuar disustitución, en donde Y representa, independientemente, los
grupos como se ha definido para X antes,
con la salvedad de que X e Y no representan ambos hidroxilo.
14. El método de la reivindicación 12 o 13, caracterizado porque X y/o Y representan un grupo
-O(CH2)pZ, donde p es un númeroenterode1a5yZrepresentaungrupopartiente,L,comprendiendo
la etapa adicional de hacer reaccionar dicho producto mono- o di-sustituido por un compuesto HNR 4 R 5
oNH 4 R 5 R 8 .
15. El método de la reivindicación 12 o 13, que comprende la etapa adicional de sustituir dicho grupo
XoYdelproductoconungrupoXoYdiferente.
16. Una formulación liposomal no hemolítica estable que comprende cualquiera de los compuestos de
las reivindicaciones 1 a 4.
17. Una formulación liposomal que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4, junto con un agente terapéutico, cosmético o diagnóstico.
18. La formulación de la reivindicación 17, en donde dicho agente es un farmaco u oxígeno.
19. Una emulsión que comprende una fase oleosa, una fase acuosa y un tensoactivo, en donde dicho
tensoactivo es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
20. La emulsión de la reivindicación 19, en donde la fase oleosa comprende un fluorocarbono.
21. La emulsión de la reivindicación 20, en donde el fluorocarbono está altamente fluorado o perfluorado
y está presente en dicho emulsión a una concentración de 10% a 70% volumen/volumen.
22. La emulsión de la reivindicación 21, en donde el compuesto altamente fluorado o perfluorado
tiene una masa molecular de 400 a 700 y es un bis(F - alquil) - 1,2 - eteno, perfluorodecalin, perfluoro
- metildecalin, perfluorodimetildecalin, perfluoromono - o dimetildamantano, perfluoro - trimetil - biciclo
- [3.3.1]nonano o sus homólogos, un éter que tiene la fórmula (CF3) CFO(CF2CF2) OCF(CF3)2,
(CF3)2CFO (CF2CF2)3OCF (CF3)2 (CF3)2CFO (CF2CF2)2F, (CF3)2CFO (CF2CF2)3F, F(CF(CF3)
CF2O CHF-CF3, o(C6F13)2O, una amina que es N(C3F7)3, N(C4F9)3, una perfluorometil - quinolidina
o perfluoroisoquinolidina, o un derivado de halógeno C6F13Br, C8F17Br, C6F13CBr2CH2Br, 1 - bromoheptadecafluoro
- 4 - isopropilciclohexano o compuestos dehidrocarbono/fluorocarbono con una masa
molecular inferior, CnF2n+1CmN2m+1, CnF2n+1CmH2m−1, en donde la cadena hidrocarbúrica contiene
un doble enlace, n es un número entero entre 1 y 10 y m es un númeroenteroentre1y20oanálogos o
sus mezclas.
19

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
ES 2 060 184 T3
23. La emulsión de la reivindicación 21, en donde dicho bis(F-alquil)-1,2-eteno es un bis(F-butil)-1,2eteno,
un F-isopropil-1, un F-hexil-2-eteneo o un bis (F-hexil)-1,2 -eteno.
24. Un compuesto que tiene la estructura general
R 1 -CH2
|
(R 2 -CH)m O ;
|
CH2-O -P-Cl2
R 1 -CH2
|
(R 2 -CH)m O ;
|
CH2-O -P-O(CH2)pL
|
Y
o
R 1 -CH2 O
|
CH-O-P-Cl2 ;
|
R 2 -CH2
R 1 -CH2 O
|
CH-O-P-O(CH2)pL
| |
R 2 -CH2 Y
en donde R 1 ,R 2 , Y, m y p tienen el mismo significado que en la reivindicación 1; y L es Z que tiene el
mismo significado expuesto en la reivindicación 1 o un grupo partiente.
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada
reserva.
20

ES 2 060 184 T3
21

ES 2 060 184 T3
22

ES 2 060 184 T3
23

ES 2 060 184 T3
24

ES 2 060 184 T3
25