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H 2 N
CO N
H
S
N
N
OR-1855
N
N
H
N
N
H
el AMPc y el calcio intracelular, lo que se observa con inhibidores de la
PDE no selectivos 129 (como la enoximona y milrinona).
FARMACOCINÉTICA
Farmacocinética general
El levosimendan se metaboliza de forma extensiva antes de su excreción
a la orina y las heces. La principal vía es la conjugación con glutatión
para formar metabolitos inactivos. La vía menor (aproximadamente el
6% de la dosis total de levosimendan) es la reducción en el intestino a
un metabolito intermedio (OR-1855), que posteriormente es acetilado al
metabolito activo, OR-1896. 130 El levosimendan se excreta en forma de
conjugados por la orina y las heces y solo se encuentran trazas de levosimendan
no modificado en animales experimentales y en el hombre. 131,
132 El metabolismo del levosimendan se ilustra en la Figura 4.
El metabolito OR-1896 ha demostrado tener propiedades hemodinámicas
y farmacológicas similares a las del fármaco original en modelos
24 79, 109, 133, 134
preclínicos.
La semivida de eliminación terminal (t) del levosimendan es de alrededor
de 1 hora (t 1/2el ) tanto en voluntarios sanos como en pacientes con
insuficiencia cardiaca (Tabla 2) y desaparece rápidamente de la circulación
tras detener la perfusión (Figura 5). El levosimendan muestra una
H
N
O
Desacetilación Acetilación Reducción
H C 3
C
O
H
N
N
OR-1896
H
N
O
N
N
N N HN
N
O
H
LEVOSIMENDAN
+ H O 2
O
H N C 2
N
N
N H
N
N
H
O
H
H C CO N
3 H CO N COOH
S H
O
N
H
N N
N
N
Acetilcisteinglicina conjugada
H
H C 3
COOH
O
+ GSH
(Glutatión conjugado)
O HOOC
CH2
HN
O S
N
H
N N
N
N
H
N
Cisteinglicina conjugada
O
OR-1420 (producto hidratado)
HO
S
O
N
N N N
N
O
N
Cisteína conjugada
N
H
N
Acetilcisteína conjugada
O
Figura 4. Metabolismo de levosimendan.
Vía principal
Vía secundaria