IPC_June 2012_Spanish_v7.indd - International Psoriasis Council

R E V I S I Ó N S O B R E L A P S O R I A S I S J U N I O D E 2 0 1 2
V O L . 8 , N . ° 1
REVISIÓN SEMIANUAL DEL IPC DE LOS CINCO ARTÍCULOS
MÁS DESTACADOS, JULIO- DICIEMBRE DE 2011
4. Las mutaciones en IL-36RN/IL-1f5
están asociadas a la enfermedad
cutánea inflamatoria episódica
grave llamada “psoriasis pustulosa
generalizada”
Am J Hum Genet 2011;89(3):432-7. Mutations in IL-36RN/
IL-1f5 Are Associated With the Severe Episodic Inflammatory
Skin Disease Known as Generalized Pustular Psoriasis.
Onoufriadis A, Simpson, M, Pink, A, Di Meglio, P, Smith, C,
Pullabhatla, V, Knight, J, Spain, S, Nestle, Frank, Burden,
AD, Capon, F, Trembath, RC, Barker, J.
Resumen
En este estudio, que al igual que el artículo anterior
se centra en la patogenia de la psoriasis pustulosa
generalizada (PPG), Onoufriadis y cols. presentan
pruebas de que la PPG tiene un origen muy diferente
al de la psoriasis vulgaris. En consecuencia, los autores
destacan estrategias novedosas de tratamiento dirigidas
selectivamente a la vía de señalización de la IL-1. El análisis
se realizó con 5 personas no emparentadas quienes
cumplieron los siguientes criterios: (1) PPG recurrente
y grave que requirió hospitalización; (2) ausencia de PV
asociada, y (3) ausencia del alelo HLA-Cw*0602, que es
el determinante genético principal de la PV, en el locus
HLA-C. Se extrajo ADN de la sangre y se realizó la captación
del exoma completo por hibridación en solución seguida
de secuenciación masiva en paralelo. Este proceso implica
la separación de las regiones codificadoras de ADN de
las no codificadoras en el genoma, utilizando sondas de
ARN para unir las secuencias análogas en el genoma. Las
regiones codificadoras resultantes (exones) se amplifican
mediante PCR antes de su secuenciación y análisis
comparativo con el genoma humano de referencia para
definir las mutaciones. Las mutaciones que aparecen
con mayor frecuencia que las de la población general se
identificaron como mutaciones patogénicas candidatas.
El único gen que albergó variantes de baja frecuencia
compatibles con la herencia recesiva prevista presentó
ligamiento al gen IL36RN (IL1F5). Además, esta mutación
apareció en tres de los cinco pacientes. En dos de estas
personas, la mutación fue una sustitución de una leucina
por el aminoácido serina en la posición 113 de la proteína
IL36RN. Una segunda mutación ocurrió en la posición
48, consistente en el cambio de arginina a triptófano.
Se evaluó el efecto funcional de la mutación Ser113Leu
en un ensayo de liberación de citocina con células
mononucleares de sangre periférica. Los resultados
demostraron un aumento relativo de las citocinas
proinflamatorias (IL-1a, IL-6, IL-8 y TNF); esto revela
una menor capacidad del IL-36RN para antagonizar la
señalización de NF-kB inducida por IL36A, lo que da lugar a
la PPG.
COMENTARIO Colectivamente, los dos artículos
(Onoufriadis y cols. y Marrakchi y cols.) implican al
IL36RN como componente clave en la patogenia de
la PPG. Además de validarse mutuamente a este
respecto, los estudios presentan observaciones
novedosas. El componente hereditario en el estudio
de Marrakchi revela posibles factores epigenéticos
(entre otros, influencias del medio ambiente) como
lo define la variación interfamiliar de la edad al inicio
de la enfermedad. En el estudio de Onoufriadis, los
datos indican que las mutaciones en IL36RN son la base
de una forma de enfermedad pustulosa diferenciada
de otros tipos de psoriasis. Los defectos genéticos
identificados en cada estudio ocasionaron mutaciones
de aminoácido en el gen IL36RN, que es un componente
clave del sistema inmunitario innato. No todas las
mutaciones de aminoácido ocasionan cambios
marcados en la proteína. Sin embargo, se observó que
estos cambios recesivos homocigóticos potencian los
patrones de citocinas proinflamatorias coherentes
con la patología de la enfermedad. Esto sugiere que
las mutaciones se producen en regiones de la proteína
IL36RN que son importantes desde el punto de vista
estructural y funcional, lo que impide o modula su
función. IL36RN pertenece a la familia de citocinas IL-1,
que abarca a un grupo de citocinas que forman parte
de una estrategia evolutiva antigua y desempeñan
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