Evaluación cuantitativa del riesgo de cáncer de mama

[Evaluación cuantitativa del riesgo de cáncer de mama - Dr. Fernando Gómez D.]El riesgo de un segundo cáncer de mamatambién está aumentado para mujerescon mutaciones. Las portadoras de mutaciónen el gen BRCA1 con diagnósticoprevio de cáncer de mama tienen unriesgo de un segundo primario de entreun 40 a 65% (90-92), mientras que paralas portadoras del gen BRCA2 el riesgoes de aproximadamente 50% (93). En lamujeres que han tenido cáncer de mamael riesgo de un cáncer de ovario es de 2 a3% (37), sin embargo para las que poseenla mutación en el gen BRCA1 aumentaentre un 19% (95% CI 14-24%) (91) y un44% (95% CI 28-56%) (94) para los 70años. En las portadoras del gen BRCA2el riesgo es de aproximadamente 15%(95% CI 8-23%) (93) para los 70 años.Los genes BRCA1 y 2 se han relacionadotambién con otros cánceres. El cáncerde próstata se ha visto relacionado conel gen BRCA2. Para los hombres que loportan, el riesgo relativo de cáncer depróstata es de 4.6 (95% CI 3.5-6.2), conun riesgo a los 80 años de 19.8% (95%CI 15.2-24.2%) (93). Otros cánceres sehan relacionado con baja o dudosa relacióna los genes BRCA1/2, como lo sonel cáncer de páncreas y el de colon, peroestos datos deberán confirmarse en el futuro(37).En conclusión, las pacientes con antecedentesde cáncer de mama u ovario en lafamilia deben considerarse para una evaluacióndel riesgo, debido a que podríanser portadoras de mutaciones en los genesBRCA1/2 con el consiguiente riesgode desarrollar un cáncer de mama u ovarioen el futuro. Por otra parte, quienes yahan tenido un cáncer de mama con mutacionesobjetivadas, deben ser evaluadase informadas de su alto riesgo y debenconsiderarse las medidas necesarias disponiblesque existen para disminuir laprobabilidad de desarrollar un segundocáncer.Respecto a la indicación de pruebasgenéticas para estas mutaciones, la SociedadAmericana de Oncología Clínica(ASCO), recomienda lo siguiente pararealizar las pruebas de BRCA1/2 (95):(a) historia fuerte de cáncer en la familiao familiares con cánceres en edadestempranas, (b) que el examen pueda serinterpretado adecuadamente y (c) que elresultado pueda influir o cambiar el manejodel paciente o alguno de sus familiares.Por otro lado, hay que disponer de unlaboratorio confiable en el cual estén validadaslas técnicas metodológicas (14).c. Otros síndromes genéticosOtros síndromes relacionados a mutacionesgenéticas, son aquellos denominadoscomo genes de baja penetrancia. Entreestos síndromes están el de Li-Fraumeni,la enfermedad de Cowden, Peutz-Jeghers,Ataxia-Telangectasia y cáncer decolon no polipósico familiar. Es importantetener en cuenta estos síndromes almomento de reconstruir el pedigrí de laspacientes y en caso de identificarlos derivarlosal comité de alto riesgo.3. Lesiones precursoras previasSe sabe que existen diversas lesiones proliferativasbenignas de la mama que predisponena las mujeres a un alto riesgo.a. Hiperplasia epitelial con citologíaatípicaSe caracteriza por atipías celulares. Muchosautores han demostrado un aumentodel riesgo relativo de cáncer de mamade alrededor de dos veces (96,97). Estainformación es de gran importancia yse mencionará cuando se analicen lasnuevas técnicas de obtención de célulasepiteliales.b. Hiperplasias ductalesI. Hiperplasia ductal típica o usualSe caracteriza por un aumento de célulasen la capa epitelial pero sin característicasatípicas (98). Lo importante es queno es necesario adoptar ningún tipo demedida extra con este diagnóstico, debidoa que no representa una lesión deriesgo importante (37).III. Hiperplasia Ductal Atípica (HDA)Esta es una forma de hiperplasia ductalque morfológicamente simula a un carcinomaductal in situ (CDIS) (96,98).Esta lesión se considera de moderadoriesgo para cáncer de mama. El riesgorelativo se ha estimado entre 2.5 a 5 vecesen diversos estudios (96,99-102). Elriesgo absoluto de desarrollar un cáncerde mama después del diagnóstico de unaHDA debidamente tratada es de 10% porun periodo de 10 a 15 años (99,103). Elriesgo de cáncer invasor es mayor en lasmujeres peri-menopáusicas, llegando a6.1 veces (99). El riesgo no solo es ipsilateral,sino que también aumenta para lamama contralateral (99).Respecto al riesgo en las mujeres conantecedentes familiares de cáncer demama, el riesgo relativo aumenta 10 vecesconjuntamente con HDA, comparadacon tres veces más para las que no tienenantecedentes familiares (99,104).Es muy importante considerar a la HDAcomo antecedente debido al elevadoriesgo que otorga a las pacientes en suevaluación. Este diagnóstico histológicose utiliza en la mayoría de los modelosmatemáticos que calculan el riesgo de laspacientes.c. Lesiones lobularesLas dos lesiones características en estegrupo son la Hiperplasia Lobulillar Atípica(HLA) y el Carcinoma LobulillarIn Situ (CLIS). Se ha visto que el riesgorelativo de cáncer de mama invasor dadauna HLA (o neoplasia lobular grado 2) esde alrededor de cuatro veces más que lasmujeres que no la tienen (99), similar a laADH. En el caso del CLIS (o neoplasialobular grado 3), el riesgo puede llegarhasta 10 veces (105), similar a la ADHcon antecedentes familiares. Por lo tantoestas lesiones también deben ser consideradasen la evaluación del riesgo de laspacientes que las portan.d. Otras lesiones de riesgoLa cicatriz radiada es otro ejemplo delesión predisponerte de riesgo. Se haestimado que pacientes con esta lesión153149-163 153 5/12/06 05:10:38

[Rev. Med. Clin. Condes - 2006; 17(4): 149 - 63]154tienen dos a tres veces más riesgo que lasque no la tienen de presentar un cáncerde mama (106).Otra lesión de riesgo son los papilomasintraductales. Se ha calculado su riesgoen tres a cuatro veces más que las mujeresque no tienen esta lesión (96). Otrosautores reportan un riesgo extra de dosa tres veces y paradójicamente han observadoque los papilomas más pequeñosson los que tienen más riesgo, tendiendoa ser múltiples (107). Otras lesiones conriesgos similares o menores son la hiperplasiaapocrina y la adenosis esclerosante,que no aumentan en más de dos vecesel riesgo (14,37).Nuevamente, al igual que las lesionesductales y lobulares con atipías, estas lesionesaumentan el riesgo de las mujeres,por lo que hay que tenerlas presentes almomento de la evaluación final.2. OBJETIVANDO EL RIESGO1. Modelos matemáticosEs muy común que las mujeres se presentenansiosas acerca del riesgo quetienen de desarrollar un cáncer de mamay en general tienden a sobre-estimarlo(14). Todos los datos relacionados alos factores de riesgo que existen en laliteratura y que han sido anteriormenteexpuestos, han permitido diseñar modelosmatemáticos para la estimación delriesgo en las pacientes. Estos modelospermiten cuantificar rápidamente el riesgode desarrollar un cáncer de mama enun periodo o a una edad determinada enlas pacientes. El poder expresar este valoren términos objetivos y cuantitativosfacilita la educación de las pacientes, aligual que también permite diseñar racionalmenteuna estrategia para el manejodel riesgo y eventualmente la selecciónde pacientes para estudios clínicos deprevención (14).a. El modelo de GailEn 1989, Gail y colaboradores desarrollaronun modelo para estimar el riesgoTABLA 1 / FACTORES DE RIESGORIESGO RELATIVO < 2 RIESGO RELATIVO 2-4 RIESGO RELATIVO > 4Menarquia tempranaMenopausia tardíaNuliparidad> 35 años 1° partoTHRObesidadAlcoholLesiones proliferativasBenignasde cáncer in situ e invasor de mama enmujeres participantes en un programa descreening llamado BCDDP que constabade 284.780 mujeres (8). Este modeloincluye variables como la edad, edadde menarquia y del primer embarazo detérmino, historia de familiares de primergrado con cáncer de mama, antecedentesde biopsias mamarias previas y laraza. Una modificación de este modelofue propuesta por Costantino y colaboradoresel año 1999 (7), el cual calcula elriesgo de cáncer invasor solamente. Estemodelo se basó en los datos del estudiode prevención NSABP P-1 o BCPT11, eincluyó variables como tipo de histologíade las biopsias previas respecto a lapresencia o no de atipías y variaciones enla raza de las pacientes.Ambos modelos han sido validados pormúltiples estudios encontrándose unarelación entre los cánceres esperados ylos observados de 1.03, lo que es un muybuen resultado y habla de que el modelofunciona bastante bien (11,108-110).Existe un programa computacional quecalcula el riesgo según el modelo de Gailmodificado por Costantino (versión 2.01en español).Si bien este modelo ha demostrado sereficiente, tiene sus limitaciones. Porejemplo, no considera la edad del diagnósticode los parientes con cáncer deUn familiar 1° gradoCa. MamaExposición a radiaciónCáncer de mama previoMamas densasDos familiares 1° gradoCa. MamaMutaciones genéticasCarcinoma Lobular InCarcinoma Ductal InHiperplasia DuctalAtípica (HDA)mama, ni tampoco a los familiares desegundo grado con cáncer de mama(no especifica si los cánceres de mamafueron bilaterales o no), ni tampoco serefiere a antecedentes de cáncer de ovarioen la familia. Para pacientes que presentanestas condiciones el riesgo puedeser también elevado por lo que debieranser consideradas como candidatas paraser derivadas al consejo genético. Otralimitación del modelo de Gail es que sobre-estimael riesgo de mujeres que noestán en un programa de screening enaproximadamente un 30% (109). Estoúltimo podría ser un problema debido aque las mujeres podrían vivir con unaansiedad innecesaria o incluso podríanser sometidas a profilaxis innecesaria,como quimioprevención o incluso unamastectomía profiláctica (14). Por otrolado, el modelo es bueno para calcular elriesgo de un grupo de mujeres con característicasdeterminadas, pero no es tanbueno en predecir el riesgo individual decada paciente. La precisión individual hasido estimada en 0.58 a cinco años (110).Utilizando como definición de riesgo uníndice de Gail > 1.67 sólo un 44% detodos los cánceres que se diagnosticaronen estos programas tenían un riesgo estimadomayor a 1.67% a cinco años, enotras palabras, la mayoría de las pacientes(56%) que desarrollaron un cáncer deARCHIVO.indd 154 26/11/06 05:23:27

[Evaluación cuantitativa del riesgo de cáncer de mama - Dr. Fernando Gómez D.]mama tenían un riesgo estimado menora 1.67 a cinco años según el modelo deGail. Cuando se analizó cuales variableshacían que el riesgo estimado no fuerael correcto, se vio que el modelo no funcionababien en mujeres menores de 35años, con historia familiar sugerente demutaciones genéticas, historia previa decáncer de mama, CLIS o CDIS, o paramujeres que no están en un programa descreening (37).En general, a pesar de todas las limitacionesde este modelo, éste otorga enforma rápida la estimación del riesgo decáncer de mama en las pacientes. Es unaherramienta útil y es el modelo que hasido utilizado y que se está utilizando enlos grandes estudios de prevención talescomo el NSABP P-1 y el NSABP P-2 oSTAR 11,(14).b. El modelo de ClausEste modelo fue publicado por Claus elaño 1994 (111) con los datos del estudioCASH y está diseñado para las mujerescon antecedentes familiares de cáncer demama. A diferencia del modelo de Gail,éste incluye antecedentes familiares tantode primer como de segundo grado, y laedad de diagnóstico de ellos. El modelocalcula la probabilidad de desarrollar uncáncer de mama en un período de tiempodeterminado o a una edad determinada.Es un buen complemento del modelo deGail en las mujeres con antecedentes familiares,sobretodo de segundo grado.Es muy importante aclarar que tanto elmodelo de Gail modificado (por Costantino)como el modelo de Claus, no debenser utilizados en pacientes con antecedentespersonales de cáncer de mama oen portadoras conocidas de mutacionesgenéticas.c. Otros programas computacionalesSe han creado diversos softwares para laevaluación de las pacientes de alto riesgo.Uno de ellos es el creado por Parmigianiy colaboradores llamado el BRCAprogramo BRCA-PRO®, el cual fuediseñado para determinar la probabilidadFIGURAS: Modelo de Gail en españolque una mujer puede tener de ser portadorade mutaciones en los genes BRCA1y/o BRCA2 (112,113). En sus trabajos,los autores demuestran que el programatiene muy buena correlación en la predicciónde mutaciones genéticas de laspacientes. Es razonable referir al consejode alto riesgo genético a pacientes queobtengan una probabilidad mayor al 5%de mutaciones para BRCA1/2, debido aque estas pacientes tienen 50 veces másriesgo de ser portadoras que el 0.1% de lapoblación general (37). Cuando la probabilidadde mutación BRCA1 y/o BRCA2es mayor al 10%, hay que considerar larealización del test genético (37).Otro programa útil en la evaluación delas pacientes de alto riesgo es el Cancer-Gene®. Este fue diseñado para construirel árbol genealógico de las pacientes de155ARCHIVO.indd 155 26/11/06 05:23:32

[Rev. Med. Clin. Condes - 2006; 17(4): 149 - 63]156FIGURA: Haciendo el pedigríFIGURA: Modelo de ClausPRO®. Calcula los riesgos y probabilidadesen función de los datos ingresadosen el pedigrí y en función de los datos ingresadosde la paciente. Además disponede otros modelos como el Myriad® I y IIy el Couch®.Como concepto general, es de gran utilidaddisponer de estas herramientas parael manejo de las pacientes de alto riesgodebido a que ahorran tiempo, estandarizanel riesgo en todas las pacientes y por-que son los utilizados por los principalesestudios internacionales multi-céntricosque nos han otorgado la información delos datos de prevención.2. Muestreo de epitelio ductalComo ya se mencionó antes, menosdel 50% de las pacientes con cáncer demama pueden ser identificadas como dealto riesgo utilizando las variables clásicasantes analizadas (114), también semencionó que los modelos de predicciónde riesgo no son buenos para casos individuales(110).El fundamento para utilizar técnicas demuestreo epitelial se basa en que el cáncerde mama se genera a partir de cambiosen el epitelio. Estos primeros cambiosse denominan hiperplasia o NeoplasiaIntra-Epitelial (NIE) (115). Una estimaciónde la frecuencia de estos cambiosepiteliales se han obtenido de estudiosque han analizado autopsias de mujerescon riesgo promedio, en los cuales se encontróentre un 12 a 25% de hiperplasiasen el tejido mamario (116,117). Por otrolado, como ya se mencionó, se sabe quela hiperplasia atípica aumenta el riesgode cáncer de mama (118,119). Es poresto que estas técnicas pueden ser degran ayuda en la identificación del riesgoindividual de las mujeres con antecedentesde riesgo que cuentan con un examenfísico e imagenológico normal. Por otrolado la documentación de cambios en elepitelio ductal ha demostrado una mayoraceptación por parte de las pacientes paraingresar a estudios de quimioprevención(120,121).Los métodos que actualmente existenpara obtener muestras del epitelio ductalson: (a) Aspiración de fluido del pezón(AFP), (b) Punciones con aguja fina aleatorias(PAFA), (C) Lavado ductal (LD).La ductoscopía se utiliza como complementoa las técnicas anteriores.En esta revisión sólo se profundizará enlavado ductal, ya que los otros métodostienen más limitaciones.a. Lavado ductal (LD)El lavado ductal (LD) consiste en obtenercélulas del árbol ductal de la mamaen búsqueda de atipías o malignidad enel grupo de mujeres de alto riesgo conel fin de objetivar el riesgo individualde cada paciente. Se ha reportado quees más sensible que las aspiraciones delfluido del pezón (AFP) y que a diferenciade ésta, el LD alcanza a obtener muestraincluso de los conductos terminales(122). El procedimiento consiste en:ARCHIVO.indd 156 26/11/06 05:23:51

[Evaluación cuantitativa del riesgo de cáncer de mama - Dr. Fernando Gómez D.]FIGURA: Otros modelos: Couch, Myriad I y II, etc.(a) aplicar masaje mamario y vacío enel pezón, (b) canular conducto secretor,previa anestesia local, (c) lavar conductocon suero fisiológico para obtener lamuestra. Existen varios detalles paramejorar la técnica, como el uso de dilatadoreso nitroglicerina para evitar el espasmodel esfínter ductal (37). Una vezobtenida la muestra, ésta se centrifuga yse envía para evaluación citológica. Enel trabajo de Dooley y cols. (122) secomparó el lavado ductal con la AFP, obteniéndosemayor cantidad de muestrasinadecuadas en esta última (73 versus22%). Además se vio que el número decélulas obtenida por conducto era significativamentemayor para el LD que paraAFP (13.000 versus 120). Otros trabajoshan publicado un promedio mayor decelularidad para AFP, pero la diferenciasigue siendo significativamente menor alcompararla con las células obtenidas porel LD (123,124), lo que le otorga al LDla posibilidad de realizar estudios biomolecularescon las muestras (37). Lasprincipales limitaciones del lavado ductalpublicadas por Dooley son: (a) en un10 a 15% de los casos no se logra obtenermuestra, (b) en un 2 a 5% no se logracanular el conducto y (c) un 15 a 20% delas muestras son acelulares. Esto quieredecir que en suma el LD es exitoso en un60-65% de los casos.Los reportes citológicos se expresancomo; insuficiente, benigno, atipía moderadao marcada atipía. Los diferentesestudios presentan rangos de 15-20%para citología insuficiente, 50-70% paracitología benigna, 17-25% para citologíacon moderada atipía y 2-7% para citologíacon marcada atipía (125-128).Actualmente no se sabe qué tanto varíael riesgo de pacientes portadoras de mutacionesen los genes BRCA1/2 cuandoexiste presencia de atipías, pero es muyprobable que aumente. Esto último lodemuestra Hoogerbrugge con 67 pacientesde muy alto riesgo (66% BRCA+),las cuales fueron a mastectomía profiláctica.De ellas 57% presentaron una omás lesiones patológicas de alto riesgo,se encontró HDA en un 37%, HLA enun 39%, CLIS en un 25% y CDIS en un15% (un caso de cáncer invasor) (129).En las pacientes mayores de 40 años seencontraban 6.6 veces más lesiones queen las menores de 40 (p= 0.01) y en laspacientes con ooforectomía previa seencontraban cinco veces menos lesiones.Esto hace pensar que el LD puedeencontrar atipías ocultas y ayudar a estasmujeres a tomar una decisión frente a lasalternativas de prevención, incluso cirugíaprofiláctica.Otra ventaja del LD es que se puede realizarseguimiento de los mismos conductosevaluados previamente, esto cobravital importancia en la evaluación de loscambios epiteliales con el uso de quimioprevención,ya que como se mencionóanteriormente es posible realizar estudiosbiomoleculares e incluso genéticos(130,131).Para tratar de ver cual era la sensibilidaddel LD frente a un cáncer de mama, elCentro de Mama de Lynn Sage de la NorthWesternUniversity de Chicago realizóLD a pacientes que iban a ser sometidasa una mastectomía momentos antes de lacirugía en el pabellón (132). Los resultadosno fueron muy alentadores, dado quela sensibilidad fue sólo del 40%, aunqueFIGURA: Modelos de riesgo para PDAs.157ARCHIVO.indd 157 26/11/06 05:23:59

[Rev. Med. Clin. Condes - 2006; 17(4): 149 - 63]abb. DuctoscopíaConsiste en el uso de una fibra ópticaque canaliza los conductos mamariosdel pezón con el fin de visualizar endoscópicamenteel árbol ductal. Se havisto que la ductoscopía es posible derealizar, ya que otorga una buena visualizacióny permite realizar lavado ductal(133-136). Debido a las propiedades devisualización que tiene la ductoscopía,incluso en conductos distales al pezón ya que es un procedimiento mínimamenteinvasivo, se cree que la ductoscopíapuede servir como segundo paso en elmanejo de las pacientes de alto riesgoque presentan una citología alterada enel lavado ductal (37,127).En resumen, la ductoscopía parece seruna herramienta útil en el seguimientode pacientes de alto riesgo, sin embargose requieren más estudios para establecersu verdadera utilidad.cdFIGURAS: Lavado ductal. (Figuras extraídas del libro del libro “Managing Breast Cancer Risk”37)158TABLA 2 / ESTUDIOS DE LAVADO DUCTAL EN MUJERES DE ALTO RIESGOSERIESNúmero%con AFP%Insuficiente%Benigno% AtipiaModerada% AtipiaMarcadaDooley et al 1500842254177Francesca ttiy Woods 2122921657.124.12.6Woods 2 yEkbom 3160?1972.426.32Khan et al 4129852053234la especificidad fue cercana al 100%, valedecir el hecho de que el LD sea negativono implica que no exista un cáncer,pero el hecho de que muestre atipías si secorrelacionaba con la presencia de éste.En resumen, el lavado ductal puedeofrecer una serie de ventajas en la evaluaciónde las pacientes de alto riesgo,sin embargo aún queda mucho por investigar.FIGURA: Ductoscopía, lesión resultó ser unCDIS (Figuras extraídas del libro del libro“Managing Breast Cancer Risk”37)ARCHIVO.indd 158 26/11/06 05:24:06

[Evaluación cuantitativa del riesgo de cáncer de mama - Dr. Fernando Gómez D.]RESUMENEn la práctica clínica diaria un 10% delas mujeres que asisten a una consultason de alto riesgo. Es importante identificarlasy derivarlas al especialista.El manejo de mujeres de alto riesgo comprendetres pilares:• Pilar 1: Evaluación cuantitativa delriesgo• Pilar 2: Estrategias de seguimiento• Pilar 3: Medidas de prevenciónA continuación se presentan algoritmos de acción:DERIVACIÓN PROGRAMA DE ALTO RIESGO• Familiares de primera línea o ≥ 2 familiares de segunda línea condiagnóstico de cáncer de mama antes de los 50 años.• Lesiones precursoras: HDA, HLA, CLIS.• Gail alterado (menarquia precoz, paridad tardía, edad, raza, etc.).• Radiación torácica previa.• Historia personal de cáncer de mama uni lateral antes de los 50 años o bilateral acualquier edad, o además cáncer de ovario.• Cáncer de mama en hombre.• Sospecha clínica de alto riesgo.Para objetivar el riesgo es necesario conocerlos factores de riesgo y aplicar losmodelos matemáticos existentes. Paracalcular el riesgo de cáncer de mama hayque utilizar el modelo de Gail y Claus.Para la probabilidad de mutación genéticahay que utilizar el BRCA-PRO (incluidoen Cancergene).Es posible individualizar el riesgo conmuestras de epitelio ductal, ya que en un20 a 25% de las mujeres de alto riesgo seobtienen células atípicas.PROGRAMA ALTO RIESGOESPECIALISTA ALTO RIESGO• Historia familiar detallada y otros fact. riesgo• Construcción de pedigrí si es indicado• Utilización de Gail y otros modelos matemáticosESTRATIFICACIÓN DEL RIESGOBIBLIOGRAFÍA1> INE: Causas de Mortalidad segúncertificado de defunción, Anuario de Demografía.Instituto Nacional de Estadísticas,1999.2> MINSAL: Estadísticas de Natalidad yMortalidad en Chile. Ministerio de Saludde Chile, 2000.3> Servicios de Salud M: Incidencia delCáncer de Mama, Programa de Cáncerde Mama. Unidad de Patologías Mamarias.2000.4> Harris J: Diseases of the Breast, 2ndEd. Lippincott W&W, Epidemiologic andAssessing and Managing Risk. 1999.5> Parker SL, Tong T, Bolden S, et al:Cancer statistics, 1997. CA Cancer J Clin47:5-27, 1997.6> Tabar L, Fagerberg CJ, Gad A, etal: Reduction in mortality from breastcancer after mass screening with mammography.Randomised trial from theRIESGO POBL. GRALGail y otros modelosno muestran aumentodel riesgo.Además no haysospecha clínica.RIESGO POBL. GRAL RIESGO ELEVADO RIESGO MUY ALTOSCREENINGIngresa al programade screening habitualRIESGO ELEVADO• Gail > 1.66 y < 4 a 5a• RR 2 a 4• Riesgo vida > 15%• BRCA-PRO < 10%• Criterio clínico deriesgo moderadoCOMITÉ ALTO RIESGORIESGO MUY ALTO• Gail ≥4% a 5a• RR > 4• Riesgo vida > 30%• BRCA-PRO ≥ 10%• Criterio clínico deriesgo elevado92% 8%159ARCHIVO.indd 159 26/11/06 05:24:19

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