farmacoterapia sueño

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Farmacoterapia para el insomnio

6

Puneet Narang, Jacob Held y Steven Lippmann

Introducción

El insomnio se caracteriza por problemas para iniciar o mantener el sueño, con despertares

temprano en la mañana y consecuencias desagradables durante el día. Sin embargo, no es atribuible

a circunstancias ambientales o a una oportunidad inadecuada para dormir [1]. El insomnio se

clasifica en versiones a corto plazo o crónicas. Los de menor duración cumplen con los criterios de

síntomas y están presentes por menos de 3 meses. Los insomnios crónicos clásicamente han

persistido durante más de 3 meses con una frecuencia de al menos tres ocurrencias por semana.

El insomnio incluye una cantidad y/o calidad de sueño deficiente, con uno o más de los siguientes:

dificultad para conciliar el sueño y/o permanecer dormido, despertarse demasiado temprano y angustia por

la disfunción diurna. Para cumplir con esta definición, los problemas del sueño no deben estar

etiológicamente relacionados con productos farmacéuticos, uso o abuso de sustancias, un trastorno

primario del sueño ni condiciones médicas o psiquiátricas coexistentes. El insomnio a corto plazo afecta al

30-50% de todas las personas [2]. La prevalencia de las versiones crónicas es de alrededor del 5 al 10% de los

habitantes de los países industrializados.3,4]. La disfunción crónica del sueño induce deterioro en el estado

funcional.5], con aumento del ausentismo [6] y accidentes laborales y/o de vehículos de motor [6,7]. La

persistencia es un factor de riesgo para desarrollar enfermedades psiquiátricas, especialmente trastornos

del estado de ánimo.8,9]. La cronicidad también impone cargas económicas sustanciales a la sociedad [10,11

].

P. Narang (*)

Regions Hospital, St. Paul, MN, EE. UU. Correo

electrónico:Puneet.D.Narang@HealthPartners.com

J. Held

Departamento de Psiquiatría, Regions Hospital, St. Paul, MN, EE. UU. Correo

electrónico:Jacob.t.held@healthpartners.com

S. Lippmann

Facultad de Medicina de la Universidad de Louisville, Louisville, KY, EE. UU.

Correo electrónico:steven.lippmann@louisville.edu

© Springer Nature Suiza AG 2020

K. Sedky et al. (eds.),Medicina del Sueño y Salud Mental,

https://doi.org/10.1007/978-3-030-44447-1_6

101

102 P. Narang et al.

El hidrato de cloral se prescribió como droga soporífera en el siglo XIX. Los barbitúricos y otros

compuestos se utilizaron para disminuir el insomnio y la ansiedad en la primera mitad del siglo XX.

La primera benzodiazepina, clordiazepóxido, se introdujo en nuestro mercado en 1963; flurazepam

fue el primero aprobado para su prescripción como hipnótico en 1970. Zolpidem estuvo disponible

en 1992, como el primero de un grupo de hipnóticos agonistas de los receptores no

benzodiazepínicos. En los Estados Unidos, las aprobaciones farmacéuticas de medicamentos para

contrarrestar el insomnio también se otorgaron a un fármaco tricíclico (doxepina), un agonista de

melatonina (ramelteon) y, recientemente, a un antagonista del receptor de orexina (suvorexant).

Evaluación del sueño

HistoriaAdemás de preguntar sobre la cantidad y la calidad del sueño, indague sobre las

consecuencias negativas durante el día (p. ej., somnolencia diurna o problemas de concentración).

Pregunte a los pacientes sobre los síntomas de la apnea del sueño, ya que las apneas son un

diferencial subestimado, especialmente entre las personas obesas, los hombres y las personas

mayores. Se deben considerar otras condiciones, incluido el ritmo circadiano anormal o los

trastornos del movimiento (es decir, el síndrome de piernas inquietas). Los medicamentos recetados

actuales, las drogas de abuso y las sustancias como el alcohol, el tabaco y/o la ingestión de bebidas

estimulantes y/o los agentes de venta libre se revisan para detectar acciones que puedan causar o

empeorar el insomnio.

ExamenAntes de recetar un agente inductor del sueño, se realiza un examen completo

para identificar dolencias médicas, enfermedades psiquiátricas, angustia emocional y/o

problemas ambientales que pueden contribuir al insomnio.

Evaluaciones subjetivas/objetivasLos cuestionarios de sueño (p. ej., el índice de gravedad del insomnio o

un registro de sueño) son beneficiosos para discernir los patrones de sueño y las evaluaciones de las

consecuencias durante el día [12]. La escala de somnolencia de Epworth ayuda a evaluar la somnolencia

diurna [13]. Un estudio polisomnográfico del sueño (actigrafía) o un test de sueño domiciliario son medios

para detectar de forma objetiva patrones y/o trastornos del sueño.

Higiene del sueño

La psicoeducación para una mejor higiene del sueño es útil para los pacientes que reciben

tratamiento para el insomnio. Tal intervención enseña hábitos y comportamientos para promover un

mejor sueño [14]. Comienza fomentando horarios regulares para acostarse y manteniendo un

ambiente tranquilo, cómodo y oscuro en el dormitorio. Las recomendaciones también incluyen

minimizar las siestas durante el día y no hacer ejercicio ni hablar sobre circunstancias estresantes

poco antes de acostarse. Algunas personas encuentran útil un vaso de leche nocturno.

Resalte la importancia de evitar las bebidas con cafeína después del mediodía. Solo 400 mg

de cafeína pueden interrumpir el sueño nocturno en sujetos sanos cuando se consumen

6 Farmacoterapia para el insomnio 103

hasta 6 horas antes de dormir [15]. La cafeína a menudo crea problemas con la latencia del sueño, el

tiempo total de sueño, la eficacia y la calidad. El alcohol también afecta negativamente al sueño. Si

bien promueve el quedarse dormido rápidamente (es decir, latencia corta del sueño), a menudo

también produce despertares más frecuentes en la segunda mitad de la noche (es decir, rebote). La

calidad del sueño se deteriora posteriormente junto con la disfunción del día siguiente.dieciséis].

Dejar de consumir alcohol varias horas antes de acostarse promueve un sueño más profundo y

sostenido. Desafortunadamente, las técnicas de higiene del sueño no son consistentemente efectivas

como una sola intervención, pero aumentan la respuesta a otras modalidades.

Psicoterapia

La terapia cognitiva conductual (TCC-I) a menudo ayuda a minimizar el insomnio [17]. Ofrece

un amplio espectro de efectos sobre los mecanismos del sueño y es el tratamiento de elección

para los insomnios crónicos [18]. La restricción del sueño, el control de estímulos y la higiene

del sueño suelen aplicarse simultáneamente. Capítulo3presenta el uso de TCC-I. Otras

modalidades psicoterapéuticas prometedoras incluyen la atención plena, descrita en el cap.4,

y terapia de aceptación y compromiso en el cap.5. Los tratamientos farmacéuticos se

consideran cuando las psicoterapias no están disponibles, son ineficaces o no son prácticas. La

prescripción de medicamentos para inducir el sueño durante las primeras fases de la TCC-I

aumenta su eficacia.19].

Farmacoterapia

prescribirUna vez completada la evaluación, se gestionan las condiciones subyacentes.

Cuando el insomnio persiste y/o el paciente no es un candidato óptimo para intervenciones no

farmacológicas, entonces puede estar indicado un “pastilla para dormir” (ver Tabla6.1para las

pautas). Al seleccionar un medicamento, los riesgos y beneficios se discuten con el paciente,

en un proceso de toma de decisiones compartido.

Eficacia/ElecciónLos fármacos hipnóticos se recetan a la dosis eficaz más baja durante el menor

tiempo posible. Se considera el tipo de alteración del sueño (p. ej., latencia del sueño frente a

mantenimiento del sueño) para seleccionar un medicamento con las propiedades farmacocinéticas

más adecuadas. Las pautas de práctica con datos científicos guían tales elecciones. Se discuten los

aspectos clínicos de la farmacoterapia para proporcionar a los pacientes expectativas adecuadas

sobre los riesgos y beneficios. Las comparaciones entre las ventajas de diferentes medicamentos son

difíciles, ya que muchas investigaciones están sesgadas y son limitadas. Los efectos farmacológicos

adversos son más pronunciados para los pacientes de edad avanzada, especialmente para aquellos

con condiciones médicas o mentales comórbidas.

Muchos fármacos antidepresivos y antipsicóticos sedantes se prescriben en indicaciones

no autorizadas con la esperanza de inducir un mejor sueño. Estos medicamentos tienen

menos datos que respalden sus aplicaciones durante los insomnios primarios; sin embargo,

son una farmacoterapia especialmente apropiada para individuos con psicopatología.


Tabla 6.1Pautas para el tratamiento del insomnio

Primera intervención

Secundario

recomendaciones

Comentarios

Colegio Americano de Médicos [20]

Los pacientes adultos con insomnio

crónico deben recibir TCC-I como

tratamiento inicial

(recomendación probatoria fuerte)

Aplicar un enfoque de toma de

decisiones compartida, incluida la

discusión de beneficios, daños y

costos, para decidir si se prescribe

farmacoterapia para adultos con

insomnio crónico, cuando la TCC-I no

tuvo éxito. (débil

recomendación)

Prescripción:

Doxepina, no BZRA, suvorexant

Ancianos:

Doxepina, no BZRA, ramelteon

Según los informes, la TCC-I proporciona un

mejor valor que la farmacológica

intervenciones

La evidencia no fue suficiente para determinar la

eficacia y la seguridad comparativas del manejo

de medicamentos. No se abordaron los datos

suficientes sobre la melatonina. Las

benzodiazepinas ya que las investigaciones rara

vez se cumplieron.

Criterios de inclusión de la guía (evidencia

insuficiente) La evidencia no fue suficiente para

evaluar los riesgos o beneficios de la prescripción

de medicamentos a largo plazo para personas

con insomnio crónico

Soy. Academia de Medicina del Sueño [

21]

TCC-I: un tratamiento estándar, con

una relación beneficio-riesgo

favorable

Mantenimiento del sueño:

Doxepina, suvorexant

Inicio del sueño:

Ramelteon, triazolam, zaleplon Inicio

del sueño/mantenimiento del sueño:

eszopiclona, temazepam, zolpidem

No recomendado:

Difenhidramina, melatonina,

trazodona, tiagabina, triptófano,

valeriana

Práctica clinica

recomendaciones no fueron

posibles para algunos

benzodiazepinas debido a investigaciones

inadecuadas para el análisis estadístico.

Todas las recomendaciones se califican

como débiles (basadas en

evidencia; esto refleja un menor

grado de certeza del resultado y

la adecuación, pero no una

indicación de ineficacia)

Rara vez se recomiendan los barbitúricos debido a los estrechos índices terapéuticos, la tolerancia o

dependencia del fármaco, las semividas prolongadas y/o el riesgo de toxicidad mortal. Entre las

benzodiazepinas, las que tienen vidas medias más cortas o menos metabolitos activos suelen ser la

mejor opción. Las formulaciones genéricas suelen ser menos costosas. Hay otras clases de productos

farmacéuticos recetados para promover el sueño, incluidos los medicamentos controlados de la lista

IV y las sustancias que no están dentro de las listas de control. Los agentes de venta libre pueden ser

apropiados para algunas personas, pero los perfiles de eficacia y/o efectos secundarios limitan su

selección. La falta de respuesta a múltiples ajustes de dosis y/o ensayos de medicamentos provoca

una reevaluación clínica (ver Tablas6.2y6.3para obtener una lista completa de las opciones

psicofarmacológicas). No se recomienda la polifarmacia con somníferos.

EducaciónSe aconseja a los pacientes que no combinen alcohol, medicamentos u otras sustancias

debido al riesgo de sedación y/o más efectos secundarios. Hable sobre cómo pueden comprometer

la cognición y/o las habilidades motoras y sobre los complejos no deseados.


Cuadro 6.2eficacias relativasa

Clase

Benzodiazepinas

(lista IV)b

No BZRA

(lista IV)

Tricíclico

antidepresivo

receptor de melatonina

agonista

receptor de orexina

antagonista (horario

IV)

Nombre generico

Reduce el sueño

latencia (min)

Incrementos totales

dormir (min)

Estazolam [22] – – –

flurazepam [23] – –

Quazepam [24,25] – –

Temazepam [26] 37 99

triazolam [27,28] 9 25

eszopiclona [29] 15–24 23–67

Zaleplón [30,31] 8–15 29

Zolpidem

Liberación inmediata

(IR) [32]

Zolpidem extendido

Liberar (ER) [33]

Zolpidem (SL;

Edluar) [34]

Zolpidem oral

Rociar [35]

Zolpidem (SL;

intermezzo) [36,

37]

12–20 23–29

despertar después

inicio del sueño

(min)

–

–

–

–

5–37

2

13–25

8–13 23–29 13–25

18 23–29 13–25

5–12 23–29 13–25

5–12 23–29 13–25

doxepina [38,39] 2–15 12–32 10–23

Ramelteón [40–43] 9 1–13 4–5

suvorexante [44,45] 0,3–22 10–50 5–28

aLa heterogeneidad en el diseño de la investigación, las dosis de medicación, la población de pacientes, la

metodología de evaluación, la falta de datos de polisomnografía, el sesgo de publicación y el número de estudios

dificultan la comparación entre agentes e investigaciones.

bDatos objetivos no disponibles porque algunos estudios utilizaron escalas y cuestionarios subjetivos

conductas de sueño, como sonambulismo o conducción dormida. Las deficiencias en la capacidad de

conducción al día siguiente son particularmente peligrosas, especialmente con medicamentos de mayor

duración. Las lesiones debidas a alteraciones de la marcha y las caídas son motivo de especial preocupación

para las personas mayores. Para los pacientes que toman alguna ayuda para dormir, indíqueles que

informen cambios anormales en el pensamiento o el comportamiento, especialmente depresión o ideación

suicida. Los hipnóticos se recomiendan solo cuando sea necesario, siguiendo las pautas de prescripción y

durante el período de tiempo más breve posible. El control adecuado de los patrones de uso de los pacientes

es un problema a largo plazo.

Tmax es el tiempo que tarda el fármaco en alcanzar la concentración máxima en plasma. El

tiempo de inicio y el inicio de la acción dependen de Tmax. El área bajo la curva (AUC) describe la

concentración total de fármaco a lo largo del tiempo. Es un parámetro importante en la evaluación

de la biodisponibilidad de un fármaco a partir de su forma de dosificación, ya que representa la


Cuadro 6.3Resumen de medicamentos

Benzodiazepinas

(lista IV)

Hora de

cima

(horas)

Nombre generico Formulación Indicaciones Dosis para adultos

metabolitos

1-2 miligramos 2 10–24 –

Estazolam [22] Pestaña: 1, 2 mg ⇨ latencia del sueño,

⇨ aumentar el sueño

Mediovida

(horas)

Activo

mantenimiento

flurazepam [23] Tapa: 15, 30 mg ⇨ latencia del sueño,


Quazepam [24,

25]

mantenimiento

Pestaña: 15 mg ⇨ latencia del sueño,


15–30 mg ~1 2.3–

100

7,5–15 mg 2 39–73 +

+

mantenimiento

Temazepam [26] Tapa: 15, 30 mg ⇨ latencia del sueño,


7,5–30 mg 2 4–18 –

No BZRA

(lista IV)

triazolam [27,

28]

mantenimiento

Pestaña: 0,125, 0,25 mg ⇨ Latencia del sueño 0.125–

eszopiclona [29] Pestaña: 1, 2, 3 mg ⇨ latencia del sueño,


0,5 miligramos

2 2–6 –

1–3 mg 1 6 –

mantenimiento

Zaleplón [30,31] Tapa: 5, 10 mg ⇨ Latencia del sueño 5-20 mg 1 1 –

2 3 –

Zolpidem

Inmediato

Liberar (IR) [32]

Zolpidem

Liberación prolongada

(ER) [33]

Pestaña: 5, 10 mg ⇨ Latencia del sueño Hombres: 10 mg

Mujer:

Pestaña: 6,25, 12,5 mg ⇨ latencia del sueño,


mantenimiento

5 miligramos

Hombres:

12,5 miligramos

Mujer:

2 3 –

6,25 miligramos


Tricíclico

antidepresivo

receptor de melatonina

agonista

receptor de orexina

antagonista (horario

IV)

Zolpidem (SL;

Edluar) [34]

Pestaña SL: 5, 10 mg ⇨ Latencia del sueño Hombres:

5-10 mg

Mujer:

1 3 –

Zolpidem oral

Rociar [35]

Zolpidem (SL;

intermezzo) [36,

37]

Botella: 4,5 ml (4,8 g) con 30

pulsaciones medidas o 7,7 ml (8,2 g)

con 60 pulsaciones, después de 5

pulsaciones de cebado inicial

Pestaña SL: 1,75, 3,5 mg ⇨ Latencia del sueño

5 miligramos

⇨ Latencia del sueño Hombres:

5-10 mg

después de la mitad de la

despertar de la noche

(1–2 pulverizaciones)

Mujer:

5 mg (1

rociar)

Hombres:

3,5 miligramos

Mujer:

1 3 –

~1 3 –

1,75 miligramos

doxepina [38,39] Pestaña: 3, 6 mg ⇨ aumentar el sueño

Ramelteón

[40–43]

suvorexante [44,

45]

mantenimiento

6 miligramos 4 15 +

Pestaña: 8 mg ⇨ Latencia del sueño 8 miligramos 1 1–3 +

Pestaña: 5, 10, 15, 20 mg ⇨ latencia del sueño,


10-20 mg 2 12 –

mantenimiento


grado de absorción. La vida media de un fármaco es el tiempo que tarda la concentración plasmática

o la cantidad de fármaco en el organismo en reducirse en un 50 %. La vida media determina la

duración del efecto del fármaco. También necesitaba decidir el intervalo de dosificación.

Agonistas del receptor de benzodiazepinas (Anexo IV)

Las benzodiazepinas (BNZ) son un grupo de medicamentos indicados para el insomnio, la ansiedad y

las convulsiones. Varían en el inicio de la acción, la duración y las indicaciones. Hay cinco BNZ

aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del

insomnio e incluyen estazolam, flurazepam, quazepam, temazepam y triazolam (consulte las Tablas

6.2y6.3). Sin embargo, el temazepam es el medicamento más utilizado de este grupo. A continuación,

se incluye información única sobre las propiedades farmacéuticas de cada uno de ellos. Las

benzodiazepinas potencian principalmente los efectos del ácido gamma-aminobutírico (GABA) a

través de la modulación de GABAAreceptores [46].

InfortuniosLos BNZ a menudo provocan somnolencia, hipocinesia, mareos,

disminución de la cognición y alteración de la coordinación. La somnolencia

diurna ocurre predominantemente con las versiones de acción prolongada; las

mujeres y las personas mayores son más susceptibles a la sedación excesiva.

Las BNZ pueden causar supresión respiratoria que podría empeorar la

respiración en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y/o

apnea del sueño. A veces pueden inducir delirio, confusión manifiesta y

amnesia con alteración del comportamiento, o incluso con el desarrollo y/o

empeoramiento de demencias. Las personas mayores son especialmente

susceptibles a estos peligros y también propensas a problemas de movilidad,

caídas y lesiones resultantes, como fracturas de cadera. El uso de BNZ a veces

da como resultado un mal uso, con dependencia psicológica/física, abstinencia

y, después de la interrupción, insomnio de rebote.

InteraccionesEvite la prescripción conjunta de BNZ con productos farmacéuticos soporíferos que

podrían aumentar la sedación y/o la depresión respiratoria. No deben utilizarse junto con alcohol.

Hay una "Advertencia de recuadro negro" para todos los BNZ, que señala que el uso concomitante

con opioides puede provocar sedación excesiva, depresión respiratoria, coma y/o muerte.

La mayoría de las BNZ, excepto el temazepam, se metabolizan principalmente por las enzimas del

citocromo hepático CYP3A. La administración conjunta de agentes que son inhibidores de CYP3A aumenta

las concentraciones y los efectos de BNZ; el uso con inductores enzimáticos disminuye los niveles y la

potencia. La suspensión de los inhibidores de CYP3A utilizados conjuntamente disminuye las

concentraciones de BNZ, mientras que la suspensión de los inductores enzimáticos tiene el efecto contrario.

El embarazoLas BNZ generalmente están contraindicadas durante el embarazo debido al riesgo de

daño fetal. Las investigaciones que involucran animales y/o humanos evidencian riesgo de anomalías

fetales.


LactanciaEstos medicamentos no se recomiendan durante la lactancia debido a la secreción

en la leche materna que puede causar sedación en los lactantes y depresión respiratoria.

Temazepam podría ser una excepción, ya que un estudio informó 10 bebés amamantados sin

reacciones adversas, a pesar de que a sus madres se les recetó temazepam [47].

comorbilidadesLos BNZ rara vez se prescriben para pacientes con apneas del sueño. Debido

al potencial de uso indebido, no están indicados para personas con predisposición al abuso de

sustancias.

Estazolam (Prosom)

EficaciaEstazolam disminuye la latencia del sueño y aumenta el tiempo total de sueño [22].

FarmacocinéticaLa mediana del tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) de estazolam

ocurre 2 horas después de la administración. Se une a proteínas y se metaboliza a través de

CYP3A a productos inactivos. Excretado en la orina, la vida media es de 10 a 24 horas. Por lo

tanto, este medicamento es ideal para personas con insomnio medio y/o despertares

temprano en la mañana.

prescribirComience estazolam a 1 mg, antes de acostarse. La dosis puede aumentarse a

2 mg.

Poblaciones EspecialesPara pacientes de edad avanzada, la dosificación debe iniciarse a 0,5

mg por noche. No se requieren ajustes de dosis durante la insuficiencia renal; sin embargo,

podrían ser necesarios para personas con insuficiencia hepática.

Flurazepam (Dalmane)

EficaciaEl flurazepam disminuye la latencia del sueño y aumenta el tiempo total de sueño [23].

FarmacocinéticaTmax ocurre alrededor de 1 hora después de la administración. El flurazepam se

une a proteínas y se metaboliza hepáticamente a través de CYP3A. Posteriormente, se excreta en la

orina en 2 horas, presentando los metabolitos activos unas semividas muy largas entre 47 y 100

horas. Por lo tanto, flurazepam no es una ayuda ideal para dormir.

prescribirSe había recomendado flurazepam en dosis de 30 mg, antes de acostarse. Cantidades más

bajas pueden ser efectivas, pero ambas dosis producen duraciones prolongadas.

Poblaciones EspecialesSi bien se sugirió 15 mg como dosis inicial a la hora de acostarse para

pacientes mayores y no se requirieron ajustes para aquellos con enfermedad renal,


no se recomienda para personas con enfermedad hepática. Este fármaco no se recomienda con frecuencia

para ser recetado como una ayuda general para dormir y especialmente para las personas mayores debido a

sus efectos prolongados.

Quazepan (Doral)

EficaciaQuazepam disminuye la latencia del sueño y aumenta el tiempo total de sueño [24].

FarmacocinéticaTmax ocurre a las 2 horas. Quazepam se une a proteínas y se metaboliza a

través de CYP3A y algo por 2C9.25]. El fármaco original y sus metabolitos activos se excretan

en la orina y las heces con una vida media de 39 a 73 horas.

prescribirLa dosis inicial es de 7,5 mg, antes de acostarse. Se puede aumentar a 15

mg, si se tolera bien.

Poblaciones EspecialesNo se esperan ajustes de dosis para pacientes de edad avanzada. Sin

embargo, prescribirlo con precaución a personas con insuficiencia renal o hepática.

Temazepam (Restoril)

EficaciaTemazepam disminuye de manera inconsistente la latencia del sueño, aumenta el tiempo

total de sueño y promueve menos despertares nocturnos.26].

FarmacocinéticaTmax ocurre 1 a 2 horas después de la administración. El temazepam se une

a proteínas, se metaboliza por conjugación y se excreta en la orina con una vida media

promedio de 9 horas.

prescribirComience con temazepam a 15 mg, antes de acostarse. La dosis máxima es de 30 mg,

pero también pueden ser eficaces dosis más bajas.

Poblaciones EspecialesLa dosis inicial para personas mayores debe ser de 7,5 mg por noche.

Se aplica precaución adicional a cualquier persona con disfunción renal o hepática.

Triazolam (Halción)

EficaciaEl triazolam disminuye la latencia del sueño y alarga el mantenimiento del sueño [27]. Sin embargo,

los beneficios disminuyen con el uso continuado.

FarmacocinéticaTmax ocurre en 1-2 horas [28]. Metabolizados por CYP3A, los metabolitos se

conjugan y excretan en la orina, con una vida media cercana a las 2 horas.


InfortuniosEl triazolam se asocia con un aumento de la vigilia durante las últimas horas del

sueño y es poco probable que el fármaco deje una sedación residual por la mañana.

InteraccionesNo se recomienda la prescripción conjunta con inhibidores potentes de

CYP3A (p. ej., ketoconazol, itraconazol, nefazodona, ritonavir, indinavir, nelfinavir,

saquinavir y lopinavir).

prescribirIniciar triazolam a 0,25 mg, a la hora de acostarse. Cantidades más bajas pueden

ser eficaces y 0,5 mg es el máximo prescrito.

Poblaciones EspecialesReducir la dosis a 0,125 mg para pacientes mayores y 0,25 mg

es el máximo recomendado. Si bien no se prevén ajustes para las personas con

insuficiencia renal, se debe tener precaución con las personas con insuficiencia hepática.

Agonistas de los receptores no benzodiacepínicos (clase IV)

Este grupo está compuesto por zolpidem en sus diferentes formulaciones de liberación, eszopiclona

y zaleplón. En un metanálisis de la eficacia de estos medicamentos en los parámetros del sueño en

adultos en comparación con el placebo, se documentó una mejora estadísticamente significativa,

pero pequeña.48]. Los fármacos Z disminuyeron la latencia del sueño subjetiva y polisomnográfica

(PSG) en comparación con el placebo, especialmente con dosis mayores y en pacientes más jóvenes e

independientemente del tipo de fármaco.48].

Los estudios comparativos entre los medicamentos Z generalmente han evidenciado una

efectividad contradictoria entre estos medicamentos. En un metanálisis, se sugirió que el zolpidem

tiene un insomnio de rebote más bajo y una latencia del sueño más corta que la zopiclona.49].Dado

que el zaleplon se absorbe y elimina rápidamente del cuerpo, los estudios sugirieron una latencia del

sueño (SL) más corta y menos rebote en comparación con el zolpidem, pero con una duración del

sueño más corta.49] (ver Tablas6.2y6.3).

Dado que los agonistas de los receptores no benzodiazepínicos (no BZRA) están aprobados para el

tratamiento del insomnio, la información que se aplica a todos ellos se incluye a continuación para evitar

repeticiones. A continuación se incluye información de formulación única.

InfortuniosLos no BZRA pueden dar lugar a conductas de sueño complejas, como preparar y comer

alimentos (es decir, comer dormido), conducir (es decir, sonambulismo), hacer llamadas telefónicas y

participar en actividades sexuales inapropiadas (sexsomnia) u otras actividades. El riesgo de tales

eventos aumenta con dosis más altas y/o con el uso concomitante de fármacos sedantes. Otros

efectos secundarios pueden incluir mareos, somnolencia, dolor de cabeza, alucinaciones, sedación al

día siguiente, náuseas, dispepsia, vómitos y boca seca. Principalmente en pacientes deprimidos,

pueden surgir más síntomas afectivos y preocupaciones suicidas. Raramente se han informado

angioedema y/o anafilaxia.


InteraccionesLos no BZRA se prescriben con precaución con otros sedantes, ya

que se potencian los efectos. No deben usarse junto con alcohol o drogas.

prescribirNo se recomienda administrar los no BZRA cerca de las comidas debido al retraso en la

absorción, lo que resulta en una disminución de la eficacia y somnolencia al día siguiente. Las

concentraciones séricas difieren en términos prácticos entre géneros; la prescripción requiere

precaución ya que las mujeres presentan niveles séricos más altos que los hombres.

El embarazoNo se recomiendan los no BZRA durante el embarazo. Las investigaciones en animales

evidencian efectos fetales adversos; hay investigaciones limitadas en humanos. La exposición a

zolpidem cerca de las fechas de parto puede provocar sedación neonatal y depresión respiratoria.

comorbilidadesLos no BZRA son sustancias controladas; se recomiendan precauciones estrictas

para todos los pacientes con cualquier predisposición al abuso de sustancias.

Eszopiclona (Lunesta)

MecanismoLos detalles no están claros, pero es probable que se unan o se acoplen a los

receptores GABA [29].

EficaciaLa eszopiclona disminuye la latencia del sueño y aumenta el mantenimiento del sueño.

FarmacocinéticaTmax ocurre aproximadamente 1 hora después de la administración. La

eszopiclona se une a las proteínas plasmáticas, se metaboliza por las enzimas CYP3A y CYP2E1 y se

excreta en la orina. La vida media es cercana a las 6 horas; sin embargo, con una comida rica en

grasas, la concentración máxima (Cmax) se reduce y la Tmax se retrasa alrededor de una hora.

InfortuniosEl sabor desagradable es una queja documentada.

InteraccionesLa administración conjunta de inhibidores de la enzima CYP3A o 2E1 aumenta las

concentraciones y los efectos de la eszopiclona, mientras que los inductores disminuyen la potencia.

La suspensión de los inhibidores concomitantes disminuye sus efectos, mientras que la suspensión

de los inductores los aumenta. Como ejemplo de eszopiclona, la administración concomitante de

ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A, aumentó el área bajo la curva (AUC), la Cmax y la Tmax

de una a dos veces. La dosis máxima sugerida de eszopiclona es de 2 mg para cualquier persona que

utilice inhibidores potentes de CYP3A.


prescribirLa dosis recomendada de eszopiclona es de 1 mg, justo antes de acostarse.

Solo debe utilizarse cuando quedan más de 7 horas antes de un despertar planificado. Si

se tolera bien, las dosis pueden aumentarse hasta 3 mg.

Poblaciones EspecialesEn personas de edad avanzada, la dosis no debe exceder los 2 mg por noche. Esto se

debe a los efectos más pronunciados en esta población y a las vidas medias prolongadas, que alcanzan las 6

a 9 horas en los adultos mayores. Durante la lactancia, este medicamento debe recetarse con mucha

precaución ya que sus efectos en los recién nacidos no están bien estudiados. Sin embargo, los datos de la

investigación europea de zopiclona racémica indican que las administraciones ocasionales evidenciaron poco

riesgo para los bebés mayores.50]. Se aplica una vigilancia estrecha del lactante durante la lactancia. Si bien

se sugiere una dosificación de rutina en personas con insuficiencia renal, se debe tener precaución en

personas con disfunción hepática de leve a moderada. Se puede proporcionar un máximo de 2 mg a

pacientes con deterioro más significativo.

Zaleplón (Sonata)

MecanismoLa acción se deriva de la unión selectiva a los receptores

omega-1 en la subunidad alfa de GABAAreceptores y potenciadores de t-

butilbiciclofosforotionato [30].

EficaciaZaleplon disminuye la latencia del sueño.

FarmacocinéticaTmax ocurre aproximadamente 1 hora después de la administración.

Zaleplon se une a las proteínas plasmáticas, se metaboliza por la aldehído oxidasa y por las

enzimas CYP3A y se excreta en la orina o, en parte, en las heces. La vida media de zaleplon es

de una hora, pero cuando se toma con una comida rica en grasas, la Cmax se reduce y la

Tmax se retrasa.

InteraccionesLa administración conjunta con inhibidores de la aldehído oxidasa o CYP3A aumenta

las concentraciones de zaleplón. El uso con inductores disminuye la potencia. La interrupción de la

aldehído oxidasa o los inhibidores de CYP3A disminuye los niveles de zaleplón; detener los

inductores aumenta sus efectos. La dosis inicial es de 5 mg para los pacientes a los que se les

prescribe un inhibidor de la aldehído oxidasa y/o CYP3A, como la cimetidina.

prescribirComience con zaleplon a 10 mg, justo antes de acostarse. La dosis máxima es de 20 mg,

pero también pueden ser eficaces cantidades menores.

Poblaciones EspecialesEn personas de edad avanzada se recomienda una dosis inicial

de 5 mg, siendo la máxima de 10 mg. Durante la lactancia, los efectos adversos para


No se prevén bebés amamantados debido a la corta vida media y la baja cantidad

excretada en la leche materna.31]. Sin embargo, los bebés amamantados deben

ser monitoreados. Si bien no se requiere un ajuste de dosis en personas con

disfunción renal de leve a moderada, no existen pautas sobre pacientes con un

compromiso más grave. Se recomienda una dosis máxima de 5 mg para aquellos

con disfunción hepática de leve a moderada, pero no se recomienda cuando la

función es peor.

Zolpidem

Debido a las muchas formulaciones de zolpidem, a continuación se enumeran los datos que se aplican a todos los

agentes. A continuación se incluye información de formulación única.

MecanismoZolpidem es un GABAAmodulador del receptor, que se une al sitio de la

benzodiazepina de la subunidad alfa-1 y potencia el GABA.

FarmacocinéticaZolpidem se une a las proteínas plasmáticas y es metabolizado

por CYP3A y en parte por CYP1A2, CYPC9, CYP2D6 y CYP2C19.51]. Después del

metabolismo, los productos inactivos se excretan en la orina.

InteraccionesLa coadministración de inhibidores de las enzimas hepáticas anteriores potencia las

concentraciones y acciones de zolpidem, mientras que los inductores disminuyen los niveles y

efectos. La interrupción de los inhibidores y/o inductores concomitantes tiene los resultados

opuestos.

Poblaciones EspecialesNo se prevén efectos adversos para los lactantes amamantados

debido a la corta vida media y los bajos niveles excretados en la leche materna.52]. Siempre

que se prescriba durante la lactancia, vigilar al lactante. No se esperan ajustes de dosis

durante el tratamiento de personas con insuficiencia renal de leve a moderada. Sin embargo,

se debe tener precaución en casos con disfunción severa.

Zolpidem de liberación instantánea (IR)

EficaciaZolpidem IR disminuye la latencia del sueño [32].

FarmacocinéticaTmax ocurre después de aproximadamente 2 horas. La vida media de zolpidem IR

es de casi 3 horas. Cuando se ingiere con una comida rica en grasas, la Cmax y el AUC se reducen y la

Tmax se prolonga.

prescribirLa dosis inicial y máxima recomendada es de 5 mg para mujeres y de 5 a 10

mg para hombres.


Poblaciones EspecialesLa dosis inicial y máxima recomendada para ancianos es de 5

mg. Lo mismo se aplica durante la disfunción hepática de leve a moderada, pero no se

recomienda en personas con compromiso severo.

Zolpidem CR (Ambien CR)

EficaciaZolpidem CR disminuye la latencia del sueño y mejora el mantenimiento del sueño [33].

FarmacocinéticaTmax ocurre aproximadamente a las 2 horas. La semivida de eliminación media es cercana

a las 3 horas. Cuando se ingiere con una comida rica en grasas, la Cmax y el AUC se reducen y la Tmax se

duplica.

prescribirLa dosis inicial y máxima recomendada es de 6,25 y 12,5 mg para

mujeres y hombres, respectivamente. Zolpidem CR solo debe tomarse si quedan al

menos 7 u 8 horas antes del despertar anticipado.

Poblaciones EspecialesSe recomienda una dosis inicial y máxima de 6,25 mg para

poblaciones geriátricas. Se recomienda la misma dosis para pacientes con insuficiencia

hepática leve a moderada, pero no debe usarse en casos más comprometidos.

Zolpidem SL (Edluar)

EficaciaZolpidem SL disminuye la latencia del sueño después de despertares nocturnos [

34].

FarmacocinéticaTmax es de 1 hora con una vida media de casi 3 horas. Cuando se ingiere

poco después de una comida rica en grasas, el AUC y la Cmax medias disminuyen y la Tmax se

prolonga.

prescribirLa dosis inicial y máxima es de 5 mg para mujeres y de 5 a 10 mg para

hombres. Esta tableta sublingual no debe tragarse ni ingerirse con agua; más bien, se

coloca debajo de la lengua y se deja que se desintegre.

Poblaciones EspecialesSe recomienda una dosis inicial y máxima de 5 mg en

poblaciones geriátricas. Se recomienda la misma dosis para pacientes con insuficiencia

hepática leve a moderada, pero no debe usarse en casos más comprometidos.

Zolpidem SL (Intermezzo)

EficaciaZolpidem SL disminuye la latencia del sueño después de un despertar en medio de la noche [

36].


FarmacocinéticaTmax ocurre alrededor de 1 hora. La vida media es de aproximadamente 3

horas. Cuando se ingiere con una comida rica en grasas, la Cmax y el AUC se reducen y la

Tmax se alarga.

prescribirLa dosis inicial y máxima recomendada es de 1,75 mg para mujeres y 3,5 mg

para hombres. Debe administrarse solo una vez por noche, si es necesario, cuando el

paciente se despierta demasiado temprano y experimenta dificultad para volver a

dormir. Esta tableta sublingual no debe tragarse ni ingerirse con agua; más bien se

coloca debajo de la lengua y se deja que se desintegre. Úselo solo si quedan al menos

cuatro horas más antes de un despertar planificado.

Poblaciones EspecialesPara ancianos y pacientes con insuficiencia hepática, la dosis inicial y

máxima es de 1,75 mg. Para cualquier persona con riesgo de infección, tenga en cuenta los

estudios recientes sobre zolpidem, zaleplon, eszopiclone y ramelteon que documentan una

mayor incidencia de infecciones durante la prescripción de zolpidem y eszopiclone [37].

Aerosol de Zolpidem (Zolpimist)

EficaciaZolpidem Spray disminuye la latencia del sueño [35].

FarmacocinéticaTmax ocurre en 1 hora. La vida media es de más de 3 horas, pero con una

comida rica en grasas, la Cmax y el AUC se reducen y la Tmax aumenta.

prescribirLa dosis inicial y máxima es de 5 mg para mujeres y de 5 a 10 mg para hombres. Zolpidem

Spray solo debe usarse cuando quedan 7 a 8 horas antes de un despertar planificado. La dosis

requerida habitual es una pulverización (equivalente a 5 mg) o dos. Es importante tener en cuenta

que el producto debe prepararse con cinco pulverizaciones antes de la primera aplicación y esto

debe repetirse si no se usa durante unos 14 días. Para cebar, el envase del rociador se mantiene en

posición vertical con la abertura negra del rociador dirigida hacia la boca, presionando

completamente la bomba hacia abajo para asegurar una dosis completa y el rociado apuntando por

encima de la lengua.

Poblaciones EspecialesPara personas de edad avanzada y aquellas con disfunción hepática

de leve a moderada, la dosis inicial y máxima recomendada es de 5 mg. No se recomienda

para pacientes con insuficiencia hepática más grave.

Antidepresivo tricíclico

Doxepina (Silenor)

La doxepina se ha recetado durante mucho tiempo para tratar a personas con depresión y/o ansiedad.

También está aprobado en dosis de 3 a 6 mg (dosis mucho más bajas en comparación con la depresión).


dosis que van desde 25 a 200 mg) para disminuir la dificultad de un paciente con el

mantenimiento del sueño [38] (ver Tablas6.2y6.3).

MecanismoLa doxepina es un fármaco antidepresivo tricíclico y un antagonista de los

receptores de histamina H1. El bloqueo del efecto promotor de la vigilia de la histamina

explica su eficacia. A estas dosis, ejerce relativamente poca actividad en los receptores

colinérgicos, adrenérgicos, serotoninérgicos, dopaminérgicos y muscarínicos.

FarmacocinéticaTmax ocurre después de casi 4 horas. Con una comida rica en grasas, el

Tmax se retrasa y el AUC aumenta. La doxepina se distribuye ampliamente y se une a

proteínas. Se metaboliza principalmente por las enzimas CYP2C19 y CYP2D6 y, en menor

medida, por CYP1A2 y CYP2C9. Después de la oxidación y desmetilación, su metabolito

nordoxepina permanece farmacológicamente activo. La nordoxepina luego se conjuga y se

excreta en la orina. La vida media de la doxepina es de 15 horas y la vida media de la

nordoxepina se acerca a las 31 horas.

EficaciaLa doxepina, en dosis entre 1 y 6 mg, disminuye el tiempo de vigilia y aumenta

la eficiencia y duración total del sueño [39]. Se informan mejoras objetivas y subjetivas,

pero los datos de latencia del sueño son menos claros.

InfortuniosLos efectos adversos de la doxepina en dosis bajas comúnmente incluyen sedación,

dolor de cabeza y náuseas.39]. Las reacciones no deseadas habituales (p. ej., prolongación del

intervalo QT) asociadas con los fármacos antidepresivos tricíclicos no son probables en dosis bajas.

No induce dependencia ni potencial de abuso. La doxepina está contraindicada durante la retención

urinaria, alergias a medicamentos relacionadas, para pacientes que toman un inhibidor de la

monoaminooxidasa (IMAO) en las 2 semanas anteriores o en personas con glaucoma de ángulo

cerrado (esta última, una condición rara).

InteraccionesLa coadministración de doxepina con fármacos sedantes y/o alcohol potencia la

sedación y no se recomienda. Los inhibidores y/o inductores del citocromo afectan los niveles

de doxepina. Por ejemplo, la prescripción conjunta con cimetidina puede duplicar los niveles

de doxepina, por lo que no exceda una dosis de 3 mg.

prescribirLa dosis recomendada es de 6 mg, tomada 30 minutos antes de acostarse. Sin embargo,

cantidades tan bajas como 1 mg pueden ser efectivas. La doxepina no debe administrarse dentro de las 3

horas posteriores a una comida debido a la absorción retardada, la disminución de la eficacia y el aumento

de la sedación a la mañana siguiente.

Poblaciones EspecialesSe recomienda una dosis inicial de 3 mg para personas de edad avanzada. Es mejor

evitar su uso durante el embarazo. La investigación con animales documenta los efectos adversos


en fetos; no hay investigaciones humanas adecuadas. Prescribir durante la gestación solo si el

beneficio potencial justifica el riesgo. Durante la lactancia, la doxepina se excreta en la leche materna

y se han informado consecuencias adversas entre los lactantes. Esto es particularmente así cuando

las madres tomaban dosis de doxepina más altas que las cantidades aprobadas para el insomnio [53

].

Es poco probable que la disfunción renal altere la práctica de prescripción. En aquellos con

insuficiencia hepática, se recomienda una dosis inicial de 3 mg; la titulación de la dosis se basa en la

tolerabilidad.

comorbilidadesDado que la doxepina no está asociada con la dependencia o el potencial de abuso, puede

tener una utilidad especial para pacientes con antecedentes de abuso de sustancias.

Agonista del receptor de melatonina

Ramelteón (Rozerem)

MecanismoRamelteon es un agonista selectivo con alta afinidad por los receptores de

melatonina MT1 y MT2.40]. Los efectos terapéuticos del ramelteon están relacionados con el

núcleo supraquiasmático, disminuyendo las señales de alerta (ver Tablas6.2y6.3).

FarmacocinéticaTmax ocurre después de aproximadamente 1 hora. Aunque el ramelteón se

absorbe bien, queda menos del 2 % después del metabolismo de primer paso. Cuando se

administra con alimentos, la Tmax se retrasa, la Cmax se reduce y el AUC se amplía.

Ramelteon se distribuye por todo el cuerpo y se une a proteínas. El metabolismo por CYP1A2,

CYP3A4 y CYP2C produce un metabolito excretado en la orina. La vida media se acerca a las 2

horas y la vida media de su metabolito es de hasta 5 horas.

EficaciaEn dosis de 8 mg, ramelteon disminuye la latencia del sueño [41]. En un estudio

metaanalítico, ramelteon redujo la latencia subjetiva del sueño y mejoró la calidad del sueño,

sin aumentar el tiempo total de sueño; sin embargo, objetivamente mejoró la eficiencia del

sueño [42]. Estos efectos fueron clínicamente pequeños, siendo la somnolencia el principal

evento adverso.

InfortuniosLos efectos adversos de la terapia con ramelteon comúnmente

incluyen somnolencia, mareos y fatiga. No induce dependencia ni abuso.

InteraccionesTenga cuidado si se receta junto con medicamentos sedantes, alcohol o

drogas. La coadministración con inhibidores de CYP1A2, CYP3A4 y CYP2C aumenta las

concentraciones de ramelteon y los inductores las disminuirían. El donepezil o la

doxepina concomitantes aumentan el AUC y la Cmax. La coadministración de fluvox-


la amina, un inhibidor de CYP1A2, está contraindicada debido a los aumentos profundamente dramáticos en

el AUC y la Cmax.

prescribirLa dosis máxima de ramelteon es de 8 mg. Administrar justo antes de acostarse, pero la

ingestión cerca de las comidas retrasa la absorción y disminuye la eficacia.

Poblaciones EspecialesEn los ancianos y aquellos con insuficiencia renal, la dosificación de

rutina es una práctica habitual. Para mujeres embarazadas, solo se prescribe si los beneficios

anticipados superan los riesgos potenciales para el feto. La investigación en animales

evidencia efectos adversos en los fetos y no existen estudios adecuados en humanos. No hay

información disponible sobre ramelteon durante la lactancia [43]. Prescribir con precaución a

pacientes con disfunción hepática de leve a moderada y no a personas con insuficiencia

significativa.

comorbilidadesRamelteon no se administra a personas con apnea del sueño. No induce

dependencia ni potencial de abuso; por lo tanto, puede ser una intervención atractiva para las

personas que tienen antecedentes de abuso de sustancias.

Antagonista del receptor de orexina (clase IV):

Suvorexant (Belsomra)

MecanismoSuvorexant es un antagonista del receptor de orexina OX1R y OX2R.

Esta unión reduce la vigilia y promueve el sueño [44] (ver Tablas6.2y6.3).

FarmacocinéticaTmax ocurre dentro de 2 horas. Cuando se administra con alimentos, la

Tmax se retrasa más de una hora, pero con pocos cambios en el AUC o la Cmax. Suvorexant se

une a proteínas con alta biodisponibilidad. El metabolismo es por CYP3A, con alguna

contribución por CYP2C19. Su metabolito principal no es farmacológicamente activo y se

excreta en heces y orina con una vida media de casi 12 horas.

EficaciaSuvorexant, en dosis de 10 a 20 mg, disminuye la latencia del sueño y aumenta el

mantenimiento del sueño. Suvorexant disminuye la latencia del sueño y aumenta el tiempo

total de sueño, y se mantiene a los 3 meses [45].

InfortuniosLa somnolencia es el efecto adverso más probable, con frecuencia y gravedad

relacionadas con la dosis. Dosis más altas no están aprobadas debido al riesgo excesivo de

somnolencia. Se documentan depresión y/o pensamientos suicidas, así como fatiga y

pesadillas.


InteraccionesSuvorexant solo se debe prescribir con precaución con otros sedantes y no junto con

alcohol o drogas. La administración conjunta con inhibidores de CYP3A y CYP2C19 aumenta las

concentraciones y los efectos. Con los inductores, las concentraciones y los efectos disminuyen. No

se recomienda el uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A; con inhibidores moderados

de CYP3A, la dosis inicial es de 5 mg y solo se aumenta hasta 10 mg. Dado que suvorexant aumenta

las concentraciones de digoxina, los niveles de digoxina deben controlarse siempre que se

administren de forma conjunta.

prescribirLa dosis inicial sugerida es de 10 mg, tomada 30 minutos antes de acostarse y

cuando quedan al menos 7 horas antes de planear despertar. La dosis máxima es de 20

mg.

Poblaciones EspecialesEn personas mayores, considere cantidades iniciales más bajas.

Suvorexant no debe prescribirse durante el embarazo. La investigación en animales

documenta efectos adversos en el feto y no existen estudios adecuados en humanos. Hay

poca información disponible sobre este fármaco durante la lactancia. En personas con

insuficiencia renal, utilice la dosificación de rutina. Sin embargo, tenga cuidado en caso de

disfunción hepática de leve a moderada y no en personas con más insuficiencia hepática.

ContraindicacionesSuvorexant está contraindicado en pacientes con narcolepsia.

Medicamentos para el insomnio fuera de etiqueta y de venta libre (OTC)

melatonina

La melatonina se comercializa y vende como suplemento dietético y, por lo tanto, no está regulada

por el gobierno federal. Se debe informar a los pacientes sobre las posibles variaciones en la

potencia y las concentraciones del producto. La melatonina exógena disminuye significativamente la

latencia del sueño en sujetos con insomnio primario.54]. Además, también se destacaron sus efectos

en el tratamiento del retraso de la fase del ritmo circadiano y la regulación de los patrones de sueño

en personas ciegas. Se pueden recomendar dosis más bajas de melatonina (p. ej., <5 mg) en lugar de

cantidades más altas [55]. La melatonina debe administrarse aproximadamente 2 horas antes de

acostarse para obtener un beneficio óptimo y minimizar los efectos adversos. Varios productos de

melatonina están disponibles con diferentes modalidades de liberación; sin embargo, estos agentes

no han sido aprobados para el tratamiento de personas con insomnio (ver Tablas6.2y6.3).

trazodona

La trazodona ejerce sus efectos soporíferos al bloquear los receptores 5-HT2A, histamina H1 y alfa. Las dosis

objetivo para el insomnio son de 25 a 100 mg, tomadas a la hora de acostarse, sin exceder los 200 mg [56]. El

efecto máximo se produce en aproximadamente 2 horas. La trazodona se metaboliza ampliamente a través

del hígado y solo una pequeña cantidad se excreta en la orina. La vida media es de 9 horas. La trazodona

reduce la latencia subjetiva del sueño, el tiempo total de sueño y


despertares tempranos, pero por debajo del umbral de significancia clínica.57]. Los efectos

secundarios comunes son mareos o aturdimiento, boca seca, dolor de cabeza, visión borrosa,

náuseas o vómitos. De particular preocupación son la hipotensión postural y el priapismo.

Estos efectos secundarios ocurren con menos frecuencia en dosis hipnóticas que en la

prescripción de antidepresivos. La ortostasis y las caídas son particularmente peligrosas; el

priapismo se asocia más comúnmente con otras predisposiciones, como la enfermedad de

células falciformes. La trazodona es metabolizada por las enzimas del citocromo P450. Evite

prescribir con uso reciente de medicamentos IMAO. En los ancianos, utilice la cantidad

efectiva más baja ya que la ortostasis aumenta significativamente el riesgo de caídas y

lesiones posteriores. No hay estudios bien controlados en el embarazo o la lactancia. Hay poca

información para su uso en personas con insuficiencia renal o hepática (ver Tablas6.2y6.3).

mirtazapina

La mirtazapina promueve el sueño al antagonizar los receptores 5 HT 2A/2C y H-1. Los efectos

máximos ocurren aproximadamente a las 3 horas. Después de la administración, la mirtazapina se

metaboliza hepáticamente y se excreta con una vida media de aproximadamente 24 horas. Los

inductores enzimáticos de 1A2 o 3A4 reducen la eficacia de la mirtazapina. Las dosis de 15 a 30 mg

han demostrado una mejoría persistente en la calidad y cantidad del sueño y una disminución de la

latencia del sueño; cantidades tan bajas como 7,5 mg pueden ser efectivas [58]. Los efectos

secundarios más comunes son somnolencia, aumento de peso y aumento del apetito. La

agranulocitosis es una ocurrencia rara. La mirtazapina debe evitarse con el uso reciente de IMAO. Se

recomienda una dosis baja en pacientes geriátricos debido al aclaramiento reducido. Tenga cuidado

al prescribir a pacientes con insuficiencia hepática o renal. No parece haber asociaciones entre la

exposición prenatal a la mirtazapina y las malformaciones congénitas.59]. Se conoce poca

información sobre el uso durante la lactancia (ver Tablas6.2y6.3).

quetiapina

La quetiapina es el medicamento antipsicótico más recetado para tratar el insomnio.60]. La eficacia

en el tratamiento del insomnio se puede atribuir a su alta afinidad por el bloqueo del receptor H1.

Las dosis comúnmente aplicadas para tratar el insomnio son de 25 a 75 mg. Después de la

administración, la quetiapina se metaboliza hepáticamente con una vida media de aproximadamente

8 horas. La interacción común incluye inductores e inhibidores de CYP3A; puede ser necesario ajustar

la dosis de quetiapina. Los efectos secundarios observados con frecuencia son sedación,

estreñimiento, ortostasis, aumento de peso y xerostomía. Al igual que con otros medicamentos

antipsicóticos, los síndromes metabólicos (p. ej., hipercolesterolemia, aumento de peso, diabetes),

síntomas extrapiramidales y discinesia tardía, aunque son raros en dosis bajas, son eventos adversos

graves. La evidencia general con respecto a la eficacia es escasa, pero se documenta una mejora del

sueño subjetivo [60]. Algunos resultados de la investigación no fueron estadísticamente significativos

[61]. Proporcionar agentes alternativos para tratar el insomnio en pacientes que están embarazadas

o amamantando; sin embargo, en aquellos con trastornos bipolares o esquizofrenia, se considera la

quetiapina. Hay datos limitados disponibles sobre la tolerancia de los pacientes de edad avanzada

(ver Tablas6.2y6.3).

Antihistamínicos

Los antihistamínicos sedantes están disponibles sin receta (difenhidramina y doxilamina)

y con receta (hidroxizina). Estos agentes a menudo se usan fuera de etiqueta para


tratar el insomnio debido a sus efectos sedantes y su perfil de efectos secundarios relativamente

bajo. Comparten un mecanismo de acción común para promover el sueño, pero existen diferencias

sutiles. La hidroxizina es un antihistamínico más selectivo en los receptores H1 y se informa que tiene

menos bloqueo del receptor alfa-1 y efectos secundarios anticolinérgicos.62]. La difenhidramina

tiene una Tmax de 4 horas y una vida media de alrededor de 9 horas. La doxilamina tiene una Tmax

de aproximadamente 2 horas y una vida media de 10 horas. Hydroxyzine tiene una vida media de

aproximadamente 20 horas y los efectos clínicos se notan dentro de los 15 a 30 minutos (ver Tablas

6.2y6.3).

Los efectos secundarios compartidos entre estos agentes incluyen sedación, somnolencia,

mareos, alteración de la coordinación, malestar epigástrico, espesamiento de las secreciones

bronquiales, estreñimiento, retención urinaria, empeoramiento de la función cognitiva y

exacerbación del delirio. Los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles. Hydroxyzine

se prescribe con precaución en cualquier persona con potencial electrocardiográfico conocido para

prolongar los intervalos QT, especialmente si se usa más de 100 mg/día. La difenhidramina y la

doxilamina a veces se combinan con analgésicos y/o se comercializan para dormir. Se debe aconsejar

a los pacientes que no excedan los máximos diarios recomendados de analgésicos cuando usen

estos productos combinados.

Las dosis de difenhidramina rara vez deben exceder los 50 mg, ya que es probable que las dosis

más altas aumenten los efectos adversos sin un beneficio adicional.63]. La doxilamina de 15 mg se

comparó con el zolpidem de 10 mg y demostró una eficacia comparativa [64]. Se utilizan dosis de

hasta 25 mg. La hidroxizina se administra comúnmente en dosis de 25 a 50 mg, pero la evidencia que

respalda la efectividad es escasa.sesenta y cinco].

Los antihistamínicos se prescriben con precaución, si es que se prescriben, a pacientes de edad avanzada

debido al mayor riesgo de efectos adversos. Por lo general, se consideran seguros durante el embarazo.

Durante la lactancia, las dosis altas o el uso prolongado tienen el potencial de causar efectos adversos en los

lactantes y disminuir el suministro de leche. Se recomienda precaución en pacientes con disfunción hepática

o renal.

Gabapentina

Se desconoce el mecanismo exacto de acción de la gabapentina en el tratamiento de personas con

insomnio. Bloquea los canales de calcio dependientes de voltaje y está estructuralmente relacionado

con el ácido gamma-aminobutírico, pero no tiene ningún efecto sobre la unión, la absorción o el

metabolismo.66]. Después de la administración, la gabapentina se excreta por vía renal sin

metabolismo hepático, con una vida media de 5 a 7 horas. La gabapentina puede mejorar el sueño

de ondas lentas, aumentar la eficiencia del sueño, disminuir los despertares y aumentar la duración

del sueño.67,68]. Las dosis de 250 a 500 mg pueden ser efectivas [68,69]. Los efectos secundarios

comunes incluyeron mareos, ataxia y somnolencia. La gabapentina se debe aplicar con precaución y

en dosis más bajas durante la insuficiencia renal, incluida la disminución de la función relacionada

con la edad de los ancianos (para evitar la acumulación). Hay pocos datos sobre la gabapentina

durante el embarazo. Algunas investigaciones sugieren que las dosis de gabapentina de hasta 2100

mg diarios producen niveles bajos en la leche materna [70]. La gabapentina solo se usa con

precaución en pacientes que toman otros agentes sedantes, especialmente opioides. Algunos

estados han clasificado la gabapentina como una sustancia controlada debido a problemas de uso

indebido y abuso (consulte las Tablas6.2y6.3).


raíz de valeriana

La valeriana se comercializa y vende como un producto a base de hierbas derivado del plan.Valeriana

officinalisy por lo tanto no está regulado. La comprensión de su mecanismo de acción y

farmacocinética es limitada. Los estudios que examinaron su eficacia para tratar el insomnio

arrojaron resultados contradictorios [71]. Las dosis varían entre 200 y 1000 mg. Las dosis más altas

pueden causar mareos, dolores de cabeza, prurito y/o malestar estomacal. Debido a que la pureza

del producto y los ingredientes no están garantizados, se debe evitar su uso durante el embarazo y la

lactancia.

Opciones psicofarmacológicas

La elección de cada medicamento es individualizada para cada paciente. Si bien se consideran las

pautas establecidas, factores como la actividad del citocromo y la respuesta de los genes también

pueden influir en la selección de medicamentos. En algunos casos, las pruebas genéticas pueden

ayudar a elegir el mejor fármaco; sin embargo, eso sigue siendo controvertido. La edad, el sexo y los

diagnósticos médicos y psiquiátricos asociados pueden contribuir a la elección del medicamento.

Además, varios trastornos del sueño también pueden guiar las selecciones (p. ej., las personas con

problemas del ritmo circadiano pueden preferir la melatonina). Los insomnios suelen responder

mejor al mismo agente que ayuda a miembros de la misma familia. En un metaanálisis reciente

basado en parámetros de polisomnografía, la comparación de BNZ, no BZRA y antidepresivos

sedantes, los BNZ, seguidos de los no BZRA, fueron más efectivos para reducir la latencia del sueño.

72]. Los no BZRA pueden ser mejores para mantener el sueño.

Trastornos depresivos y de ansiedad

La implementación de la psicoterapia (como la TCC) puede ser beneficiosa para las personas que

luchan contra trastornos e insomnio. Dado que el insomnio es común durante los trastornos

depresivos (p. ej., distimia y trastorno depresivo mayor), considere tanto el insomnio como los

síntomas del estado de ánimo. Los antidepresivos sedantes como la doxepina, la trazodona o la

mirtazapina podrían ser los agentes preferidos en esta población, ya que mejoran el estado de ánimo

y el sueño. Del mismo modo, la ansiedad suele ser una causa de insomnio y, por lo tanto, los

antidepresivos sedantes pueden ser la primera opción. Si bien los BNZ y los no BZRA a menudo se

prefieren como segunda opción, la terapia cognitiva conductual y la reestructuración cognitiva

también son efectivas. Los agentes serotoninérgicos y otros antidepresivos sedantes también

pueden ser beneficiosos. En algunos pacientes, el síndrome de piernas inquietas, inducido por

agentes serotoninérgicos, puede causar insomnio. En esta población,

Trastorno bipolar/esquizofrenia

Las personas con trastorno bipolar a menudo presentan una disminución de la necesidad de dormir, como

parte de la manía/hipomanía, o disminución del sueño durante un episodio depresivo. sedante


los fármacos antipsicóticos pueden beneficiar a estos pacientes diagnosticados de trastornos

bipolares o psicóticos. La quetiapina y la olanzapina podrían ser las mejores opciones. La risperidona

suele ser menos sedante. Si bien está disponible una formulación de quetiapina de liberación

prolongada, la versión de acción corta es mejor para la sedación. Si bien los medicamentos

antidepresivos (p. ej., trazodona) se recetan durante los episodios depresivos de la enfermedad

bipolar, tenga en cuenta un posible cambio a la manía. Se pueden considerar BNZ y no BZRA en

casos resistentes al insomnio.

Abuso de sustancias

Se recomienda precaución adicional para pacientes con antecedentes activos o incluso remotos de

abuso de alcohol o drogas. Se recomiendan visitas frecuentes a la clínica y pruebas de detección de

drogas en la orina. Existe un mayor riesgo de recaída en el alcohol en pacientes con insomnio

persistente; Es mejor evitar BNZ y no BZRA. Si bien la gabapentina se ha relacionado con el uso

indebido, a veces ayuda con los antojos de alcohol, la ansiedad y la falta de sueño. El dolor suele ser

importante en esta población y la gabapentina puede proporcionar cierto consuelo. La ansiedad y/o

depresión es frecuente en esta población. Por lo tanto, los fármacos antidepresivos sedantes podrían

ser beneficiosos. Algunas personas son resistentes a estos medicamentos; entonces la quetiapina es

una opción viable.

Las mujeres en edad fértil

La discusión con los pacientes sobre el embarazo es importante. La anticoncepción se enfatiza

especialmente si se consideran BNZ o no BZRA. Algunos datos sugieren la teratogenicidad de

las BNZ para los fetos [73]. Los antidepresivos sedantes se consideran para mujeres con

grados comprometedores de depresión o ansiedad. Para aquellos con trastornos del ritmo

circadiano, se podría preferir el ramelteón o la melatonina.

El embarazo

Los medicamentos generalmente se evitan durante la gestación. La seguridad de los medicamentos durante

el embarazo es cuestionable debido a la falta de estudios bien controlados que examinen los efectos en el

feto. El insomnio es común durante el embarazo debido a la reducción de los volúmenes pulmonares, los

cambios hormonales, la frecuencia urinaria y el estrés. Los ronquidos y la apnea del sueño ocurren en esta

población, especialmente en el tercer trimestre, y deben abordarse específicamente. Los antihistamínicos

tienen un uso histórico, pero se evitan los BNZ.

Pacientes de edad avanzada

Las personas mayores con frecuencia tienen condiciones médicas comórbidas y cambios relacionados con la

edad en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los medicamentos. Los antihistamínicos,

los fármacos anticolinérgicos y/o los BNZ pueden provocar delirio y son menos favorecidos. Comience con

dosis iniciales de medicación más bajas y ajuste la dosis más lentamente. Desde


el avance de la fase del ritmo circadiano es común en esta población, la melatonina o el ramelteon

podrían ser ventajosos. La eficacia y las adversidades de los fármacos hipnóticos en sujetos

geriátricos confirman mejoras significativas, pero pequeñas, en la calidad del sueño, el tiempo total

de sueño y menos despertares nocturnos; sin embargo, los eventos cognitivos adversos fueron más

comunes [74]. Los aspectos psicomotores desagradables fueron más frecuentes y la fatiga diurna fue

un problema en las personas que usaban algún sedante. Este análisis cuestiona la relación beneficioriesgo

relativa para esta población.

Otros trastornos del sueño

Los trastornos del sueño comórbidos deben abordarse antes de tratar el insomnio y/o

simultáneamente. Por ejemplo, en personas con trastornos del ritmo circadiano, se aplica

melatonina y terapia de luz mientras se ajustan los patrones de sueño. Aquellos con trabajo de

cambio de fase pueden ser tratados de manera similar. En personas con apnea obstructiva del sueño

con insomnio residual a pesar de una máquina de ventilación con presión positiva o dispositivos

dentales, se puede considerar el uso de BNZ, no BZRA o medicamentos antidepresivos sedantes. Las

causas médicas o medicamentosas del síndrome de piernas inquietas deben abordarse antes de

prescribir la terapia hipnótica. Las estrategias de tratamiento para pacientes con narcolepsia varían

mucho de aquellos con insomnios primarios.

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