THE AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY - hematology.fi
07.06.2013 • Views
Share Embed Flag

THE AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY - hematology.fi

THE AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY - hematology.fi

THE AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY - hematology.fi

SHOW MORE
SHOW LESS
ePAPER READ
DOWNLOAD ePAPER
hematology.fi

Create successful ePaper yourself

Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.

START NOW

THe AmericAn SocieTy of HemATology<br />

ASH 2011<br />

AnnuAl Meeting 10.–13.12.2011, sAn diego, cAliforniA, usA

ASH 2011 -kongressiraportti<br />

Julkaisija: novartis <strong>fi</strong>nland oy, metsänneidonkuja 10, 02130 espoo. www.novartis.<strong>fi</strong> Puhelin 09-6133 200<br />

Päätoimittajat: professori ja ylilääkäri Kimmo Porkka, Biomedicum Helsinki ja HyKS hematologian klinikka ja<br />

kliinisen hematologian dosentti Tarja-Terttu Pelliniemi, Turun yliopisto | Toimitusneuvosto: Kimmo Porkka, Tarja-<br />

Terttu Pelliniemi, meri Kekäle ja Terhi Taipale-lepola. | Toimitus ja ulkoasu: miltton oy | Paino: lönnberg Painot oy<br />

Valokuvat: mikael lindén, Shutterstock: kansi (Star of india, San Diego)

sisällys:<br />

Kimmo Porkka & Tarja-Terttu Pelliniemi//<br />

Pääkirjoitus ............................................. s.2<br />

Pekka Anttila//<br />

Multippeli myelooma – hoitovaihtoehdot<br />

tarkentuvat ja lisääntyvät .......................... s.4<br />

Kimmo Porkka//<br />

KMl – Parantava hoito näköpiirissä .......... s.12<br />

Minna lehto//<br />

Myelo<strong>fi</strong>broosi – parantavaa lääkehoitoa<br />

saadaan vielä odottaa hetkinen ................ s.18<br />

Veli Kairisto//<br />

Molekyyligenetiikan uusilla työkaluilla<br />

tehoa täsmädiagnostiikkaan ja<br />

jäännöstaudin monitorointiin .................. s.24<br />

Mika Kontro//<br />

AMl:n kohdennetut hoidot tulossa ........... s.34<br />

Tero Pirttinen//<br />

Myelodysplastiset oireyhtymät –<br />

uutta tietoa perimän muutoksista<br />

ja hoitovaihtoehdoista............................. s.38<br />

Ulla Pihkala//<br />

Virustorjuntaohjelma<br />

kantasolujensiirtopotilaille ..................... s.42<br />

Vesa lindström//<br />

Krooninen lymfaattinen leukemia (Kll) –<br />

vihdoinkin pintaa syvemmälle? ................ s.48<br />

ASH 2011<br />

1

Kimmo Porkka & Tarja-Terttu Pelliniemi:<br />

PääKirjoiTUs<br />

Amerikan hematologiyhdistyksen (AsH) järjestyksessään<br />

53. vuosikokous järjestettiin<br />

san Diegossa, Kalifornian auringon alla.<br />

osallistujia lämmitti myös kokouksen sähköinen<br />

ja innostunut ilmapiiri alan uusimpien<br />

aikaansaannosten ääreltä. Perinteen<br />

mukaan esityksiä oli potilasvuoteelta perustutkimuslaboratorioon,<br />

veritautien koko kirjo<br />

kattaen. Dr. johnsonia mukaillen ”When a<br />

man is tired of AsH, he is tired of <strong>hematology</strong>”.<br />

Väsyttävää taasen oli Atlantin yli reissaaminen,<br />

ja pian kokouksen jälkeen julkaistavat<br />

webcastit (<strong>hematology</strong>.org, maksullisia)<br />

keskeisimmistä luennoista vain lisäävät<br />

tulevina vuosina houkutusta jäädä viettämään<br />

joulunalusaikaa koti-suomeen, netin<br />

kautta AsH-annista nauttien.<br />

Kuten olettaa sopi, oli genomiikka<br />

uuden polven sekvensointiteknologian myötä<br />

vahvasti esillä, kuten myös sen mukanaan<br />

tuomat uudet työvälineet niin diagnostiikkaan,<br />

hoitovasteen arviointiin kuin hoitojen<br />

kehitykseenkin. Verisyöpien lisäksi koko genomin<br />

tai eksomin sekvensointia hyödynnettiin<br />

muun muassa tukosalttiuden selvittämiseen<br />

ja allogeenisen verenkantasolujen luovuttajan<br />

ja saajan perimien vertailuun. Tämä<br />

genomiikan esiinmarssi hematologisten tautien<br />

diagnostiikkaan ja hoitoon näkyy hyvin<br />

myös tämän raportin kirjoituksista. sama<br />

kehitys tulee jatkumaan ja jopa korostumaan<br />

myös seuraavissa AsH-kokouksissa.<br />

onkin aivan kutkuttavaa seurata kuinka<br />

monen yleisen veritaudin patogeneesi alkaa<br />

pikkuhiljaa avautua, tässä kokouksessa esimerkkeinä<br />

olivat AMl, MDs ja Kll. Tämän<br />

vuoden aikana olemme lisäksi saaneet tietoa<br />

myös plasmasolutautien ja lymfoomien<br />

geneettisestä patogeneesista. Hieman<br />

yllättävä löydös on ollut somaattisten geenimuutosten<br />

suhteellisen pieni lukumäärä,<br />

useimmiten alle 10 mutaatiota/potilas, joista<br />

taudin syntyyn osallistuvien poikkeavuuksien<br />

(driver mutations) seulonta kuulostaa<br />

hyvinkin mahdolliselta lähivuosien aikana.<br />

Haasteena on yhä klonaalisen diversiteetin<br />

ja evoluution ymmärtäminen, johon kuitenkin<br />

kehittynyt sekvensointiteknologia antaa<br />

aivan uusia mahdollisuuksia.<br />

syövän patogeneesin kannalta ei näytä<br />

olevan suurta väliä sillä, missä kudoksessa<br />

tai solutyypissä geenipoikkeamat todetaan.<br />

Esimerkiksi taudin aiheuttava BrAF-mutaatio<br />

voi yhtä hyvin olla melanooma- kuin karvasoluleukemiasolussa,<br />

AlK-mutaatio keuhkosyövässä<br />

ja lymfoomissa, tai KiT-mutaatio<br />

gliomiissa, AMl:ssa tai GisT-kasvaimessa.<br />

lisäksi on löydetty uusia tähän saakka lähes<br />

tuntemattomia syntymekanismeja, kuten<br />

kokouksessa esitellyt rNA:n silmukointiin<br />

liittyvät sF3B1-mutaatiot niinkin erilaisissa<br />

taudeissa kuin MDs:ssa (N Engl j Med<br />

2011;364:2496–506) ja Kll:ssa (painossa,<br />

12.12.2011 NEjM.org). Varsinaiset mekanismit<br />

ovat vasta avautumassa ja opittavaa<br />

on paljon. Vaikuttaa kuitenkin ilmeiseltä, että<br />

lähivuosien aikana leukemioiden ja muidenkin<br />

syöpien luokitus tulee (jälleen) muuttu-

maan ja perustana käytetään yksilökohtaista<br />

avainmutaatiopro<strong>fi</strong>ilia kasvaimen sijainnista<br />

riippumatta. Ehkäpä tämä tulee näkymään<br />

jopa sairaalatasolla; 2021 meillä saattaa<br />

olla vaikkapa hypermetylaatiotautien klinikka,<br />

jossa hoidetaan samoin perussäännöin<br />

laajaa ryhmää ulkoasultaan aivan erilaisia<br />

syöpätauteja. Tässäpä haastetta niin lääkärikouluttajille<br />

kuin hallintonikkareillekin.<br />

Entistä tärkeämpää on potilasnäytteiden<br />

systemaattinen varastointi biopankkiin<br />

niin tutkimuksellista kuin kliinistäkin käyttöä<br />

varten. on aivan selvää, että tarve palata<br />

potilaan tautihistorian aikana kerättyihin<br />

näytteisiin on suuri tiedon ja hoitojen kehittyessä.<br />

sHy:n ryhdyttyä ennakkoluulottomasti<br />

verisolupankkiiriksi on meillä tähän<br />

kansainvälisestikin poikkeuksellisen hyvät<br />

edellytykset käynnistyneen FHrB-hankkeen<br />

myötä (<strong>hematology</strong>.<strong>fi</strong>/fhrb).<br />

AsH-kokouksen kerma oli koottu plenary-sessioon,<br />

joka tänä vuonna oli poikkeuksellisen<br />

tasokas. siinä esiteltiin yksi harvoista<br />

satunnaistetuista allogeeniseen kantasolujensiirtoon<br />

liittyvistä tutkimuksista<br />

(UsA), jossa tutkittiin siirteen lähteen (veri<br />

vs. luuydin) vaikutusta ja todettiin, että eroa<br />

potilaiden elossaolossa ei ollut, mutta käänteishyljintää<br />

veren siirrettä käytettäessä oli<br />

hieman enemmän. lienee hyvä jäädä odottamaan<br />

julkaisua paperimuodossa ennen<br />

sen kummempia johtopäätelmiä. japanilaiset<br />

tutkijat esittelivät iPs-peräistä immortalisoitua<br />

megakaryosyyttisolulinjaa, jota<br />

voitaisiin mahdollisesti hyödyntää lähitulevaisuudessa<br />

verihiutaleiden tuottamisessa<br />

in vitro. Hemo<strong>fi</strong>lian geenihoito otti myös<br />

merkittävän askeleen eteenpäin, ainakin jos<br />

kysytään plenary-luennon innostuneen esittäjän<br />

mielipidettä.<br />

George Daley (Boston) piti E. Donnel<br />

Thomas -palkintoluennon, joka oli kokouksen<br />

yksi hienoimmista esityksistä. oli koskettavaa<br />

kuulla yhden henkilön kehitystarina<br />

alkaen varhaisista lääketieteen opinnoista –<br />

johtaen hauskojen sattumien kautta – uraa<br />

uurtaviin löydöksiin niin leukemogeneesin<br />

(Ph-positiiviset taudit) kuin kantasolujenkin<br />

aloilla. Esityksessä huomioitiin nöyrästi<br />

ohjaajien ja mentoreiden keskeinen osuus<br />

kuten myös suuren yhteistyöverkoston, jota<br />

ilman mitään ei voi saada aikaan.<br />

Eräs merkittävä kokouksessa esitetty<br />

julkistus oli Bob löwenbergin (Erasmusyliopisto,<br />

rotterdam) nimitys Blood-lehden<br />

ensimmäiseksi ei-amerikkalaiseksi päätoi-<br />

ASH 2011<br />

mittajaksi. Ehkäpä tämäkin on yksi osoitus<br />

kasvavasta kilpailusta ja eurooppalaisen<br />

hematologian aseman vahvistumisesta. Toki<br />

EHA-kokouksella on vielä matkaa etenkin<br />

tutkimuspuolen tarjonnan osalta AsH-kokoukseen,<br />

eikä italialaisvetoinen Haematology<br />

vielä vedä vertoja Blood-lehden kattavuudelle,<br />

mutta erot ovat koko ajan pienenemässä<br />

ja ala kansainvälistymässä. on selvää, että<br />

seuraava laajentumiskohde on Aasia, jossa<br />

jo nyt tehdään merkittävä osa hematologisesta<br />

perustutkimuksesta (esimerkkinä<br />

vaikkapa Pekingin valtaisat koko genomin<br />

sekvensointi<strong>fi</strong>rmat).<br />

suomalaista väriä nähtiin jälleen niin<br />

puhujapöntöissä kuin posterimeren laineillakin.<br />

Petri Bono esitteli hienosti AsH/<br />

AsCo-symposiumissa imatinibiylläpitohoidon<br />

eduista GisT-kasvainten hoidossa, ja<br />

muun muassa sirpa lepän ja Esa jantusen<br />

työt olivat hyvin esillä. Ei nyt aivan pienellä<br />

ilolla ja ylpeydellä mainitsisin myös oman<br />

ryhmämme kaksi suullista ja neljä posterimuodossa<br />

ollutta esitystä, jotka ovat vuosien<br />

työn ja osaavien tutkijaystäviemme<br />

yhteistyön aikaansaannoksia.<br />

Tässä AsH 2011 -julkaisussa esitellään<br />

aiempaan tapaan kirjoittajien omakohtaisia<br />

näkemyksiä kokouksen huippukohdista.<br />

olemme koonneet raporttiin myelooman,<br />

Kll:n, MDs:n, myelo<strong>fi</strong>broosin ja KMl:n<br />

ympärillä olleita esityksiä. lisäksi voitte<br />

lukea pediatrian ja laboratoriolääketieteen<br />

AsH-helmistä kirjoittajien oman näkemyksen<br />

höystäminä.<br />

Kirjoituksissa viitteet on merkitty abstraktinumerolla,<br />

joita vastaavat tekstit löytyvät<br />

osoitteesta bloodjournal.org. sähköinen<br />

versio tästä ja aiemmista AsH-raporteista<br />

on sHy-ohjesivuilla (<strong>hematology</strong>.<strong>fi</strong>/<br />

ash), linkki iPad-versioon on lähetetty sähköpostitse<br />

tai sitä voi tiedustella osoitteesta<br />

kysymys.palaute@novartis.com.<br />

suurkiitos Tarja-Terttu Pelliniemelle<br />

artikkeleiden taitavasta editoinnista ja<br />

Novartisille AsH-raportin tukemisesta.<br />

Antoisia lukuhetkiä!<br />

Kimmo Porkka<br />

Professori, ylilääkäri<br />

HyKs:n hematologian klinikka ja<br />

Hematologinen tutkimusyksikkö<br />

3

Pekka Anttila, HYKS:<br />

MUlTiPPEli MyElooMA – HoiToVAiHToEHDoT<br />

TArKENTUVAT jA lisääNTyVäT

Myelooma on viime vuosina ollut yksi AsH-kokouksen keskeisistä teemoista.<br />

san Diegossa asiaa käsiteltiin yhdessä koulutusohjelmassa ja myeloomalle<br />

oli varattu suullisia esityksiä varten melkoinen määrä istuntoja.<br />

Myelooma-hakusanalla löytyy viittaus 773 tutkimukseen. Voitaneen todeta,<br />

että tänä vuonna ei ollut tarjolla yhtään läpimurtoluontoista suuren<br />

satunnaistetun tutkimuksen ensiesittelyä. Tämän vuoden tärkeimpänä<br />

antina pitäisin jo pidempään käynnissä olleiden tutkimuksien päivityksiä,<br />

selvästi lisääntymässä olevien ylläpitohoitoa koskevien tutkimuksien<br />

tuloksia sekä uusia lääkeaineita koskevia tutkimuksia hoidolle refraktaarissa<br />

ja uusiutuneessa myeloomassa.<br />

SYTogeneTiiKKA<br />

HoiToPääTöSTen TuKenA<br />

leif Bergsagel (Mayo Clinic) piti koulutusohjelmassa<br />

erinomaisen luennon myelooman<br />

sytogenetiikasta otsikolla ”Many multiple<br />

myelomas: making more of the molecular<br />

mayhem”. Tavattoman selkeään ja kantaa<br />

ottavaan esitykseen kannattaa tutustua<br />

myös Hematology-julkaisun sivuilla<br />

(http://asheducationbook.<strong>hematology</strong>library.org/).<br />

Erityisenä kiinnostuksen kohteena<br />

on ollut t(4;14) (p16;q32) -translokaatio,<br />

joka aikaansaa fuusiogeenin MMsET-FGFr3.<br />

Tämän fuusion osuutta myeloomageneesissa<br />

ei vielä täysin tunneta. MMsET-fuusiopartneri<br />

ilmentyy kaikissa t(4;14)-tuumoreissa, kun<br />

taas FGFr3:n ilmentymä voi puuttua (25 %).<br />

Villityyppi-FGFr3 osallistunee myös taudin<br />

syntyyn etenkin sen varhaisvaiheessa ja siksi<br />

FGFr3 sopii kohteeksi kohdennetulle lääkehoidolle.<br />

FGFr3-proteiinin ilmentymä voidaan<br />

osoittaa virtaussytometrilla.<br />

Kliinikon mielenkiinto kohdistuu sytomolekyyligenetiikan<br />

tutkimustulosten merkitykseen<br />

hoitovalinnoissa. Bergsagel esitteli<br />

tässä yhteydessä päivitetyn version Mayoklinikan<br />

riskiryhmän mukaisesta msMArThoitokaaviosta<br />

(kuva 1).<br />

siinä suuren riskin ryhmään kuuluvat<br />

ne potilaat, joilla todetaan del17p, t(14;16),<br />

t(14;20) tai mikrosirututkimuksessa havaitaan<br />

suuren riskin geeni-ilmentymäpro<strong>fi</strong>ili.<br />

Keskiriskiin luetaan t(4;14), G-raitatutki-<br />

ASH AsH 2011<br />

muksessa nähty del13, hypodiploidi karyotyyppi<br />

tai jos Pli (plasmasolujen jakaantumisindeksi)<br />

on suurempi kuin 3 %. Tavanomaiseen<br />

riskiin kuuluvat t(11;14), t(6;14),<br />

hyperdiploidi kromosomisto ja kaikki muut<br />

muutokset. FisH-tutkimukset tulisi tehdä<br />

selekoiduista plasmasoluista.<br />

Erityisesti t(4;14) -keskiriskin muutoksen<br />

tunnistaminen diagnoosivaiheessa<br />

on tärkeää, koska tämä ryhmä hyötyy erityisesti<br />

riittävän pitkästä bortetsomibi-hoidosta<br />

(vähintään vuoden ajan). suuren riskin<br />

ryhmässä mikään yksittäinen lääkeaine ei<br />

paranna ennustetta. Kliinisten tutkimusten<br />

ulkopuolella suuren riskin potilaille suositellaan<br />

VrD-hoitoja (bortetsomibi-lenalidomidi-deksametasoni)<br />

vähintään vuoden ajan<br />

(+ autologisella kantasolusiirteellä tuettu<br />

intensiivihoito neljän hoidon jälkeen). Tavanomaisen<br />

riskin ryhmässä on suosituksena<br />

neljä bortetsomibipohjaista hoitoa ja intensiivihoito<br />

(autologinen kantasolujensiirto).<br />

uuTTA TieToA SATunnAiSTeTuiSTA<br />

HoiToTuTKimuKSiSTA<br />

jesus san Miquel (salamanca) esitteli päivityksen<br />

VisTA-tutkimuksesta (#476). Tutkimuksessa<br />

verrattiin kokeellista melfalaaniprednisoni-bortetsomibihoitoa<br />

(VMP) melfalaani-prednisoni<br />

-hoitoon (MP). lääkehoito<br />

kesti molemmissa haaroissa 54 viikkoa.<br />

Tutkimukseen satunnaistettiin 682 potilasta<br />

(344 VMP-haaraan ja 338 MP-haaraan).<br />

5

6<br />

Kuva 1. Mayo-KliniKan risKiryhMän MuKainen MsMarT-hoiToKaavio<br />

FisH<br />

MUUT<br />

siirToKElPoisET<br />

siirTooN<br />

KElPAAMATToMAT<br />

Matala riski<br />

t(11;14)<br />

t(6;14)<br />

Hyperdiploidi<br />

Muut<br />

4 sykliä rd tai<br />

CyBorD<br />

Autologinen<br />

kantasolujen<br />

siirto<br />

Kerää<br />

kantasolut<br />

jatka rD<br />

rd tai MPT<br />

seuranta<br />

Keskiriski<br />

t(4;14)<br />

sytogeneettinen<br />

deleetio 13 tai<br />

hyperdiploidi tai....<br />

4 sykliä CyBorD<br />

Autologinen<br />

kantasolujen siirto<br />

Bortezomibi<br />

pohjainen hoito<br />

vähintään<br />

vuoden ajan<br />

MP + viikottainen<br />

Bortezomibi tai<br />

viikottain CyBorD<br />

Bortezomibi ylläpito<br />

ASH 2011<br />

Korkea riski<br />

del17p<br />

t(14;16)<br />

t(14,20)<br />

GEP korkea riski<br />

4 sykliä Vrd<br />

Autologinen<br />

kantasolujen siirto,<br />

erityisesti jos<br />

ei täydellisessä<br />

remissiossa<br />

Vrd vähintään<br />

yhden vuoden ajan<br />

Vrd

Mediaaniseuranta-aika oli 60,1 kuukautta.<br />

Vain 5 % potilaista on hävinnyt seurannasta.<br />

Tässäkin analyysissä jo aiemmin osoitettu<br />

elinaikaetu kokeellisen hoidon hyväksi<br />

säilyi. Mediaanielinaika oli 56,4 kuukautta<br />

VMP-haarassa ja 43,1 kuukautta MP-haarassa.<br />

Elinaikaetu nähtiin useimmissa alaryhmissä.<br />

Tutkimuksessa oli vain 46 potilasta,<br />

joilla oli todettu epäsuotuisa sytogeneettinen<br />

pro<strong>fi</strong>ili. Tässä ryhmässä ei elinaikaetua<br />

havaittu. sekundaarimaligniteeteissa ei<br />

havaittu lisääntymistä syöpätautien taustaesiintymiseen<br />

verrattuna.<br />

Gareth Morgan (royal Marsden) esitteli<br />

suuresta MrC iX -tutkimuksesta tällä kerralla<br />

talidomidiylläpitohoitoa koskevia tuloksia<br />

(#993). Tutkimukseen oli satunnaistettu<br />

kaikkiaan 1970 potilasta. Mukana olivat erikseen<br />

omina ryhminään intensiivihoidon saaneet<br />

potilaat ja tavanomaisen lääkehoidon<br />

saaneet potilaat. jo aikaisemmin tästä tutkimuksesta<br />

on julkaistu tulokset tsoledronihapon<br />

vaikutuksesta elinaikaennusteeseen. Tutkimuksen<br />

mukaan tsoledronihappo lisää odotettavissa<br />

olevaa elinaikaa 5,5 kuukaudella.<br />

Nyt esiteltiin tuloksia talidomidiylläpitohoidosta.<br />

oleellinen uusi tieto tässä tutkimuksessa<br />

on potilaan sytogeneettisen löydöksen<br />

merkitys ennusteeseen. Huonon ennusteen<br />

sytogeneettisiksi löydöksiksi valittiin t(4;14),<br />

t(14;16), t(14;20), 1q+, ja 17p–, (sekä 1p32<br />

- vain intensiivihoitoryhmässä). Nyt esitettiin<br />

tulokset kuuden vuoden seurannasta. Uusiutumista<br />

edeltävä elinaika piteni merkitsevästi<br />

talidomidiylläpitohoitoa saaneilla potilailla<br />

(mediaani 22 vs.16 kuukautta). Hyöty<br />

rajoittui kuitenkin suotuisan sytogeneettisen<br />

pro<strong>fi</strong>ilin omaavien potilaiden ryhmään. Talidomidiylläpitohoito<br />

ei parantanut koko potilasjoukon<br />

elinaikaennustetta ja heikensi sitä<br />

epäsuotuisan sytogenetiikan ryhmässä. Näyttää<br />

siltä, että uusien lääkkeiden käytön optimointi<br />

puoltaa sytomolekyyligeneettisten tutkimusten<br />

tekemistä nykyistä laajemmin myeloomaa<br />

sairastavilla potilailla.<br />

ASH 2011<br />

Antonio Palumbo (Torino) esitteli<br />

satunnaistettua lumekontrolloitua tutkimusta<br />

vanhemmilla myeloomapotilailla, jossa<br />

vertailtiin kolmea ryhmää niin, että kaikki<br />

ryhmät saivat yhdeksän sykliä melfalaanipohjaista<br />

hoitoa. yksi ryhmä sai vain melfalaani-prednisoni<br />

-hoidot (MP), toinen ryhmä<br />

vastaavasti melfalaani-prednisoni-lenalidomidi<br />

-hoidot (MP-r) ja kolmas ryhmä<br />

melfalaani-prednisoni-lenalidomidi- hoitojen<br />

lisäksi vielä lenalidomidi-ylläpitohoidon<br />

(MPr-r) (#475). Potilaita oli yhteensä 459<br />

ja he olivat vähintään 65-vuotiaita. lenali-<br />

”Näyttää siltä, että uusien<br />

lääkkeiden käytön<br />

optimointi puoltaa<br />

sytomolekyyligeneettisten<br />

tutkimusten tekemistä<br />

nykyistä laajemmin<br />

myeloomaa sairastavilla<br />

potilailla.”<br />

domidihoidossa ylläpitohoitolääkkeenä oli<br />

lenalidomidi 10 mg 21 päivän ajan 28 päivän<br />

sykleissä. Mediaaniseuranta-aika oli 30 kuukautta.<br />

MPr-r -hoito vähentää merkittävästi<br />

taudin etenemisen todennäköisyyttä muihin<br />

hoitovaihtoehtoihin verrattuna 65–75-vuotiailla<br />

potilailla. Tällä hetkellä mediaaniselviäminen<br />

taudin etenemiseen on 31 kuukautta,<br />

mikä on huomattavan pitkä. Hematologisia<br />

sekundaarimaligniteettea nähtiin<br />

MPr-r -ryhmässä 3, MPr-ryhmässä 1 ja<br />

MP-ryhmässä ei yhtään. Kaikissa ryhmissä<br />

7

8<br />

nähtiin kaksi kiinteää kasvainta. Kirjoittajat<br />

arvioivat, että hoidosta saatavat hyödyt ylittävät<br />

sekundaarisyöpien tuottaman haitan.<br />

Kolmen vuoden kohdalla MPr-r -ryhmässä<br />

elossa oli 73 % potilaista ja MP-ryhmässä<br />

65 %. Ero ei ole ainakaan vielä merkitsevä<br />

(p = 0,254).<br />

Maria-Victoria Mateos (salamanca)<br />

esitti espanjalaisen ryhmän työn, jossa vertailtiin<br />

iäkkäillä potilailla induktiohoidossa<br />

bortetsomibi-melfalaani-prednisonihoitoa<br />

bortetsomibi-melfalaani-talidomidihoitoon<br />

(#477). Potilaita oli yhteensä 260. Kumpaakin<br />

hoitoa potilaat saivat yhden kuuden viikon<br />

syklin ja viisi viiden viikon sykliä. induktiohoidoissa<br />

hoitotulokset olivat yhteneväiset. Hoitovasteen<br />

(orr) saavutti 80 ja 81 % potilaista.<br />

Tässä vaiheessa potilaat (n=178) satunnaistettiin<br />

kummassakin ryhmässä uudelleen<br />

saamaan bortetsomibi-prednisoni tai bortetsomibi-talidomidi<br />

-ylläpitohoitoa ylläpitohoidossa<br />

potilaat saivat yhden kolmen viikon<br />

syklin bortetsomibia (1,3 mg/m 2 päivinä 1,<br />

4, 8 ja 11) kolmen kuukauden välein ja lisäksi<br />

joko prednisonia 50 mg joka toinen päivä tai<br />

talidomidia 50 mg/pv kolmen vuoden ajan.<br />

ylläpitohoidon aikana hoitovaste syveni ja virtaussytometrilla<br />

mitattu jäännöstaudin määrä<br />

pieneni. jäännöstautivapaiden potilaiden<br />

osuus suureni ylläpitohoidon aikana 24–42<br />

%. Hoidon alusta laskettuna mediaaniaika<br />

ilman taudin uusiutumista oli 35 kuukautta<br />

ja kokonaiselinajan mediaani oli 60 kuukautta.<br />

ylläpitohoidon satunnaistamisesta alkaen<br />

VT-hoidossa olevat potilaat selvisivät 30<br />

kuukautta ilman taudin uusiutumista (hoitojen<br />

alusta lukien 39 kuukautta) ja VP-potilaat<br />

24 kuukautta. VT-ryhmässä nähtiin kuitenkin<br />

merkittävää toksisuutta. 7 %:lla sydäntapahtumia,<br />

11 %:lla gastrointestinaalista toksisuutta<br />

ja 9 %:lla gradus 3–4 neuropatiaa.<br />

(VP-ryhmässä vastaavasti 1 %, 3 % ja 3 %).<br />

Tutkijat ehdottivat, että bortetsomibia tulisi<br />

jatkossa tutkia myös ylläpitohoidossa lenalidomidiin<br />

kombinoituna.<br />

ASH 2011<br />

YlläPiToHoidon ASemA mYeloomAn<br />

HoidoSSA<br />

ylläpitohoitoa koskevia tutkimuksia oli esillä<br />

useita. Koulutusohjelmassa Donna reece<br />

(Toronto) kävi läpi ylläpitohoitotutkimuksia,<br />

joita oli tehty käyttäen talidomidiä, lenalidomidiä<br />

ja bortetsomibia. Talidomidiylläpitohoidosta<br />

on juuri julkaistu meta-analyysi,<br />

jonka mukaan talidomidiylläpito tuottaa<br />

elinaikaetua. lääkkeen käyttö on ylläpitohoidossa<br />

jäänyt kuitenkin vähäiseksi lähinnä<br />

haittavaikutuksien takia. lenalidomidiylläpitohoitoa<br />

on tutkittu sekä Euroopassa<br />

että yhdysvalloissa. Tässä kokouksessa esiteltiin<br />

tuloksia näistä tutkimuksista. Bortetsomibin<br />

käytöstä ylläpitohoidossa esitettiin<br />

elinaikaetua näyttävä tutkimus vuoden 2010<br />

AsH:ssa. (AsH 2010 #40). Asia oli esillä<br />

myös tänä vuonna. NCCN (National Comprehensive<br />

Cancer Network) Guide line on listannut<br />

nämä lääkkeet ylläpitohoidossa näyttöön<br />

perustuvaksi hoidoksi. Muissa Käypä<br />

Hoito -ohjeissa ei juurikaan vielä ole kirjauksia<br />

ylläpitohoidosta vakiintuneena hoitona.<br />

Näillä lääkkeillä ei ole myöskään myyntilupaa<br />

ylläpitohoitoindikaatiolla.<br />

RelAPSoiTuneen mYeloomAn HoiTo –<br />

vAloA Tunnelin PääSSä<br />

relapsien hoito on oleellinen osa myelooman<br />

hoitoa. Eliniän ennusteen paraneminen<br />

edellyttää, että relapsit hoidetaan mahdollisimman<br />

tehokkaasti. Koska nykylääkkein<br />

saavutettavat hoitotulokset ovat riittämättömiä,<br />

kohdistui suuri mielenkiinto<br />

AsH:n vuosikokouksessa uusilla lääkkeillä<br />

tehtyihin tutkimuksiin uusiutuneessa ja refraktaarissa<br />

myeloomassa. Vahvan perustan<br />

teemalle rakensi professori Kenneth Anderson<br />

kokouksen koulutusohjelmassa luennoimalla<br />

aiheesta ”New insights into Therapeutic<br />

Targets in Myeloma”. Koko uusi<br />

lääkekehitys on perustunut yhä parempaan<br />

solunsisäisten viestinvälitysketjujen<br />

ymmärtämiseen. Uusia molekyyleja on luo-

tu kertyneen perustiedon pohjalta. Proteosomin<br />

estoon on tulossa uusia molekyylejä.<br />

immunomoduloivien lääkkeiden ryhmään<br />

saadaan uutta. Histonideasetylaasiestäjät<br />

voivat olla jatkossa tärkeä uusi ryhmä,<br />

samoin mTor-estäjät. lisäksi näkyvissä on<br />

myeloomasoluun kohdistuvia monoklonaalisia<br />

vasta-aineita. on hyvin mahdollista,<br />

että ainakin pomalidomidi, kar<strong>fi</strong>ltsomibi ja<br />

elotutsumabi tulevat saamaan myyntiluvan<br />

lähimpien kahden vuoden kuluessa. Tulevaisuudessa<br />

sopiva lääkehoito voidaan todennäköisesti<br />

valita yksilölllisesti potilaan<br />

myeloomasolujen biologisten ominaisuuksien<br />

perusteella. Toistaiseksi joudutaan vielä<br />

hakemaan mahdollisimman tehokasta<br />

hoitoa ilman potilaskohtaista spesi<strong>fi</strong>ä kohdetta.<br />

Näyttää siltä, että useimmat nyt tutkittavat<br />

uudet lääkkeet eivät tule olemaan<br />

riittävän tehokkaita yksinään käytettyinä.<br />

Käytännössä uudet tutkimukset on tehty<br />

kombinoimalla uusi lääke bortetsomibiin<br />

tai lenalidomidiin. jo aiemmin on julkaistu<br />

erinomaisia tuloksia lenalidomidi-bortetsomibi-deksametasonikombinaatiossauusiutuneen<br />

ja refraktaarin taudin hoidossa.<br />

Pomalidomidi on uusi talidomidijohdannainen<br />

immunomodulatoristen lääkeaineiden<br />

ryhmässä. Xavier leleu esitti ranskalaisia<br />

tuloksia pomalidomidista refraktäärisen<br />

myelooman hoidossa (#812). Pomlidomidia<br />

annosteltiin joko 21/28 pv (ryhmä 1;<br />

43 potilasta) tai 28/28 pv (ryhmä 2; 41 potilasta).<br />

sekä lenalidomidille että bortetsomibille<br />

refraktaareja potilaita oli 74 % ryhmässä<br />

1 ja 78 % ryhmässä 2. yli kuusi hoitolinjaa<br />

saaneita potilaita oli vastaavasti 42 % ja 46<br />

%. Vähintään Pr-vasteen saavutti 35 % ja 34<br />

% potilaista. Mediaani tautivapaa elossaoloaika<br />

oli 6,3 kuukautta kummassakin ryhmässä<br />

ja vasteen kesto 11,4 kuukautta ryhmässä<br />

1 ja 7,9 kuukautta ryhmässä 2, mikä puoltaisi<br />

annostelua, jossa pomalidomidia oli 4<br />

mg 21 vuorokautta ja deksametasonia 40 mg<br />

kerran viikossa 28 vuorokauden sykleissä.<br />

ASH 2011<br />

Pomalidomidista esitettiin myös useita<br />

mielenkiintoisia postereita. joseph r. Mikhaelin<br />

työssä (#2942) hoidettiin pomalidomidilla<br />

60 relapsoitunutta potilasta. Mediaani<br />

seuranta-aika oli 30,1 kuukautta. Hoitovasteen<br />

saavutti 65 % potilaista. Vasteen<br />

kesto hoitovasteen saaneilla oli 21,3 kuukautta.<br />

Mediaani selviäminen ilman taudin<br />

etenemistä oli 13 kuukautta ja kahden<br />

vuoden kohdalla elossa oli 76 % potilaista.<br />

Martha lacyn työssä oli mukana 225 relapsoitunutta<br />

potilasta (#3963). Mediaaniseuranta-aika<br />

oli 12,6 kuukautta. 69 % potilaista<br />

oli elossa ja 30 %:lla tauti ei ollut edennyt.<br />

Uudesta proteosomiestäjästä kar<strong>fi</strong>ltsomibista<br />

esitettiin useita tuloksia. ravi<br />

Vij esitti tulokset faasin ii tutkimuksesta<br />

(#813), jossa kar<strong>fi</strong>ltsomibia oli annettu<br />

relapsoituneille ja/tai refraktaareille myeloomapotilaille.<br />

Nyt näytettiin tulokset vain<br />

siitä ryhmästä (67 potilasta), joka ei aikaisemmin<br />

ollut saanut bortetsomibia. Kar<strong>fi</strong>ltsomibia<br />

annosteltiin 20 mg/mE2 lyhyinä<br />

infuusioina pävinä 1, 2, 8, 9, 15, ja 16<br />

28 päivän sykleissä. jatkossa annos suurennettiin<br />

ad 27 mg/m 2 . Kaikkiaan 35 potilasta<br />

saavutti vähintään Pr-vasteen (52 %). Tutkimuksen<br />

seuranta on toistaiseksi niin lyhyt,<br />

että vasteiden mediaanikestoa ei ole saavutettu.<br />

lääke oli hyvin siedetty ja siihen liittyi<br />

vain vähän neuropatiaa.<br />

Elotutsumabi on humanisoitu monoklonaalinen<br />

igG1 vasta-aine, joka kohdistuu<br />

solun pinnan glykoproteiiniin Cs1:een.<br />

Cs1:tä on runsaasti yli 95 %:lla myeloomapotilaista<br />

kasvainsolujen pinnassa. sagar<br />

lonial esitti faasin ii tutkimuksen (#303),<br />

jossa elotutsumabia oli annettu yhdessä<br />

lenalidomidin ja deksametasonin kanssa<br />

relapsoitunutta/refraktaaria multippelia<br />

myeloomaa sairastaville potilaille. Mukana<br />

oli 73 potilasta, jotka olivat saaneet 1–3<br />

aiempaa hoitoa. 55 potilasta oli saanut<br />

aiemmin vähintään kaksi hoitolinjaa. Potilaat<br />

saivat elotutsumabia 28 päivän sykleis-<br />

9

10<br />

sä 10 tai 20 mg i.v. päivinä 1, 8, 15, ja 22<br />

sykleissä 1 ja 2 ja siitä eteenpäin päivinä 1 ja<br />

15. Faasin iii tutkimuksen annokseksi valittiin<br />

10 mg. lenalidomidiannos oli 25 mg päivinä<br />

1–21 ja deksametasonia kerran viikossa<br />

40 mg p.o. paitsi elotutsumabipäivinä 28<br />

mg p.o. ja 8 mg i.v. Elotutsumabin yhteydessä<br />

potilaat saivat esilääkkeinä deksametasonia<br />

8 mg i.v., difenhydramiinia 25–50 mg i.v.<br />

tai p.o., ranitidiinia tai vastaavaa 50 mg i.v.<br />

sekä parasetamolia 500–1000 mg p.o. 92 %<br />

potilaista saavutti hoitovasteen. 22 potilaal-<br />

”Koko uusi lääkekehitys<br />

on perustunut yhä<br />

parempaan solunsisäisten<br />

viestinvälitysketjujen<br />

ymmärtämiseen.”<br />

la tauti oli edennyt, kun mediaaniseurantaaika<br />

oli 11,4 kuukautta. Elotutsumabi-infuusioihin<br />

liittyi reaktioita, mutta nämä oli hallittavissa<br />

esilääkityksen avulla.<br />

Bortetsomibiä pidetään yleisesti sopivana<br />

myelooman peruslääkkeenä, johon voidaan<br />

lisätä erilaisia tutkittavia lääkemolekyylejä.<br />

Paul richardson esitti tuloksia faasin<br />

ii tutkimuksesta, jossa bortetsomibideksametasoni-kombinaatioon<br />

oli liitetty<br />

histonideasetylaasi-inhibiittori panobinostaatti<br />

(#814). Kysymyksessä oli relapsoitunutta/refraktaaria<br />

myeloomaa sairastavat<br />

potilaat. Kahdeksan kolmen viikon syklissä<br />

bortetsomibiannos oli 1,3 mg/m 2 päivinä<br />

1, 4, 8 ja 11, deksametasoni 20 mg bortetsomibipäivinä<br />

ja sitä seuranneina päivinä<br />

ASH 2011<br />

sekä panobinostaatti /lume p.o. päivinä 1,<br />

3, 5, 8, 10 ja 12. Näitä syklejä seurasi neljä<br />

kuuden viikon sykliä, joissa bortetsomibia<br />

ja deksametasonia annosteltiin päivinä 1, 8,<br />

22 ja 29,Panobinostaatti jatkui kolmen viikon<br />

syklien ohjelman mukaan. Potilaat olivat<br />

saaneet keskimäärin neljä aiempaa hoitolinjaa<br />

(2–14). Tutkimuksessa oli mukana<br />

53 potilasta. 44 potilaan tietojen perusteella<br />

oli mahdollista arvioida vastetta. Näistä<br />

yhdeksän saavutti vähintään Pr-vasteen.<br />

Gradus 3–4 haittavaikutuksia oli varsin runsaasti:<br />

trombosytopenia 38 %:lla, uupumus<br />

10 %:lla ja pneumonia 10 %:lla. Perifeerisen<br />

neuropatian määrä oli vain 17 % ja nämä<br />

kaikki olivat grade 1–2.<br />

Paul richardson esitteli myös tuloksia<br />

faasi i/ii -tutkimuksesta, jossa bortetsomibialustalle<br />

liitettiin perifosiini /lume (#815).<br />

Bortetsomibin annokset olivat tavanomaiset.<br />

Kolmen viikon sykleissä bortetsomibi<br />

1,3 mg/m 2 päivinä 1, 4, 8 ja 11, Deksametasoni<br />

20 mg p.o. bortetsomibipäivinä ja lisäksi<br />

seuraavana päivänä etenevässä taudissa.<br />

Perifosiiniannos oli 50 mg kerran päivässä.<br />

Tutkimuksessa oli mukana 84 potilasta. Potilaat<br />

olivat saaneet keskimäärin viisi aiempaa<br />

hoitolinjaa. 73 potilaasta 22 % saavutti<br />

vähintään Pr-vasteen. Bortetsomibirefraktääreillä<br />

potilailla kokonaiselinaika oli keskimäärin<br />

22,5 kuukautta ja bortetsomibin jälkeen<br />

relapsoituneilla vastaavasti 30,4 kuukautta.<br />

Faasin iii tutkimus on meneillään.<br />

Bendamustiini on jo vanhempi molekyyli,<br />

jonka on osoitettu olevan tehokas myeloomassa.<br />

suzanne lentzsch esitti faasin i/<br />

ii tutkimuksen bendamustiini-lenalidomidi-deksametasonikombinaatiostarefraktaarissä<br />

tai relapsoituneessa myeloomassa<br />

(#304). Tutkimuksessa haettiin suurinta siedettyä<br />

annosta. Tutkimuksessa päädyttiin<br />

annokseen bendamustiini 75 mg/m 2 i.v. päivinä<br />

1–2, lenalidomidi 10 mg p.o. päivinä<br />

1–21 sekä deksametasoni päivinä 1, 8, 15<br />

ja 22. Potilaat olivat saaneet aiemmin keski-

määrin kolme hoitoa. Potilaiden mediaaniikä<br />

oli 63 vuotta (38–80). Vähintään Pr-vasteen<br />

saavutti 52 % (13) potilasta. Mediaaniaika<br />

ilman taudin etenemistä oli 4,4 kuukautta.<br />

Kokonaiselinajan mediaania ei vielä<br />

ollut saavutettu. Esittäjä totesi, että hoito on<br />

hyvin siedettyä, mutta suositteli <strong>fi</strong>lgrastiimin<br />

käyttöä. Hyviä vasteita saavutettiin myös<br />

lenalidomidille refraktääreillä potilailla.<br />

james Berenson esitti posterin, jossa<br />

selvitettiin faasi i/ii -tutkimuksessa bendamustiini-bortetsomibi<br />

-kombinaation tehoa<br />

relapsoituneessa/refraktäärissä myeloomassa<br />

(#1857). Faasin i perusteella annosteluksi<br />

tuli bortetsomibi 1,0 mg/m 2 i.v. päivät<br />

1, 4, 8 ja 11 sekä bendamustiini 90 mg/<br />

m 2 i.v. päivät 1 ja 4, 21 päivän sykleissä. 39<br />

potilaasta 11 saavutti vähintään Pr-vasteen.<br />

orr oli 48,7 % (n=19). 70 %:lla potilaista oli<br />

gradus 3–4 haittavaikutuksia, neutropeniaa,<br />

trombosytopeniaa ja anemiaa. Kolme 40:stä<br />

potilaasta kuoli.<br />

selvää on, että jo aivan lähitulevaisuudessa<br />

uusiutuneen multippelin myelooman<br />

hoitoon tullaan saamaan useita tehokkaita<br />

lääkkeitä. Näiden avulla potilaiden elinaikaa<br />

voidaan edelleen pidentää. Potilaiden<br />

hoidon valinta tulee muuttumaan aikaisempaakin<br />

monimutkaisemmaksi. Kovasti kaivattaisiin<br />

myeloomasolujen entistä parempaa<br />

tuntemusta niin, että potilaskohtaisten<br />

biologisten ominaisuuksien perusteella voitaisiin<br />

valita tehokas hoito. Uusia lääkkeitä<br />

on tarjolla ennen kuin tällaisia menetelmiä<br />

on käytettävissä. Uudet hoidot tulevat myös<br />

aiheuttamaan merkittäviä lisäkustannuksia.<br />

Nykyisen tiedon kehittymisen valossa suh-<br />

ASH 2011<br />

11<br />

taudun hyvin optimistisesti myeloomapotilaiden<br />

hoidon kehitykseen. Töitä tulee riittämään,<br />

koska pidentyneen eliniän myötä hoidettavien<br />

potilaiden määrä kasvaa merkittävästi,<br />

ja potilaat tulevat nykytiedon valossa<br />

tarvitsemaan erilaisia hoitoja koko sairauden<br />

ajalle.<br />

loPPuHuiPennuS WAldenTRömin<br />

TAudiSTA<br />

lopuksi esittelen vielä tutkimuksen, joka oli<br />

mukana myös kongressin päättäneen Best of<br />

AsH -ohjelmassa. steven Treonin ryhmä oli<br />

tehnyt kokogenomin sekvensoinnin 30 Waldenströmin<br />

makroglobulinemiaa sairastavan<br />

potilaan lymfoplasmosytoideista soluista<br />

(#300). Parittaisena verrokkina oli tervettä<br />

kudosta kymmeneltä potilaalta. Patologisten<br />

solujen kromosomikohdasta 3p22.2 löytyi<br />

yhden nukleotidin muutos geenissä MyD88<br />

(l265P) 27/30 potilaalta. Mutaatiota ei löytynyt<br />

potilaiden terveistä kudoksista, kahdeksan<br />

myeloomapotilaan CD138-selekoiduista<br />

soluista eikä 12/12 terveeltä verrokilta ja<br />

vain 1/8 igM MGUs potilaalta (jolla tila eteni<br />

nopeasti Waldenströmin makroglobulinemiaksi).<br />

johtopäätöksenä todettiin, että suurelta<br />

osalta Waldenströmin makroglobulinemiaa<br />

sairastavista potilaista löytyy MyD88 l265P<br />

-variantti, jolla funktionaalisten tutkimusten<br />

perusteella oli onkogeenistä aktiviteettia.<br />

Mutaation avulla voidaan erottaa Waldenströmin<br />

makroglobulinemia multippelista myeloomasta<br />

ja igM MGUs-tilanteesta. Aika näyttää,<br />

voidaanko tämän löydöksen avulla löytää<br />

jatkossa myös kohdennettuja hoitoja Waldenströmin<br />

makroglobulinemiaan.

Kimmo Porkka, HYKS:<br />

KMl – PArANTAVA HoiTo NäKöPiirissä

Krooninen myelooinen leukemia (KMl) on ollut syöväntutkimuksen mallitauti<br />

vuosikymmeniä. se on ensimmäinen pahanlaatuinen tauti, johon<br />

liitettiin toistuva geneettinen poikkeavuus (poikkeava kromosomi 22 eli<br />

Philadephia-kromosomi). Tämän geenipoikkeavuuden vuosikymmenten<br />

saatossa kertynyt molekyylitason ymmärrys johti ensimmäiseen tehokkaaseen<br />

täsmähoitoon –BCr-ABl1-tyrosiinikinaasiestäjä (TKE) –joka on<br />

syrjäyttänyt kaikki aiemmat KMl-hoidot. sama malli on tänä päivänäkin<br />

syöpälääkkeiden kehityksen kivijalka: pahanlaatuiseen solukkoon liittyvien<br />

genomin rakennemuutosten kautta päästään nykyisin melko nopeasti<br />

funktionaaliseen tietoon ja sitä kautta voidaan systemaattisesti etsiä täsmätyökaluja<br />

syövän kasvun estämiseen. Teknologian huiman kehityksen<br />

ansiosta ei mene enää kuin muutama vuosi, niin tiedämme kaikki yleisimmät<br />

geenimuutokset, jotka ovat pahanlaatuisten veritautien aiheuttajina.<br />

onkin lupa odottaa jatkoa KMl-tyyppisille tuhkimotarinoille, ainakin<br />

alkuun koskien kroonisia, patogeneesiltaan yksinkertaisempia tauteja.<br />

KMl oli AsH 2011 -kokouksessa näkyvästi<br />

esillä myös siksi, että Ernest Beutler -juhlaluennon<br />

ja -palkinnon jakoivat janet rowley,<br />

Ph-translokaation karakterisoija, ja<br />

Brian Druker, TKE-hoidon pioneeri. Etenkin<br />

86-vuotiaan professori rowleyn huumoria,<br />

tiedettä ja elämänviisautta sisältänyt esitys<br />

oli todella sykähdyttävä.<br />

Voisi ajatella, että KMl on tänä päivänä<br />

ainakin lääkäritutkijoiden mielestä melko<br />

ikävystyttävä sairaus: valtaosa potilaista saa<br />

erinomaisen vasteen suun kautta otettavalle<br />

lääkitykselle, johon liittyy melko vähän haittavaikutuksia.<br />

Vielä kuitenkin riittää pähkinöitä<br />

pureksittavaksi myös tässä taudissa ja<br />

etenkin parantavan lääkehoidon kehityksessä<br />

KMl:n toivotaan pystyvän näyttävän esimerkkiä<br />

pitkälle tulevaisuuteen.<br />

ovATKo uudeT lääKKeeT PARemPiA?<br />

imatinibi (Glivec) on tuttu, tehokas ja turvallinen<br />

lääke, joka on erinomainen ensilinjan hoito<br />

KMl-taudissa. jos jotain voisi toivoa, niin<br />

lisätehoa tarvittaisiin niille, onneksi melko<br />

harvoille, potilaille (5–10 %), joilla tauti etenee<br />

ensimmäisten hoitovuosien aikana. Vaik-<br />

ASH AsH 2011<br />

13<br />

ka imatinibi onkin hyvin siedetty, on vuosikausien<br />

jatkuvan hoidon aikana myös lievemmillä<br />

haittavaikutuksilla merkitystä (turvotukset,<br />

lihaskrampit). joskus kaipaisi myös<br />

hieman ripeämmin tulevaa hoitovastetta.<br />

Näihin haasteisiin pyritään vastaamaan<br />

2. polven TKE-lääkkeillä, joista dasatinibi ja<br />

nilotinibi ovat jo saaneet myyntiluvan ensilinjan<br />

hoitoaiheella, bosutinibi lienee pian<br />

tulossa perässä. Ainoastaan nilotinibilla on<br />

tällä hetkellä erityiskorvattavuus suomessa.<br />

AsH 2011 -kokouksessa esitettiin kolmen<br />

vuoden seuranta-ajan sisältävä päivitys<br />

ENEsTnd-tutkimuksesta, jossa verrattiin<br />

nilotinibia (kaksi annostasoa, 600 ja 800<br />

mg/vrk) imatinibihoitoon (#452, kuva 1).<br />

Esitys vahvisti käsitystä siitä, että nilotinibilla<br />

saavutetaan hoitovaste nopeammin<br />

kuin imatinibilla ja näyttäisi siltä, että saavutettu<br />

etu tautitaakan pienenemisessä (mm.<br />

merkittävä molekylaarinen vaste – MMr)<br />

pysyy myös pidemmän seuranta-ajan jälkeen,<br />

vaikka ero hieman pienenikin.<br />

KMl-potilaille ja heitä hoitaville lääkäreille<br />

esityksen tärkein sanoma oli se, että<br />

myös kolmen vuoden seurannan jälkeen

14<br />

Kuva 1. enesTnd-TuTKiMuKsen raKenne<br />

• N = 846<br />

• 217 KEsKUsTA<br />

• 35 MAATA<br />

PoTilAiDEN lKM<br />

2<br />

rANDoMoiNTi<br />

3<br />

12<br />

NiloTiNiBi 300 MG X 2 (N = 282)<br />

NiloTiNiBi 400 MG X 2 (N = 281)<br />

iMATiNiBi 400 MG X 1 (N = 283)<br />

* strati<strong>fi</strong>oitu sokal-riskiryhmän mukaisesti<br />

ASH 2011<br />

sEUrANTA-AiKA 5 VUoTTA<br />

Kuva 2. Taudin eTeneMinen aKseleraaTiovaiheeseen/blasTiKriisiin<br />

enesTnd-TuTKiMuKsessa 36 KK aiKana<br />

20<br />

15<br />

10<br />

5<br />

0<br />

p = 0,0059<br />

p = 0,0185<br />

2<br />

p = 0,0003<br />

5<br />

p = 0,0085<br />

NiloTiNiBi 300 MG X2 NiloTiNiBi 400 MG X2 iMATiNiBi 400 MG X1<br />

17<br />

sisältää klonaalisen evoluution

nilotinibilla hoidetuilla potilailla on pienempi<br />

riski taudin etenemiseen kuin imatinibihoidetuilla<br />

ja ero oli sekä tilastollisesti merkitsevä<br />

että kliinisesti merkittävä(kuva 2).<br />

samansuuntainen tulos on saatu vastaavanlaisessa<br />

DAsisioN-tutkimuksen (dasatinibi<br />

vs. imatinibi, EHA2011) päivityksessä, kuten<br />

myös BElA-tutkimuksen (bosutinibi vs. imatinibi)<br />

tilannekatsauksessa (#455).<br />

Tulisiko täten kaikille vastatodetuille<br />

KMl-potilaille aloittaa 2. polven TKE-hoito,<br />

koska vaste tulee nopeammin ja progressioita<br />

on vähemmän imatinibiin verrattuna? Näin<br />

saattaa ajan kanssa käydäkin, mutta vielä<br />

kaipaisi muutaman vuoden lisäseurantaa siedettävyyden<br />

ja turvallisuuden suhteen, vaikka<br />

oletusarvona onkin, että suurta eroa ei tule<br />

olemaan. Koska suurimmalle osalle potilaista<br />

imatinibi on riittävän tehokas, olisi kovin<br />

hyödyllistä löytää taudin progressiota ennustavia<br />

tekijöitä. joseph sokalin vuonna 1984<br />

(Blood 1984; 63: 789–799) laskema riskipisteytys<br />

ensilinjan solunsalpaajahoitoa saaneilla<br />

KMl-potilailla pitää melko hyvin kutinsa<br />

myös TKE-aikakaudella, joskin tarvetta on<br />

täsmällisemmille, paremmin taudin biologiaan<br />

perustuville riskitekijöille (ks. alla).<br />

KMl:n päivitetyt hoito-ohjeet löytyvät<br />

osoitteessa http://www.<strong>hematology</strong>.<strong>fi</strong>/cml,<br />

joissa suositellaan harkitsemaan 2. polven<br />

TKE-hoitoa etenkin niille vastatodetuille<br />

KMl-potilaille, joilla on suuren sokal-riskin<br />

tauti. lisäksi hoidon vaihtamista tulisi herkästi<br />

harkita niillä potilailla, joilla on merkittävä<br />

jäännöstauti kolmen kuukauden imatinibihoidon<br />

jälkeen (B-BCr-Qr >10 % isasteikolla)(ks.<br />

#783, #785).<br />

KoHdennuS Kml-KAnTASoluiHin<br />

lääkehoidon kohdennus pahanlaatuisiin<br />

kantasoluihin on ollut aiheena suosittu vuosien<br />

ajan ja ajatuksena on se, että syövän<br />

parantaminen vaatii taudin itujen hävittämistä<br />

tai hallintaa. Kantasoluihin spesi<strong>fi</strong>sti<br />

kohdentuvia lääkkeitä ei ole monia ja yksi<br />

ASH 2011<br />

15<br />

hieman lupausta herättävä ryhmä on ns.<br />

Hedgehog-signaalitiehen vaikuttavat lääkkeet,<br />

kuten smoothened-estäjät (#424).<br />

Aiheeseen tarttui myös pohjoismainen<br />

KMl-ryhmä (NCMlsG) perustuen in vitro<br />

tehtyyn havaintoon siitä, että 2. polven<br />

TKE-lääkityksellä voisi olla tehoa myös kantasolutasolla,<br />

mitä ominaisuutta imatinibilla<br />

ei tunnetusti ole. Metodologisesti kunniahimoinen<br />

NorDCMl006-tutkimus pyrki<br />

arvioimaan saadaanko 2. polven TKE:lla<br />

(dasatinibi) syvempi vaste KMl-kantasoluihin<br />

(Ph+CD34+CD38+/-) kuin imatinibilla ja<br />

lopulliset tulokset esiteltiin suullisessa esityksessä<br />

(#784). Tutkimukseen osallistui 46<br />

vastatodettua KMl-potilasta, joilta kantasoluvasteen<br />

arvioimiseksi kerättiin melko suuri<br />

määrä luuydintä (n. 30 ml), joista keskitetysti<br />

ja standardoidusti laskettiin leukemiakantasolujen<br />

määrä 1 kk, 3 kk ja 6 kk hoidon aloituksesta.<br />

yllättävin ja aiempaan tietoon nähden<br />

ristiriitaisin tulos oli se, että Ph-positiiviset<br />

kantasolut hävisivät luuytimestä nopeasti<br />

hoidon aloituksen jälkeen, jopa nopeammin<br />

kuin kypsemmät mononukleaariset solut.<br />

Eli toisin kuin in vitro, TKE-lääkkeillä on selvä<br />

vaikutus KMl-kantasoluihin in vivo. Tämä<br />

selittänee sen, että osa potilaista voi lopettaa<br />

TKE-lääkityksen, mikäli hoitovaste on ollut<br />

poikkeuksellisen hyvä (stabiili täysi molekylaarinen<br />

vaste, CMr; #603, #604).<br />

NorDCMl006-tutkimus osoitti, että<br />

leukemiakantasolutaakka (Ph+CD34+<br />

CD38neg-solujen osuus) diagnoosihetkellä<br />

on potilaasta toiseen hyvin vaihteleva (1–99<br />

%; kuva 3). leukemiakantasolujen määrä oli<br />

myös vahva ennusteellinen tekijä koskien niin<br />

TKE-hoitovastetta kuin hoidon aiheuttamia<br />

hematologisia haittavaikutuksia: mitä suurempi<br />

oli diagnoosivaiheen leukemiakantasolutaakka,<br />

sitä huonompi oli hoitovaste ja<br />

sitä suurempi todennäköisyys TKE-hoitoon<br />

liittyville sytopenioille. onkin mahdollista,<br />

että KMl-kantasolutaakka kuvaa taudin ikää<br />

eli aikaa siitä, jolloin ensimmäinen Ph-posi-

16<br />

Kuva 3. luuyTiMessä olevien eri KMl-leuKeMiaKanTasolujen<br />

osuus (%) diagnoosivaiheessa<br />

UUsiUTUMisVAPAA ElossAolo (%)<br />

100<br />

80<br />

60<br />

40<br />

20<br />

0<br />

MEDiAANi %<br />

CD34+CD38Pos<br />

N= 43 N= 43 N= 42<br />

95,82<br />

CD34+CD38NEG<br />

ASH 2011<br />

FrAKToiMAToN lUUyDiN<br />

78,79 95,51<br />

p < 0,0001

tiivinen solu syntyi. Vaikka tarkentavia tutkimuksia<br />

tarvitaan, vaikuttaa ilmeiseltä, että<br />

KMl-kantasolujen osuus diagnoosivaiheessa<br />

on uusi taudin perusbiologiaan liittyvä vahva<br />

ennustetekijä. Mikäli menetelmä saadaan<br />

yksinkertaisemmaksi esimerkiksi uusien virtaussytometrisesti<br />

määritettävien KMl-kantasolumerkkiaineiden<br />

avulla (mm. il1rap,<br />

PNAs. 2010;107(37):16280-5), voisi siitä tulla<br />

käyttökelpoinen valittaessa suuren progressioriskin<br />

potilaita tehokkaampaan lääkehoitoon<br />

(2.–3. polven TKE, allogeeninen siirto).<br />

uuSiA lääKKeiTä<br />

Pienelle osalle (

18<br />

minna lehto, HYKS:<br />

MyEloFiBroosi – PArANTAVAA lääKEHoiToA<br />

sAADAAN ViElä oDoTTAA HETKiNEN<br />

ASH 2011

Myeloproliferatiivisten tautien diagnostiikka ja luokittelu on tarkentunut<br />

jAK2-mutaation löytymisen ja uusimpien WHo2008-kriteerien myötä,<br />

mutta arkiset ongelmat potilaiden hoidossa säilyvät. Ketä hoitaa ja miten?<br />

Myelo<strong>fi</strong>broosi (MF) monimuotoisuudessaan on erityisen haasteellinen tauti.<br />

Ainoa parantava hoitokeino on allogeeninen kantasolujensiirto, mutta<br />

se on käytännössä vain pienelle osalle potilaista realistinen hoitovaihtoehto.<br />

Hoitopäätöksiä on ohjannut pyrkimys pienentää tautiin liittyvää riskiä<br />

tromboembolisiin komplikaatiohin sekä transformoitumista akuutiksi<br />

leukemiaksi. lääkkeelliset vaihtoehdot ovat olleet kovin vähäisiä, joten toiveena<br />

on ollut saada kliiniseen käyttöön paitsi hyviä riskiarviointikeinoja<br />

myös uusia lääkevalmisteita. Useammalla lääkeyrityksellä on kliinisissä<br />

tutkimuksissa jAK2-estäjiä, joista ensimmäinen sai myyntiluvan UsA:ssa<br />

AsH 2011 -kokousta edeltävästi. Mutta onko uusista lääkkeistä lupa odottaa<br />

ratkaisua myelo<strong>fi</strong>broosipotilaille?<br />

KouluTuSoSion AnTiA<br />

Vastauksen etsintä oli hyvä aloittaa myeloproliferatiivisten<br />

tautien koulutusosiosta,<br />

jonka viimeisenä ollut Alessandro Vannucchin<br />

luento myelo<strong>fi</strong>broosin hoidosta oli<br />

todella hyvä, tiivis ja mielenkiintoinen kertaus<br />

tämän haasteellisen taudin heterogeenisuudesta.<br />

luokittelujen (iPss/DiPss/<br />

DiPPs plus) avulla potilaat jaetaan riskiryhmiin,<br />

joiden elinaikaennuste vaihtelee<br />

pienen riskin 185 kuukaudesta suuren riskin<br />

16 kuukauteen. luennoitsija kävi läpi<br />

käytössä olevat lääkehoidot sekä splenektomian<br />

ja totesi parhaimmillaankin näiden<br />

perinteisten hoitojen tavoitteeksi elinajan<br />

pidentämisen, mutta mahdollisuuksien<br />

mukaan ainakin tautiin liittyvien oireiden<br />

lieventämisen ja elämänlaadun parantamisen.<br />

Uusista lääkkeistä eniten on odotettu<br />

jAK2-estäjiltä, joista viiden (ruksolitinibi<br />

= iNCB018424, lestaurtinibi= CEP-<br />

701, CyT387, pakritinibi =sB-1518 ja<br />

TG101348=sAr302503) tuloksia luento<br />

lyhyesti sivusi. Vannucchin mukaan on liian<br />

varhaista tehdä johtopäätöksiä jAK2inhibiittoreiden<br />

asemasta MF:n hoidossa.<br />

ASH AsH 2011<br />

19<br />

yksikään näistä lääkkeistä ei ole spesi<strong>fi</strong>nen<br />

jAK2-estäjä vaan vaikuttaa myös muihin<br />

jAK-perheen kinaaseihin (jAK1, jAK3,<br />

Tyk2). ryhmän lääkkeet eroavat toisistaan<br />

niin vaikutuksen kuin haittavaikutuspro<strong>fi</strong>ilinsakin<br />

osalta. Alustavasti lupaavia tuloksia<br />

MF-potilaiden hoidossa on saatu myös<br />

immunomoduloiviin lääkkeisiin kuuluvalla<br />

pomalidomidilla, jolla on parhaillaan<br />

menossa faasi iii -satunnaistettu, lumekontrolloitu<br />

tutkimus verensiirtoriippuvaisten<br />

myelo<strong>fi</strong>broosipotilaiden hoidossa.<br />

Mielenkiintoiselta vaikuttaa lisäksi mTorestäjä<br />

everolimuusi, jonka on in vitro osoitettu<br />

estävän jAK2-mutatoituneiden solujen<br />

proliferaatioita. Nyt odotetaan vahvistuksia<br />

faasi i/ii -tutkimustuloksiin, joiden<br />

mukaan everolimuusi vaikutti niin pernan<br />

kokoon kuin taudin oireisiin ja korjasi anemiaa.<br />

Tutkimuksissa epigeneettisistä lääkkeistä<br />

(HDAC) atsasytidiini ja desitabini olivat<br />

pettymyksiä samoin givinostaatin vaikutus<br />

vain minimaalinen. Vannucchin luennolta<br />

oli tämän kertauksen jälkeen hyvä jatkaa<br />

tiedon hakua kuunnellen oraalisessioiden<br />

antia ja lukien posteririvistöjä.

20<br />

JAK2-eSTäJäT TuovAT<br />

HelPoTuSTA oiReiSiin, muTTA eiväT<br />

PARAnnA TAuTiA<br />

Eniten kokemusta jAK2-inhibiittoreista<br />

on ruksolitinibista, joka sai myyntiluvan<br />

UsA:ssa juuri kokousta edeltävästi. sen on jo<br />

aiemmin tiedetty pienentävän MF-potilaiden<br />

kookasta pernaa ja lieventävän oireita.<br />

Kokouksen aikana sekä CoMForT-i<br />

että CoMForT-ii -tutkimusryhmät julkaisivat<br />

lähinnä alaryhmäanalyysejä. Muista jAK2inbiittoreista<br />

esillä oli pakritinibi (sB1518)<br />

ja faasi i:n osalta mm. ly2784544 (# 2814)<br />

ja sAr302503.<br />

oraalisessiossa MD Anderson Cancer<br />

Centerin srdan Verstovsek kertoi jo aiemmin<br />

julkaistun CoMForT-i -tutkimuksen<br />

alaryhmäanalyysistä (# 278). Tutkimuksen<br />

309 MF-potilaasta 155:llä hoidettiin ruksolitinibilla<br />

15mg x 2 (trombosyytit 100 -200)<br />

tai 20 mg x 2 (trombosyytit >200) ja 154<br />

potilasta lumelääkkeellä. Hoidon vastetta<br />

arvioitiin pernan Mri-kuvauksella (alussa<br />

ja tutkimuksen päättyessä 24 viikon kuluttua<br />

) ja lisäksi seurattiin vastetta oireisiin<br />

potilaiden päivittäin täyttämän oirepäiväkirjan<br />

(Tss total symptom score) avulla. Tutkijat<br />

olivat nyt tehneet alaryhmäanalyysin,<br />

jonka mukaan ruksolitinibi oli lumelääkettä<br />

tehokkaampi pienentämään pernaa ja<br />

lieventämään oireita kaikissa alaryhmissä<br />

(MF, ikä yli /alle 65, iPss-riskiryhmä, jAK2mutaatio,<br />

Hb-taso (yli tai alle 100), palpoituvan<br />

pernan koko tai Tss-pisteet). Esityksensä<br />

lopulla Verstovsek kertoi 13 potilaan<br />

ruksolitinibiryhmästä ja 24 lumeryhmästä<br />

kuolleen ensimmäisen hoitovuoden aikana<br />

(seuranta-aikojen mediaani 52 viikkoa ja<br />

51 viikkoa), mistä tutkijat olivat laskeneet<br />

todennäköisen >48 viikon elossaolon (95<br />

% Ci) 0.98 ruksolitinibiryhmäläisille ja vastaavasti<br />

lumelääkettä saaneilla 0.90, jos Hb<br />

hoidon alkaessa oli ollut yli 100 g/l. Vastaavat<br />

luvut niille, joiden Hb oli alle 100 olivat<br />

0.84 ja 0.77.<br />

ASH 2011<br />

Verstovsekin jälkeen Claire Harrison<br />

puhui tutun CoMForT-ii -tutkimuksen alaryhmäanalyysistä.<br />

Tämän faasi iii monikansallisen<br />

tutkimuksen MF-potilaista 146 hoidettiin<br />

ruksolitinibilla ja 73 hoitavan lääkärin<br />

valinnan mukaan muulla, parhaalla mahdollisella<br />

hoidolla (BAT, best available therapy)<br />

48 viikon ajan. Tulokset pernan pienenemiseen<br />

ja oireiden lievenemiseen on jo aiemmin<br />

julkaistu. Nyt uutta tietoa oli se, että<br />

ruksolitinibi oli BAT:ia tehokkaampi kuin vastetta<br />

arvioitiin pernan pienenemisenä kaikissa<br />

alaryhmissä (ikä, sukupuoli, mutaatiostatus,<br />

iPss riskipisteet, pernan koko hoidon<br />

alkaessa). Varsinaisen tutkimuksen jälkeen<br />

91 (62 %) ruksolitinibiryhmän ja 31 (42 %)<br />

lumeryhmän potilaista jatkaa hoitoaan.<br />

seuraavassa MPN-oraalisessiossa Vertovsek<br />

( #793) kertoi 107 faasi i/ii -tutkimuksissa<br />

ruksolitinibilla hoidetun MF-potilaan<br />

hoitotuloksista verrattuna historialliseen<br />

aineistoon, joka käsitti 310 MDACC, Pavian<br />

ja Milanon sairaaloissa hoidettua MF-potilasta.<br />

ruksolitinibiryhmän potilaista 33 (30,8<br />

%) ja vastaavasti 189 (60,9 %) vertailuaineiston<br />

potilaista kuoli seuranta-ajan ollessa 32<br />

kuukautta ja 22 kuukautta. Monimuuttujaanalyysissa<br />

iPss-keskiriski 2-luokka, vähäisempi<br />

ikä, korkeampi trombosyyttilukema ja<br />

ruksolitinibihoito osoittautuivat itsenäiseksi<br />

tekijöiksi arvioitaessa pidempää elinaikaennustetta.<br />

Ayalew Tefferin työryhmän kokemukset<br />

MF-potilaiden hoidosta ruksolitinibilla<br />

saivat tilaa lauantain posteriseinältä, mutta<br />

eivät yltäneet oraalisessioon. Posteri 1752<br />

kertoi Mayo-klinikan 51 MF-potilaasta, jotka<br />

osallistuivat faasi i/ii -tutkimukseen ruksolitinibilla<br />

lokakuun 2007 ja helmikuun 2009<br />

välisenä aikana. samaisessa tutkimuksessa<br />

oli potilaita myös MD Anderson Cancer<br />

Centerista, joiden tuloksia tämä posteri ei<br />

esitellyt. (MD Andersonin potilaskokemukset,<br />

Verstovsek # 793 ja # 3851). Tulosten<br />

keruun aikana mediaani hoidon aloitukses-

ta oli 3,5 vuotta. ruksolitinibihoidolla perna<br />

pieneni 29 %:lla potilaista, oireet lievenivät<br />

68 %:lla ja ihon kutina vastaavasti 92 %:lla.<br />

Hoitoa jatkaa neljä potilasta, kun 47:n (92<br />

%) hoito oli keskeytynyt. Vuoden kohdalla<br />

hoito oli keskeytynyt 51 %:lla potilaista, kahden<br />

vuoden kuluttua 72 %:lla ja kolmen vuoden<br />

vastaavasti 89 %:lla potilaista. Tavallisin<br />

syy hoidon lopettamiseen oli vasteen puute<br />

tai taudin eteneminen (40 %). Hoitoon liittyvät<br />

haittavaikutukset aiheuttivat noin kolmasosan<br />

hoidonkeskeytyksistä. 18 potilasta<br />

(36 %) oli kuollut ja viidellä (10 %) tauti oli<br />

leukemisoitunut. Vakavia haittavaikutuksia<br />

oli kuudella potilaalla lääkkeen lopettamisen<br />

yhteydessä. Näille tyypillistä oli oireiden<br />

nopea palaaminen, pernan äkillinen ja kivulias<br />

suureneminen, johon liittyi jopa pernainfarkti<br />

sekä akuutti hemodynamiikan romahtaminen.<br />

lääkkeen lopettamisen yhteydessä<br />

nähtiin myös septisen shokin kaltaisia taudinkuvia.<br />

Em. syystä lääkkeen lopettaminen<br />

tulisi tehdä asteittain. Kun potilaita verrattiin<br />

kymmenen vuoden aikana Mayo-klinikassa<br />

hoidettuihin 110-MF -potilaaseen, ei eroa<br />

elossaolossa todettu.<br />

Verstovsek työryhmineen esitti posterissa<br />

(# 3851) faasi i/ii -tutkimukseen osallistuneiden<br />

MD Anderssonissa seurattujen<br />

MF-potilaiden seurantatuloksia. Mediaani<br />

seuranta-ajan ollessa 32 kuukautta, 58/107<br />

(54 %) potilaista oli edelleen hoidossa, 33 oli<br />

kuollut (yhdenkään kuolema ei liittynyt lääkitykseen),<br />

josta tutkijat olivat laskeneet os<br />

69 %. He myös esittivät, että kahden vuoden<br />

elossaolon todennäköisyys oli 3–4 kertainen<br />

niillä, jotka jatkoivat ruksolitinibihoidossa.<br />

rami s. Komrokji (#282) esitteli uuden<br />

jAK2-inhibiittorin, pakritinibin (sB1518)<br />

faasi ii -tutkimuksen tuloksia. ruksolitinibista<br />

poiketen pakritinibi estää tehokkaasti<br />

sekä wild-type jAK2 että jAK2V617F. Tutkimukseen<br />

otettiin 43 MF-potilasta. lääkkeen<br />

annokseksi valikoitui faasi i -tutkimuksesta<br />

400mg/vrk. Hoidon alkaessa mediaa-<br />

ASH 2011<br />

21<br />

ni Hb 102 g/l ja tromb 119 x 10E9/l. Potilaista<br />

15:lla (44 %) trombosyytit olivat alle<br />

100, mukaan lukien seitsemän, joilla luku oli<br />

22<br />

ja kaikki näistä potilaista jatkoivat lääkkeen<br />

käyttöä. 22 (37 %) potilasta on edelleen lääkehoidossa,<br />

hoitosyklien määrän mediaani<br />

28,5 (range 24–41), kun yksi hoitojakso<br />

on 28 vuorokautta. Pernan pienenemisen ja<br />

oireiden lieventymisen lisäksi lääkkeen on<br />

osoitettu vähentävän jAK2V617F-mutatoituneiden<br />

solujen määrää.<br />

Pardanani oli mukana myös tutkimusryhmässä,<br />

joka posterissaan (#3849) esitteli<br />

faasi i/ii -tuloksia jAK1/2-inhibiittorilla<br />

CyT387:lla. 163 potilasta kuudesta keskuksesta<br />

on osallistunut tutkimukseen. lääkkeen<br />

on osoitettu pienentävän pernaa, lieventävän<br />

oireita ja myös korjaavan anemiaa.<br />

lääke on ollut kohtuullisen hyvin siedetty.<br />

Valtaosa haittavaikutuksista on ollut lieviä.<br />

Tavallisin gr 3–4 haittavaikutus oli trombosytopenia<br />

(16 %).<br />

vAi KäännYmmeKö TäSSäKin<br />

dACi (PAn-ACeTYlASe inHibiToR) JA<br />

immunomoduloivien lääKKeiden<br />

Puoleen?<br />

Panobinostaatin (lBH589) faasi i -tutkimuksen<br />

lopullisista tuloksista työryhmän puolesta<br />

oli kertomassa john Mascarenhas (#<br />

794). 18 MF-potilaasta kaikkien oireet lievenivät.<br />

Perna pienentyi ≥ 30 % kymmenellä<br />

potilaalla niistä 11:sta, joilla splenomegalia<br />

oli todettavissa. Viisi potilaista jatkoi<br />

lääkitystä yli 6 kuukautta. Heistä yksi saavutti<br />

16 kuukauden aikana lähes Cr-tasoisen<br />

vasteen eli palpoituva perna pieneni,<br />

veren leukoerytroblastinen verenkuva korjaantui,<br />

Hb nousi 40g/l, minkä lisäksi luuytimessä<br />

nähtiin korjaantumista myös retikuliini/kollageenisäikeiden<br />

vähenemisenä<br />

(gradus 4:stä gradus 1:een 26 hoitosyklin<br />

jälkeen). yksi potilaista tarvitsi viikoittaisia<br />

punasolujensiirtoja Hb-tason pitämiseksi yli<br />

65g/l:n ennen hoidon aloitusta. Puolen vuoden<br />

kuluttua potilaan punasolujensiirtotarve<br />

oli vähentynyt puoleen ja niiden avulla Hbtaso<br />

pysyi 90:ssä.<br />

ASH 2011<br />

lauantain postereissa oli mukana<br />

mm. Begnan, Pardananin, Mesan ja Tefferin<br />

(#1759) yhteenveto pomalidomidilla tehdyistä<br />

faasi i ja ii -tutkimuksista. Pomalidomidi<br />

kuuluu immunomoduloiviin lääkkeisiin<br />

ja sen annos eri tutkimuksissa oli 0,5 mg<br />

tai 2 mg joko ilman tai yhdistettynä kortisoniin.<br />

63/82 (77 %) potilaista tarvitsi tutkimuksen<br />

alkaessa punasolujensiirtoja. Tulokset<br />

kerättiin heinäkuussa 2011 82 potilaasta,<br />

jotka olivat aloittaneet em. tutkimuksissa<br />

toukokuun 2007 ja tammikuun 2010 välisenä<br />

aikana. Pomalidomidilla hoidetuista 27 %<br />

(22/82) anemia koheni. Tämä oli tavallisesti<br />

nähtävissä ensimmäisen kuuden hoitokuukauden<br />

aikana (96 % niistä, joiden anemia<br />

reagoi suotuisasti), mediaani 3,2 kuukautta<br />

(range 1–10 kk). saavutetun vasteen keston<br />

mediaani oli 16,5 kuukautta (2–40). Vaste<br />

lääkkeelle oli todennäköisempi, jos perna ei<br />

ollut massiivinen (jos perna

oli GHVD. Eos (estimated overall survival)<br />

oli viiden vuoden kohdalla 68 % ja kahdeksan<br />

vuoden 65 %. Kolmen vuoden kohdalla<br />

kumulatiivinen relapsi tai taudin eteneminen<br />

oli 22 %:lla. Monimuuttuja-analyysissa<br />

yli 55 vuoden ikä, mismatch-luovuttaja ja<br />

jAK2-mutaation puuttuminen olivat itsenäisen<br />

huonomman ennusteen muuttujia.<br />

loPuKSi<br />

Myelo<strong>fi</strong>broosi on edelleen vaikea vastus.<br />

jAK2-inhibiittoreista ensimmäinen on jo<br />

saanut UsA:ssa myyntiluvan. ruksolitinibi<br />

lieventää useiden potilaiden oireita ja pienentää<br />

pernaa, joten eräs AsH-kongressissa<br />

esiintyneistä ehdotti lääkettä erityisesti MFpotilaille,<br />

joilla on kookas perna ja voimakkaat<br />

tautiin liittyvät oireet. se, miten ruksolitinibin<br />

käyttö kohdentuu, tulee nähtäväksi,<br />

kun se myyntiluvan myötä on useampien<br />

saavutettavissa. jokaisen MF-potilaan lääk-<br />

ASH 2011<br />

23<br />

keeksi siitä ei varmastikaan ole eikä jAK2inhibiittoreilla<br />

ole odotettavissa yhtä hienoa<br />

ja mullistavaa muutosta potilaiden ennusteeseen<br />

kuin aikanaan oli tyrosiinikinaasinestäjien<br />

tullessa KMl-potilaiden hoitoon.<br />

Tutkimuksissa olevat muut jAK2-inhibiittorit<br />

ovat mahdollisesti hematologisilta haittavaikutuksiltaan<br />

vähäisempiä ja joidenkin on<br />

osoitettu vähentävän myös tautitaakkaa.<br />

Mielenkiinnolla jäämme odottamaan<br />

myös pomalidomidin ja panobinostaatin<br />

jatkotuloksia. Väläytettiinpä hiirimalleissa<br />

jo näiden uusien lääkeryhmien yhdistelmähoitoakin.<br />

Näihin on kuitenkin vielä matkaa<br />

ja toistaiseksi käytännön lääkärin on jatkettava<br />

entisin eväin. Vain pieni osa myelo<strong>fi</strong>broosipotilaista<br />

soveltuu allogeeniseen<br />

hoitoon, joten suurin osa jää edelleen hoidettavaksi<br />

nykyisten melko vähäisten lääkevaihtoehtojen,<br />

tukihoitojen ja ison empatian<br />

turvin.

veli Kairisto, TYKSlAb:<br />

MolEKyyliGENETiiKAN UUsillA TyöKAlUillA<br />

TEHoA TäsMäDiAGNosTiiKKAAN jA<br />

jääNNösTAUDiN MoNiToroiNTiiN

Molekyyligenetiikan uusi menetelmä syväsekvenssointi (käytettyjä nimityksiä:<br />

”massively parallel sequencing”, ”next generation sequencing”,<br />

”deep sequencing”) on lyhyessä ajassa mullistanut perustutkimuksen. Tekniikoiden<br />

kehittyminen on ollut nopeaa, laitteistoja on saatavilla jo useilta<br />

valmistajilta ja analyysikustannukset ovat laskeneet nopeasti. on odotettavissa,<br />

että lähitulevaisuudessa tekniikkaa voidaan soveltaa myös kliinisessä<br />

diagnostiikassa. Alan huima kehitys oli nähtävissä AsH 2011 -kongressissa.<br />

syväsekvenssointitekniikkaa oli hyödynnetty useassa sadassa<br />

abstraktissa. Uuden tekniikan ansiosta syöpäsoluihin liittyvät spesi<strong>fi</strong>set ja<br />

toistuvat mutaatiot tullaan kuvaamaan tarkasti jo muutaman lähivuoden<br />

aikana ja on ennakoitavissa, että syöpäsolun genotyyppi tulee olemaan<br />

tärkeä tekijä taudin luokittelussa ja hoitovalinnassa. Eri syöpätyyppien<br />

yhteydessä toistuvasti esiintyvien mutaatioiden tarkka tunnistaminen luo<br />

toivoa myös sille, että tulevaisuudessa löytyy lisää mutatoituneen geenin<br />

toimintaan kohdistuvia täsmälääkkeitä.<br />

Prospektiivista tietoa mutaatioiden kliinisestä<br />

ennusteellisesta merkityksestä kertyy<br />

hitaasti, tosin työssä auttaa se, että monilla<br />

tutkimuskeskuksilla on käytettävissään asianmukaisesti<br />

tutkimusprojektien puitteissa<br />

kerättyä retrospektiivistä näytemateriaalia<br />

(biopankki), jota analysoimalla voidaan saada<br />

nopeasti tietoa eri mutaatioiden kliinisistä<br />

korrelaatioista. Tällaista lähestymistapaa<br />

käyttäneitä tutkimuksia julkaistiin AsH 2011<br />

-kokouksessa useita.<br />

SYväSeKvenSSoinnin SovelTAminen<br />

PAHAnlAATuiSTen veRiTAuTien<br />

JäännöSTAuTiAnAlYTiiKKAAn<br />

Useimmissa kongressissa esitellyissä tutkimuksissa,<br />

missä syväsekvenssointia oli<br />

käytetty jäännöstautianalytiikkaan , lukusyvyys<br />

(alun perin mutatoituneelle geenialueelle<br />

tuotettujen sekvenssien lukumäärä) oli<br />

noin 1000–10 000 päällekkäistä sekvenssiä.<br />

Tällä lukusyvyydellä jäännöstautianalyysin<br />

herkkyys ei vielä kilpaile mutaatiospesi<strong>fi</strong>sen<br />

kvantitatiivisen PCr:n kanssa, jossa saavutetaan<br />

10 –5 –10 –6 :n herkkyystaso. Kuitenkin<br />

muutaman AsH-kongressissa esitellyn tut-<br />

ASH AsH 2011<br />

25<br />

kimuksen perusteella syväsekvenssoinnilla<br />

olisi teknisesti mahdollista saavuttaa kvantitatiiviseen<br />

PCr:ään rinnastettavissa oleva<br />

tai jopa parempi herkkyystaso (#2540,<br />

#2542, #4104).<br />

sekvenssointilukusyvyyden on teknisesti<br />

mahdollista olla jopa useita miljoonia, mutta<br />

samalla on välttämätöntä, että sekvenssoinnin<br />

lukutarkkuus pysyy erittäin hyvänä, sillä muutamakin<br />

virheellisesti luettu emäs miljoonan<br />

oikein luetun joukossa johtaa epäspesi<strong>fi</strong>seen<br />

taustaan, mikä heikentää merkittävästi jäännöstautianalyysissä<br />

saavutettavissa olevaa<br />

herkkyystasoa. Pyrittäessä jäännöstautianalyytikassa<br />

huippuherkkyyteen muodostuu tutkittavan<br />

näytteen määrä rajoittavaksi tekijäksi.<br />

Esimerkiksi kvantitatiivisessa Aso-PCr:ssä<br />

käytetään lähtömateriaalina yleensä 1,5<br />

ug DNA:ta, mikä vastaa noin 240 000 solun<br />

DNA:n määrää. Tällöin teoreettisesti saavutettavissa<br />

oleva maksimiherkkyystaso on 1/240<br />

000 eli 4 x 10 –6 . Pyrittäessä tätä parempaan<br />

herkkyyteen on jäännöstautianalyysiin otettavan<br />

näytteen määrää kasvatettava.<br />

yhden AsH-esityksen perusteella syväsekvenssoinnilla<br />

olisi jäännöstautianalytii-

26<br />

kassa saavutettavissa jopa kvantitatiivista<br />

PCr:ää parempi herkkyystaso. Kyseinen<br />

työ koski kroonisen lymfaattisen leukemian<br />

jäännöstautianalytiikkaa allogeenisen kantasolujensiirron<br />

jälkeen. jäännöstautianalyysin<br />

kohteena käytettiin klonaalista immunoglobuliinin<br />

raskaan ketjun geenin uudelleenjärjestymää.<br />

syväsekvenssointi tehtiin<br />

illumina Hiseq -laitteistolla ja kloonien<br />

tunnistamisessa ja kvanti<strong>fi</strong>oinnissa käytettiin<br />

sequenta inc. -yhtiön tarkoitusta varten<br />

kehittämää bioinformatiikkaohjelmistoa.<br />

jäännöstautianalyysissä veren mononukleaaristen<br />

solujen DNA:ta eristettiin mediaani<br />

2,4 miljoonasta solusta (vaihteluväli<br />

1,1–23,7 milj. solua). jäännöstautianalyysi<br />

tehtiin samanaikaisesti sekä kvantitatiivisella<br />

Aso-PCr:llä että syväsekvenssoinnilla<br />

(#2542). Merkittävältä osin nämä kaksi<br />

metodia antoivat samansuuntaisia tuloksia.<br />

syväsekvenssoinnilla mahdollisesti saavutettavissa<br />

olevaan parempaan herkkyyteen<br />

viittasi kuitenkin se, että 14 potilaan allogeenisen<br />

kantasolusiirron jälkeen otetuista<br />

seurantanäytteistä peräti 43 % (16/37) oli<br />

negatiivisia Aso-PCr:llä, mutta vielä positiivisia<br />

herkkyysrajan (10 –6 ) tuntumassa syväsekvenssoinnilla<br />

tutkittuna. Kahdelle näistä<br />

potilaista kehittyi kliininen relapsi, toiselle jo<br />

38 päivää ja toiselle 644 päivää näytteenottopäivän<br />

jälkeen. Nähtäväksi jää, onko tällainen<br />

tulos toistettavissa myös muiden tutkijoiden<br />

toimesta ja joutuuko kvantitatiivinen<br />

PCr luovuttamaan paikkansa syväsekvenssoinnille<br />

herkimpänä mahdollisena spesi<strong>fi</strong>sen<br />

nukleiinihapposekvenssin kvantitatiivisena<br />

mittausmenetelmänä.<br />

Aml:n moleKYYligeneTiiKKA<br />

DNMT3A-geenin mutaatiot ovat yksi esimerkki<br />

akuuttiin myeloiseen leukemiaan<br />

assosioituvista mutaatioista, joita ei tunnettu<br />

ennen syväsekvenssoinnin käyttöönottoa.<br />

DNMT3A-mutaatio löytyy n. 15 %:lta kaikista<br />

AMl-potilaista, mutta normaalikaryotyypin<br />

potilailta yli 20 %:lta. lisäksi mutaatiota<br />

löytyy merkitsevästi useammin nukleofosmiinigeenin<br />

(NPM1) suhteen mutatoituneilta<br />

kuin mutatoitumattomilta. DNMT3-mutaatio<br />

saattaa olla se tekijä, jonka avulla NPM1mutatoituneiden<br />

AMl-potilaiden joukosta on<br />

tunnistettavissa huonompiennusteinen alaryhmä<br />

(#3519). DNMT3-mutaatiot vaikut-<br />

ASH 2011<br />

taisivat olevan hyvin stabiileja tautisolukloonissa.<br />

Toisessa tutkimuksessa seurattiin 70<br />

potilasta, joilla oli diagnoosivaiheessa tunnistettu<br />

DNMT3-geenin mutaatio. 13 potilasta<br />

relapsoitui, ja kaikilla heillä mutaatio<br />

säilyi myös relapsin aiheuttaneessa kloonissa.<br />

sen sijaan 103 muulle relapsipotilaalle,<br />

joilla tauti oli alun perin DNMT3-mutatoitumaton,<br />

mutaatiota ei ilmaantunut yhdenkään<br />

potilaan relapsiklooniin, vaikka karyotyypin<br />

muutoksia oli todettavissa 39 %:lla<br />

relapsipotilaista. Edellä olevan perusteella<br />

DNMT3-mutaatio soveltuisi erinomaisesti<br />

jäännöstautimarkkeriksi (#409).<br />

NUP98-NsD1 on toinen AMl:aan assosioituva<br />

mutaatio, joka on tunnettu vasta<br />

lyhyen aikaa. Kyseessä on kryptinen fuusiogeeni,<br />

joka ei ole tunnistettavissa kromosomitutkimuksella.<br />

se assosioituu voimakkaasti<br />

huonoon ennusteeseen ja löytyy<br />

hyvin harvoin, n. 2–3 %:lla aikuis-AMl-potilaista,<br />

mutta huomattavasti useammin, n.<br />

15 %:lla, pediatrisista AMl-potilaista. Fuusiogeeniä<br />

ei tavata samanaikaisesti NPM1-<br />

tai CEBPA-mutaatioiden kanssa, joten sitä<br />

kannattaisi seuloa PCr:llä näiltä potilailta.<br />

NUP98-NsD1 -fuusiogeenin tutkiminen<br />

kvantitatiivisella PCr:llä seurantanäytteistä<br />

soveltuu hyvin herkäksi jäännöstautianalyysiksi<br />

(#2531).<br />

rUNX1-geenin mutaatiot ovat osoittautuneet<br />

hyvin yleisiksi AMl-potilailla. Niitä<br />

tavataan noin neljänneksellä kaikista potilaista.<br />

rUNX1-mutaatiot näyttäisivät assosioituvan<br />

saksalaisen tutkimuksen perusteella<br />

resistentimpään tautiin. Hyvin erityyppisiä<br />

rUNX1-geenissä sijaitsevia mutaatioita on<br />

kuvattu, mikä vaikeuttaa mutaatioiden tunnistamista<br />

perinteisillä menetelmillä. syväsekvenssointi<br />

tarjoaa mahdollisuuden kattavaan<br />

rUNX1-geenin mutaatioiden tunnistamiseen<br />

ja mahdollistaa lisäksi mutaatiospesi<strong>fi</strong>sen<br />

herkän jäännöstautianalytiikan (#747).<br />

CEBPA-geenin mutaatioiden osoittamista<br />

on jo usean vuoden ajan pidetty keskeisenä<br />

pienen, n. 10 %:n suuruisen, erittäin<br />

hyväennusteisen AMl:n alaryhmän<br />

osoittamiseksi. CEBPA-mutaatioilla on kliinistä<br />

merkitystä vain, mikäli potilaalla on<br />

kaksi mutaatiota. CEBPA-kaksoismutatoituneet<br />

potilaat näyttävät löytyvän pääsääntöisesti<br />

niiden potilaiden joukosta, joilla ei<br />

ole samanaikaista NPM1-geenin mutaatiota.

siksi kliinisessä diagnostiikassa saattaa olla<br />

tarkoituksenmukaista rajata CEBPA-mutaatioanalyysi<br />

tähän potilasryhmään. Hyvästä<br />

ennusteesta huolimatta osa CEBPA-kaksoismutatoituneista<br />

potilaista relapsoituu, joten<br />

tämän ennakoimiseksi jäännöstautianalytiikka<br />

on tarpeellista myös näiltä potilailta.<br />

CEBPA-mutaatio itsessään on osoittautunut<br />

hyväksi ja stabiiliksi jäännöstautimarkkeriksi.<br />

Valitettavasti CEBPA-mutaatioiden vaihtelevan<br />

luonteen ja koon vuoksi jäännöstautianalyysi<br />

Aso-PCr:llä ei aina ole mahdollista,<br />

mutta syväsekvenssointi näyttäisi tarjoavan<br />

yleisesti käyttökelpoisen ratkaisun<br />

CEBPA-geeniin kohdistuvaan jäännöstautianalytiikkaan<br />

(#2517).<br />

FlT3 ja NPM1-mutaatioiden käytöstä<br />

herkkinä AMl:n jäännöstautimarkkereina on<br />

jo useiden vuosien kokemus myös suomalaisilla<br />

potilailla. NPM1-mutaatiota on pidetty<br />

jäännöstautianalytiikkaan käyttökelpoisempana,<br />

sillä lähes kaikissa tapauksissa diagnoosivaiheessa<br />

todettu NPM1-mutaatio säilyy<br />

myös mahdollisessa relapsikloonissa.<br />

sen sijaan FlT3-pituusmutaation suhteen<br />

tiedetään, että diagnoosivaiheen mutaatio<br />

säilyy vain noin 70–80 %:ssa tapauksista<br />

mahdollisessa relapsissa. NPM ja FlT3mutaatioiden<br />

käyttökelpoisuudelle jäännöstautimarkkereina<br />

saatiin tukea useista<br />

AsH 2011 -kongressissa esitellyistä tutkimustuloksista.<br />

Hematologisessa remissiossa<br />

mitattu NPM1-mutatoituneiden solujen<br />

osuuteen perustuvan jäännöstaudin määrän<br />

osoitettiin saksalaisessa isoon potilasaineistoon<br />

perustuvassa tutkimuksessa hyvin vahvaksi<br />

tautivapaaseen ja kokonaiselinaikaan<br />

korreloivaksi ennustekijäksi (#1445). NPMmutaation<br />

avulla mitattu jäännöstauti allogeenisen<br />

siirron jälkeen osoittautui toisessa<br />

tutkimuksessa käyttökelpoiseksi immunoterapeuttisen<br />

hoidon ohjaajaksi. (#3061).<br />

Vaikka FlT3-mutatoitunutta kloonia<br />

voidaan erittäin herkästi monitoroida kvantitatiivisen<br />

Aso-PCr:n avulla, diagnoosivaiheessa<br />

tutkimuksen käyttökelpoisuutta<br />

rajoittaa se, että vähäisempiä subklooneja<br />

ei pystytä toteamaan ja mutatoituneen valtakloonin<br />

osuus ei ole suoraan mitattavissa.<br />

Valtakloonin osuudella diagnoosivaiheessa<br />

on osoitettu olevan ennusteellista merkitystä<br />

suuremman alleelisen osuuden ja mahdollisen<br />

homotsygotisoitumisen korreloituessa<br />

ASH 2011<br />

27<br />

huonompaan hoitovasteeseen. syväsekvenssoinnin<br />

avulla on periaatteessa mahdollista<br />

tunnistaa diagnoosivaiheessa kaikki mutatoituneet<br />

subkloonit ja jäännöstautiseurannan<br />

kuluessa on mahdollista tunnistaa mahdollinen<br />

alkuperäisen valtakloonin korvautuminen<br />

jollain toisella FlT3-geenin mutaatiolla<br />

(#3548). syväsekvenssoinnistakaan ei<br />

kuitenkaan ole apua siihen, että 20–30 %:n<br />

todennäköisyydellä mahdollinen relapsiklooni<br />

on FlT3-mutaatioiden suhteen kokonaan<br />

negatiivinen. yhdessä abstraktissa<br />

tästä jopa vedettiin johtopäätös, että FlT3pituusmutaatiota<br />

ei tulisi käyttää jäännöstautimarkkerina<br />

(#3557). Useimmissa tapa-<br />

”syväsekvenssointi tarjoaa<br />

mahdollisuuden kattavaan<br />

rUNX1-geenin mutaatioiden<br />

tunnistamiseen ja<br />

mahdollistaa lisäksi<br />

mutaatiospesi<strong>fi</strong>sen herkän<br />

jäännöstautianalytiikan.”<br />

uksissa alkuperäinen mutaatio kuitenkin säilyy<br />

myös relapsivaiheessa ja näissä tapauksissa<br />

mutaatiopositiivisuus edeltää ad 10<br />

kk:lla kliinistä relapsia (#3530). johtopäätöksenä<br />

edellä mainitusta voitaneen pitää,<br />

että FlT3-mutaatiolla voidaan mitata hoitovastetta<br />

hoidon alussa. Myöhemmin mitattuna<br />

vain positiivisella FlT3-löydöksellä on<br />

merkitystä ja negatiivisen löydöksen avulla<br />

ei varmuudella voida poissulkea relapsikloonin<br />

kehittymistä. Mikäli FlT3-mutatoituneelta<br />

potilaalta löytyy diagnoosivaiheessa<br />

jokin toinen stabiilimmaksi tiedetty mutaatio,<br />

kuten NPM1-geenin mutaatio, tulisi<br />

sitä käyttää jäännöstautimarkkerina FlT3mutaation<br />

sijaan.<br />

FlT3-pituusmutaatioon liittyvä mielenkiintoinen<br />

löydös on, että mutatoituneen<br />

alleelin osuuden lisäksi myös mutaatiossa

28<br />

duplikoituneen alueen pituudella näyttäisi<br />

olevan ennusteellista merkitystä. Mutaation<br />

pituus tulee aina selvitettyä, kun FlT3mutaatiota<br />

tutkitaan. Toistaiseksi tätä yksityiskohtaista<br />

tietoa ei kuitenkaan ole sisällytetty<br />

mutaatiolöydöksestä annettuun lausuntoon.<br />

Duplikoituneen alueen pituus voi<br />

vaihdella muutamasta emäksestä aina yli<br />

sataan emäkseen mediaanipituuden ollessa<br />

noin 45 emästä. jaettaessa potilaat kahteen<br />

ryhmään mediaanin kohdalta on lyhyemmän<br />

mutaation omaavien potilaiden eloonjäämisaika<br />

merkitsevästi pidempi kuin lyhyemmän<br />

mutaation omaavilla. (#3530) (kuva1).<br />

Näyttäisi siltä, että varsinaisen FlT3mutaatiolöydösen<br />

ohella olisi tarkoituksenmukaista<br />

sisällyttää laboratorioraporttiin<br />

tieto sekä mutatoituneen kloonin osuudesta<br />

näytteessä että duplikoituneen geenialueen<br />

pituudesta.<br />

AMl:n molekyyligeneettinen luokittelu<br />

tulee varmasti uudistumaan ja täydentymään<br />

aivan lähitulevaisuudessa. syväsekvenssointitekniikan<br />

käyttöönotto kliinisessä<br />

diagnostiikassa voi lähitulevaisuudessa<br />

mahdollistaa myös sen, että yksittäisten<br />

mutaatioiden analyysitarvetta ei tarvitse<br />

erikseen miettiä, vaan kaikki mahdollisesti<br />

relevantit mutaatiot voidaan pyytää laboratoriosta<br />

AMl-tutkimuspakettina. Mutta toistaiseksi<br />

vielä mutaatiotutkimukset pyydetään<br />

yksittäisinä tutkimuksina. Pitämässään koulutuksellisessa<br />

luennossa Prof. H. Döhner<br />

(Ulm) otti kantaa julkaistujen tutkimustulosten<br />

perusteella siihen, miltä osin tiettyjä<br />

mutaatiotutkimuksia voidaan jo pitää hyvään<br />

kliiniseen hoitokäytäntöön kuuluvina ja taas<br />

miltä osin mutaatioanalyysejä tulisi vielä<br />

tehdä vain kliinisen tutkimuksen puitteissa.<br />

Hyväennusteiseen AMl:aan liittyvien fuusiogeenien<br />

(PMl-rArA, rUNX1-rUNX1T1 ja<br />

CBFB-MyH11) suhteen negatiivisiksi jääviltä<br />

potilailta voidaan rutiiniluontoisesti suositella<br />

FlT3-pituusmutaation ja NPM1-mutaation,<br />

sekä ainakin edellisten jäädessä negatiivisiksi,<br />

CEBPA-geenin mutaatioiden tutkimista.<br />

Kaikkien näiden mutaatioiden tiedetään<br />

vaikuttavan oleellisesti potilaan prognoosiin<br />

ja jo tällä hetkellä on käytettävissä<br />

niin paljon tietoa, että näiden mutaatiolöydösten<br />

pitäisi vaikuttaa myös hoitovalintoihin.<br />

iDH1-, iDH2-, WT1-, rUNX1-, TET2- ja<br />

DNMT3A-mutaatiot ovat tulossa kliiniseen<br />

ASH 2011<br />

diagnostiikkaan, mutta vielä toistaiseksi ei<br />

ole olemassa riittävästi tutkimustuloksia siihen,<br />

että nämä mutaatiot (mahdollista jäännöstautianalyysinä<br />

käyttöä lukuunottamatta)<br />

vaikuttaisivat hoitovalintoihin. Mutaatioiden<br />

merkityksestä on olemassa eniten tietoa<br />

normaalikaryotyypin potilailla, sillä useat<br />

laajat tutkimukset ovat rajoittuneet nimenomaan<br />

normaalikaryotyypin AMl-potilaisiin.<br />

FlT3 ja NPM1-mutaatioilla on osoitettu<br />

olevan prognostista merkitystä myös poikkeavan<br />

karyotyypin potilailla, joten perusteita<br />

tutkimusten rajaamisella vain normaalin<br />

karyotyypin yhteyteen ei ole. AMl:n molekulaarinen<br />

diagnoosi nopeutuu huomattavasti,<br />

mikäli NPM1- ja FlT3-mutaatiotutkimukset<br />

voidaan tehdä diagnoosivaiheen näytteestä<br />

heti odottamatta karyotyypityksen valmistumista.<br />

Tämän seurauksena myös tulokset<br />

mahdollisista molekulaarisista jatkotutkimuksista<br />

(CEBPA, cKiT, NUP98-NsD1) saadaan<br />

varhaisemmassa vaiheessa ja mahdollisimman<br />

suuri osa potilaista saadaan molekulaarisen<br />

jäännöstautianalytiikan piiriin.<br />

All:n moleKYYligeneTiiKKA<br />

All:n kliiniseen käyttöön vakiintunut molekyyligenetiikka<br />

eroaa AMl:n molekyyligenetiikasta<br />

sikäli, että kattavasta molekulaarisesta<br />

jäännöstautianalytiikasta on All:ssa<br />

jo vuosikymmenen kokemus. All:ssa lähes<br />

kaikissa tapauksissa esiintyvien antigeenireseptorigeenien<br />

uudelleenjärjestymiin<br />

kohdentuva PCr-jäännöstautianalytiikka<br />

on tarjonnut mahdollisuuden kattavaan<br />

jäännöstautianalytiikkaan. Eurooppalaisen<br />

EuroMrD-konsortion kymmenen vuotta jatkuneen<br />

työn tuloksena klonaalisiin ig- tai<br />

TCr-geenien uudelleenjärjestymiin kohdistuva<br />

PCr-jäännöstautianalytiikka on erittäin<br />

hyvin standardoitua ja eurooppalaiset keskukset<br />

pystyvät tuottamaan eri tutkimusten<br />

välillä vertailukelpoista jäännöstautidataa.<br />

suomesta TyKslAB on ollut EuroMrD-konsortion<br />

jäsen viiden vuoden ajan. Molekulaarisen<br />

jäännöstautianalytiikan standardoinnissa<br />

eurooppalaiset laboratoriot ovat selkeästi<br />

edellä vastaavia amerikkalaisia laboratorioita,<br />

joilla edelleen jatkuva ongelma<br />

näyttää olevan, että jäännöstautianalytiikalla<br />

tuotetut tulokset eivät ole riittävän vertailukelpoisia,<br />

jotta niitä voitaisiin käyttää hoito-ohjelmien<br />

pohjana.

Kuva 1. KoKonaiseloonjääMinen ja TauTivapaa eloonjääMinen aMl-poTilailla,<br />

joilla FlT3-piTuusMuTaaTion dupliKoiTuneen alueen piTuus on<br />

(a)

30<br />

Eurooppalaisten All:n hoitokeskusten<br />

tulosten perusteella lähes kaikki perinteiset<br />

tunnetut All:n riskitekijät korreloivat niin<br />

voimakkaasti Aso-PCr:llä tietyissä hoidon<br />

alkuvaiheen aikapisteissä mitattuun jäännöstautiin,<br />

että aika näyttäisi olevan kypsä<br />

sille, että perinteisten riskimittareiden käytöstä<br />

voidaan luopua ja korvata ne molekulaarisen<br />

jäännöstaudin mittaamisella. Valitettavasti<br />

kuitenkaan edes molekulaarinen<br />

remissio ei ole täysin varma tae pysyvän<br />

remission saavuttamisesta, siksi tutkimustyö<br />

on kohdistunut voimakkaasti sellaisten<br />

ennustetekijöiden löytämiseen, jotka eivät<br />

korreloituisi molekulaariseen jäännöstautiin<br />

ja joiden avulla saataisiin jäännöstaudin<br />

määrästä riippumatonta ennakkotietoa<br />

relapsiriskistä. Useiden toisistaan riippumattomien<br />

tutkimusten perusteella näyttää<br />

siltä, että B-All:ssa ikaros-geenin (iKZF1)<br />

mikrodeleetiot liittyvät huonoon ennusteeseen<br />

(#409, #427, #566, #572, #741,<br />

#912, #1455, #3518). lisääntynyt relapsiriski<br />

ei ole kaikissa tapauksissa nähtävissä<br />

jäännöstaudin mittaamisella, sillä iKZF1mikrodeleetiopotilaat<br />

voivat hoidon alkuvaiheessa<br />

saada hyvän hoitovasteen, mutta<br />

myöhempi relapsiriski säilyy siitä huolimatta<br />

korkeana. T-All:n tunnetuista mutaatioista<br />

NoTCH/FBWX7-geenin mutaatiot liittyvät<br />

parempaan pitkän ajan hoitovasteeseen riippumatta<br />

siitä, vaikka hoidon alkuvaiheissa<br />

mitattu jäännöstauti Aso-PCr:llä mitattuna<br />

säilyisi korkealla tasolla. NoTCH/FBWX7geenin<br />

mutaatioita esiintyy yli puolella T-All<br />

-potilaista (#3551). Edellä olevan perusteella<br />

ranskalaisessa GrAAll-hoitotutkimuksessa<br />

on päädytty siihen, että kaikki Ph-negatiivisen<br />

All:n perinteiset riskiluokittelijat voidaan<br />

korvata KZF1/NoTCH/FBWX7-mutaatiotutkimuksilla<br />

sekä kolmen kuukauden<br />

kohdalla hoidon alusta tehtävällä herkällä<br />

EuroMrD-suositusten mukaisella Aso-PCr<br />

-jäännöstautitutkimuksella (#572). Tämän<br />

uuden riskiluokittelun perusteella noin puolet<br />

All-potilaista on sijoitettavissa hyväennusteiseen<br />

ryhmään, missä relapsiriski on<br />

tasoa 10–15 %.<br />

BCr-ABl1-fuusiogeenipositiivisuutta<br />

on pidetty merkittävänä huonoennusteisen<br />

All:n indikaattorina. Näillä Ph-positiivisilla<br />

All-potilailla iKZF1-mikrodeleetioita esiintyy<br />

suuremmalla frekvenssillä kuin Ph-nega-<br />

ASH 2011<br />

tiivisessa All:ssa. Kuitenkin myös Ph-positiivisilla<br />

All-potilailla iKZF1-deleetion avulla<br />

on mahdollista määritellä huonoennusteisempi<br />

alaryhmä. Aikuisiän All:ssa iKZF1mikrodeleetioita<br />

esiintyy lähes kolmanneksella<br />

potilaista, mutta pediatrisessa All:ssa<br />

esiintymisfrekvenssi jää alle 10 %:n tasolle<br />

liittyen ilmeisesti osaltaan Ph-positiivisen<br />

All:n harvinaisuuteen lapsilla. italialaisessa<br />

tutkimuksessa osoitettiin, että noin puolet<br />

pediatriseen Ph-negatiiviseen All:aan<br />

liittyvistä iKZF1-deleetioista on koko geenin<br />

deleetioita toisen puolen ollessa intrageenisiä<br />

mikrodeleetioita. Mielenkiintoinen löydös<br />

oli, että huono ennuste näytti liittyvän<br />

yksinomaan intrageenisiin mikrodeleetioihin.<br />

Mikäli koko iKZF1-geeni oli deletoitunut,<br />

relapsiriski oli kutakuinkin samalla tasolla<br />

kuin koko potilasaineistossa (#3518).<br />

Hollantilaisessa tutkimuksessa selvitettiin<br />

iKZF1-deleetioiden esiintyvyyttä Phpositiivisessa<br />

pediatrisessa All:ssa. 26<br />

potilaasta iKZF1-deleetio esiintyi 16:lla.<br />

iKZF1-posiitiivisilla potilailla relapsiriski oli<br />

lähes 60 %, kun se iKZF1-deleetionegatiivisilla<br />

potilailla oli 10 %. Perinteisistä riskitekijöistä<br />

iKZF1-deleetiopositiivisuus korreloi<br />

voimakkaasti diagnoosivaiheen veren leukosyyttitasoon<br />

(#3528).<br />

T-All -potilailla kokonaan oma diagnostinen<br />

ja vasta äskettäin määritelty alaryhmänsä<br />

näyttäisi olevan ETP- (early thymic<br />

progenitor) All, mikä immunofenotyypiltään<br />

on CD1a-, CD8-, CD5 heikko ja<br />

ilmentää lisäksi kantasolu- ja/tai myeloisia<br />

antigeenejä. T-solureseptorigeenit ovat yli<br />

puolessa tapauksista uudelleenjärjestäytymättömässä<br />

tilassa, minkä vuoksi yritykset<br />

Aso-PCr-jäännöstautianalyysin laatimiseksi<br />

voivat epäonnistua. NoTCH1-geeni on<br />

mutatoitunut vain noin 10–20 %:ssa tapauksista,<br />

mutta FlT3-geenissä on pituusmutaatio<br />

noin kolmanneksella ETP-All -potilaista,<br />

kun muuten FlT3-mutaatio on hyvin<br />

harvinainen (n. 1 %) T-All:ssa. Potilaiden<br />

ennuste on hyvin huono, mikäli hoito toteutetaan<br />

tavanomaisen T-All -hoidon mukaisesti<br />

(#3551).<br />

Käytettäessä jäännöstautianalyysejä<br />

hoidon myöhäisemmässä vaiheessa ig-<br />

ja TCr-uudelleenjärjestymiin kohdistuvat<br />

Aso-PCr -tutkimukset eivät ole täysin luotettavia<br />

kehittyvää relapsia poissulkevia tut-

kimuksia, sillä relapsikloonista em. markkerit<br />

voivat puuttua. Tilannetta voidaan korjata<br />

käyttämällä PCr-kohteena samanaikaisesti<br />

kahta tai useampaa diagnoosivaiheessa<br />

tunnistettua uudelleenjärjestymää, jolloin<br />

todennäköisyys väärälle negatiiviselle<br />

löydökselle pienenee.<br />

Tyypillistä All:lle on, että samaankin<br />

geeniin kohdistuvia uudelleenjärjestymiä<br />

voi diagnoosivaiheessa löytyä useita. Konsensus-PCr:n<br />

avulla klooneja voidaan yleensä<br />

tunnistaa noin 1–5 %:n herkkyystasolle<br />

saakka, mutta syväsekvenssoissa detektioraja<br />

alenee käytännössä lähes samalle tasolle<br />

saakka kuin mikä on ollut käytetty sekvenssointisyvyys.<br />

syväsekvenssointi onkin<br />

paljastanut, että All:n diagnoosivaiheessa<br />

erilaisia subklooneja voi löytyä satoja, ja<br />

myös näiden subkloonien immunofenotyypit<br />

voivat erota toisistaan. Näin on ymmärrettävissä,<br />

että jonkin yksittäisen uudelleenjärjestymän<br />

tai immunofenotyypin käyttö syöpäsolun<br />

tunnisteena ei riitä tilanteeseen,<br />

jossa relapsi kehittyykin jostain muusta kloo-<br />

ASH 2011<br />

31<br />

nista, kuin diagnoosivaiheen valtakloonista.<br />

Mikäli subkloonin määritelmänä käytetään<br />

sitä, että sama uudelleenjärjestymä on tunnistettavissa<br />

vähintään 5 %:sta soluja, vähenee<br />

subkloonien määrä oleellisesti ja vastaa<br />

sitä tietämystä, mikä aiemmin on saatu konsensus-PCr:ää<br />

käyttämällä (#1436).<br />

Aso-PCr:ään verrattuna syväsekvenssointi<br />

tarjoaa sen edun, että jäännöstaudin<br />

seurannan ei tarvitse rajoittua vain yhteen<br />

tai muutamaan subklooniin, vaan periaatteessa<br />

kaikkia, vähäisiäkin diagnoosivaiheen<br />

klooneja voidaan sisällyttää jäännöstautiseurantaan.<br />

Myös mahdollisten uusien<br />

kehittyvien kloonien diagnostiikka tulee<br />

mahdolliseksi ja alun perin vähäisen subkloonin<br />

aiheuttama relapsi ei tule yllätyksenä.<br />

Useiden subkloonien aiheuttamat<br />

ongelmat Aso-PCr -jäännöstautianalytiikalle<br />

näyttäisivät koskevan vain akuuttia lymfoblastileukemiaa.<br />

Muissa lymfoproliferatiivisissa<br />

taudeissa (lymfoomat, Kll, multippeli<br />

myelooma) diagnoosivaiheen uudelleenjärjestymä<br />

on varsin stabiili ja siihen kohdistuva<br />

Kuva 2. TauTiKloonin MääriTelMä: >5% KaiKisTa soluisTa ja vähinTään 1000 MoleKyyliä<br />

igh-geenin suhteen uudelleenjärjestyneiden kloonien lukumäärä akuutissa lymfoblastileukemiassa. (#1436).<br />

NäyTTEiDEN lUKUMäärä<br />

20<br />

15<br />

10<br />

5<br />

0<br />

1 2 3 4 5<br />

KlooNiEN lUKUMäärä / NäyTE

32<br />

Aso-PCr soveltuu hyvin käytettäväksi myös<br />

relapsia ennakoivana tutkimuksena (#1436)<br />

(kuva 2).<br />

mulTiPPelin mYeloomAn<br />

moleKulAARinen<br />

JäännöSTAuTiAnAlYTiiKKA<br />

immunoglobuliinigeenin raskaan ketjun klonaaliseen<br />

uudelleenjärjestymään kohdentuvaa<br />

Aso-PCr -jäänöstautianalyysiä käytetään<br />

maailmalla edelleen suhteellisen<br />

harvoin multippelin myelooman yhteydessä,<br />

vaikka suomessa analytiikalla on pitkä<br />

perinne. TyKs:n laboratoriossa kvantitatiivisen<br />

Aso-PCr:n kliininen soveltaminen<br />

alkoi 15 vuotta sitten nimenomaan tarpeesta<br />

jäännöstaudin mittaamiseen autologisen<br />

siirron saaneilla myeloomapotilailla. Myös<br />

uusimmat kansalliset myeloomatutkimuksemme<br />

soveltavat Aso-PCr:ää parhaimman<br />

hoitovasteen saaneilla potilailla.<br />

italialaisessa tutkimuksessa sovellettiin<br />

EuroMrD-suositusten mukaista Aso-PCr:ää<br />

autologisen siirron ja bortetsomibi/talido-<br />

ASH 2011<br />

midi/deksametasoni konsolidaatiohoidon<br />

saaneilla myeloomapotilailla. Alle 0,01 %:n<br />

jäännöstautitason saavuttaneilla potilailla<br />

ensimmäiset tautiprogressiot todettiin vasta<br />

viiden vuoden seurannan jälkeen, kun heikomman<br />

molekulaarisen vasteen saaneista<br />

potilaista tauti oli progredioitunut vastaavan<br />

ajan kuluttua jo noin puolella (#827). saksalaisessa<br />

tutkimuksessa EuroMrD-kriteerein<br />

standardoitua Aso-PCr:ää käytettiin monitorointianalyysinä<br />

73:lle myeloomapotilaalle,<br />

jotka olivat saaneet autologisen-allogeenisen<br />

tandemsiirron. Tulosten perusteella<br />

tällaisessa hoitostrategiassa selkeäksi hoitotavoitteeksi<br />

on otettava molekulaarisen<br />

remission saavuttaminen. Vähäinenkin jäännöstauti<br />

analyysin herkkyysrajan tuntumassa<br />

(MrD mixed, vaihtelua eri seurantanäytteissä<br />

positiivisen ja negatiivisen välillä) riitti<br />

pudottamaan progressiovapaan eloonjäämisen<br />

lähelle MrD-positiivista ryhmää (#148)<br />

(kuva3).<br />

japanilaisessa tutkimuksessa Aso-<br />

PCr -analytiikkaa oli sovellettu myelooma-<br />

Kuva 3. auTologisella-allogeenisella TandeMsiirrolla hoideTTujen<br />

MyelooMapoTilaiden progressiovapaa eloonjääMinen (n=73) (#148)<br />

ETENEMisVAPAA ElossAolo<br />

1,0<br />

0,8<br />

0,6<br />

0,4<br />

0,2<br />

0,0<br />

p

potilaille siten, että klonaalinen uudelleenjärjestymä<br />

oli analysoitu muun diagnoosivaiheen<br />

materiaalin puutteessa aluslaseille<br />

tehdystä sivelyvalmisteesta raaputetusta<br />

näytemateriaalista (#1879). Klonaalinen<br />

uudelleenjärjestymä oli tunnistettavissa<br />

ja sekvenssoitavissa suurimmassa osassa<br />

tapauksista myös tällaisesta materiaalista,<br />

mutta EuroMrD-suositusten mukainen<br />

standardoitu jäännöstautianalytiikka ei ole<br />

näin mahdollista, sillä materiaalia ei saada<br />

riittävästi kvanti<strong>fi</strong>oinnin perustana olevien<br />

laimennussarjojen valmistamiseen. Mahdollinen<br />

tuleva diagnoosivaiheen materiaalin<br />

tarve tulisi siksi muistaa ennen hoitojen<br />

aloittamista. luuytimen mononukleaariset<br />

solut voidaan suhteellisen vähäisin kustannuksin<br />

eristää diagnoosivaiheen näytteestä<br />

ja säilyttää laboratoriossa mahdollisia tulevia<br />

analyysitarpeita varten.<br />

moleKYYligeneeTTiSTen<br />

TuTKimuSTen KäYTTö RelAPSin<br />

ennAKoimiSeen AllogeeniSen<br />

SiiRRon JälKeen<br />

ig- ja TCr-uudelleenjärjestymiin All:ssa<br />

sekä FlT3-mutaatioon AMl:ssa liittyviä<br />

rajoituksia lukuun ottamatta edellä käsitellyt<br />

jäännöstautitutkimukset sopivat käytettäväksi<br />

myös relapsia ennakoivina tutkimuksina<br />

allogeenisen kantasolusiirron jälkeen.<br />

Näiden lisäksi samaan tarkoitukseen on käytetty<br />

PCr-kimeratutkimusta ja WT1-geenin<br />

ekspressiotason määrittämistä joko veri-<br />

tai luuydinnäytteestä. relapsi voi kehittyä<br />

nopeasti, joten ennakoivaa tutkimusta tulisi<br />

kriittisessä hoidon vaiheessa toistaa tihein<br />

väliajoin. Tämän vuoksi ihanteellisimmassa<br />

tapauksessa tutkimuksen tulisi olla tehtävissä<br />

verinäytteestä. Verestä ja luuydinnäytteestä<br />

saavutettavissa analyysin herkkyysta-<br />

ASH 2011<br />

33<br />

soissa on kuitenkin tautikohtaisia eroja. Esimerkiksi<br />

B-All:ssa luuydinnäytteestä saavutetaan<br />

keskimäärin 14 kertaa parempi herkkyys<br />

kuin verinäytteestä (#2542), kun taas<br />

T-All:ssa, KMl:ssa ja APl:ssa verestä on<br />

saavutettavissa kutakuinkin sama jäännöstautianalyysin<br />

herkkyystaso kuin luuytimestä.<br />

Kimera-analyysi tehdään yleensä verinäytteestä<br />

ja fragmenttianalyysinä toteutettuna<br />

tutkimuksen herkkyys jää noin 1 %:n<br />

tasolle. Näin toteutettuna kimera-analyysin<br />

käyttöarvo relapsia ennakoivana tutkimuksena<br />

ei ole kovin hyvä. Kimera-analyysin käyttökelpoisuus<br />

paranee, mikäli analyysi tehdään<br />

CD34+ solufraktiosta. riittävän ja tarpeeksi<br />

puhtaan CD34+ solumäärän erottamiseksi<br />

analyysi on tehtävä luuydinnäytteestä,<br />

mikäli käytettävissä ei ole soluja erottelevaa<br />

virtaussytometriä.<br />

WT1-ekspressioanalyysin on aiemmin<br />

osoitettu olevan käyttökelpoinen relapsia<br />

ennakoiva tutkimus, ja sen käyttökelpoisuus<br />

osoitettiin myös kahdessa AsH 2011<br />

-kongressissa julkaistussa tutkimuksessa<br />

(#2507, #4102). WT1-ekspressioanalyysin<br />

kliininen käyttöarvo näyttäisi olevan selvästi<br />

parempi, kuin mitä olisi ennakoitavissa WT1analyysin<br />

suhteellisen vaatimattomasta noin<br />

1 %:n herkkyydestä jäännöstautianalyysinä.<br />

Epäsuorana johtopäätöksenä olisi, että<br />

relapsin alkuvaiheessa tautisolujen WT1-ekspressio<br />

olisi erittäin korkealla tasolla. WT1ekspressioanalyysi<br />

on nykyisin jo hyvin standardoitu<br />

ja analyysin teknistä suorittamista<br />

varten on olemassa European leukemia<br />

Netin julkaisema konsensussuositus, joten<br />

WT1-ekspressiotutkimuksen käyttömahdollisuus<br />

ansaitsisi huomiota ainakin niillä<br />

allogeenisen siirron saaneilla potilailla, joilla<br />

ei ole käytettävissä mitään muuta herkkää<br />

molekulaarista jäännöstaudin markkeria.

mika Kontro, HYKS:<br />

AMl:N KoHDENNETUT HoiDoT TUlossA

AMl:n osalta AsH-kokouksen keskeisiä teemoja olivat genetiikka ja leukeemiset<br />

kantasolut. Uusia, kehittelyssä olevia kohdennettuja hoitoja käsiteltiin<br />

myös laajasti.<br />

Ensimmäinen AMl-genomi sekvensoitiin<br />

vuonna 2008. Työ vei kaksi vuotta ja rahaa<br />

kului 1,6 miljoonaa dollaria. sittemmin kustannukset<br />

ovat pudonneet ja vauhti on kiihtynyt<br />

– nyt AMl-genomin sekvensointi on tehty<br />

jo lähes sadalle potilaalle, ja suppeampia<br />

eksomisekvensointeja on tehty moninkertainen<br />

määrä. Vaikka uusia mutaatioita on<br />

löydetty runsaasti, on AMl paljastunut luultua<br />

yksinkertaisemmaksi taudiksi; potilaalla<br />

todettavien mutaatioiden määrä on keskimäärin<br />

vain 8–10. Tiuhojen julkaisujen ”The<br />

gene of the month” -aika alkaa hiljalleen<br />

olla ohi, ja seuraavina vuosina keskitytään<br />

mutaatioiden funktionaaliseen ja ennusteelliseen<br />

merkitykseen. Hoidollisia sovelluksia<br />

on odotettu pitkään ja niitä käsiteltiinkin<br />

kokouksessa laajasti.<br />

FlT3-inHibiiTToRiT – uuSi SuKuPolvi<br />

laajakirjoiset, myös FlT3-proteiinia estävät<br />

tyrosiinikinaasiestäjät ovat toimineet<br />

tienraivaajina AMl:n kohdennetuissa hoidoissa.<br />

Tulokset eivät kuitenkaan ole olleet<br />

odotusten mukaisia; sorafenibin menestys<br />

on rajoittunut anekdotaalisiin tapausselostuksiin,<br />

eikä lestaurtinibi puolestaan onnistunut<br />

osoittamaan elinaikahyötyä vuosi sitten<br />

julkaistussa randomoidussa tutkimuksessa<br />

(Blood 2011;117: 3294–3301). on jo<br />

pohdittu, onko FlT3-iTD -mutaatiolla edes<br />

merkitystä AMl:n patogeneesissä vai onko<br />

kyseessä vain ns. passenger-mutaatio.<br />

AC220 (kvitsartinibi) on lupaava toisen<br />

polven oraalinen FlT3/KiT-inhibiittori. Posterissa<br />

(#2576) esitettiin alustavia tuloksia<br />

kansainvälisestä faasi ii -monikeskustutkimuksesta.<br />

Tutkimuksessa oli mukana sekä<br />

yli 60-vuotiaita relapsoituneita/refraktaareja<br />

potilaita (kohortti 1) sekä nuorempia (yli<br />

18-vuotiaita) potilaita, jotka olivat refraktaareja/relapsoituneita<br />

toisenkin linjan hoidol-<br />

ASH AsH 2011<br />

35<br />

le (kohortti 2). Potilaat saivat tätä oraalista,<br />

hyvin siedettyä lääkettä monoterapiana.<br />

Vastetta (Crc = Cr+Crp+Cri) saavutettiin<br />

haastavassa potilasaineistossa 45 %:lla. refraktaareista<br />

potilaista peräti 62 % sai Crctasoisen<br />

vasteen hoidolle. Kaikkien potilaiden<br />

elossaoloajan mediaani oli 24,7 viikkoa.<br />

Mutta onko FlT3 hoidon kohde vai vain<br />

mukana ollut matkustaja ja markkeri? Kalifornialaiset<br />

tutkijat poimivat käynnissä olevasta<br />

AC220-tutkimuksesta FlT3-positiivisia<br />

potilaita, jotka saavuttivat AC220-hoidolla<br />

remission ja sittemmin relapsoituivat.<br />

Näiden yhdeksän potilaan parinäytteistä<br />

(näytteet ennen hoitoa ja relapsissa) etsittiin<br />

muutoksia FlT3-reseptorista. Kaikista<br />

relapsivaiheen näytteistä löydettiin AC220resistenssin<br />

aiheuttavia mutaatioita. Tutkimus<br />

osoittaa FlT3-iTD:n olevan käypä hoidon<br />

kohde ja sen, että AC220:n vaikutus<br />

perustuu FlT3:n estoon (#937).<br />

mll-FuuSiogeeniT - KoHdenneTTuJA<br />

HoiToJA KeHiTeTään<br />

Mll-geenin (mixed lineage leukemia) translokaatiot<br />

johtavat aggressiivisiin akuutteihin<br />

leukemioihin, joilla on huono pitkäaikaisennuste.<br />

Vaikka Mll-geeni voi fuusioitua yli<br />

50 geenin kanssa, valtaosassa fuusioita on<br />

mukana transkriptiotekijä sEC (super elongation<br />

complex). Havainto on vienyt kohdennettujen<br />

hoitojen kehitystä nopeasti eteenpäin.<br />

Kokouksessa esitettiin lukuisia kohdennettuja<br />

hoitoja Mll-geenifuusion aiheuttamaan<br />

leukemiaan (#55, #58, #2497,<br />

#2500). Ehkä mielenkiintoisimpana esiteltiin<br />

uusi pienimolekylaarinen BET-inhibiittori<br />

(i-BET-151, GsK), jolla estetään fuusiosta<br />

aiheutuvaa poikkeavaa transkriptiota. BETinhibiittorilla<br />

saavutettiin vastetta sekä in vitro<br />

-kokeissa että Mll-leukemian (Mll-AF4 ja<br />

Mll-AF9) hiirimallissa (#55). Usealla saral-

36<br />

la etenevät tutkimukset johtanevat lähivuosina<br />

uusien molekyylien kliinisiin tutkimuksiin.<br />

dnmT3A-muTAATioT –vASTeTTA<br />

HYPomeTYloiville lääKKeille?<br />

DNMT3A-mutaation yleisyys ja ennusteellinen<br />

merkitys AMl:ssa kuvattiin vuonna 2010<br />

(NEjM 2010;363:2424–2433). Mutaatioita<br />

todettiin kaikkiaan 22 %:lla potilaista, ja ne<br />

olivat keskittyneet lähes yksinomaan keskiriskin<br />

tauteihin. DNMT3-mutaatiot assosioituvat<br />

FlT3-, NPM1- ja iDH 1/2 -mutaatioihin,<br />

ja DNMT3A-mutaatioihin todettiin liittyvän<br />

ennustetta huonontava vaikutus. Vastaavankaltaisia<br />

tietoja on julkaistu edeltävän<br />

vuoden aikana (jCo 2011; 29:2889–2896).<br />

Kokouksessa AMlsG-ryhmä syvensi<br />

tietoa mutaation ennusteellisesta merkityksestä.<br />

Tutkijat kävivät läpi 1218 potilaan<br />

aineiston (ikä 18–61 vuotta, seurantaajan<br />

mediaani 5,06 vuotta), joista mutaatio<br />

todettiin 19,6 %:lla. DNMT3A-mutaatioita<br />

todettiin varsinkin iäkkäämmillä potilailla<br />

ja naisilla. Vaikka DNMT3A-mutaatio ei vaikuttanut<br />

Cr:n saavuttamiseen, EFs:aan tai<br />

rFs:aan todettiin kuitenkin ennustetta huonontava<br />

vaikutus sytogenenetiikaltaan normaalissa<br />

taudissa (CN-AMl). Monimuuttuja-analyysissä<br />

todettiin ennusteen huonontuvan<br />

nimenomaan ”epäsuotuisamman”<br />

molekyyligenetiikan taudeissa (NPM1-wt<br />

riippumatta FlT3-iTD-statuksesta, NPM1mutaatio<br />

ja FlT3-iTD, CEBPA-wt) (#415).<br />

Myös mutaation patofysiologisesta merkityksestä<br />

saatiin lisätietoa: DNMT3A-mutaatio<br />

johtaa hematopoieettisten kantasolujen<br />

erilaistumisen estoon (#386).<br />

Mutaation yleisyyden ja ennustevaikutuksen<br />

vuoksi hoidollisia sovellutuksia<br />

on odotettu. Koska DNMT3A on keskeinen<br />

DNA:n metylaation säätelijä, on arveltu, että<br />

hypometyloivilla hoidoilla saavutetaan hoitovastetta.<br />

ohiolaisten tutkijoiden pieni aineisto<br />

oli tässä suhteessa lupaava. Desitabiinihoidolla<br />

saavutettiin iäkkäiden potilaiden<br />

AMl:ssa Cr-vaste kuudella potilaalla kahdeksasta,<br />

joilla oli DNMT3A-mutaatio (13/39<br />

DNMT3A-wt ryhmässä; p=0,05). Kaikki vii-<br />

ASH 2011<br />

si potilasta, joilla todettiin NPM1- ja FlT3mutaatiot<br />

saavuttivat Cr-vasteen (p=0,008).<br />

Myös elinaikaetu todettiin (16,8 vs. 11,0 kk),<br />

mutta pienen potilasmäärän vuoksi se ei<br />

ollut tilastollisesti merkitsevä (#944).<br />

vARHAiSeT Aml-KAnTASoluT<br />

Molekyyligenetiikan huomattavista edistysaskelista<br />

huolimatta on edelleen ollut epäselvää,<br />

mitkä muutokset johtavat leukemian<br />

syntyyn. Plenary-sessiossa esitetyssä<br />

abstraktissa stanfordilaiset tutkijat valottivat<br />

leukemogeneesin mysteeriä (#4). AMlpotilaiden<br />

leukeemisen solukon mutaatiot<br />

tutkittiin eksomisekvensoinnilla. löydettyjä<br />

mutaatioita verrattiin samojen potilaiden<br />

”terveissä” hematopoieettisissa kantasoluissa<br />

todettuihin. Valtaosa mutaatiosta,<br />

muun muassa FlT3 iTD - ja iDH1 r132H<br />

-mutaatiot, olivat todettavissa ainoastaan<br />

leukeemisissa soluissa. Tietyt mutaatiot<br />

olivat kuitenkin todettavissa myös osassa<br />

hematopoieettisia kantasoluja. Tällaisia<br />

“varhaisia” mutaatioita olivat muun muassa<br />

NPM1c- ja TET2-mutaatiot sekä tietyt<br />

mutaatiot solusykliä säätelevissä geeneissä.<br />

Tutkijat selvittivät edelleen löydettyjen<br />

preleukeemisten kloonien määrää yksittäisten<br />

solujen sNP-analyysien avulla. Potilaskohtaiset<br />

erot olivat suuria, mutta tavallisten<br />

hematopoieettisten kantasolujen määrä<br />

oli 6–50-kertainen preleukeemiseen klooniin<br />

verrattuna.<br />

Elegantti tutkimusasetelma paljastaa<br />

siis preleukeemisissa kantasoluissa tapahtuvien<br />

uusien, ”myöhäisten” mutaatioiden<br />

johtavan varsinaiseen leukemiaan. Tutkimustulokset<br />

valottavat myös relapsin syitä –<br />

sen lisäksi, että leukeeminen jäännössolukko<br />

voi aiheuttaa relapsin, saattaa relapsin<br />

taustalla olla myös preleukeemisen kloonin<br />

evoluutio leukeemiseksi. Tällöin on todennäköistä,<br />

että relapsoituneen taudin genotyyppi<br />

poikkeaa diagnoosin yhteydessä todetusta<br />

(kuva 1). Tutkijat arvelevat, että preleukeemiseen<br />

klooniin kohdennettu hoito<br />

tarjoaisi uusia mahdollisuuksia leukemian<br />

ennusteen parantamiseen.

Kuva 1. esiTeTTy Malli leuKeMian relapsiin johTavasTa KlonaalisesTa evoluuTiosTa<br />

DiAGNoosi<br />

lEUKEMiA<br />

HEMAToPoiEETTisET<br />

KANTAsolUT<br />

HoiTo<br />

C<br />

B<br />

A<br />

D<br />

ranskalainen alFa-ryhmä liitti gemtutsumabi-otsogamiinin (go) 50–70-vuotiaiden de novo-aMl -potilaiden tavanomaiseen<br />

(araC+dnr) hoitoon. go annosteltiin induktiossa fraktioituna päivinä 1, 4 ja 7 annoksella 3mg/m 2 /pvä. Konsolidaatiohoidoissa<br />

potilaat saivat go:n päivänä 1 (3mg/m 2 ). Kahden vuoden kohdalla eFs parani (16,5 % vs. 41,4 %, p=0,0018).<br />

Myös elinaikaennuste parani hieman (os 2 vuotta, 43,5 % vs. 53,1 %). ennusteen paraneminen todettiin vain pienen ja<br />

keskiriskin taudeissa. hoitokuolleisuus ei lisääntynyt, mutta go-ryhmässä esiintyi enemmän pitkittyvää trombopeniaa (n.<br />

7 %:lla potilaista) ja vod:ia (n. 1 %:lla potilaista) (#6).<br />

pohjoisamerikkalaistutkijat esittivät tuloksia apl:n ylläpitohoidosta. hoito-ohjelmassa verrattiin kahta ylläpitohoitoa: aTraa<br />

monoterapiana (45 mg/m 2 7 päivän jaksoissa vuoroviikoin) tai aTraa yhdistettynä solusalpaajiin (6-Mp, 60 mg/<br />

m 2 ,päivittäisenä ja MTX ,20 mg/m 2 , viikoittaisena). ylläpitohoitoa jatkettiin vuoden ajan. MTX-Mp:n lisääminen apl:n ylläpitohoitoon<br />

ei parantanut elinaikaennustetta (p=0,33), mutta lisäsi tauditonta elinaikaa (#258).<br />

ASH 2011<br />

rElAPsi<br />

leukeemiset<br />

kloonit<br />

preleukeemiset<br />

kantasolukloonit<br />

37<br />

normaalit<br />

hematopoieettiset<br />

kantasolut<br />

A vallitseva leukeeminen klooni<br />

B Määrältään vähäinen leukeeminen<br />

klooni<br />

C leukeeminen klooni, lisämuutoksia<br />

perimässä<br />

D preukeeminen klooni, lisämuutoksia<br />

perimässä

Tero Pirttinen, TaYS:<br />

MYELODYSPLASTISET OIREYHTYMÄT – UUTTA TIETOA<br />

PERIMÄN MUUTOKSISTA JA HOITOVAIHTOEHDOISTA

Myelodysplastisiin oireyhtymiin (MDs) liittyvien geneettisten muutosten<br />

kirjo ja niiden merkitys täsmentyy palanen kerrallaan. Mutaatioita löytyy<br />

erityisesti epigeneettisen säätelyn alueelta (DNA:n ja histonien metylaatiota<br />

säätelevien entsyymien geeneistä) sekä mrNA:n prosessointiin liittyvistä<br />

proteiineista. Perimän muutosten tarkka tunteminen on edellytyksenä<br />

täsmähoitojen kehittämiselle.<br />

TieTo mdS:n PeRimän muuToKSiSTA<br />

TARKenTuu<br />

Edistyneellä sekvensoinnilla ehjän näköisistä<br />

kromosomeista löytyy mikrodeleetioita ja<br />

translokaatioita, joita edeltänee kromotripsis,<br />

kromosomin pirstoutuminen ja enemmän tai<br />

vähemmän hajamielinen uudelleenkokoaminen.<br />

sama patomekanismi saattaa aiheuttaa<br />

uniparentaalista disomiaa, missä mutatoituneen<br />

geenin alleelit ovat toistensa kopioita eli<br />

”samalta vanhemmalta” (UPD; kopiomäärältään<br />

neutraali heterotsygoottisuuden puutos;<br />

vertaa esim. CEBPA/AMl ja jAK2/PV).<br />

yleisin de novo MDs:n sytogeneettinen<br />

muutos on deleetio 5q. Distaalinen deleetio<br />

tuottaa tavallisen hyväennusteisen Del5qfenotyypin,<br />

proksimaaliseen deleetioon taas<br />

liittyy korkea transformaatioriski. Tautisoluun<br />

jääneestä 5q-alueesta ei sekvensoimalla näytä<br />

löytyvän mutaatioita, ja eläinkokeiden perusteella<br />

taudin fenotyyppi näyttäisikin selittyvän<br />

useiden geenien samanaikaisella haploinsuf<strong>fi</strong>sienssilla<br />

(geenin alentunut ekspressio toisen<br />

alleelin puuttuessa). ribosomaalisen proteiinin<br />

(rPs14) puutos aiheuttaa punasolulinjan<br />

häiriön, mir-145:n ja mir-146:n puutos trombosytoosia,<br />

EGr1:n puutos kantasolujen kiihtynyttä<br />

uusiutumista, ja HsPA9:n puutos erytrooisen<br />

kypsymisen hidastumista ja apoptoosin<br />

lisääntymistä. sPArC-geenin haploinsuf<strong>fi</strong>sienssi<br />

kiinnittää Del5q-kantasolut tiukemmin<br />

mikroympäristöönsä, mikä muodostaa<br />

kilpailuedun normaaleja kantasoluja vastaan.<br />

Ainakin osa lenalidomidin tehosta perustuu<br />

sen kykyyn lisätä sPArC-ilmentymää (#790).<br />

lenalidomidi pidentää elinaikaa transfuusioriippuvaisilla<br />

Del5q-potilailla lisäämättä<br />

transformaation riskiä (#119).<br />

ASH AsH 2011<br />

39<br />

Kromatiinin rakenne vaikuttaa geenien<br />

ilmentymiseen. MDs-solujen DNA:n<br />

metylaatiopro<strong>fi</strong>ili poikkeaa normaalista ja<br />

hypermetyloitujen alueiden transkriptioaktiivisuus<br />

on matala. Tärkein DNA:n sytosiini-emäksiä<br />

metyloiva entsyymi on DNAmetyylitransferaasi-3A<br />

(DNMT3A). Tunnetut<br />

mutaatiot aiheuttavat entsyymiaktiivisuuden<br />

pienentymisen ja liittyvät huonompaan<br />

ennusteeseen. TET-entsyymit hydroksyloivat<br />

metyloidun sytosiinin (5mC -> 5hmC),<br />

ja reaktioon tarvittavaa alfa-ketoglutaraattia<br />

tuottaa iDH-entsyymi. iDH-mutaatioiden<br />

kantajien ennuste on osoitettu keskimääräistä<br />

huonommaksi. AMl-potilailla iDH-mutaatiot<br />

ja TET2-mutaatiot ovat toisensa poissulkevia,<br />

ja molempien vaikutus DNA:n metylaatiopro<strong>fi</strong>iliin<br />

on sama. Miksi sitten ”hypometyloivien”<br />

lääkehoitojen vaikutus potilaiden<br />

ennusteeseen on myönteinen, jos ”hypometyloivien”<br />

mutaatioiden vaikutus on kielteinen?<br />

Vaikkakin MDs-potilaiden metylaatiopro<strong>fi</strong>ili<br />

poikkeaa normaalista, ei tautisolujen<br />

DNA ole yleisesti sen enemmän metyloitunutta<br />

kuin muidenkaan. Hoito atsasitidiinilla<br />

(AZA) ja desitabiinilla ei myöskään näytä<br />

alentavan DNA:n kokonaismetylaatioastetta,<br />

joten niiden nimittäminen hypometyloiviksi<br />

lääkkeiksi on osin harhaanjohtavaa.<br />

Myös histoniproteiinien metylaation ja<br />

asetylaation aste vaikuttaa kromatiinin rakenteeseen<br />

ja siten geeniekspressioon. EZH2entsyymi<br />

metyloi histoneja H3 ja H1 aiheuttaen<br />

transkriptioaktiivisuuden alentumista,<br />

ja MDs-potilailta löytyviin EZH2-mutaatioihin<br />

liittyy tavallisesti entsyymiaktiivisuuden<br />

lasku sekä alentunut elinajan ennuste. Muita<br />

paikalliseen transkriptioaktiivisuuteen vai-

40<br />

kuttavia entsyymejä ovat AsXl1, demetylaasi<br />

UTX ja muut jmjC-domainin sisältävät entsyymit,<br />

joiden geeneistä MDs-potilailla löytyy<br />

mutaatioita. Monilinjaisessa dysplasiassa on<br />

tärkeän transkriptiofaktorin PU.1:n ekspressio<br />

alentunut, ja tämä näyttäisi aiheutuvan<br />

histonimetylaatiosta; kokeellisesti metylaatioinhibiittorilla<br />

on saatu korjattua PU.1- ekspressiota<br />

ja edistettyä granulosyyttien differentiaatiota<br />

(#2783).<br />

spliseosomit ovat tuman rakenteita, jotka<br />

pilkkovat pre-mrNA:sta intronien osuudet<br />

pois tuottaen varsinaista lähetti-rNA:ta.<br />

spliseosomien U2 ja U12 rakenneproteiinilla<br />

sF3B1:lla näyttää olevan merkittävä rooli<br />

rengassideroblastisten MDs:ien (rArs,<br />

rCMD-rs) patogeneesissä (#3, #457; myös<br />

Blood 2011 118: 6239–6246 sekä N Engl j<br />

Med 2011; 365: 1384–1395). Malcovatin ja<br />

Papaemmanuilin ryhmä tutki MDs-potilailta<br />

sF3B1-geenin mutaatioiden ja mm. rengassideroblastien<br />

esiintyvyyttä. 150 potilasta<br />

533:sta (28,1 %) kantoi geenin somaattista<br />

mutaatiota, ja mutaatioiden kantajuus oli selvästi<br />

yleisempää rengassideroblastisten tautien<br />

kuin muiden WHo-luokituksen tautien<br />

kantajilla (72,0 % vs. 9,8 %, p

Kuva 1. epigeneeTTisTen reiTTien geneeTTiseT MuuToKseT MyelodysplasTisTa<br />

oireyhTyMää (Mds) sairasTavilla<br />

AsXl1<br />

EZH2<br />

HisToNi<br />

H3<br />

K27<br />

me3<br />

UTX<br />

jmjC<br />

ASH 2011<br />

DNMT3A<br />

isositraatti<br />

iDH1/2<br />

aKG<br />

5mC 5hmC ?<br />

TET2<br />

Kuvassa esitetään tiettyjen histonimodi<strong>fi</strong>kaation ja dna:n metylaation kannalta keskeisten tekijöiden normaali toiminta.<br />

Vasen reuna: näiden reittien mutaatioiden biologisia seurauksia ei useimmissa tapauksissa tunneta täysin. nukleosomeissa<br />

esiintyvän histoni h3:n karboksiterminaalisen pään lysiini-27:n (K27) trimetylaatio (me3) on yhteydessä transkription<br />

estymiseen. asXl1 on prC-ryhmän (polycomb repressive complex) proteiini, joka ylläpitää repressiota. Mdspotilailla<br />

on usein mutaatioita asXl1- ja eZh2-geeneissä, jotka koodaavat h3K27-metyylitransferaasia. Mds-potilaiden<br />

näytteissä on myös todettu harvoin mutaatioita (deleetioita) h3K27-demetylaasientsyymeissä, mm. uTX-entsyymissä ja<br />

muissa jmjC-domeenin sisältävissä proteiineissa.<br />

Oikea reuna: sytosiinin metylaatio Cpg-saarekkeissa on yhteydessä transkription estymiseen. dnMT3a on de novo<br />

dna-metyylitransferaasi, joka muuntaa metyloitumatonta sytosiinia 5mC:ksi. 5mC muuntuu TeT-proteiinien vaikutuksesta<br />

5hmC:ksi, kun idh-entsyymien tuottamaa aKg:ta on saatavilla. Mds-potilaiden näytteissä todetaan usein dnMT3a-,<br />

TeT2-, idh1- ja idh2-geenien mutaatioita.<br />

41

ulla Pihkala, HYKS:<br />

VirUsTorjUNTAoHjElMA<br />

KANTAsolUjENsiirToPoTilAillE

ekisteriluovuttajalta saadun kantasolujensiirron jälkeen virusinfektiot<br />

muodostavat merkittävän ja yleisen ongelman (39 %), joka on esiintymiseltään<br />

samaa suuruusluokkaa kuin malignin perustaudin relapsi (39 %).<br />

Keuhkotoksisuutta ilmenee 15 %:lla, ja bakteerisepsis 7 %:lla (Biol Blood<br />

Marrow Transplant. 2008, 14,1245–1252).<br />

immuunirekonstituution parantamista on<br />

yritetty manipuloimattomilla luovuttajan<br />

T-soluilla, jolloin riskinä on käänteishyljintä<br />

(GVHD). Hyvä lähestymistapa on ollut tuottaa<br />

antigeenispesi<strong>fi</strong>siä T-soluja. Virusantigeeneina<br />

on käytetty CMV, EBV ja adenovirusta.<br />

Antigeenispesi<strong>fi</strong>sten T-solujen tuottaminen<br />

ei ole uusi asia. se suoritetaan ex<br />

vivo siten, että perifeerisen veren mononukleaarisia<br />

soluja (PBMC) stimuloidaan toistuvasti<br />

antigeenillä, jota esittelee APC (antigen<br />

presenting cell). sen jälkeen soluviljelyssä<br />

monistetaan antigeenispesi<strong>fi</strong>set T-solut<br />

(speci<strong>fi</strong>c CTl). Prosessissa ne T-solut, joilla<br />

on spe<strong>fi</strong>syys muille antigeeneille, eivät säily<br />

(kuva 1).<br />

ebv-CTl<br />

EBV (Epstein-Barr virus) voi aiheuttaa lymfooman<br />

(PTlD, posttransplant lymfoproliferative<br />

disease) kantasolujensiirron jälkeen. Frekvenssi<br />

vaihtelee 1–25 %:n välillä, jos siirre on<br />

rekisteriluovuttajalta (UrD) HlA-epäsopivalta<br />

luovuttajalta (mismatch). siirteen T-soludepleetio<br />

lisää tätä riskiä huomattavasti.<br />

EBV-spesi<strong>fi</strong>siä T-soluja (EBV-CTl) käytettiin<br />

profylaktisesti Helen Heslopin ja työtovereiden<br />

tutkimuksessa (Blood. 2010,<br />

115, 925–935), missä siirteet olivat CD6/<br />

CD8- depletoituja. Potilaista 90 sai CTl-siirron,<br />

eikä kenellekään tullut lymfoomaa, kun<br />

taas kymmenisen prosenttia 42 potilaasta,<br />

jotka eivät saaneet CTl-siirtoa, kehitti lymfoproliferatiivisen<br />

taudin. EBV-CTl oli tehokas<br />

myös PTlD:n hoidossa. Potilaista, joilla<br />

oli aktiivinen lymfoproliferatiivinen tauti,<br />

11/13 saavutti remission, mutta kahdelle ei<br />

tullut vastetta ja he kuolivat. EBV-CTl-siirrot<br />

vähensivät viruskuormaa, paransivat tau-<br />

ASH AsH 2011<br />

43<br />

din 80 %:ssa sekä antoivat virusspesi<strong>fi</strong>sen<br />

immuniteetin ja pitkäaikaisen suojan. Tarvittava<br />

annos oli pieni, 104–105 solua/kg, ja<br />

toksisuus oli alhainen.<br />

TRiviRuS-SPeSiFiSeT T-SoluT<br />

yleisimmät komplikaatioita aiheuttavat<br />

virukset ovat CMV, EBV ja adenovirus, mikä<br />

herätti ajatuksen multispesi<strong>fi</strong>sistä T-soluista.<br />

Useimmat kantasolujen luovuttajat ovat<br />

näille immuuneja, ja heiltä saa hyvin T-soluja.<br />

Näitä kolmea virusta vastaan alettiin tehdä<br />

CTl-solulinjoja käyttäen Ad5f35-vektoria<br />

(Nat Med. 2006, 12, 1160–1166) ja saatiin<br />

aikaan runsaasti solulinjoja, 20 bivirus- ja 36<br />

trivirus-spesi<strong>fi</strong>stä. Paras spesi<strong>fi</strong>syys näytti<br />

olevan CMV:lle.<br />

Trivirus-spesi<strong>fi</strong>sillä CTl-siirroilla oli<br />

profylaktista tehoa. EBV:n suhteen 9/40<br />

potilaasta sai reaktivaation, mutta kaikilla<br />

9:lla viruskuorma laski eikä viruslääkettä<br />

tarvittu. CMV-reaktivaatio kehittyi 10/26:lla<br />

heti CTl-infuusion aikoihin. Näistä 7/10:lla<br />

oli pitkäaikainen teho virukseen, eikä viruslääkettä<br />

tarvittu. yksi potilas kuoli CMV-tautiin.<br />

Adenovirusinfektiota ei tullut kenellekään<br />

29:stä CTl-siirron jälkeen. Kahdeksalla<br />

oli adenovirusta veressä tai ulosteessa, ja<br />

kaikilta virus hävisi 1–2 CTl-annoksen jälkeen.<br />

Kolmella potilaalla oli progressiivinen<br />

adenoviruspneumonia, kaksi heistä hävitti<br />

viruksen CTl:n avulla. latenttia CMV- ja EBVvirusta<br />

vastaan spesi<strong>fi</strong>sten T-solujen todettiin<br />

sekä lisääntyvän että säilyvän potilaassa.<br />

sen sijaan adenospesi<strong>fi</strong>set CTl:t lisääntyivät<br />

vain adenovirusinfektiossa. Trivirusspesi<strong>fi</strong>sillä<br />

T-soluilla saatiin siis hyvä vaste<br />

kaikkiin näihin virusinfektioihin keskimäärin<br />

93 %:ssa.

44<br />

Kuva 1. anTigeenispesiFisTen T-solujen TuoTTaMinen<br />

PBMC<br />

PBMC<br />

IL2<br />

APC<br />

CTL<br />

ANTiGEENi<br />

perifeerisen veren mononukleaariset solut<br />

interleukiini 2<br />

antigeenin esittelevä solu<br />

antigeenispesi<strong>fi</strong>set T-solut<br />

il2<br />

APC<br />

ASH 2011<br />

CTl sPEsiFiNEN<br />

KoHDE-<br />

ANTiGEENillE

Nyt herää tietysti kysymys siitä, miten<br />

näin erinomaiset solut saataisiin kliiniseen<br />

käyttöön. Trivirus-spesi<strong>fi</strong>sten CTl:ien valmistus<br />

on monimutkaista ja kallista. Tarvitaan<br />

GMP-tilat, koulutetut laborantit, CTllinjat<br />

pitää tuottaa ja laatutestaukset suorittaa<br />

ennen kliinistä käyttöä. Ennen kaikkea<br />

prosessi on kovin hidas. Esimerkiksi solulinjan<br />

tuotto vie 4–6 viikkoa, CTl-monistus 3–4<br />

viikkoa, ja laatutestit pari viikkoa. Hintaakin<br />

tulee yhdelle solulinjalle 10 000 yhdysvaltain<br />

dollaria. onkin kehitetty CTl-tuottoon<br />

nopeampi menetelmä, missä virusvektori<br />

jätetään pois ja lähdetään liikkeelle dendriittisolun<br />

nukleofektiosta. Tällä on tuotanto<br />

saatu lyhenemään 13–15 päivään. Erityislaitteistoja<br />

käytetään (Gas permeable rapid<br />

expansion device) nopeampaan soluekspansioon.<br />

rapid CTl:n hinta-arvio oli 3 500<br />

yhdysvaltain dollaria.<br />

CTl-SoluPAnKKi<br />

seuraava askel trivirus-spesi<strong>fi</strong>sten CTl:ien<br />

nopeaan saamiseen on solupankki. solujen<br />

ei tarvitse olla luovuttajaperäisiä, vaan<br />

riittää, että ne ovat riittävässä määrin HlAsopivia<br />

(most closely HlA matched allogeneic<br />

virus-speci<strong>fi</strong>c CTl = CHM-CTl)(Barker,<br />

Blood 2010; Doubrivina, Blood 2011). CTllinjojen<br />

luovuttajina käytettiin henkilöitä,<br />

joilla oli yleisimmät alleelit. Kun kantasolujensiirtopotilaita<br />

seulottiin, sopiva CTl-linja<br />

voitiin identi<strong>fi</strong>oida 68/77:lle. Valtaosalla oli<br />

2-3/6 HlA-sopivuus sekä kantasolujen saajan<br />

että luovuttajan suhteen. yhdysvalloissa<br />

on nyt meneillään monikeskustutkimus,<br />

missä CHM-CTl-infuusioita käytetään kantasolujensiirron<br />

jälkeiseen EBV:n, CMV:n tai<br />

adenoviruksen reaktivaation tai infektion<br />

hoitoon - FDA ei vielä salli profylaktista käyttöä.<br />

Potilaat saavat yhden CHM-CTl-infuusion,<br />

ja jos vaste on osittainen, he voivat<br />

saada kahden viikon välein 4–5 lisäannosta.<br />

jo 48 potilasta on rekrytoitu (23 CMV, 9<br />

EBV, 16 adeno). Hyviä hoitovasteita on ollut,<br />

ASH 2011<br />

45<br />

ja Cr/Pr -frekvenssi on ollut 82 % päivänä<br />

42. Voisi ajatella, että allogeeniset mismatch-T-solut<br />

aiheuttaisivat käänteishyljintää,<br />

mutta näin ei ollut. 33/40 potilaalle ei<br />

tullut mitään haittavaikutuksia, viidelle tuli<br />

gradus i iho-GVHD, ja vain yhdelle gradus iii<br />

maksa-GVHD. Toksisuus on siis katsottava<br />

alhaiseksi. Tulokset ovat kaiken kaikkiaan<br />

varsin lupaavia.<br />

solupankin CTl-linjoilta edellytetään luovuttajien<br />

arviointia ja solulinjojen testausta.<br />

on arvioitu että 22–26 solulinjaa riittäisi kattamaan<br />

HlA-sopivuuden vähintää 3 lokuksessa<br />

noin 75 %:lle kantasolujensiirtopotilaista.<br />

”lasten All:n hoitotulokset<br />

ovat nykyisin erinomaiset,<br />

yli 80 % potilaista<br />

paranee. Tähän on päästy<br />

kehittämällä hoidon<br />

porrastusta riskitekijöihin<br />

perustuen.”<br />

Edinburghissa valmistellaan paraikaa<br />

uutta solupankkia ja optimaalisten luovuttajien<br />

solulinjoja. Voisikohan näitä trivirus-spesi<strong>fi</strong>siä,<br />

HlA-sopivia pankki-CTl-soluja lähivuosina<br />

ostaa kaupasta? se olisi varmaankin<br />

yksinkertaisempaa kuin yrittää alkaa<br />

tuottaa CTl-linjoja suomessa luovuttajan tai<br />

perheenjäsenen (haploidenttisistä) soluista<br />

suomen harvoissa GMP-tiloissa (esim. sPr-<br />

Veripalvelu). Halvasta hoidosta tuskin kuitenkaan<br />

tulee olemaan kyse.

46<br />

lASTen All-RinTAmAn uuSiA TuuliA<br />

lasten All:n hoitotulokset ovat nykyisin<br />

erinomaiset, yli 80 % potilaista paranee.<br />

Tähän on päästy kehittämällä hoidon porrastusta<br />

riskitekijöihin perustuen. Hoitovaste<br />

ja piilevä jäännöstauti ovat näistä määrääviä<br />

nykyprotokollissa perinteisten huonoennusteisten<br />

sytogeneettisten muutosten ohella,<br />

joita ovat erityisesti BCr-ABl1, Mll-geenin<br />

uudelleenjärjestymä sekä hypodiploidia.<br />

Tästäkin huolimatta mitalilla on siis toinen<br />

puoli: 15–20 %:lla tauti uusiutuu, ja sen jälkeen<br />

meneekin paljon huonommin. Hämmentävää<br />

on lisäksi ollut todeta, että noin<br />

puolella relapsipotilaista ovat kaikki tiedetyt<br />

ennustetekijät olleet suotuisia, ja hoitovastekin<br />

on ollut erinomainen. Pohjoismaisissa<br />

NoPHo-protokollissakin tiedämme vanhastaan,<br />

että eniten relapseja on tullut tavallisilla,<br />

”hyvillä” keskiriskipotilailla.<br />

Molekyyligenetiikan runsaudesta nousee<br />

nyt esiin kaksi huomattavaa uutta riskitekijää<br />

B-solulinjan All:ssa, jotka ovat tärkeitä<br />

erityisesti yleisyytensä vuoksi. Nämä ovat<br />

iKAros-geenin muutokset sekä ”BCr-ABl1<br />

like” -ryhmä, joilla myös on päällekkäisyyttä.<br />

iKAros (iKZF1, ikaros zinc <strong>fi</strong>nger 1) on<br />

lymfaattinen transskriptiofaktori, joka edesauttaa<br />

kantasolun kehitystä lymfaattiseksi<br />

prekursoriksi. iKAros-geenin mutaatiot tai<br />

kopiomäärän muutokset johtavat huonoon<br />

ennusteeseen. Ph+ All:ssa iKAros-deleetio<br />

on yli 80 %:ssa, missä sillä on tärkeä osuus<br />

patogeneesissa; ”wild type” iKAros inhiboi<br />

leukemiasolujen proliferaatiota ja aktivoi tuumorisuppressorigeenejä.BCr-ABl1-negatiivisessa<br />

B-prekursori-All:ssa tavataan myös<br />

iKAros-muutoksia. Korkeariski-All:ssa<br />

iKAros-muutoksia on todettu 20–30 %:lla.<br />

Ennusteellinen merkitys korkeariski-All:ssa<br />

on kiistanalainen ja ainakin vähenee, jos<br />

hoito on intensiivinen. Matala- ja keskiriski-<br />

All:ssa yhteensä (vastaa NCi:n standardiriskiä)<br />

iKAros-deleetiota esiintyy vähemmän,<br />

8–14 %. Keskiriski-All:ssa iKAros-muutos-<br />

ASH 2011<br />

ten ennusteellisen merkityksen on jo todettu<br />

olevan suuri yhdysvaltalaisissa ja hollantilaisissa<br />

tutkimuksissa, ja lisää samansuuntaista<br />

tietoa tulee (# 1455 japanista, # 3518<br />

italiasta), iKAros-geenin muutosten ollessa<br />

riippumaton huonon ennusteen merkki.<br />

Tähän iKAros-muutosten ryhmään kuuluvat<br />

myös TEl-AMl1- ja hyperdiploidia-potilaat,<br />

joiden tauteja siis on klassisesti pidetty<br />

hyväennusteisina. iKAros-muutokset näyttävät<br />

johtavan varsinkin myöhäisiin relapseihin.<br />

iKAros-geenin muutoksia kannattaa<br />

siis etsiä B-linjan All:ssa (poissulkien<br />

Ph+ ja Mll-potilaat), erityisesti keskiriskin<br />

All:ssa sisältäen siis myös potilaat, joilla on<br />

TEl-AMl1 tai hyperdiploidia. Tutkimusmenetelmiä<br />

ovat MlPA335 (multiplex ligationdependent<br />

probe ampli<strong>fi</strong>cation) sekä vertaileva<br />

genominen hybridisaatio mikrolevytutkimuksena<br />

(arrayCGH). Tutkimukseen tarvitaan<br />

DNA:ta tai pakastettuja blastisoluja.<br />

”BCr-ABl1-like” (Ph-like) on uusi ryhmä,<br />

joka käyttäytyy geeniekspressioanalyyseissä<br />

kuten Ph+, mutta siinä ei esiinny<br />

Philadelphia-translokaatiota (BCr-ABl1).<br />

Ennuste on yhtä huono kuin Ph+ All:ssa<br />

(EFs 50–60 %). suurimmalla osalla näistä<br />

potilaista on iKZF1-deleetio tai mutaatio.<br />

lähes 50 %:lla potilaista on myös<br />

CrlF2:n (sytokiinireseptorigeeni) uudelleenjärjestymä,<br />

ja n. 30 %:lla jAK-mutaatio.<br />

”BCr-ABl1-like” on varsin yleinen, esiintyen<br />

15–29 %:ssa kaikista B-linjan All:sta<br />

(poissulkien Mll ja Ph+). isolla osalla ei<br />

löydy mitään kromosomaalisia muutoksia.<br />

jos sytogeneettiset tutkimustulokset ovat<br />

ns. normaaleja, noin puolet on osoittautunut<br />

olevan ”BCr-ABl1-like”. CoG:n (# 67)<br />

tutkimuksissa BCr-ABl1-like konstellaatio<br />

löytyi 17 %:lla korkeariskisistä B-linjan<br />

All-potilaista. Genomitutkimuksilla he<br />

osoittivat, että BCr-ABl1-like All:n tyyppilöydöksenä<br />

olivat uudelleenjärjestymät,<br />

mutaatiot ja kopiomäärän muutokset, jotka<br />

dysreguloivat sytokiinireseptorien ja kinaa-

sien signalointia. Toisessa CoG:n työssä<br />

(# 743) tutkittiin selekoimatonta CoG:n<br />

B-prekursori-All -aineistoa käyttäen kahta<br />

eri klusterointialgoritmiä (rosE ja PAM).<br />

BCr-ABl1-like-potilaita löytyi 12–14 %.<br />

Multivarianssianalyyseissä (Cox regressio)<br />

osoittautui, että BCr-ABl1-like oli riippumaton<br />

huonon ennusteen tekijä. Muita huonon<br />

ennusteen tekijöitä olivat tutut MrD ><br />

0.01 % induktion päivänä 29, hypodiploidia<br />

(PAM), sekä näiden lisäksi yli 10 vuoden ikä<br />

ja diagnoosivaiheen perifeerisen veren blastitaso<br />

yli 100000 x 10E9/l (rosE). BCr-<br />

ABl1-like ekspressiota kannattaa hakea<br />

B-linjan All:ssa, varsinkin jos ei löydy kromosomaalisia<br />

muutoksia (”unclassi<strong>fi</strong>ed<br />

ASH 2011<br />

47<br />

B-other”). Tutkimusmenetelmänä on GEP<br />

(geeniekspressiopro<strong>fi</strong>ili), mikä heti asettaa<br />

rajoituksensa. siihen tarvitaan rNA:ta (tai<br />

pakastettuja soluja), eikä GEP ole monessakaan<br />

paikassa vielä kliinisessä rutiinikäytössä,<br />

ei meilläkään.<br />

Ensimmäinen lähtökohta on nyt kehittää<br />

valmiudet tunnistaa nämä potilasryhmät.<br />

sen jälkeen voidaan suunnitella miten<br />

heitä hoidettaisiin. Klassisesti tulee ensiksi<br />

mieleen allogeeninen kantasolujensiirto. on<br />

kuitenkin odotettavissa, että täsmähoitoja<br />

alkaa ilmaantua näköpiiriin, ensimmäisinä<br />

tyrosiinikinaasi-inhibiittorit BCr-ABl1-like<br />

ryhmän potilaille, missä on odotettavissa<br />

tehoa ainakin osalle heistä (# 67).

vesa lindström, HYKS:<br />

KrooNiNEN lyMFAATTiNEN lEUKEMiA (Kll) –<br />

ViHDoiNKiN PiNTAA syVEMMällE?

Kll-solun mikroympäristöstä (microenvironment) on tullut yksi keskeisimmistä<br />

Kll:n tutkimuskohteista viimeisen vuosikymmenen aikana. Tämä<br />

myös näkyi san Diegon AsH 2011 -kokouksen annissa. Kll-solun ja luuytimen<br />

ja/tai imusolmukkeen mikroympäristön välisen signaloinnin on<br />

todettu merkittävästi vaikuttavan mm. Kll:n progressioon, lääkeresistenssin<br />

kehittymiseen ja jäännöstaudin määrään. Keskeisiä tämän interaktion<br />

solutason välittäjiä ovat mesenkymaaliset stroomasolut, monosyyteistä<br />

peräisin olevat ”nurse-likecells” (NlCs) sekä T-solut. lisäksi kemokiinireseptorit,<br />

kuten CXCr4 sekä CXCr5, osallistuvat Kll-solun säätelyyn. Erittäin<br />

tärkeänä signaloinnin välittäjänä pidetään B-solureseptoria (BCr).<br />

BCr-signalointiin vaikuttavien molekyylien esiinmarssi huonoennusteisen<br />

Kll:n hoidossa on alkanut.<br />

Kll-Solun JA miKRoYmPäRiSTön<br />

vuoRovAiKuTuKSeSTA<br />

Tämänhetkisen käsityksen Kll-solun ja<br />

mikroympäristön välisestä vuorovaikutuksesta<br />

esitti jan Burger MD Anderson Cancer<br />

Centeristä. Kll-solun kontakti NlC-solujen<br />

tai mesenkymaalisten stroomasolujen<br />

välillä muodostuu Kll-solun pinnalla olevien<br />

kemokiinireseptoreiden ja adheesiomolekyylien<br />

välityksellä. NlC-solut suojaavat<br />

Kll-soluja apoptoosilta ja myös lääkehoidon<br />

aiheuttamalta solukuolemalta. Kll-potilaalta<br />

NlC-soluja löytyy pernasta sekä imukudoksesta.<br />

Kll- ja NlC -solujen välisiä reaktioita<br />

koskevat tutkimukset ovat tuottaneet<br />

tärkeää tietoa Kll-solujen mikroympäristöstä<br />

ja avanneet mahdollisuuksia uusien hoitomuotojen<br />

kehittämiseen.<br />

Kll-solujen pinnalla on erityisen runsaasti<br />

CXCr4 ja CXCr5 -kemokiinireseptoreja.<br />

NlC-solut sekä mesenkymaaliset<br />

stroomasolut houkuttelevat Kll-soluja näiden<br />

G-proteiiniin liittyneiden reseptoreiden<br />

kautta. Kll-solujen CXCr4-reseptori voidaan<br />

blokata CXCr4-antagonistin, pleriksaforin,<br />

avulla. rituksi-mabi-pleriksafori -kombinaatiohoidolla<br />

tehtävä kliininen tutkimus<br />

relapsoituneilla Kll-potilailla on meneillään.<br />

CXCr4-antagonistilla Kll-solut mobilisoidaan<br />

kudoksista rituksimabin ulottuville.<br />

ASH AsH 2011<br />

49<br />

Alustavat tulokset tutkimuksesta ovat osoittaneet<br />

pleriksaforin mobilisoivan Kll-soluja<br />

annosriippuvaisesti kudoksista perifeeriseen<br />

vereen.<br />

T-lymfosyyttien merkitys Kll:n progressioon<br />

ja taudinkuvaan on monitahoinen.<br />

Hoitamattomilla Kll-potilailla T-lymfosyyttien<br />

määrä on lisääntynyt, minkä arvellaan<br />

johtuvan vuorovaikutuksesta joko Kll-solujen<br />

tai Kll-potilailla yleisesti esiintyvien<br />

mikrobiantigeenien kanssa. T-lymfosyyttejä<br />

on etenkin luuytimen ja imusolmukkeiden<br />

proliferaatiokeskuksissa, joissa tapahtuu<br />

Kll-solujen nopea jakaantuminen. T-lymfosyyttien<br />

toiminta on myös häiriintynyt johtaen<br />

Kll ja T -solujen välisten immunologisten<br />

reaktioiden häiriöihin. T-lymfosyytit<br />

voivat joko heikentää tai lisätä Kll-kloonin<br />

kasvua. Aktivoitunut Kll-solu tuottaa<br />

T-soluja houkuttelevia CCl3 ja CCl4 -kemokiineja<br />

BCr-stimulaation välityksellä. Korkeiden<br />

CCl3 ja CCl4 -tasojen on todettu liittyvän<br />

nopeampaan Kll:n etenemiseen hoitoa<br />

vaativaksi.<br />

KinAASi-inHibiiTToRiT TuloSSA Kll:n<br />

HoiToon<br />

sopivassa mikroympäristössä Kll-solujen<br />

B-solureseptorit aktivoituvat autoantigeenien<br />

vaikutuksesta johtaen Kll-solun pro-

50<br />

liferaatioon. Tämän antigeenistimulaation<br />

ja BCr-aktivaation on todettu olevan merkittävässä<br />

roolissa Kll:n patogeneesissä ja<br />

ennusteessa (kuva 1). Kll:n ennuste näyttäisi<br />

korreloivan eri BCr-alueilla esiintyvien<br />

somaattisten mutaatioiden määrään. BCrstimulaatio<br />

saa aikaan syk-, Btk- ja Pi3Kδ<br />

-tyrosiinikinaasien aktivaation ja erityisesti<br />

ei-mutatoituneet (unmutated) ja/tai ZAP-<br />

70+Kll-potilaat reagoivat tähän BCr-stimulaatioon.<br />

Näin ollen juuri huonon ennusteen<br />

Kll-potilaiden hoitoon odotetaan tehoa<br />

uusista B-solureseptoriin liittyvien kinaasien<br />

inhibiittoreista. Näistä uusista inhibiittoreista<br />

pisimmällä tutkimuksissa ovat syk<br />

(spleentyrosinekinase)-inhibiittori fostamatinibi,<br />

Btk (Bruton tyrosinekinase)-inhibiittori<br />

PCi-32765 sekä Pi3Kδ (fosfatidylinositoli-3-kinase)-inhibiittori<br />

CAl-101.Näillä<br />

inhibiittoreilla hoidetuilla relapsoituneilla,<br />

Kuva 1. Kll-solun MiKroyMpärisTö<br />

CCl3<br />

bCR<br />

ANTiGEENi<br />

T-solUT<br />

CD40<br />

sElViyTyMiNEN &<br />

ProliFErAATio<br />

Btk<br />

Pl3Ks<br />

CD79<br />

a,b<br />

syk<br />

Kll<br />

nCl<br />

CD40l<br />

liiKKUVUUs &<br />

PysyVyys<br />

CXCl12,<br />

CXCl13<br />

ASH 2011<br />

refraktaareilla Kll-potilailla on tyypillisesti<br />

nähty ensimmäisten hoitoviikkojen/-kuukausien<br />

aikana väliaikaisesti lisääntyvää lymfosytoosia<br />

johtuen Kll-solujen mobilisoinnista<br />

verenkiertoon sekä nopeaa imusolmukkeiden<br />

pienenemistä tai jopa lymfadenopatian<br />

häviämistä. lymfosytoosin on todettu korjaantuvan<br />

puolen vuoden jatkuvan hoidon<br />

jälkeen. Näiltä uusilta hyvin lupaavilta aineilta<br />

puuttuu myös luuydintä lamaava vaikutus.<br />

Kll:n hoidon odotetaan jopa mullistuvan<br />

uusien B-solureseptoriin liittyvien kinaasi-inhibiittorien<br />

ansiosta.<br />

PCi-32765 on suun kautta otettava<br />

Btk-inhibiittori, jonka aikaisemmassa faasi<br />

ib/ii -tutkimuksessa (Byrd, AsCo 2011)<br />

on osoitettu olevan tehokas ja hyvin siedetty<br />

Kll:n hoidossa. Nyt julkistettiin tämän<br />

monikeskustutkimuksen pitkäaikaisseurannan<br />

tulokset (# 983). Päivittäin annostel-<br />

syk<br />

Btk<br />

g<br />

Pl3Ks<br />

CXCr4,<br />

CXCr5<br />

VCAM-1, FN<br />

CD49d<br />

(VlA-4)<br />

CXCl12<br />

mSC

tavalla PCi-32765 -inhibiittorilla hoidettiin<br />

kaksi Kll-kohorttia, aikaisemmin hoitamattomat<br />

≥ 65-vuotiaat sekä vähintään kahden<br />

hoidon jälkeen relapsoituneet tai refraktaarit<br />

tapaukset. inhibiittoria annosteltiin 28<br />

päivän sykleissä, kunnes Kll progredioi.<br />

Annoksia oli kaksi, 420 mg päivässä molemmissa<br />

kohorteissa sekä 840 mg päivittäin<br />

relapsoituneilla/refraktaareilla potilailla.<br />

Tuloksia kerrottiin nyt relapsoitu-neen/refraktaarin<br />

-kohortin osalta. Tämä kohortti<br />

käsitti 61 potilasta, 27 potilasta sai 420 mg<br />

päivässä ja 34 potilasta sai 840 mg. Keskimääräinen<br />

seuranta-aika 420 mg saaneista<br />

oli 10,2 kuukautta ja 840 mg saaneista<br />

6,5 kuukautta. 72 %:lla oli vähintään yhden<br />

huonon ennusteen biologinen markkeri<br />

(del17p 31 %, del11q 33 %, igVHunmutated<br />

57 %). Tunnusomainen vasteen merkki,<br />

väliaikainen lymfosytoosi seurannassa<br />

väistyen, todettiin suurimmalla osalla potilaista.<br />

iWCll-kriteereiden mukainen vaste<br />

(orr; Pr + Cr) 420 mg saaneista todettiin<br />

jopa 70 %:lla potilaista (aikaisemmassa faasi<br />

ib/ii -tutkimuksessa 48 %:lla). orr 840<br />

mg päivittäin saaneista oli seuranta-ajan jälkeen<br />

44 %. Vasteen saaminen näytti olevan<br />

riippumatonta ennusteellisista markkereista.<br />

Tavallisimmat gradus 1–2 haittavaikutukset<br />

olivat ripuli, väsymys, pahoinvointi<br />

sekä mustelmat. Vakavia inhibiittoriin liittyviä<br />

haittavaikutuksia esiintyi 10 %:lla.<br />

82 %:a tutkimukseen osallistuneista jatkaa<br />

edelleen inhibiittorin käyttöä ja vain 8 %:lla<br />

tauti on progredioinut (5/61 potilasta). Kuuden<br />

kuukauden PFs 420 mg saaneista oli 92<br />

% ja 840 mg saaneista 90 %. Faasi iii -tutkimus<br />

on suunnitteilla.<br />

CAl-101 on suun kautta otettava spesi<strong>fi</strong>nen<br />

fosfatidylinositoli-3-kinaasin (Pi3Kδ)<br />

estäjä, joka on edennyt jo kombinaatiohoitotutkimukseen.<br />

Aikaisemmassa faasi i -tutkimuksessa<br />

CAl-101-monoterapia osoittautui<br />

tehokkaaksi Kll-potilailla (Blood<br />

2010;116:55). Tässä kokouksessa julkaistiin<br />

faasi i -tutkimus (# 1787), jossa CAl-<br />

101 (Gs-1101) kombinoitiin rituksimabiin<br />

ja/tai bendamustiiniinrelapoi-tuneilla/refraktaareilla<br />

Kll-potilailla. 27 aikaisemmin<br />

hoidettua Kll-potilasta jakautui kolmeen eri<br />

tutkimushaaraan. 14 potilasta sai Gs-1101<br />

yhdistettynä rituksimabiin (Gr), kymmenen<br />

Gs-1101 yhdistettynä bendamustiiniin (GB)<br />

ASH 2011<br />

51<br />

ja kolme Gs-1101 yhdistettynä molempiin<br />

(GrB). Gs-1101-annos vaihteli 100–150mg<br />

kahdesti päivässä Gr- ja GB -ryhmissä ja<br />

GrB-ryhmän kolme potilasta saivat 150 mg<br />

kahdesti päivässä. Gr-ryhmän rituksimabiannos<br />

oli 375 mg/m 2 viikoittain annettuna<br />

yhteensä kahdeksan annosta. GB-ryhmässäbendamustiinia<br />

annettiin 90 mg/m 2<br />

päivinä 1 ja 2 yhteensä kuusi sykliä, syklin<br />

pituus oli 28 vrk. GrB-ryhmässärituksimabia<br />

potilaat saivat 375 mg/m 2 syklin päivä-<br />

”juuri huonon ennusteen<br />

Kll-potilaiden hoitoon<br />

odotetaan tehoa uusista<br />

B-solureseptoriin liittyvien<br />

kinaasien inhibiittoreista.”<br />

nä 1 yhteensä kuusi sykliä, bendamustiinia<br />

annettiin kuten GB-ryhmässä. suurin osa<br />

potilaista oli yli 60-vuotiaita, lymfadenopatia<br />

oli laajaalaista ja lähes kaikki olivat aikaisempina<br />

hoitoina jo saaneet rituksimabia tai<br />

bendamustiinia tai molempia. Vasteet olivat<br />

huomattavia, lymfadenopatia väheni yli puoleen<br />

jokaisessa ryhmässä yli 75 %:lla potilaista.<br />

imusolmukkeiden pieneneminen oli<br />

nopeaa ja havaittavissa enintään 2 syk-lin<br />

jälkeen. Hoidon siedettävyydessä ei tullut<br />

yllätyksiä. Gs-1101-pohjaisen kombinaatiohoidon<br />

todettiin olevan hyvin tehokas lymfadenopatiaan<br />

ja tämän tutkimuksen pohjalta<br />

on suunnitteilla jo faasi iii -tutkimus. rekrytointitutkimus,<br />

jossa Gs-1101 on kombinoitu<br />

fludarabiiniin tai ofatumumabiin on myös<br />

jo meneillään.<br />

AlemTuTSumAbi JA lenAlidomidi<br />

– nYKYnäKemYKSeT Kll:n<br />

HoiTovAiHToeHToinA<br />

Noin 7 %:lla aikaisemmin hoitamattomista<br />

Kll-potilaista löydetään 17p-deleetio tai<br />

p53-mutaatio. Kuten hyvin tiedämme, nämä<br />

hyvin huonon ennusteen Kll-potilaat ovat

52<br />

resistenttejä sytostaattihoidoille. Cll8-tutkimuksessa<br />

Cr-tason vaste näillä potilailla<br />

saavutettiin FCr-hoidolla vain noin 5 %:lla.<br />

lisäksi keskimääräinen aika ennen taudin<br />

etenemistä (PFs) 17p-deleetio potilailla oli<br />

vain 11,2 kuukautta. Kombinaatiohoidosta,<br />

jossa alemtuzumabi on yhdistettynä korkeaannossteroidiin,<br />

on viimeaikaisissa tutkimuksissa<br />

osoitettu olevan tehoa. Kaikki 17<br />

aikaisemmin hoitamatonta 17p-deleetion<br />

omaavaa Kll-potilasta saivat vasteen Cam-<br />

Pred-hoidolle, jossa alemtuzumabi yhdistettiin<br />

korkea-annosmetyyliprednisoloniin.<br />

65 % sai täyden vasteen. Vain 14 % vastasi<br />

hoidolle, jos CamPred-hoito ei ollut ensi<br />

linjan hoitona. (leukemia 2006;20:1441–<br />

1445). Toisessa tutkimuksessa alemtuzumabi<br />

yh-distettiin deksametasoniin (Cam-<br />

Dex), mutta vasteet eivät olleet aivan yhtä<br />

hyviä kuin CamPred-hoidolla on saatu<br />

aikaan (Blood 2010;116:920). Peter Hillmen<br />

omassa puheenvuorossaan ottikin vahvan<br />

kannan CamPred-hoidon puolesta tälle huonon<br />

ennusteen Kll-potilasryhmälle. soveltuvat<br />

potilaat tulisi ohjata myös allogeeniseen<br />

kantasolujensiirtoon.<br />

lenalidomidin osalta tämän kokouksen<br />

antia olivat yhdistelmähoitotutkimukset.<br />

Badoux ym. MD Anderson -keskuksesta<br />

(# 642) julkaisivat lopulliset tulokset faasi ii<br />

-tutkimuksesta, jossa lenalidomidi yhdis-tettiin<br />

rituksimabiin relapsoituneilla/refraktaareilla<br />

Kll-potilailla. Kaikki 59 potilasta olivat<br />

saaneet aikaisemmin puriinianalogi-pohjaista<br />

hoitoa. lenalidomidia annettiin 10 mg päivässä<br />

28 päivän sykleissä alkaen syklin 1 päivästä<br />

9. rituksimabia annettiin 375 mg/m2<br />

viikoittain neljän viikon ajan 1.syklin päivästä<br />

1 alkaen ja tämän jälkeen syklin päivänä<br />

1 kaikkiaan 12 sykliin saakka. lenalidomidia<br />

annettiin 12 kuukauden ajan, mutta mikäli<br />

vastetta saatiin, sen käyttöä voitiin jatkaa.<br />

Potilaiden keski-ikä oli 64 vuotta ja 98 % oli<br />

saanut aikaisemmin rituksimabihoitoa. Vaste<br />

arvioitiin 3 ja 6 syklin jälkeen ja sittemmin<br />

jokaisen 6 syklin jälkeen. Vastetta (orr) saatiin<br />

66 %:lle potilaista, täyden vasteen (Cr)<br />

sai 6 potilasta (10 %), osittaisen vasteen<br />

ASH 2011<br />

imusolmukkeisiin 10 potilasta (nPr, 17 %)<br />

ja Pr-tason vasteen sai 23 potilasta (39 %).<br />

15 potilaalla oli 17p-deleetio. Tässä ryhmässä<br />

kaikkiaan vastetta tuli 53 %:lle, Cr-vasteen<br />

sai kaksi potilasta (13 %), nPr-vasteen<br />

samoin kaksi potilasta ja Pr-vasteen saavutti<br />

neljä potilasta (27 %). 25 kuukauden keskimääräisen<br />

seuranta-ajan jälkeen 15 potilasta<br />

(25 %) on edelleen jatkanut hoitoa. Elossa<br />

on 49 potilasta ja kahden vuoden os (overall<br />

survival) on peräti 83 %. Gradus 3–4 neutropenia<br />

ilmaantui 40 potilaalle (47 %) ja trombopenia<br />

13 potilaalle (22 %). Vakavan infektion<br />

sai kahdeksan potilasta (31 %). lenalidomidi-rituksimabi<br />

-kombinaatiohoidolla saatiin<br />

siis kestävää vastetta tässä hoidollisesti<br />

haastavassa ryhmässä, vastetta tuli myös<br />

17p-deleetiopotilaille.<br />

JäännöSTAudin meRKiTYS<br />

Boettcher ja kumppanit seurasivat saksan<br />

Kll-ryhmän Cll8-tutkimukseen osallistuneiden<br />

jäännöstaudin (MrD) kehittymistä ja<br />

ennusteellista merkitystä (# 1777). jäännöstautia<br />

seurattiin hoitotauon aikana 256 potilaalla,<br />

joiden Kll ei edennyt vuoteen hoitojen<br />

päättymisestä. Keskimääräinen jäännöstaudin<br />

kasvu oli 6,3-kertainen seuranta-aikana<br />

koko ryhmässä. 25 % potilaista pysyi MrDnegatiivisina<br />

koko seuranta-ajan. 37 %:lla<br />

potilaista MrD jäi mediaania pienemmäksi<br />

(ryhmä 2) ja 39 %:lla jäännöstaudin määrä<br />

lisääntyi yli mediaanin (ryhmä 3). Tässä ryhmässä,<br />

jossa MrD kasvoi nopeammin, aika<br />

Kll:n etenemiseen (PFs) jäi lyhyemmäksi<br />

(40 kuukautta) verrattuna ryhmään 2 (PFs<br />

66 kuukautta). ryhmässä 2 oli 2,5 kertaa<br />

pienempi riski Kll:n kliiniseen etenemiseen<br />

kuin ryhmässä 3. MrD:n itsenäinen merkitys<br />

Kll:n etenemiseen säilyi myös monimuuttuja-analyysissä.<br />

Kirjoittajat ennustavatkin<br />

ylläpitohoidon olevan tehokkain potilaille,<br />

jotka vastaavat hoitoon, mutta relapsoituvat<br />

aikaisemmin jäännöstaudin nopeamman<br />

lisääntymisen takia. ylläpitohoitostrategiat<br />

voivat olla arkipäivää myös Kll:n hoidossa<br />

tulevaisuudessa follikulaarisen lymfooman<br />

hoidon kaltaisesti.

<strong>fi</strong>1202024479

logo

products

Resources

Company

Terms of service
Privacy policy
Cookie policy
Cookie settings
Imprint
Change language
Made with love in Switzerland
© 2024 Yumpu.com all rights reserved

Hooray! Your file is uploaded and ready to be published.

Saved successfully!

Ooh no, something went wrong!